Zonegran 25 mg gélules


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1. Nom du médicament

Zonegran 25 mg gélules

Zonegran 50 mg gélules

Zonegran 100 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

25 mg:

Chaque gélule contient 25 mg de zonisamide.

Excipient à effet connu:

Chaque gélule contient 0,75 mg d’huile végétale hydrogénée (de soja)

50 mg:

Chaque gélule contient 50 mg de zonisamide.

Excipient à effet connu:

Chaque gélule contient 1,5 mg d’huile végétale hydrogénée (de soja)

100 mg:

Chaque gélule contient 100 mg de zonisamide.

Excipients: 0,002 mg de jaune soleil FCF (E110) et 0,147 mg de rouge allura AC (E129).

Excipient à effet connu:

Chaque gélule contient 3 mg d’huile végétale hydrogénée (de soja)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

25 mg: Un corps blanc opaque et un bonnet blanc opaque imprimé avec un logo et “ZONEGRAN 25” en noir.

50 mg: Un corps blanc opaque et un opaque gris imprimé avec un logo et “ZONEGRAN 50” en noir.

100 mg: Un corps blanc opaque et un bouchon opaque rouge imprimé avec un logo et “ZONEGRAN 100” en noir.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Zonegran est indiqué comme:

• monothérapie dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adultes avec une épilepsie nouvellement diagnostiquée (voir rubrique 5.1);

• un traitement d’appoint dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie – Adultes

Augmentation et maintien du dosage

Zonegran peut être pris en monothérapie ou ajouté au traitement existant chez l’adulte. La dose doit être ajustée en fonction de l’effet clinique. Les doses d’escalade et d’entretien recommandées sont données dans le tableau 1. Certains patients, en particulier ceux qui ne prennent pas d’agents inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses plus faibles.

Retrait

Lorsque le traitement par Zonegran doit être interrompu, il doit être arrêté progressivement (voir rubrique 4.4). Dans les études cliniques sur des patients adultes, des réductions de dose de 100 mg à des intervalles d’une semaine ont été utilisées avec ajustement simultané d’autres doses de médicaments antiépileptiques (si nécessaire).

Tableau 1. Adultes – posologie recommandée et schéma d’entretien

Régime de traitement

Phase de titration

Dose de maintenance habituelle

Monothérapie – Patients adultes nouvellement diagnostiqués

Semaine 1 + 2

Semaine 3 + 4

Semaine 5 + 6

300 mg par jour

(une fois par jour).

Si une dose plus élevée est nécessaire: augmenter à des intervalles de deux semaines par paliers de 100 mg jusqu’à un maximum de 500 mg.

100 mg / jour

(une fois par jour)

200 mg / jour

(une fois par jour)

300 mg / jour

(une fois par jour)

Thérapie d’appoint

– avec des agents inducteurs du CYP3A4

(voir la section 4.5)

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3 à 5

300 à 500 mg par jour

(une fois par jour ou deux doses divisées).

50 mg / jour

(en deux doses divisées)

100 mg / jour

(en deux doses divisées)

Augmenter à intervalles hebdomadaires par incréments de 100 mg

– sans agents inducteurs du CYP3A4; ou avec une insuffisance rénale ou hépatique

Semaine 1 + 2

Semaine 3 + 4

Semaine 5 à 10

300 à 500 mg par jour

(une fois par jour ou deux doses divisées).

Certains patients peuvent répondre à des doses plus faibles.

50 mg / jour

(en deux doses divisées)

100 mg / jour

(en deux doses divisées)

Augmenter à des intervalles de deux semaines par paliers allant jusqu’à 100 mg

Recommandations générales de dosage pour Zonegran dans les populations particulières de patients

Population pédiatrique (âgée de 6 ans et plus)

Augmentation et maintien du dosage

Zonegran doit être ajouté au traitement existant pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. La dose doit être ajustée en fonction de l’effet clinique. Les doses d’escalade et d’entretien recommandées sont indiquées au tableau 2. Certains patients, en particulier ceux qui ne prennent pas d’agents inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses plus faibles.

Les médecins doivent attirer l’attention des patients pédiatriques et de leurs parents / soignants sur la case d’alerte du patient (dans la notice) sur la prévention des coups de chaleur (voir rubrique 4.4: Population pédiatrique).

