Zonisamide dr. reddy’s 100mg gélules


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1. Nom du médicament

Zonisamide Dr. Reddy’s 100 mg Gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient 100 mg de zonisamide.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsules dures

Poudre granulaire blanche à blanc cassé en gélules, taille 1 (19,4 mm x 6,91 mm), avec un corps de capsule blanc à blanc cassé et un capuchon de capsule blanc à blanc cassé. Le bouchon est imprimé avec “A740” à l’encre noire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Zonisamide est indiqué comme:

– en monothérapie dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adultes présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée (voir rubrique 5.1);

– un traitement d’appoint dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Augmentation et maintien du dosage

Le zonisamide peut être pris en monothérapie ou ajouté au traitement existant chez l’adulte. La dose doit être ajustée en fonction de l’effet clinique. Les doses d’escalade et d’entretien recommandées sont données dans le tableau 1. Certains patients, en particulier ceux qui ne prennent pas d’agents inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses plus faibles.

Retrait

Lorsque le traitement par Zonisamide doit être interrompu, il doit être arrêté progressivement (voir rubrique 4.4). Dans les études cliniques sur des patients adultes, des réductions de dose de 100 mg à des intervalles d’une semaine ont été utilisées avec ajustement simultané d’autres doses de médicaments antiépileptiques (si nécessaire).

Tableau 1. Adultes – posologie recommandée et schéma d’entretien

Régime de traitement

Phase de titration

Maintenance habituelle

Dose

Monothérapie – Patients adultes nouvellement diagnostiqués

Semaine 1 + 2

Semaine 3 + 4

Semaine 5 + 6

300 mg par jour

(une fois par jour).

Si une dose plus élevée est nécessaire: augmenter à des intervalles de deux semaines par paliers de 100 mg jusqu’à un maximum de 500 mg.

100 mg / jour

(une fois par jour)

200 mg / jour

(une fois par jour)

300 mg / jour

(une fois par jour)

Thérapie d’appoint

– avec des agents inducteurs du CYP3A4

(voir la section 4.5)

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3 à 5

300 à 500 mg par jour

(une fois par jour ou deux doses divisées).

50 mg / jour

(en deux doses divisées)

100 mg / jour

(en deux doses divisées)

Augmenter à intervalles hebdomadaires par incréments de 100 mg

– sans agents inducteurs du CYP3A4; ou avec une insuffisance rénale ou hépatique

Semaine 1 + 2

Semaine 3 + 4

Semaine 5 à 10

300 à 500 mg par jour

(une fois par jour ou deux doses divisées).

Certains patients peuvent répondre à des doses plus faibles.

50 mg / jour

(en deux doses divisées)

100 mg / jour

(en deux doses divisées)

Augmenter à des intervalles de deux semaines par paliers allant jusqu’à 100 mg

Recommandations générales de dosage pour le zonisamide dans les populations particulières de patients

Population pédiatrique (âgée de 6 ans et plus)

Augmentation et maintien du dosage

Zonisamide doit être ajouté au traitement existant pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. La dose doit être ajustée en fonction de l’effet clinique. Les doses d’escalade et d’entretien recommandées sont indiquées au tableau 2. Certains patients, en particulier ceux qui ne prennent pas d’agents inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses plus faibles.

Les médecins doivent attirer l’attention des patients pédiatriques et de leurs parents / soignants sur la case d’alerte du patient (dans la notice) sur la prévention des coups de chaleur (voir rubrique 4.4: Population pédiatrique).

Tableau 2. Population pédiatrique (âgée de 6 ans et plus) – posologie recommandée et schéma d’entretien

Régime de traitement

Phase de titration

Dose de maintenance habituelle

Thérapie d’appoint

– avec des agents inducteurs du CYP3A4

(voir la section 4.5)

Semaine 1

Semaines 2 à 8

Patients de poids

20 à 55 kg a

Les patients de poids> 55 kg

1 mg / kg / jour

(une fois par jour)

Augmenter à intervalles d’une semaine par incréments de 1 mg / kg

6 à 8 mg / kg / jour

(une fois par jour)

300 – 500 mg / jour

(une fois par jour)

– sans agents inducteurs du CYP3A4

Semaine 1 + 2

Semaines ≥ 3

6 à 8 mg / kg / jour

(une fois par jour)

300 – 500 mg / jour

(une fois par jour)

1 mg / kg / jour

(une fois par jour)

Augmenter à des intervalles de deux semaines par incréments de 1 mg / kg

Remarque:

une. Pour s’assurer qu’une dose thérapeutique est maintenue, le poids d’un enfant doit être surveillé et la dose doit être revue lorsque des changements de poids surviennent jusqu’à un poids de 55 kg. Le régime posologique est de 6-8 mg / kg / jour jusqu’à une dose maximale de 500 mg / jour.

L’innocuité et l’efficacité de Zonisamide chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou de moins de 20 kg n’ont pas encore été établies.

Les données issues d’études cliniques chez des patients pesant moins de 20 kg sont limitées. Par conséquent, les enfants âgés de 6 ans et plus et pesant moins de 20 kg doivent être traités avec prudence.

Il n’est pas toujours possible d’atteindre avec précision la dose calculée avec les concentrations de zonisamide dans la gélule disponibles dans le commerce. Dans ces cas, il est donc recommandé que la dose totale de zonisamide soit arrondie à la dose disponible la plus proche possible avec les gélules de zonisamide disponibles dans le commerce (25 mg, 50 mg et 100 mg).

Retrait

Lorsque le traitement par Zonisamide doit être interrompu, il doit être arrêté progressivement (voir rubrique 4.4). Dans les études cliniques sur des patients pédiatriques, la réduction de la posologie a été complétée par des réductions de dose à des intervalles d’une semaine par paliers d’environ 2 mg / kg (c.-à-d. Selon le calendrier du comprimé 3).

Tableau 3. Population pédiatrique (âgée de 6 ans et plus) – calendrier de réduction de la dose recommandé

Poids

Diminuer à intervalles hebdomadaires par incréments de:

20 – 28 kg

25 à 50 mg / jour *

29 – 41 kg

50 à 75 mg / jour *

42 – 55 kg

100 mg / jour *

> 55 kg

100 mg / jour *

Remarque:

* Toutes les doses sont une fois par jour.

