Zumenon 2mg


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Zumenon ® 2mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 2 mg d’œstradiol (sous forme d’hémihydrate)

Excipient à effet notoire: chaque comprimé contient 118,2 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés rouge brique, ronds, biconvexes, portant l’inscription «379» sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) pour les symptômes de carence œstrogénique chez les femmes ménopausées au moins 6 mois depuis la dernière menstruation.

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées à d’autres médicaments homologués pour la prévention de l’ostéoporose. (Voir aussi la section 4.4)

Les personnes plus âgées

L’expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Zumenon est un œstrogène uniquement HRT continue pour les femmes avec ou sans utérus.

Chez les femmes avec un utérus, un progestatif doit être ajouté à Zumenon pendant 12-14 jours chaque mois pour réduire le risque pour l’endomètre. À moins qu’il y ait un diagnostic antérieur d’endométriose, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif chez les femmes hystérectomisées.

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également rubrique 4.4) doit être utilisée.

En général, le traitement doit commencer par Zumenon 1 mg. En fonction de la réponse clinique, la posologie peut ensuite être adaptée aux besoins individuels. Si les plaintes liées à la carence en œstrogènes ne sont pas améliorées, le dosage peut être augmenté en utilisant Zumenon 2mg.

Démarrage de Zumenon

Chez les femmes qui ne prennent pas de traitement hormonal substitutif et qui sont aménorrhéiques, qui sont hystérectomisées ou qui passent d’une hormonothérapie substitutive continue, le traitement peut être instauré n’importe quel jour convenable. Chez les femmes qui passent d’un schéma d’HTS séquentiel cyclique ou continu, le traitement doit débuter le lendemain de la fin du régime antérieur. Si le patient a des règles régulières, le traitement commence le premier jour de saignement.

Administration

La posologie est d’un comprimé par jour. Zumenon devrait être pris sans interruption sans interruption entre les paquets. Zumenon peut être pris avec ou sans nourriture.

Si une dose a été oubliée, elle doit être prise le plus tôt possible. Lorsque plus de 12 heures se sont écoulées, il est recommandé de continuer avec la dose suivante sans prendre le comprimé oublié. Dans le cas d’une dose manquée ou retardée, la probabilité de saignement intermenstruel ou de saignotement peut être augmentée.

Population pédiatrique:

Il n’y a pas d’indication pertinente pour l’utilisation de Zumenon dans la population pédiatrique.

4.3 Contre-indications

Cancer du sein connu, passé ou suspecté;

Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou suspectées (cancer de l’endomètre, par exemple);

Saignement génital non diagnostiqué;

Hyperplasie endométriale non traitée;

Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4);

Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par exemple angine de poitrine, infarctus du myocarde);

Une maladie hépatique aiguë ou des antécédents de maladie du foie tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale;

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients;

Porphyrie

Femmes non hystérectomisées sans progestatif opposé

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer HRT, une histoire médicale personnelle et familiale complète doit être prise. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements de seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «cancer du sein» ci-dessous).

Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement par Zumenon, en particulier:

– Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

– Antécédents ou facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

– Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des œstrogènes, par exemple l’hérédité au 1 er degré pour le cancer du sein

– Hypertension

– Troubles hépatiques (par exemple adénome hépatique)

– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

– Cholélithiase

– Migraine ou mal de tête (sévère)

– Le lupus érythémateux disséminé

– Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

– L’épilepsie

– Asthme

– Otosclérose

Raisons du retrait immédiat du traitement:

Le traitement doit être arrêté dans les cas où une contre-indication est découverte et dans les situations suivantes:

– Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

– Augmentation significative de la pression artérielle

– Apparition d’un mal de tête de type migraine

– Grossesse

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8).

Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

L’ajout cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou d’une combinaison œstroprogestative continue chez des femmes non hystérectomisées prévient l’excès de risque associé à l’hormonothérapie substitutive par œstrogènes.

Pour les doses orales d’œstradiol> 2 mg, l’innocuité de l’endomètre des progestatifs ajoutés n’a pas été démontrée.

Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si un saignement intermenstruel apparaît après un certain temps de traitement ou se poursuit après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

La stimulation d’oestrogène sans opposition peut mener à la transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d’endometriosis. Par conséquent, l’ajout de progestatifs à la thérapie de remplacement d’oestrogène devrait être considéré chez les femmes qui ont subi une hystérectomie en raison de l’endométriose, si elles sont connues pour avoir une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS œstrogénique, qui dépend de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

• L’étude randomisée contrôlée par placebo de l’étude WHI (Women’s Health Initiative) et les études épidémiologiques concluent systématiquement à un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant des œstrogènes-progestatifs pour le THS qui apparaît après environ 3 ans (voir rubrique 4.8 ).

Thérapie aux œstrogènes seulement

• L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d’œstrogènes uniquement. Les études d’observation ont principalement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement.

HRT, en particulier le traitement combiné estroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou un œstrogène-progestogène combiné, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue au fil du temps après l’arrêt. Certaines autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire, ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

• Le THS est associé à un risque de thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenance d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir la section 4.8).

• Les patients avec des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV et l’HTS peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

• Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV incluent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30 kg / m2), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, un arrêt temporaire de l’HTS 4 à 6 semaines plus tôt est recommandé. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

• Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un conseil soigneux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage). Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se dissocie avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

• Les femmes qui suivent déjà un traitement anticoagulant chronique doivent examiner attentivement le rapport bénéfice-risque de l’utilisation du THS.

• Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un THS œstrogène-progestatif ou œstrogène seul.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

Le risque relatif de coronaropathie lors de l’utilisation combinée d’œstrogène + progestagène est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation d’œstrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l’âge.

Estrogène seulement

Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

AVC ischémique

La combinaison d’œstrogène-progestatif et d’œstrogène seul est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

D’autres conditions

• Les œstrogènes peuvent causer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

• Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement par estrogène dans ces conditions.

• Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

• L’utilisation de THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

• Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

• Les femmes susceptibles d’être enceintes risquent d’être invitées à suivre des méthodes contraceptives non hormonales.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’efficacité des œstrogènes pourrait être altérée:

– Le métabolisme des œstrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, notamment les enzymes du cytochrome P450, 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, comme les anticonvulsivants (par exemple phénobarbital, phénytoïne, carbamézépine) et les anti-infectieux. (par exemple la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz).

– Le ritonavir et le nelfinavir, bien qu’ils soient connus comme des inhibiteurs puissants du CYP450 3A4, A5, A7, présentent au contraire des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

– Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestagènes via la voie CYP450 3A4.

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

Les œstrogènes peuvent interférer avec le métabolisme d’autres médicaments:

Les œstrogènes intrinsèquement peuvent inhiber les enzymes métabolisant le CYP450 par inhibition compétitive. Ceci est notamment à prendre en compte pour les substrats à index thérapeutique étroit, tels que

• tacrolimus et cyclosporine A (CYP450 3A4, 3A3)

• fentanyl (CYP450 3A4)

• théophylline (CYP450 1A2).

Cliniquement, cela peut conduire à une augmentation plasmatique des substances affectées jusqu’à des niveaux toxiques. Ainsi, une surveillance attentive du médicament pendant une période de temps prolongée peut être indiquée et une diminution de la posologie du tacrolimus, du fentanyl, de la cyclosporine A et de la théophylline peut être nécessaire.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Zumenon n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Zumenon, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition fœtale par inadvertance aux œstrogènes n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Lactation:

Zumenon n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zumenon n’affecte pas la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif sont également mentionnés à la section 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi».

Le tableau ci-dessous rapporte les effets indésirables rapportés chez les utilisateurs de traitement hormonal substitutif (THS) par les classes d’organes du système MedDRA (MedDRA SOCs).