Tableau 2. Population pédiatrique (âgée de 6 ans et plus) – posologie recommandée et schéma d’entretien

Régime de traitement

Phase de titration

Dose de maintenance habituelle

Thérapie d’appoint

– avec des agents inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5)

Semaine 1

Semaines 2 à 8

Les patients pesant de 20 à 55 kg

Les patients de poids> 55 kg

1 mg / kg / jour

(une fois par jour)

Augmenter à intervalles d’une semaine par incréments de 1 mg / kg

6 à 8 mg / kg / jour

(une fois par jour)

300 – 500 mg / jour

(une fois par jour)

– sans agents inducteurs du CYP3A4

Semaine 1 + 2

Semaines ≥ 3

6 à 8 mg / kg / jour

(une fois par jour)

300 – 500 mg / jour

(une fois par jour)

1 mg / kg / jour

(une fois par jour)

Augmenter à des intervalles de deux semaines par incréments de 1 mg / kg

Remarque:

une. Pour s’assurer qu’une dose thérapeutique est maintenue, le poids d’un enfant doit être surveillé et la dose doit être revue lorsque des changements de poids surviennent jusqu’à un poids de 55 kg. Le régime posologique est de 6-8 mg / kg / jour jusqu’à une dose maximale de 500 mg / jour.

L’innocuité et l’efficacité de Zonegran chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou de moins de 20 kg n’ont pas encore été établies.

Les données issues d’études cliniques chez des patients pesant moins de 20 kg sont limitées. Par conséquent, les enfants âgés de 6 ans et plus et pesant moins de 20 kg doivent être traités avec prudence.

Il n’est pas toujours possible d’atteindre avec précision la dose calculée avec les forces de capsule disponibles dans le commerce de Zonegran. Dans ces cas, il est donc recommandé que la dose totale de Zonegran soit arrondie à la dose disponible la plus proche pouvant être atteinte avec les gélules de Zonegran disponibles dans le commerce (25 mg, 50 mg et 100 mg).

Retrait

Lorsque le traitement par Zonegran doit être interrompu, il doit être arrêté progressivement (voir rubrique 4.4). Dans les études cliniques sur des patients pédiatriques, la réduction de la posologie a été complétée par des réductions de dose à intervalles d’une semaine par paliers d’environ 2 mg / kg (c.-à-d. Selon le calendrier du tableau 3).

Tableau 3. Population pédiatrique (âgée de 6 ans et plus) – calendrier de réduction de la dose recommandé

Poids

Diminuer à intervalles hebdomadaires par incréments de:

20 – 28 kg

25 à 50 mg / jour *

29 – 41 kg

50 à 75 mg / jour *

42 – 55 kg

100 mg / jour *

> 55 kg

100 mg / jour *

Remarque:

* Toutes les doses sont une fois par jour.

Personnes âgées

Des précautions doivent être prises au début du traitement chez les patients âgés, car les informations sur l’utilisation de Zonegran chez ces patients sont limitées. Les prescripteurs doivent également tenir compte du profil de sécurité de Zonegran (voir rubrique 4.8).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises dans le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale, car les informations sur l’utilisation de ces patients sont limitées et une titration plus lente de Zonegran peut être nécessaire. Comme le zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voie rénale, il doit être interrompu chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë ou chez ceux qui présentent une augmentation cliniquement significative de la créatininémie.

Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, la clairance rénale des doses uniques de zonisamide était positivement corrélée avec la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez les sujets ayant une clairance de la créatinine <20 ml / min.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’utilisation dans les patients avec l’affaiblissement hépatique n’a pas été étudiée. Par conséquent, l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée. Des précautions doivent être prises pour traiter les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, et une titration plus lente de Zonegran peut être nécessaire.

Méthode d’administration

Les gélules Zonegran sont à usage oral.

Effet de la nourriture

Zonegran peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux sulfamides.

Zonegran contient de l’huile végétale hydrogénée (provenant du soja). Les patients ne doivent pas prendre ce médicament s’ils sont allergiques à l’arachide ou au soja.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Éruption inexpliquée

Des éruptions cutanées graves sont associées au traitement par Zonegran, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson.

Il faut envisager d’arrêter Zonegran chez les patients qui développent une éruption autrement inexpliquée. Tous les patients qui développent une éruption cutanée pendant la prise de Zonegran doivent être étroitement surveillés, avec des niveaux de prudence supplémentaires appliqués aux patients recevant des agents antiépileptiques concomitants pouvant induire indépendamment des éruptions cutanées.