Personnes âgées

Des précautions doivent être prises au début du traitement chez les patients âgés car les informations sur l’utilisation de Zonisamide chez ces patients sont limitées. Les prescripteurs doivent également tenir compte du profil de sécurité de Zonisamide (voir rubrique 4.8).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises dans le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale, car les informations sur l’utilisation de ces patients sont limitées et une titration plus lente de Zonisamide peut être nécessaire. Comme le zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voie rénale, il doit être interrompu chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë ou chez ceux qui présentent une augmentation cliniquement significative de la créatininémie.

Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, la clairance rénale des doses uniques de zonisamide était positivement corrélée avec la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez les sujets ayant une clairance de la créatinine <20 ml / min.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’utilisation dans les patients avec l’affaiblissement hépatique n’a pas été étudiée. Par conséquent, l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, et un titrage plus lent du zonisamide peut être nécessaire.

Méthode d’administration

Les gélules de zonisamide sont à usage oral.

Effet de la nourriture

Zonisamide peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux sulfamides.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Éruption inexpliquée

Des éruptions cutanées graves sont associées au traitement par Zonisamide, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson.

Il faut envisager l’arrêt du traitement par Zonisamide chez les patients qui développent une éruption autrement inexpliquée. Tous les patients qui développent une éruption cutanée pendant le traitement par Zonisamide doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, des précautions supplémentaires étant appliquées aux patients recevant des antiépileptiques concomitants pouvant induire des éruptions cutanées de manière indépendante.

Saisies de sevrage

Conformément à la pratique clinique actuelle, l’arrêt du traitement par Zonisamide chez les patients atteints d’épilepsie doit être accompli par une réduction graduelle de la dose, afin de réduire la possibilité de convulsions lors du sevrage. Il n’y a pas suffisamment de données pour l’arrêt des médicaments antiépileptiques concomitants une fois que le contrôle des crises avec le zonisamide a été réalisé en situation d’addiction, afin d’atteindre la monothérapie par Zonisamide. Par conséquent, le retrait des médicaments antiépileptiques concomitants doit être entrepris avec précaution.

Réactions sulfonamide

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole, qui contient un groupe sulfonamide. Les réactions indésirables graves liées à l’immunité qui sont associées aux médicaments contenant un groupe sulfamide comprennent les éruptions cutanées, les réactions allergiques et les troubles hématologiques majeurs, y compris l’anémie aplasique, qui peut très rarement être mortelle.

Des cas d’agranulocytose, de thrombocytopénie, de leucopénie, d’anémie aplasique, de pancytopénie et de leucocytose ont été rapportés. Il existe des informations inadéquates pour évaluer la relation, le cas échéant, entre la dose et la durée du traitement et ces événements.

Glaucome à myopie aiguë et à angle secondaire

Un syndrome consistant en une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapporté chez des patients adultes et pédiatriques recevant du zonisamide. Les symptômes comprennent un début aigu d’acuité visuelle réduite et / ou de douleur oculaire. Les résultats ophtalmologiques peuvent inclure la myopie, la résurgence de la chambre antérieure, et l’hyperémie oculaire (rougeur) et l’augmentation de la pression intraoculaire. Ce syndrome peut être associé à un épanchement supraciliaire entraînant un déplacement antérieur de la lentille et de l’iris, avec un glaucome à angle secondaire. Les symptômes peuvent survenir dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. Le traitement comprend l’arrêt du zonisamide, aussi rapidement que possible selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Une pression intraoculaire élevée de toute étiologie, si elle n’est pas traitée, peut entraîner des séquelles graves, y compris une perte de vision permanente. La prudence devrait être utilisée en traitant des patients avec des antécédents de désordres d’oeil avec le zonisamide.

Idée et comportement suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés sur des médicaments anti-épileptiques a également montré un faible risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de zonisamide.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Calculs rénaux

Certains patients, en particulier ceux qui sont prédisposés à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés, tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou des douleurs au flanc. La néphrolithiase peut entraîner des lésions rénales chroniques. Les facteurs de risque de néphrolithiase comprennent la formation de calculs antérieurs, des antécédents familiaux de lithiase rénale et d’hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut prédire de façon fiable la formation de calculs au cours du traitement par zonisamide. En outre, les patients prenant d’autres médicaments associés à la néphrolithiase peuvent être exposés à un risque accru. L’augmentation de l’apport liquidien et de la production d’urine peut aider à réduire le risque de formation de calculs, en particulier chez les personnes présentant des facteurs de risque prédisposants.

Acidose métabolique

Une hyperchlorémie, un écart non anionique, une acidose métabolique (c’est-à-dire une diminution du bicarbonate sérique en dessous de la plage de référence normale en l’absence d’alcalose respiratoire chronique) est associée au traitement par Zonisamide. Cette acidose métabolique est causée par la perte de bicarbonate rénal due à l’effet inhibiteur du zonisamide sur l’anhydrase carbonique. Un tel déséquilibre électrolytique a été observé avec l’utilisation de Zonisamide dans des essais cliniques contrôlés contre placebo et dans la période post-commercialisation. En général, l’acidose métabolique induite par le zonisamide survient tôt dans le traitement, bien que des cas puissent survenir à n’importe quel moment pendant le traitement. Les quantités dont le bicarbonate est diminué sont généralement petites – modérées (diminution moyenne d’environ 3,5 mEq / l à des doses quotidiennes de 300 mg chez les adultes); rarement les patients peuvent connaître des diminutions plus sévères. Les conditions ou les traitements qui prédisposent à l’acidose (tels que les maladies rénales, les troubles respiratoires sévères, l’état de mal épileptique, la diarrhée, la chirurgie, le régime cétogène ou les médicaments) peuvent s’ajouter aux effets bicarbonates du zonisamide.

Le risque d’acidose métabolique induite par le zonisamide semble être plus fréquent et plus sévère chez les patients plus jeunes. Une évaluation et une surveillance appropriées des taux sériques de bicarbonate doivent être réalisées chez les patients sous zonisamide présentant des affections sous-jacentes susceptibles d’augmenter le risque d’acidose, chez les patients présentant un risque accru de conséquences indésirables de l’acidose métabolique et chez les patients présentant des symptômes métaboliques acidose. Si une acidose métabolique se développe et persiste, il faut envisager de réduire la dose ou d’interrompre l’administration de Zonisamide (par l’arrêt progressif ou la réduction d’une dose thérapeutique), car une ostéopénie peut se développer. Si la décision est prise de continuer les patients sous Zonisamide en cas d’acidose persistante, un traitement alcalin doit être envisagé.