Classe d’organe système MedDRA

Commun

> 1/100, <1/10

Rare

> 1 / 1,000, <1/100

Rare

> 1/10 000, <1/1 000

Très rare

<1/10 000 y compris rapports isolés

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles rénaux et urinaires

Syndrome pseudo-cystite, Candidose vaginale

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Poids augmenté, poids réduit

Néoplasmes bénins, malins et non précisés

Augmentation de la taille du léiomyome

Sang et les troubles du système lymphatique

L’anémie hémolytique

Troubles psychiatriques

Dépression, Nervosité, Humeur dépressive

L’anxiété, la libido a diminué, la libido a augmenté

Troubles du système nerveux

Mal de tête,

Vertiges

Migraine

Chorée

Troubles oculaires

Perturbations visuelles

Intolérance aux lentilles de contact, Pénétration de la courbure cornéenne

Troubles cardiaques

Palpitations

Infarctus du myocarde

Troubles vasculaires

Hypertension artérielle, Maladie vasculaire périphérique, Varices, Thromboembolie veineuse

Accident vasculaire cérébral

Problèmes gastro-intestinaux

Nausée, douleur abdominale, flatulence

Dyspepsie

Ballonnements, Vomissements

Troubles hépatobiliaires

Maladie de la vésicule biliaire

Fonction hépatique anormale, parfois avec jaunisse, asthénie ou malaise, et douleur abdominale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, prurit

Réactions cutanées allergiques, Urticaria Erythema nodosum,

Hirsutisme, acné

Chloasma ou mélasma, qui peut persister lorsque le médicament est arrêté, érythème polymorphe, purpura vasculaire, angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Crampes dans les jambes

Mal au dos

Crampes musculaires

Système reproducteur et troubles mammaires

Saignements utérins / vaginaux, y compris les taches, douleur pelvienne

Changement de l’érosion cervicale, Changement de la sécrétion cervicale, ménorragie, métrorragie, douleur / sensibilité au sein,

Élargissement des seins, symptômes pseudo-prémenstruels, écoulement vaginal, dysménorrhée,

Troubles congénitaux et familiaux / génétiques

Aggravation de la porphyrie

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Asthénie

Œdème périphérique, œdème

Fatigue

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’estradiol:

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Cancer du sein a

Néoplasmes œstrogénodépendants bénins et malins, p.ex. cancer de l’endomètre b , cancer de l’ovaire c

Troubles du système immunitaire

Le lupus érythémateux disséminé

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Changement dans le métabolisme des glucides

Hypertriglycéridémie

Troubles du système nerveux

Démence probable âgée de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4)

Exacerbation de l’épilepsie

Troubles vasculaires

Thromboembolie artérielle. Pour plus d’informations, voir les sections 4.3 et 4.4.

Thromboembolie veineuse d , c’est-à-dire thrombose veineuse profonde ou pelvienne veineuse et embolie pulmonaire. Pour plus d’informations, voir les sections 4.3 et 4.4.

Problèmes gastro-intestinaux

Pancréatite (chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante)

Reflux gastro-oesophagien

Troubles hépatobiliaires

Maladie de la vésicule biliaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Maladie du sein fibrokystique

Enquêtes

Les hormones thyroïdiennes totales ont augmenté

une. Risque de cancer du sein

• On signale un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein chez les femmes prenant un traitement combiné œstrogène-progestatif pendant plus de cinq ans.

• Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies contenant uniquement des œstrogènes est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices de combinaisons œstroprogestatives.

• Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir section 4.4).

• Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women study – Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non utilisateurs de THS sur une période de 5 ans * 1

Ratio de risque et IC à 95% #

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Œstrogène-progestatif combiné

50-65

9-12

1.7

6 (5-7)

* 1Pris des taux d’incidence de base dans les pays développés

#Ratio de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant mais augmentera avec l’augmentation de la durée d’utilisation

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Ratio de risque et IC à 95% #

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0) * 2

ECO + MPA œstrogène et progestatif ‡

50-79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

* 2WHI étude chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du risque de cancer du sein

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

b. Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT.

Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes uniquement et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

c. Risque de cancer de l’ovaire

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4). Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, cela entraîne environ 1 cas supplémentaire par 2000 utilisateurs. Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne reçoivent pas de THS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de 5 ans.

ré. Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable la première année d’utilisation de HT (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT

Oestrogène oral seulement * 3

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

* 3Étude chez les femmes sans utérus

Risque de maladie coronarienne

• Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les patients sous trithérapie œstrogèneprogestagène âgée de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

• L’utilisation d’œstrogènes seulement et d’œstrogènes + progestatifs est associée à un risque relatif accru d’accident vasculaire cérébral ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

• Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmente avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * 4 sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* 4 aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté directement via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les études de toxicité aiguë n’ont pas indiqué de risque d’effets indésirables aigus en cas de prise accidentelle d’un multiple de la dose thérapeutique journalière.

Des nausées, des vomissements, de la somnolence, des étourdissements et des saignements de retrait peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’y a pas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

L’information susmentionnée est également applicable pour le surdosage chez les enfants.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: oestrogènes naturels et semi-synthétiques, simples.

Code ATC: G03CA03.

Oestradiol

L’ingrédient actif, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause. Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou l’ovariectomie.

La thérapie combinée avec progestagens est également recommandée chez les femmes hystérectomisées ayant des antécédents d’endométriose car le développement du cancer dans les implants endométriosiques extra-utérins chez les femmes sous traitement par œstrogènes seul a été rapporté (voir rubrique 4.4 Mises en garde et précautions particulières).

Informations sur les essais cliniques

• Soulagement des symptômes de carence en œstrogènes et des saignements

– Soulagement des symptômes de la ménopause a été atteint au cours des premières semaines de traitement.

– Les bouffées de chaleur se sont avérées significativement réduites avec 1 mg et 2 mg 17 bêta-estradiol à 4 semaines.

– Des saignements de retrait réguliers chez les femmes traitées par Zumenon 1 mg par jour pendant 28 jours et Dydrogesterone 10 mg par jour pendant les 12-14 derniers jours d’un cycle de 28 jours, sont survenus chez environ 75-80% des femmes avec une durée moyenne de 5 jours. Les saignements de retrait débutaient habituellement le jour de la dernière pilule de la phase progestative. Des saignements intermenstruels et / ou des saignotements sont survenus chez environ 10% des femmes; l’aménorrhée est survenue chez 21 à 25% des femmes pendant les mois 10 à 12 du traitement.

– Chez les femmes traitées avec Zumenon 2mg par jour pendant 28 jours et Dydrogesterone 10mg par jour pendant les 12-14 derniers jours d’un cycle de 28 jours, environ 90% des femmes ont des saignements de retrait réguliers. Le jour du début et la durée du saignement, et le nombre de femmes avec des saignements intermittents était le même qu’avec Zumenon 1mg, l’aménorrhée (pas de saignement ou de spotting) est survenue chez 7-11% des femmes pendant les mois 10 à 12 du traitement.

• Prévention de l’ostéoporose

– La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à un renouvellement osseux croissant et à une diminution de la masse osseuse.

– L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse dépend de la dose. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

– Les résultats de l’essai WHI et des méta-analyses montrent que l’utilisation actuelle de HRT, seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes en bonne santé – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporoses. HRT peut également prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

– Après deux ans de traitement par Zumenon 2mg, l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire était de 6,7% ± 3,9% (moyenne ± écart-type). Le pourcentage de femmes ayant maintenu ou acquis une DMO dans la zone lombaire pendant le traitement était de 94,5%.

– Zumenon 2mg a également eu un effet sur la DMO de la hanche. L’augmentation après deux ans de traitement avec 2 mg d’œstradiol était de 2,6% ± 5,0% (moyenne ± écart-type) au col fémoral, 4,6% ± 5,0% (moyenne ± écart-type) au trochanter et 4,1% ± 7,4% (moyenne ± écart-type) aux quartiers Triangle. Le pourcentage de femmes qui ont maintenu ou obtenu une DMO dans les 3 zones de la hanche après un traitement avec 2 mg d’œstradiol était de 71-88%.