Saisies de sevrage

Conformément à la pratique clinique actuelle, l’arrêt du traitement par Zonegran chez les patients atteints d’épilepsie doit être accompli par une réduction graduelle de la dose, afin de réduire la possibilité de convulsions au sevrage. Il n’y a pas suffisamment de données pour le retrait des médicaments antiépileptiques concomitants une fois que le contrôle de la prise de Zonegran a été réalisé en situation d’addiction, afin d’atteindre une monothérapie avec Zonegran. Par conséquent, le retrait des médicaments antiépileptiques concomitants doit être entrepris avec précaution.

Réactions sulfonamide

Le Zonegran est un dérivé du benzisoxazole, qui contient un groupe sulfonamide. Les réactions indésirables graves liées à l’immunité qui sont associées aux médicaments contenant un groupe sulfamide comprennent les éruptions cutanées, les réactions allergiques et les troubles hématologiques majeurs, y compris l’anémie aplasique, qui peut très rarement être mortelle.

Des cas d’agranulocytose, de thrombocytopénie, de leucopénie, d’anémie aplasique, de pancytopénie et de leucocytose ont été rapportés. Il existe des informations inadéquates pour évaluer la relation, le cas échéant, entre la dose et la durée du traitement et ces événements.

Glaucome à myopie aiguë et à angle secondaire

Un syndrome consistant en une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapporté chez des patients adultes et pédiatriques recevant du zonisamide. Les symptômes comprennent un début aigu d’acuité visuelle réduite et / ou de douleur oculaire. Les résultats ophtalmologiques peuvent inclure la myopie, la résurgence de la chambre antérieure, et l’hyperémie oculaire (rougeur) et l’augmentation de la pression intraoculaire. Ce syndrome peut être associé à un épanchement supraciliaire entraînant un déplacement antérieur de la lentille et de l’iris, avec un glaucome à angle secondaire. Les symptômes peuvent survenir dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. Le traitement comprend l’arrêt du zonisamide, aussi rapidement que possible selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Une pression intraoculaire élevée de toute étiologie, si elle n’est pas traitée, peut entraîner des séquelles graves, y compris une perte de vision permanente. La prudence devrait être utilisée en traitant des patients avec des antécédents de désordres d’oeil avec le zonisamide.

Idée et comportement suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés sur des médicaments anti-épileptiques a également montré un faible risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru pour Zonegran.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Calculs rénaux

Certains patients, en particulier ceux qui sont prédisposés à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés, tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou des douleurs au flanc. La néphrolithiase peut entraîner des lésions rénales chroniques. Les facteurs de risque de néphrolithiase comprennent la formation de calculs antérieurs, des antécédents familiaux de lithiase rénale et d’hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut prédire de façon fiable la formation de calculs au cours du traitement par zonisamide. En outre, les patients prenant d’autres médicaments associés à la néphrolithiase peuvent être exposés à un risque accru. L’augmentation de l’apport liquidien et de la production d’urine peut aider à réduire le risque de formation de calculs, en particulier chez les personnes présentant des facteurs de risque prédisposants.

Acidose métabolique

Une hyperchlorémie, un écart non anionique, une acidose métabolique (c’est-à-dire une diminution du bicarbonate sérique en dessous de la plage de référence normale en l’absence d’alcalose respiratoire chronique) est associée au traitement par Zonegran. Cette acidose métabolique est causée par la perte de bicarbonate rénal due à l’effet inhibiteur du zonisamide sur l’anhydrase carbonique. Un tel déséquilibre électrolytique a été observé avec l’utilisation de Zonegran dans des essais cliniques contrôlés par placebo et dans la période post-commercialisation. En général, l’acidose métabolique induite par le zonisamide survient tôt dans le traitement, bien que des cas puissent survenir à n’importe quel moment pendant le traitement. Les quantités dont le bicarbonate est diminué sont généralement petites – modérées (diminution moyenne d’environ 3,5 mEq / l à des doses quotidiennes de 300 mg chez les adultes); rarement les patients peuvent connaître des diminutions plus sévères. Les conditions ou les traitements qui prédisposent à l’acidose (tels que les maladies rénales, les troubles respiratoires sévères, l’état de mal épileptique, la diarrhée, la chirurgie, le régime cétogène ou les médicaments) peuvent s’ajouter aux effets bicarbonates du zonisamide.