Le zonisamide doit être utilisé avec précaution chez les patients adultes traités simultanément par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate ou l’acétazolamide, car les données sont insuffisantes pour exclure une interaction pharmacodynamique (voir également rubrique 4.4 Population pédiatrique et rubrique 4.5).

Coup de chaleur

Des cas de diminution de la transpiration et d’élévation de la température corporelle ont été rapportés principalement chez les enfants (voir rubrique 4.4 Population pédiatrique pour un avertissement complet). Des précautions doivent être prises chez les adultes lorsque Zonisamide est prescrit avec d’autres médicaments qui prédisposent les patients à des troubles liés à la chaleur; ceux-ci comprennent les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les médicaments ayant une activité anticholinergique (voir également rubrique 4.4 Population pédiatrique).

Pancréatite

Chez les patients prenant Zonisamide qui développent les signes cliniques et les symptômes de la pancréatite, il est recommandé de surveiller les taux de lipase pancréatique et d’amylase. Si une pancréatite est évidente, en l’absence d’une autre cause évidente, il est recommandé d’envisager l’arrêt du traitement par Zonisamide et d’initier un traitement approprié.

Rhabdomyolyse

Chez les patients prenant Zonisamide, chez qui une douleur musculaire sévère et / ou une faiblesse apparaissent en présence ou non de fièvre, il est recommandé d’évaluer les marqueurs de lésion musculaire, y compris les taux sériques de créatine phosphokinase et d’aldolase. En cas d’élévation, en l’absence d’une autre cause évidente telle qu’un traumatisme ou des crises de grand mal, il est recommandé d’envisager l’arrêt du traitement par Zonisamide et de commencer le traitement approprié.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zonisamide et pendant un mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6). Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, sauf si cela est clairement nécessaire et seulement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. Des conseils spécialisés devraient être donnés aux femmes en âge de procréer concernant les effets possibles du zonisamide sur le fœtus et ces risques devraient être discutés avec le patient en fonction des avantages avant de commencer le traitement. Les femmes qui planifient une grossesse devraient rencontrer leurs spécialistes pour réévaluer le traitement par Zonisamide et envisager d’autres options thérapeutiques. Les médecins traitant des patients avec Zonisamide doivent s’assurer que les patients sont pleinement informés de la nécessité d’utiliser une contraception efficace appropriée, et doivent faire preuve de jugement clinique pour déterminer si les contraceptifs oraux ou les doses des composants OC sont adéquats en fonction de chaque patient. situation clinique.

Poids

Zonisamide peut entraîner une perte de poids. Un complément alimentaire ou un apport alimentaire accru peut être envisagé si le patient perd du poids ou souffre d’insuffisance pondérale pendant ce traitement. Si une perte de poids indésirable importante survient, l’arrêt du traitement par Zonisamide doit être envisagé. La perte de poids est potentiellement plus sérieuse chez les enfants (voir rubrique 4.4 Population pédiatrique).

Population pédiatrique

Les mises en garde et les précautions mentionnées ci-dessus sont également applicables aux patients adolescents et enfants. Les mises en garde et les précautions mentionnées ci-dessous sont plus pertinentes pour les patients pédiatriques et adolescents.

Coup de chaleur et déshydratation

Prévenir la surchauffe et la déshydratation chez les enfants

Le zonisamide peut faire en sorte que les enfants transpirent moins et surchauffent et, si l’enfant n’est pas traité, cela peut entraîner des lésions cérébrales et la mort. Les enfants sont les plus à risque, surtout par temps chaud.

Quand un enfant prend Zonisamide:

– L’enfant doit rester frais surtout par temps chaud

– L’enfant doit éviter de faire de l’exercice, surtout quand il fait chaud

– L’enfant doit boire beaucoup d’eau froide

– L’enfant ne doit pas prendre l’un de ces médicaments:

les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (comme le topiramate et l’acétazolamide) et les anticholinergiques (comme la clomipramine, l’hydroxyzine, la diphenhydramine, l’halopéridol, l’imipramine et l’oxybutynine).

SI L’UN OU L’AUTRE DE CE QUI SUIT, L’ENFANT A BESOIN D’UNE ATTENTION MÉDICALE URGENTE:

La peau est très chaude avec peu ou pas de transpiration, ou l’enfant devient confus ou a des crampes musculaires, ou le rythme cardiaque ou la respiration de l’enfant deviennent rapides.

– Emmenez l’enfant dans un endroit frais et ombragé

– Gardez la peau de l’enfant fraîche avec de l’eau

– Donner de l’eau froide à l’enfant

Des cas de diminution de la transpiration et d’élévation de la température corporelle ont été signalés principalement chez des patients pédiatriques. Un coup de chaleur nécessitant un traitement hospitalier a été diagnostiqué dans certains cas. Un coup de chaleur nécessitant un traitement hospitalier et entraînant la mort a été signalé. La plupart des signalements ont eu lieu pendant les périodes de temps chaud. Les médecins devraient discuter avec les patients et leurs soignants de la gravité potentielle du coup de chaleur, des situations dans lesquelles il pourrait survenir, ainsi que des mesures à prendre en cas de signes ou de symptômes. Les patients ou leurs soignants doivent être avertis de prendre soin de maintenir l’hydratation et d’éviter l’exposition à des températures excessives et à un exercice physique intense en fonction de l’état du patient. Les prescripteurs doivent attirer l’attention des patients pédiatriques et de leurs parents / soignants sur les conseils de la notice d’emballage sur la prévention des coups de chaleur et de la surchauffe chez les enfants comme prévu. En cas de signes ou de symptômes de déshydratation, d’oligohydrose ou d’élévation de la température corporelle, l’arrêt du traitement par Zonisamide doit être envisagé.

Le zonisamide ne doit pas être utilisé comme co-médication chez les patients pédiatriques avec d’autres médicaments qui prédisposent les patients à des troubles liés à la chaleur; ceux-ci comprennent les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les médicaments ayant une activité anticholinergique.