– Après 18 mois de traitement, la densité osseuse spinale trabéculaire a augmenté (augmentation annuelle de 2,5% chez les femmes prenant 2,0 mg de 17 betaestradiol micronisé).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Estradiol, estra-1,3,5 (10) -triène-3,17ß-diol est identique à l’estradiol ovarien humain.

Absorption

L’absorption de l’œstradiol dépend de la taille des particules: l’estradiol micronisé est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal avec des valeurs Tmax moyennes arithmétiques à l’état d’équilibre de 5,8 heures.

Le tableau suivant présente les paramètres arithmétiques à l’état d’équilibre des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’estradiol (E2), de l’estrone (E1) et du sulfate d’estrone (E1S) pour une dose de 2 mg d’œstradiol micronisé. Les données sont présentées en tant que moyenne arithmétique (écart-type).

Estradiol 2 mg

Paramètres

E2

E1

Paramètres

E1S *

C max (pg / ml)

89 (16)

591 (178)

C max (ng / ml)

25,9 (16,4)

C min (pg / ml)

35,0 (13,4)

208 (102)

C min (ng / ml)

5,7 (5,9)

C av (pg / ml)

62,9 (15,6)

392 (142)

C av (ng / mL)

13,1 (9,4)

ASC 0-24 (pg.h / mL)

1486 (374)

9275 (3389)

ASC 0-24 (ng.h / mL)

307,3 (224,1)

* E1S: les données proviennent de l’administration orale d’œstradiol 2 mg + dydrogestérone 20 mg (aucun effet cliniquement significatif de la dydrogestérone sur la cinétique de l’œstradiol n’est rapporté).

Distribution

Les œstrogènes peuvent être retrouvés non liés ou liés. Environ 98-99% de la dose d’estradiol se lie aux protéines plasmatiques, dont environ 30-52% à l’albumine et environ 46-69% à la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG).

Biotransformation

Après l’administration orale, l’estradiol est largement métabolisé. Les principaux métabolites non conjugués et conjugués sont l’estrone et le sulfate d’estrone. Ces métabolites peuvent contribuer à l’activité œstrogénique, soit directement, soit après conversion en œstradiol. Le sulfate d’estrone peut subir une circulation entéro-hépatique.

Élimination

Dans l’urine, les principaux composés sont les glucuronides de l’œstrone et de l’œstradiol. La demi-vie d’élimination de l’œstradiol et de ses principaux métabolites est comprise entre 10 et 16 h.

Les œstrogènes sont sécrétés dans le lait des mères qui allaitent.

Linéarité / non-linéarité

L’exposition moyenne à l’estradiol à l’état d’équilibre après l’administration quotidienne de 2 mg d’œstradiol micronisé par voie orale est environ deux fois plus élevée qu’après l’administration quotidienne de 1 mg d’œstradiol micronisé. Compte tenu de la demi-vie d’élimination de l’œstradiol micronisé, on peut estimer que les concentrations d’estradiol atteignent l’état d’équilibre environ une semaine après l’administration orale quotidienne.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas de données de sécurité précliniques pertinentes pour le prescripteur dans la population cible qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du Résumé des Caractéristiques du Produit.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimés:

Lactose

Hypromellose

Amidon de maïs

Silice colloïdale etydreuse

Stéarate de magnésium

Film-manteau:

Hypromellose

Talc

Macrogol 400

Dioxyde de titane E171

Oxyde de fer rouge E172

Oxyde de fer noir E172

Oxyde de fer jaune E172

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés sont emballés dans des bandes de blister de 28. Les bandes de boursouflure sont faites de film de PVC avec la feuille d’aluminium de couverture. Chaque boîte contient 84 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les médicaments qui ne sont plus nécessaires ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées ou les ordures ménagères. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Mylan Products Ltd.

20 Station Fermer

Potters Bar

Herts

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 46302/0053

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

14 mai 1997

23 mars 2006

10. Date de révision du texte

26 août 2016

Catégorie juridique

POM