Le risque d’acidose métabolique induite par le zonisamide semble être plus fréquent et plus sévère chez les patients plus jeunes. Une évaluation et une surveillance appropriées des taux sériques de bicarbonate doivent être réalisées chez les patients sous zonisamide présentant des affections sous-jacentes susceptibles d’augmenter le risque d’acidose, chez les patients présentant un risque accru de conséquences indésirables de l’acidose métabolique et chez les patients présentant des symptômes métaboliques acidose. Si l’acidose métabolique se développe et persiste, il faut envisager de réduire la dose ou d’arrêter Zonegran (par l’arrêt progressif ou la réduction d’une dose thérapeutique), car une ostéopénie peut se développer.

Si la décision est prise de continuer les patients sur Zonegran en cas d’acidose persistante, un traitement alcalin doit être envisagé.

Zonegran doit être utilisé avec précaution chez les patients adultes traités simultanément par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate ou l’acétazolamide, car les données sont insuffisantes pour exclure une interaction pharmacodynamique (voir également rubrique 4.4 Population pédiatrique et rubrique 4.5).

Coup de chaleur

Des cas de diminution de la transpiration et d’élévation de la température corporelle ont été rapportés principalement chez les enfants (voir rubrique 4.4 Population pédiatrique pour un avertissement complet). Des précautions doivent être prises chez les adultes lorsque Zonegran est prescrit avec d’autres médicaments qui prédisposent les patients à des troubles liés à la chaleur; ceux-ci comprennent les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les médicaments ayant une activité anticholinergique (voir également rubrique 4.4 Population pédiatrique).

Pancréatite

Chez les patients prenant Zonegran qui développent les signes cliniques et les symptômes de la pancréatite, il est recommandé de surveiller les taux de lipase pancréatique et d’amylase. Si une pancréatite est évidente, en l’absence d’une autre cause évidente, il est recommandé d’arrêter le traitement par Zonegran et de commencer le traitement approprié.

Rhabdomyolyse

Chez les patients prenant Zonegran, chez qui une douleur musculaire sévère et / ou une faiblesse apparaissent en présence ou non de fièvre, il est recommandé d’évaluer les marqueurs de lésion musculaire, y compris les taux sériques de créatine phosphokinase et d’aldolase. En cas d’élévation, en l’absence d’une autre cause évidente telle qu’un traumatisme ou des crises d’épilepsie, il est recommandé d’envisager l’arrêt du traitement par Zonegran et d’initier un traitement approprié.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zonegran et pendant un mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6). Zonegran ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, à moins d’une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. Des conseils spécialisés devraient être donnés aux femmes en âge de procréer concernant les effets possibles de Zonegran sur le fœtus et ces risques devraient être discutés avec le patient en fonction des avantages avant de commencer le traitement. Les femmes qui envisagent une grossesse devraient rencontrer leurs spécialistes pour réévaluer le traitement par Zonegran et envisager d’autres options thérapeutiques. Les médecins traitant les patients avec Zonegran doivent s’assurer que les patients sont pleinement informés de la nécessité d’utiliser une contraception efficace appropriée et doivent faire preuve de jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux ou les doses des composants du CO sont adéquats en fonction du patient. situation clinique.

Poids

Zonegran peut entraîner une perte de poids. Un complément alimentaire ou un apport alimentaire accru peut être envisagé si le patient perd du poids ou souffre d’insuffisance pondérale pendant ce traitement. Si une perte de poids indésirable importante se produit, l’arrêt de Zonegran doit être envisagé. La perte de poids est potentiellement plus sérieuse chez les enfants (voir rubrique 4.4 Population pédiatrique).

Population pédiatrique

Les mises en garde et les précautions mentionnées ci-dessus sont également applicables aux patients adolescents et enfants. Les mises en garde et les précautions mentionnées ci-dessous sont plus pertinentes pour les patients pédiatriques et adolescents.

Coup de chaleur et déshydratation

Prévenir la surchauffe et la déshydratation chez les enfants

Zonegran peut entraîner une transpiration moindre chez les enfants et une surchauffe. Si l’enfant n’est pas traité, cela peut entraîner des lésions cérébrales et la mort. Les enfants sont les plus à risque, surtout par temps chaud.