Poids

La perte de poids conduisant à la détérioration de l’état général et à l’absence de traitement anti-épileptique a été associée à une issue fatale (voir rubrique 4.8). Le zonisamide n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance pondérale (définition conforme aux catégories d’IMC ajustées selon l’âge de l’OMS) ou présentant une perte d’appétit.

L’incidence de la diminution du poids corporel est constante dans tous les groupes d’âge (voir rubrique 4.8); Cependant, étant donné la gravité potentielle de la perte de poids chez les enfants, le poids devrait être surveillé dans cette population. Un complément alimentaire ou un apport alimentaire accru doit être envisagé si le patient ne prend pas de poids conformément aux courbes de croissance, sinon le zonisamide devrait être arrêté.

Les données issues d’études cliniques chez des patients pesant moins de 20 kg sont limitées. Par conséquent, les enfants âgés de 6 ans et plus et pesant moins de 20 kg doivent être traités avec prudence. L’effet à long terme de la perte de poids dans la population pédiatrique sur la croissance et le développement est inconnu.

Acidose métabolique

Le risque d’acidose métabolique induite par le zonisamide semble être plus fréquent et plus sévère chez les patients pédiatriques et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées des taux sériques de bicarbonate doivent être effectuées dans cette population (voir rubrique 4.4 – Acidose métabolique pour un avertissement complet, voir rubrique 4.8 pour l’incidence du taux faible de bicarbonate). L’effet à long terme de faibles taux de bicarbonate sur la croissance et le développement est inconnu.

Le zonisamide ne doit pas être utilisé en association chez les patients pédiatriques avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate et l’acétazolamide (voir rubrique 4.5).

Calculs rénaux

Des calculs rénaux ont été observés chez des patients pédiatriques (voir rubrique 4.4. Certains patients, en particulier ceux qui sont prédisposés à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés, tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou des douleurs au flanc. La néphrolithiase peut entraîner des lésions rénales chroniques. Les facteurs de risque de néphrolithiase comprennent la formation de calculs antérieurs, des antécédents familiaux de lithiase rénale et d’hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut prédire de façon fiable la formation de calculs au cours du traitement par zonisamide. L’augmentation de l’apport liquidien et de la production d’urine peut aider à réduire le risque de formation de calculs, en particulier chez les personnes présentant des facteurs de risque prédisposants. L’échographie rénale doit être effectuée à la discrétion du médecin. Dans le cas où les calculs rénaux sont détectés, Zonisamide devrait être arrêté.

Dysfonction hépatique

Des niveaux accrus de paramètres hépatobiliaires tels que l’alanine aminotransférase (ASAT), l’aspartate aminotransférase (AST), la gamma-glutamyltransférase (GGT) et la bilirubine ont été observés chez des patients pédiatriques et adolescents, sans tendance constante aux valeurs supérieures à la limite supérieure de la normale. . Néanmoins, si un événement hépatique est suspecté, la fonction hépatique doit être évaluée et l’arrêt du traitement par Zonisamide doit être envisagé.

Cognition

La déficience cognitive chez les patients atteints d’épilepsie a été associée à la pathologie sous-jacente et / ou à l’administration d’un traitement antiépileptique. Dans une étude zonisamide contrôlée contre placebo menée chez des patients pédiatriques et adolescents, la proportion de patients présentant une déficience cognitive était numériquement plus élevée dans le groupe zonisamide que dans le groupe placebo.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effet du zonisamide sur les enzymes du cytochrome P450

Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains montrent une inhibition des isoenzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 du cytochrome P450 nulle ou faible (<25%) à des concentrations de zonisamide environ deux fois supérieures ou supérieures au sérum non lié cliniquement pertinent. concentrations. Par conséquent, le zonisamide ne devrait pas affecter la pharmacocinétique d’autres médicaments via les mécanismes induits par le cytochrome P450, comme cela a été démontré pour la carbamazépine, la phénytoïne, l’éthinylestradiol et la désipramine in vivo.

Possibilité que le zonisamide affecte d’autres médicaments

Médicaments anti-épileptiques

Chez les patients épileptiques, l’administration de zonisamide à l’état d’équilibre n’a entraîné aucun effet pharmacocinétique cliniquement pertinent sur la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ou le valproate de sodium.

Contraceptifs oraux

Lors d’études cliniques chez des sujets sains, l’administration de zonisamide à l’état d’équilibre n’a pas eu d’effet sur les concentrations sériques d’éthinylestradiol ou de noréthistérone dans un contraceptif oral combiné.

Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

Le zonisamide doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes traités simultanément par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate et l’acétazolamide, car les données sont insuffisantes pour exclure une éventuelle interaction pharmacodynamique (voir rubrique 4.4).

Le zonisamide ne doit pas être utilisé en association chez les patients pédiatriques avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate et l’acétazolamide (voir rubrique 4.4 Population pédiatrique).

Substrat P-gp

Une étude in vitro montre que le zonisamide est un inhibiteur faible de la P-gp (MDR1) avec une CI50 de 267 μmol / l et qu’il existe un potentiel théorique pour le zonisamide d’affecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp. La prudence est recommandée lors du démarrage ou de l’arrêt du traitement par zonisamide ou du changement de la dose de zonisamide chez les patients recevant également des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (ex. Digoxine, quinidine).

Interactions médicamenteuses potentielles affectant Zonisamide

Dans les études cliniques, l’administration concomitante de lamotrigine n’a pas eu d’effet apparent sur la pharmacocinétique du zonisamide. La combinaison de Zonisamide avec d’autres médicaments pouvant entraîner une lithiase urinaire peut augmenter le risque de développer des calculs rénaux; par conséquent, l’administration concomitante de tels médicaments doit être évitée.

Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur), ainsi que par les N-acétyl-transférases et la conjugaison avec l’acide glucuronique; par conséquent, les substances qui peuvent induire ou inhiber ces enzymes peuvent affecter la pharmacocinétique du zonisamide:

– Induction enzymatique: L’exposition au zonisamide est plus faible chez les patients épileptiques recevant des agents inducteurs du CYP3A4 tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbitone. Il est peu probable que ces effets aient une signification clinique lorsque Zonisamide est ajouté au traitement existant; toutefois, des changements dans les concentrations de zonisamide peuvent survenir si l’administration concomitante d’antiépileptiques ou d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4 est retirée, ajustée à la dose ou introduite, un ajustement de la dose de Zonisamide peut être nécessaire. La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4. Si une co-administration est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé et la dose de Zonisamide et d’autres substrats du CYP3A4 ajustée au besoin.

– Inhibition du CYP3A4: Sur la base des données cliniques, les inhibiteurs spécifiques et non spécifiques du CYP3A4 semblent n’avoir aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres d’exposition pharmacocinétique au zonisamide. L’administration du kétoconazole (400 mg / jour) ou de la cimétidine (1200 mg / jour) à l’état d’équilibre n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administrée à des sujets sains. Par conséquent, la modification de l’administration de Zonisamide ne devrait pas être nécessaire en cas de co-administration avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zonisamide et pendant un mois après l’arrêt du traitement. Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, sauf si cela est clairement nécessaire et seulement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. Des conseils médicaux spécialisés devraient être prodigués aux femmes traitées par le zonisamide, qui sont en âge de procréer. Les femmes qui planifient une grossesse devraient rencontrer leurs spécialistes pour réévaluer le traitement par Zonisamide et envisager d’autres options thérapeutiques. Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, l’arrêt soudain de Zonisamide doit être évité car cela peut conduire à des crises épileptiques qui pourraient avoir des conséquences graves pour la femme et l’enfant à naître. Le risque de malformations congénitales est augmenté du facteur 2 à 3 chez la progéniture des mères traitées par un médicament antiépileptique. Les plus fréquemment rapportés sont la fente labiale, les malformations cardio-vasculaires et le défaut du tube neural. La multithérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.

Grossesse

Les données sur l’utilisation de Zonisamide chez la femme enceinte sont limitées. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Les données d’une étude de registre suggèrent une augmentation de la proportion de bébés nés à un faible poids à la naissance (FPN), prématuré ou petit pour l’âge gestationnel (AGS). Ces augmentations vont d’environ 5% à 8% pour le faible poids de naissance, d’environ 8% à 10% pour l’accouchement prématuré et d’environ 7% à 12% pour l’AGS, toutes comparées aux mères traitées par la lamotrigine en monothérapie. Zonisamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. Si Zonisamide est prescrit pendant la grossesse, les patients doivent être pleinement informés des risques potentiels pour le fœtus et l’utilisation de la dose efficace minimale est conseillée avec une surveillance attentive.

Allaitement maternel

Zonisamide est excrété dans le lait humain; la concentration dans le lait maternel est similaire au plasma maternel. Une décision doit être prise d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir du traitement par Zonisamide. En raison du long temps de rétention du zonisamide dans l’organisme, l’allaitement ne doit pas être repris avant un mois après la fin du traitement par Zonisamide.

La fertilité

Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur les effets du zonisamide sur la fertilité humaine. Des études chez l’animal ont montré des changements dans les paramètres de fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, étant donné que certains patients peuvent éprouver de la somnolence ou de la difficulté à se concentrer, particulièrement tôt dans le traitement ou après une augmentation de la dose, il faut conseiller aux patients de faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le zonisamide a été administré à plus de 1 200 patients dans des études cliniques, dont plus de 400 ont reçu du zonisamide pendant au moins un an. En outre, le zonisamide a fait l’objet d’une vaste expérience post-commercialisation au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000.

Il est à noter que le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole, qui contient un groupe sulfonamide. Les effets indésirables graves d’origine immunitaire associés aux médicaments contenant un groupe sulfamide incluent les éruptions cutanées, les réactions allergiques et les troubles hématologiques majeurs, y compris l’anémie aplasique, qui peut très rarement être mortelle (voir rubrique 4.4).

Les réactions défavorables les plus communes dans les études contrôlées de thérapie d’appoint étaient la somnolence, le vertige et l’anorexie. Les réactions défavorables les plus communes dans un essai de monothérapie randomisé et contrôlé comparant le zonisamide avec la libération prolongée de carbamazepine étaient bicarbonate diminué, appétit diminué, et poids diminué. L’incidence de bicarbonate de sérum manifestement anormalement bas (une diminution à moins de 17 mEq / l et de plus de 5 mEq / l) était de 3,8%. L’incidence des diminutions marquées de poids de 20% ou plus était de 0,7%.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés au zonisamide obtenus à partir des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation sont présentés ci-dessous. Les fréquences sont disposées selon le schéma suivant:

très commun

commun

rare

rare

très rare

pas connu

≥ 1/10

≥ 1/100 à <1/10

≥ 1/1000 à <1/100

≥ 1/10 000 à <1/1 000

<1/10 000

ne peut pas être estimé à partir des données disponibles

Tableau 4. Effets indésirables associés au zonisamide obtenus lors d’études cliniques d’utilisation d’appoint et de surveillance post-commercialisation

System Organ Class

(Terminologie MedDRA)

très commun

Commun

Rare

Très rare

Infections et infestation

Pneumonie,

Infection urinaire

Troubles du système sanguin et lymphatique

Ecchymose

Agranulocytose,

L’anémie aplasique,

Leucocytose,

Leucopoenia,

Lymphadénopathie,

Pancytopénie,

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse,

Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Hypokaliémie

Acidose métabolique,

Acidose tubulaire rénale

Troubles psychiatriques

Agitation,

Irritabilité,

État confus,

Dépression

Affecter la labilité,

Anxiété,

Insomnie,

Trouble psychotique

Colère,

Agression,

Idées suicidaires,

Tentative de suicide

Hallucination

Troubles du système nerveux

Ataxie,

Vertiges,

Déficience de mémoire,

Somnolence

Bradyphrénie,

Perturbation dans l’attention,

Nystagmus,

Paresthésie,

Trouble de la parole,

Tremblement

Convulsion

Amnésie,

Coma,

Grande saisie de mal,

Syndrome myasthénique,

Syndrome malin des neuroleptiques,

État de mal épileptique

Troubles oculaires

Diplopia

Glaucome à angle fermé

Douleur oculaire

Myopie

Vision floue

Acuité visuelle réduite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée,

Pneumonie d’aspiration,

Trouble respiratoire

Pneumopathie d’hypersensibilité

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale,

Constipation,

La diarrhée,

Dyspepsie,

La nausée

Vomissement

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Cholécystite,

Cholélithiase

Dommages hépatocellulaires

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire,

Prurit,

Alopécie

Anhidrose,

Erythème polymorphe,

Syndrome de Stevens-Johnson,

Nécrolyse épidermique toxique

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Néphrolithiase

Calcul urinaire

Hydronéphrose,

Insuffisance rénale,

Anomalie urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue,

Maladie pseudogrippale,

Pyrexie,

Oedème périphérique

Enquêtes

Diminution du bicarbonate

Poids diminué

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté,

La créatinine sanguine a augmenté,

Urée sanguine augmentée,

Tests de la fonction hépatique anormaux

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Coup de chaleur

De plus, il y a eu des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques (SUDEP) recevant du zonisamide.