Quand un enfant prend Zonegran:

• L’enfant doit rester frais surtout par temps chaud

• L’enfant doit éviter de faire de l’exercice, surtout quand il fait chaud

• L’enfant doit boire beaucoup d’eau froide

• L’enfant ne doit pas prendre l’un de ces médicaments:

les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (comme le topiramate et l’acétazolamide) et les anticholinergiques (comme la clomipramine, l’hydroxyzine, la diphenhydramine, l’halopéridol, l’imipramine et l’oxybutynine).

SI L’UN OU L’AUTRE DE CE QUI SUIT, L’ENFANT A BESOIN D’UNE ATTENTION MÉDICALE URGENTE:

La peau est très chaude avec peu ou pas de transpiration, ou l’enfant devient confus ou a des crampes musculaires, ou le rythme cardiaque ou la respiration de l’enfant deviennent rapides.

• Emmenez l’enfant dans un endroit frais et ombragé

• Gardez la peau de l’enfant fraîche avec de l’eau

• Donner de l’eau froide à l’enfant

Des cas de diminution de la transpiration et d’élévation de la température corporelle ont été signalés principalement chez des patients pédiatriques. Un coup de chaleur nécessitant un traitement hospitalier a été diagnostiqué dans certains cas. Un coup de chaleur nécessitant un traitement hospitalier et entraînant la mort a été signalé. La plupart des signalements ont eu lieu pendant les périodes de temps chaud. Les médecins devraient discuter avec les patients et leurs soignants de la gravité potentielle du coup de chaleur, des situations dans lesquelles il pourrait survenir, ainsi que des mesures à prendre en cas de signes ou de symptômes. Les patients ou leurs soignants doivent être avertis de prendre soin de maintenir l’hydratation et d’éviter l’exposition à des températures excessives et à un exercice physique intense en fonction de l’état du patient. Les prescripteurs doivent attirer l’attention des patients pédiatriques et de leurs parents / soignants sur les conseils de la notice d’emballage sur la prévention des coups de chaleur et de la surchauffe chez les enfants comme prévu. En cas de signes ou de symptômes de déshydratation, d’oligohydrose ou de température corporelle élevée, l’arrêt de Zonegran doit être envisagé.

Zonegran ne doit pas être utilisé comme co-médication chez les patients pédiatriques avec d’autres médicaments qui prédisposent les patients à des troubles liés à la chaleur; ceux-ci comprennent les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les médicaments ayant une activité anticholinergique.

Poids

La perte de poids conduisant à la détérioration de l’état général et à l’absence de traitement anti-épileptique a été associée à une issue fatale (voir rubrique 4.8). Zonegran n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance pondérale (définition conforme aux catégories d’IMC ajustées selon l’âge de l’OMS) ou présentant une perte d’appétit.

L’incidence de la diminution du poids corporel est constante dans tous les groupes d’âge (voir rubrique 4.8); Cependant, étant donné la gravité potentielle de la perte de poids chez les enfants, le poids devrait être surveillé dans cette population. Un complément alimentaire ou un apport alimentaire accru doit être envisagé si le patient ne prend pas de poids conformément aux courbes de croissance, sinon Zonegran doit être arrêté.

Les données issues d’études cliniques chez des patients pesant moins de 20 kg sont limitées. Par conséquent, les enfants âgés de 6 ans et plus et pesant moins de 20 kg doivent être traités avec prudence. L’effet à long terme de la perte de poids dans la population pédiatrique sur la croissance et le développement est inconnu.

Acidose métabolique

Le risque d’acidose métabolique induite par le zonisamide semble être plus fréquent et plus sévère chez les patients pédiatriques et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées des taux sériques de bicarbonate doivent être effectuées dans cette population (voir rubrique 4.4 – Acidose métabolique pour un avertissement complet, voir rubrique 4.8 pour l’incidence du taux faible de bicarbonate). L’effet à long terme de faibles taux de bicarbonate sur la croissance et le développement est inconnu.

Zonegran ne doit pas être utilisé en association chez les patients pédiatriques avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate et l’acétazolamide (voir rubrique 4.5).

Calculs rénaux

Des calculs rénaux ont été observés chez des patients pédiatriques (voir rubrique 4.4 Pierres rénales pour un avertissement complet).

Certains patients, en particulier ceux qui sont prédisposés à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés, tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou des douleurs au flanc. La néphrolithiase peut entraîner des lésions rénales chroniques. Les facteurs de risque de néphrolithiase comprennent la formation de calculs antérieurs, des antécédents familiaux de lithiase rénale et d’hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut prédire de façon fiable la formation de calculs au cours du traitement par zonisamide.

L’augmentation de l’apport liquidien et de la production d’urine peut aider à réduire le risque de formation de calculs, en particulier chez les personnes présentant des facteurs de risque prédisposants. L’échographie rénale doit être effectuée à la discrétion du médecin. Dans le cas où les calculs rénaux sont détectés, Zonegran devrait être arrêté.

Dysfonction hépatique

Des niveaux accrus de paramètres hépatobiliaires tels que l’alanine aminotransférase (ASAT), l’aspartate aminotransférase (AST), la gamma-glutamyltransférase (GGT) et la bilirubine ont été observés chez des patients pédiatriques et adolescents, sans tendance constante aux valeurs supérieures à la limite supérieure de la normale. . Néanmoins, si un événement hépatique est suspecté, la fonction hépatique doit être évaluée et l’arrêt du traitement par Zonegran doit être envisagé.

Cognition

La déficience cognitive chez les patients atteints d’épilepsie a été associée à la pathologie sous-jacente et / ou à l’administration d’un traitement antiépileptique. Dans une étude zonisamide contrôlée contre placebo menée chez des patients pédiatriques et adolescents, la proportion de patients présentant une déficience cognitive était numériquement plus élevée dans le groupe zonisamide que dans le groupe placebo.

Excipients

Les gélules de Zonegran 100 mg contiennent une couleur jaune appelée jaune soleil FCF (E110), et une couleur rouge appelée rouge allura AC (E129), qui peut causer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effet de Zonegran sur les enzymes du cytochrome P450

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains montrent une inhibition des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 (<25%) à des niveaux de zonisamide environ deux fois plus importante que celle cliniquement pertinente concentrations sériques non liées. On ne s’attend donc pas à ce que Zonegran affecte la pharmacocinétique d’autres médicaments via les mécanismes médiés par le cytochrome P450, comme cela a été démontré pour la carbamazépine, la phénytoïne, l’éthinylestradiol et la désipramine in vivo .

Possibilité pour Zonegran d’affecter d’autres médicaments

Médicaments anti-épileptiques

Chez les patients épileptiques, l’administration de Zonegran à l’état d’équilibre n’a entraîné aucun effet pharmacocinétique cliniquement pertinent sur la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ou le valproate de sodium.

Contraceptifs oraux

Lors d’études cliniques chez des sujets sains, l’administration de Zonegran à l’état d’équilibre n’a pas eu d’effet sur les concentrations sériques d’éthinylestradiol ou de noréthistérone dans un contraceptif oral combiné.

Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

Zonegran doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes traités simultanément par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate et l’acétazolamide, car les données sont insuffisantes pour exclure une éventuelle interaction pharmacodynamique (voir rubrique 4.4).

Zonegran ne doit pas être utilisé en association chez les patients pédiatriques avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate et l’acétazolamide (voir rubrique 4.4 Population pédiatrique).

Substrat P-gp

Une étude in vitro montre que le zonisamide est un inhibiteur faible de la P-gp (MDR1) avec une CI50 de 267 μmol / l et qu’il existe un potentiel théorique pour le zonisamide d’affecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp. La prudence est recommandée lors du démarrage ou de l’arrêt du traitement par zonisamide ou du changement de la dose de zonisamide chez les patients recevant également des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (ex. Digoxine, quinidine).

Interactions médicamenteuses potentielles affectant Zonegran

Dans les études cliniques, l’administration concomitante de lamotrigine n’a pas eu d’effet apparent sur la pharmacocinétique du zonisamide. La combinaison de Zonegran avec d’autres médicaments pouvant entraîner une lithiase urinaire peut augmenter le risque de développer des calculs rénaux; par conséquent, l’administration concomitante de tels médicaments doit être évitée.

Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur), ainsi que par les N-acétyl-transférases et la conjugaison avec l’acide glucuronique; par conséquent, les substances qui peuvent induire ou inhiber ces enzymes peuvent affecter la pharmacocinétique du zonisamide:

– Induction enzymatique: L’exposition au zonisamide est plus faible chez les patients épileptiques recevant des agents inducteurs du CYP3A4 tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbitone. Ces effets sont peu susceptibles d’avoir une signification clinique lorsque Zonegran est ajouté au traitement existant; Cependant, des changements dans les concentrations de zonisamide peuvent survenir si l’on retire des médicaments anti-épileptiques ou d’autres médicaments concomitants du CYP3A4, qu’on les ajuste ou qu’on les introduit dans la dose; il peut être nécessaire d’ajuster la dose de Zonegran. La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4. Si une co-administration est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé et la dose de Zonegran et d’autres substrats du CYP3A4 ajustée au besoin.