La table 5 les Réactions Défavorables dans un procès contrôlé par monothérapie et randomisé comparant le zonisamide avec la libération prolongée de carbamazepine

System Organ Class

(Terminologie MedDRA †)

très commun

Commun

Rare

Infections et infestation

Infection urinaire,

Pneumonie

Sang et troubles lymphatiques

Leucopénie,

Thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Hypokaliémie

Troubles psychiatriques

Agitation,

Dépression,

Insomnie,

Les sautes d’humeur,

Anxiété

État confus,

Psychose aiguë,

Agression,

Idées suicidaires,

Hallucination

Troubles du système nerveux

Ataxie,

Vertiges,

Déficience de mémoire,

Somnolence,

Bradyphrénie,

Perturbation dans l’attention,

Paresthésie

Nystagmus,

Trouble de la parole,

Tremblement,

Convulsion

Troubles oculaires

Diplopia

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Trouble respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation,

La diarrhée,

Dyspepsie,

La nausée,

Vomissement

Douleur abdominale

Troubles hépatobiliaires

Cholécystite aiguë

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Prurit,

Ecchymose

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue,

Pyrexie,

Irritabilité

Enquêtes

Diminution du bicarbonate

Poids diminué,

La créatinine phosphokinase sanguine a augmenté,

Alanine aminotransférase augmentée,

L’aspartate aminotransférase a augmenté

Analyse d’urine anormale

† MedDRA version 13.1

Informations supplémentaires sur les populations spéciales

Personnes âgées

Une analyse groupée des données d’innocuité sur 95 sujets âgés a montré une fréquence relativement plus élevée de déclaration d’œdème périphérique et de prurit par rapport à la population adulte.

L’examen des données post-commercialisation suggère que les patients âgés de 65 ans ou plus rapportent une fréquence plus élevée que la population générale des événements suivants: syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome d’hypersensibilité induite par les médicaments (DIHS).

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables du zonisamide chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans dans les études cliniques contrôlées contre placebo était en accord avec celui des adultes. Parmi les 465 sujets de la base de données sur l’innocuité pédiatrique (incluant 67 sujets supplémentaires de la phase d’extension de l’essai clinique contrôlé), il y a eu 7 décès (1,5%, 14,6 / 1000 années-personnes): 2 cas d’état de mal épileptique. lié à une perte de poids sévère (10% dans les 3 mois) chez un sujet souffrant d’insuffisance pondérale et à l’échec subséquent de prendre des médicaments; 1 cas de traumatisme crânien / hématome, et 4 décès chez des sujets présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants pour différentes causes (2 cas de septicémie / défaillance d’organe induite par la pneumonie, 1 cas de SUDEP et 1 blessure à la tête). Au total, 70,4% des sujets pédiatriques ayant reçu du ZNS dans l’étude contrôlée ou son extension en ouvert présentaient au moins une mesure de bicarbonate en cours de traitement inférieure à 22 mmol / L. La durée des mesures de faible teneur en bicarbonate était également longue (188 jours en moyenne). Une analyse groupée des données de sécurité sur 420 sujets pédiatriques (183 sujets âgés de 6 à 11 ans et 237 sujets âgés de 12 à 16 ans avec une durée moyenne d’exposition d’environ 12 mois) a montré une fréquence relativement plus élevée de pneumonie, de déshydratation, diminution de la transpiration, anomalies de la fonction hépatique, otite moyenne, pharyngite, sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, toux, épistaxis et rhinite, douleurs abdominales, vomissements, éruptions cutanées et eczéma et fièvre par rapport à la population adulte (en particulier chez les sujets de moins de 12 ans) ) et, à faible incidence, l’amnésie, la créatininémie, la lymphadénopathie et la thrombocytopénie. L’incidence d’une diminution du poids corporel de 10% ou plus était de 10,7% (voir rubrique 4.4). Dans certains cas de perte de poids, il y a eu un retard dans la transition vers le stade de Tanner suivant et dans la maturation osseuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme, sur le site Web www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Il y a eu des cas de surdosage accidentel et intentionnel chez des patients adultes et pédiatriques. Dans certains cas, les surdoses étaient asymptomatiques, en particulier lorsque les vomissements ou le lavage étaient rapides. Dans d’autres cas, le surdosage a été suivi par des symptômes tels que la somnolence, la nausée, la gastrite, le nystagmus, la myoclonie, le coma, la bradycardie, la fonction rénale réduite, l’hypotension et la dépression respiratoire.

Une concentration plasmatique très élevée de 100,1 μg / ml de zonisamide a été enregistrée environ 31 heures après qu’un patient eut pris une surdose de zonisamide et de clonazépam; le patient est devenu comateux et a eu une dépression respiratoire, mais a repris conscience cinq jours plus tard et n’a eu aucune séquelle.