– Inhibition du CYP3A4: Sur la base des données cliniques, les inhibiteurs spécifiques et non spécifiques du CYP3A4 semblent n’avoir aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres d’exposition pharmacocinétique au zonisamide. L’administration du kétoconazole (400 mg / jour) ou de la cimétidine (1200 mg / jour) à l’état d’équilibre n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administrée à des sujets sains. Par conséquent, la modification de la posologie de Zonegran ne devrait pas être nécessaire en cas de coadministration avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zonegran et pendant un mois après l’arrêt du traitement.

Zonegran ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, à moins d’une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. Des conseils médicaux spécialisés devraient être prodigués aux femmes traitées par le zonisamide, qui sont en âge de procréer. Les femmes qui planifient une grossesse devraient rencontrer leurs spécialistes pour réévaluer le traitement par zonisamide et envisager d’autres options thérapeutiques.

Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, l’arrêt soudain du zonisamide doit être évité, car cela peut conduire à des crises épileptiques qui pourraient avoir des conséquences graves pour la femme et l’enfant à naître. Le risque de malformations congénitales est augmenté du facteur 2 à 3 chez la progéniture des mères traitées par un médicament antiépileptique. Les plus fréquemment rapportés sont la fente labiale, les malformations cardio-vasculaires et le défaut du tube neural. La multithérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.

Grossesse

Les données concernant l’utilisation de Zonegran chez la femme enceinte sont limitées. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Les données d’une étude de registre suggèrent une augmentation de la proportion de bébés nés à un faible poids à la naissance (FPN), prématuré ou petit pour l’âge gestationnel (AGS). Ces augmentations vont d’environ 5% à 8% pour le faible poids de naissance, d’environ 8% à 10% pour l’accouchement prématuré et d’environ 7% à 12% pour l’AGS, toutes comparées aux mères traitées par la lamotrigine en monothérapie.

Zonegran ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. Si Zonegran est prescrit pendant la grossesse, les patients doivent être pleinement informés du risque potentiel pour le fœtus et l’utilisation de la dose efficace minimale est conseillée, ainsi qu’une surveillance attentive.

Allaitement maternel

Zonisamide est excrété dans le lait humain; la concentration dans le lait maternel est similaire au plasma maternel. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir de suivre un traitement par Zonegran doit être prise. En raison du long temps de rétention du zonisamide dans le corps, l’allaitement ne doit pas être repris avant un mois après la fin du traitement par Zonegran.

La fertilité

Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur les effets du zonisamide sur la fertilité humaine. Des études chez l’animal ont montré des changements dans les paramètres de fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, étant donné que certains patients peuvent éprouver de la somnolence ou de la difficulté à se concentrer, particulièrement tôt dans le traitement ou après une augmentation de la dose, il faut conseiller aux patients de faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Zonegran a été administré à plus de 1 200 patients dans des études cliniques, dont plus de 400 ont reçu Zonegran pendant au moins 1 an. En outre, le zonisamide a fait l’objet d’une vaste expérience post-commercialisation au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000.

Il est à noter que Zonegran est un dérivé du benzisoxazole, qui contient un groupe sulfonamide. Les effets indésirables graves d’origine immunitaire associés aux médicaments contenant un groupe sulfamide incluent les éruptions cutanées, les réactions allergiques et les troubles hématologiques majeurs, y compris l’anémie aplasique, qui peut très rarement être mortelle (voir rubrique 4.4).