Traitement

Aucun antidote spécifique pour le surdosage de Zonisamide n’est disponible. Après un surdosage récent suspecté, il peut être indiqué de vider l’estomac par lavage gastrique ou par induction de vomissements, avec les précautions habituelles pour protéger les voies respiratoires. Des soins de soutien généraux sont indiqués, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation attentive. Le zonisamide a une demi-vie d’élimination longue donc ses effets peuvent être persistants. Bien qu’elle n’ait pas été officiellement étudiée pour le traitement du surdosage, l’hémodialyse réduit les concentrations plasmatiques du zonisamide chez un patient ayant une fonction rénale réduite et peut être considérée comme un traitement d’un surdosage si elle est cliniquement indiquée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC: N03AX15

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole. C’est un médicament anti-épileptique avec une faible activité d’anhydrase carbonique in vitro . Il est chimiquement sans rapport avec d’autres agents anti-épileptiques.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du zonisamide n’est pas complètement élucidé, mais il semble agir sur les canaux sodiques et calciques sensibles à la tension, perturbant ainsi la décharge neuronale synchronisée, réduisant la propagation des crises épileptiques et perturbant l’activité épileptique subséquente. Le zonisamide a également un effet modulateur sur l’inhibition neuronale médiée par le GABA.

Effets pharmacodynamiques

L’activité anticonvulsivante du zonisamide a été évaluée dans divers modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou innées, et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à large spectre dans ces modèles. Le zonisamide prévient les crises d’électrochoc maximales et limite la propagation des crises, y compris la propagation des crises du cortex aux structures sous-corticales et supprime l’activité focale épileptogène. Cependant, contrairement à la phénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit préférentiellement sur les crises provenant du cortex.

Efficacité clinique et sécurité

Monothérapie dans les crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire

L’efficacité du zonisamide en monothérapie a été établie dans une comparaison en double aveugle et non-infériorité de la libération prolongée de carbamazépine chez 583 sujets adultes présentant des crises partielles nouvellement diagnostiquées avec ou sans crises généralisées tonico-cloniques secondaires. Les sujets ont été randomisés à la carbamazépine et le zonisamide a reçu un traitement pendant une durée allant jusqu’à 24 mois en fonction de la réponse. Les sujets ont été titrés à la dose cible initiale de 600 mg de carbamazépine ou de 300 mg de zonisamide. Les sujets ayant présenté une crise ont été titrés à la dose cible suivante, soit 800 mg de carbamazépine ou 400 mg de zonisamide. Les sujets qui ont eu une nouvelle crise ont été titrés à la dose cible maximale de 1200 mg de carbamazépine ou de 500 mg de zonisamide. Les sujets qui n’avaient pas de crise pendant 26 semaines à la dose cible ont continué de prendre cette dose pendant 26 semaines supplémentaires. Les principaux résultats de cette étude sont présentés dans ce tableau:

Tableau 6 Résultats d’efficacité pour l’étude en monothérapie 310

Zonisamide

Carbamazépine

n (population ITT)

Six mois de liberté de saisie

281

300

Diff

CI

95%

Population PP *

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2%; 3,1%

Population ITT

< 4 crises pendant la période de référence de 3 mois

> 4 saisies au cours de la période de référence de 3 mois

69,4%

71,7%

52,9%

74,7%

75,7%

68,9%

-6,1%

-4,0%

-15,9%

-13,6%; 1,4%

-11,7%; 3,7%

-37,5%; 5,6%

Douze mois de liberté de saisie

Population PP

67,6%

74,7%

-7,9%

– 17,2%; 1,5%

Population ITT

< 4 crises pendant la période de référence de 3 mois

> 4 saisies au cours de la période de référence de 3 mois

55,9%

57,4%

44,1%

62,3%

64,7%

48,9%

-7,7%

-7,2%

-4,8%

– 16,1%; 0,7%

-15,7%; 1,3%

-26,9%; 17,4%

Sous-type de saisie (6 mois de liberté de saisie-population PP)

Tout partiel

Simple partiel

Complexe partiel

Tout Tonic-Clonic généralisé

Tonique-Clonique secondaire

Généralisé Tonic-Clonic

76,4%

72,3%

76,9%

78,9%

77,4%

85,7%

86,0%

75,0%

93,0%

81,6%

80,0%

92,0%

-9,6%

-2,7%

-16,1%

-2,8

-2,6%

-6,3%

-19,2%; 0,0%

-20,0%; 14,7%

-26,3%; -5,9%

-11,5%; 6,0%

-12,4%; 7,1%

-23,1%; 10,5%

PP = par population de protocole; ITT = intention de traiter la population

* Critère principal

Thérapie d’appoint dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes

Chez les adultes, l’efficacité du zonisamide a été démontrée dans 4 études en double aveugle, contrôlées par placebo, d’une durée allant jusqu’à 24 semaines avec une ou deux doses quotidiennes. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est liée à la dose de zonisamide avec une efficacité prolongée à des doses de 300-500 mg par jour.

Population pédiatrique

Thérapie d’appoint dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adolescents et les enfants (âgés de 6 ans et plus)

Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 ans et plus), l’efficacité a été démontrée avec zonisamide dans une étude à double insu, contrôlée contre placebo, qui a inclus 207 sujets et a eu une durée de traitement allant jusqu’à 24 semaines. Une réduction de 50% ou plus de la fréquence des crises par rapport aux valeurs initiales au cours de la période d’administration stable de 12 semaines a été observée chez 50% des sujets traités par zonisamide et chez 31% des patients sous placebo.

Les problèmes d’innocuité spécifiques rencontrés dans les études pédiatriques ont été: diminution de l’appétit et perte de poids, diminution des taux de bicarbonate, augmentation du risque de calculs rénaux et de déshydratation. Tous ces effets et, en particulier, la perte de poids peuvent avoir des conséquences délétères sur la croissance et le développement et entraîner une détérioration générale de la santé. Au total, les données sur les effets sur la croissance et le développement à long terme sont limitées.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le zonisamide est presque complètement absorbé après administration orale, atteignant généralement des concentrations sériques ou plasmatiques maximales dans les 2 à 5 heures suivant l’administration. On pense que le métabolisme de premier passage est négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à environ 100%. La biodisponibilité orale n’est pas affectée par les aliments, bien que les concentrations plasmatiques et sériques maximales puissent être retardées.

Les valeurs de l’AUC et de la Cmax du zonisamide ont augmenté presque linéairement après l’administration d’une dose unique dans la gamme de doses de 100 à 800 mg et après des doses multiples de l’ordre de 100 à 400 mg une fois par jour. L’augmentation à l’état d’équilibre était légèrement plus élevée que prévu sur la base de la dose, probablement en raison de la liaison saturable du zonisamide aux érythrocytes. L’état d’équilibre a été atteint dans les 13 jours. Une accumulation légèrement plus importante que prévu se produit par rapport à une dose unique.

Distribution

Le zonisamide est lié à 40-50% aux protéines plasmatiques humaines, des études in vitro montrant que la présence de divers médicaments antiépileptiques (p. Ex. La phénytoïne, la phénobarbitone, la carbamazépine et le valproate de sodium) n’affecte pas le zonisamide. Le volume de distribution apparent est d’environ 1,1-1,7 l / kg chez les adultes, ce qui indique que le zonisamide est largement distribué dans les tissus. Les rapports érythrocyte / plasma sont d’environ 15 à de faibles concentrations et d’environ 3 à des concentrations plus élevées.

Biotransformation

Le zonisamide est métabolisé principalement par le clivage réducteur du cycle benzisoxazole du médicament parent par le CYP3A4 pour former du 2-sulfamoylacétylphénol (SMAP) et également par N-acétylation. Le médicament parent et le SMAP peuvent en outre être glucuronidés. Les métabolites, qui n’ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d’activité anticonvulsivante. Il n’y a aucune preuve que zonisamide induit son propre métabolisme.

Élimination

La clairance apparente du zonisamide à l’état d’équilibre après administration orale est d’environ 0,7 l / h et la demi-vie d’élimination terminale est d’environ 60 heures en l’absence d’inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d’élimination était indépendante de la dose et n’a pas été affectée par l’administration répétée. La fluctuation des concentrations sériques ou plasmatiques au cours d’un intervalle posologique est faible (<30%). La principale voie d’excrétion des métabolites zonisamide et des médicaments inchangés est l’urine. La clairance rénale du zonisamide inchangé est relativement faible (environ 3,5 ml / min); environ 15-30% de la dose est éliminé inchangé.

Linéarité / non-linéarité

L’exposition au zonisamide augmente avec le temps jusqu’à ce que l’état d’équilibre soit atteint d’environ 8 semaines. Lorsque l’on compare le même niveau de dose, les sujets ayant un poids corporel total plus élevé semblent présenter des concentrations sériques plus faibles à l’état d’équilibre, mais cet effet semble relativement modeste. L’âge (≥ 12 ans) et le sexe, après ajustement pour les effets sur le poids corporel, n’ont pas d’effet apparent sur l’exposition au zonisamide chez les patients épileptiques pendant l’administration à l’état d’équilibre. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose avec l’un ou l’autre des antiépileptiques, y compris les inducteurs du CYP3A4.

Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique

Le zonisamide abaisse la fréquence moyenne des crises de 28 jours et la diminution est proportionnelle (log-linéaire) à la concentration moyenne de zonisamide.

Groupes de patients spéciaux

Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale , la clairance rénale des doses uniques de zonisamide était positivement corrélée avec la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez les sujets ayant une clairance de la créatinine <20 ml / min (voir également rubrique 4.2.).

Patients ayant une fonction hépatique altérée : La pharmacocinétique du zonisamide chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été suffisamment étudiée.

Personnes âgées : Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique entre les jeunes (âgés de 21 à 40 ans) et les personnes âgées (65 à 75 ans).

Enfants et adolescents (5-18 ans) : Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique chez l’enfant et l’adolescent à l’état d’équilibre à 1, 7 ou 12 mg / kg par jour, en doses fractionnées, est similaire à celle observée chez l’adulte, après ajustement du poids corporel .

5.3 Données de sécurité précliniques

Des anomalies hépatiques (élargissement, décoloration brun foncé, hypertrophie légère des hépatocytes avec des corps lamellaires concentriques dans le cytoplasme et vacuolisation cytoplasmique) associées à une augmentation du métabolisme ont été observées dans les études cliniques, mais observées chez le chien à des niveaux d’exposition similaires.

Le zonisamide n’était pas génotoxique et n’a aucun potentiel cancérigène.

Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement chez la souris, le rat et le chien et a été embryolétal chez le singe lorsqu’il était administré pendant la période d’organogenèse à la dose de zonisamide et à des concentrations plasmatiques maternelles similaires ou inférieures à celles observées chez l’humain.

Dans une étude de toxicité orale répétée chez des rats juvéniles, à des niveaux d’exposition similaires à ceux observés chez les enfants à la dose maximale recommandée, on a observé des diminutions du poids corporel et des modifications de l’histopathologie rénale et des paramètres pathologiques cliniques. Les changements dans l’histopathologie rénale et les paramètres pathologiques cliniques ont été considérés comme étant liés à l’inhibition de l’anhydrase carbonique par le zonisamide. Les effets à ce niveau de dose étaient réversibles pendant la période de récupération. À une dose plus élevée (exposition systémique de 2 à 3 fois par rapport à l’exposition thérapeutique), les effets histopathologiques rénaux étaient plus graves et seulement partiellement réversibles. La plupart des effets indésirables observés chez les rats juvéniles étaient similaires à ceux observés dans les études de toxicité à doses répétées du zonisamide chez les rats adultes, mais des gouttelettes hyalines tubulaires rénales et une hyperplasie transitoire ont été observées dans l’étude des juvéniles seulement. À cette dose plus élevée, les rats juvéniles ont montré une diminution de la croissance, de l’apprentissage et des paramètres de développement. Ces effets ont été considérés comme probablement liés à la diminution du poids corporel et aux effets pharmacologiques exagérés du zonisamide à la dose maximale tolérée.

Chez le rat, une diminution du nombre de corps jaunes et de sites d’implantation a été observée à des niveaux d’exposition équivalents à la dose thérapeutique maximale chez l’humain; des cycles d’œstrus irréguliers et une diminution du nombre de fœtus vivants ont été observés à des niveaux d’exposition trois fois plus élevés.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

La cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Capsule

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

Laurylsulfate de sodium

Eau purifiée

Encre à imprimer

Gomme laque

Oxyde de fer noir (E172)

L’hydroxyde de potassium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées PVC / Aclar-aluminium contenant 28, 56, 98 ou 196 gélules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Dr. Reddy’s Laboratories (Royaume-Uni) Ltd.

6 Riverview Road

Beverley

East Yorkshire

HU17 0LD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 08553/0578

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

07/04/2016

10. Date de révision du texte

04/04/2018