Les réactions défavorables les plus communes dans les études contrôlées de thérapie d’appoint étaient la somnolence, le vertige et l’anorexie. Les réactions défavorables les plus communes dans un essai de monothérapie randomisé et contrôlé comparant le zonisamide avec la libération prolongée de carbamazepine étaient bicarbonate diminué, appétit diminué, et poids diminué. L’incidence de bicarbonate de sérum manifestement anormalement bas (une diminution à moins de 17 mEq / l et de plus de 5 mEq / l) était de 3,8%. L’incidence des diminutions marquées de poids de 20% ou plus était de 0,7%.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés à Zonegran obtenus à partir d’études cliniques et de surveillance post-commercialisation sont présentés ci-dessous. Les fréquences sont disposées selon le schéma suivant:

très commun

≥ 1/10

commun

≥ 1/100 à <1/10

rare

≥ 1/1000 à <1/100

rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

très rare

<1/10 000

pas connu

ne peut pas être estimé à partir des données disponibles

Tableau 4. Effets indésirables associés à Zonegran obtenus à partir d’études cliniques d’utilisation d’appoint et de surveillance post-commercialisation

System Organ Class

(Terminologie MedDRA)

très commun

Commun

Rare

Très rare

Infections et infestation

Pneumonie

Infection urinaire

Troubles du système sanguin et lymphatique

Ecchymose

Agranulocytose

L’anémie aplasique

Leucocytose

Leucopénie

Lymphadénopathie

Pancytopénie,

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse

Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Hypokaliémie

Acidose métabolique

Acidose tubulaire rénale

Troubles psychiatriques

Agitation

Irritabilité

État confus

Dépression

Affecter la labilité

Anxiété

Insomnie

Trouble psychotique

Colère

Agression

Idées suicidaires

Tentative de suicide

Hallucination

Troubles du système nerveux

Ataxie

Vertiges

Déficience de mémoire

Somnolence

Bradyphrénie

Perturbation dans l’attention

Nystagmus

Paresthésie

Trouble de la parole

Tremblement

Convulsion

Amnésie

Coma

Grande saisie de mal

Syndrome myasthénique

Syndrome malin des neuroleptiques

État de mal épileptique

Troubles oculaires

Diplopia

Glaucome à angle fermé

Douleur oculaire

Myopie

Vision floue

Acuité visuelle réduite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Pneumonie d’aspiration

Trouble respiratoire

Pneumopathie d’hypersensibilité

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Constipation

La diarrhée

Dyspepsie

La nausée

Vomissement

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Cholécystite

Cholélithiase

Dommages hépatocellulaires

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Prurit

Alopécie

Anhidrose

Érythème polymorphe

Syndrome de Stevens-Johnson

Nécrolyse épidermique toxique

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Néphrolithiase

Calcul urinaire

Hydronéphrose

Insuffisance rénale

Anomalie urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Maladie pseudogrippale

Pyrexie

Oedème périphérique

Enquêtes

Diminution du bicarbonate

Poids diminué

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

La créatinine sanguine a augmenté

Urée sanguine augmentée

Tests de la fonction hépatique anormaux

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Coup de chaleur

En outre, il y a eu des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques (SUDEP) recevant Zonegran.

La table 5. Les Réactions Défavorables dans une étude randomisée et contrôlée de monothérapie comparant le zonisamide avec la libération prolongée de carbamazepine

System Organ Class

(Terminologie MedDRA †)

très commun

Commun

Rare

Infections et infestation

Infection urinaire

Pneumonie

Sang et troubles lymphatiques

Leucopénie

Thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Hypokaliémie

Troubles psychiatriques

Agitation

Dépression

Insomnie

Changements d’humeur

Anxiété

État confus

Psychose aiguë

Agression

Idées suicidaires

Hallucination

Troubles du système nerveux

Ataxie

Vertiges

Déficience de mémoire

Somnolence

Bradyphrénie

Perturbation dans l’attention

Paresthésie

Nystagmus

Trouble de la parole

Tremblement

Convulsion

Troubles oculaires

Diplopia

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Trouble respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation

La diarrhée

Dyspepsie

La nausée

Vomissement

Douleur abdominale

Troubles hépatobiliaires

Cholécystite aiguë

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Prurit

Ecchymose

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Pyrexie

Irritabilité

Enquêtes

Diminution du bicarbonate

Poids diminué

La créatininémie phosphokinase a augmenté

Alanine aminotransférase accrue

L’aspartate aminotransférase a augmenté

Analyse d’urine anormale

† MedDRA version 13.1

Informations supplémentaires sur les populations spéciales:

Personnes âgées

Une analyse groupée des données d’innocuité sur 95 sujets âgés a montré une fréquence relativement plus élevée de déclaration d’œdème périphérique et de prurit par rapport à la population adulte.

L’examen des données post-commercialisation suggère que les patients âgés de 65 ans ou plus rapportent une fréquence plus élevée que la population générale des événements suivants: syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome d’hypersensibilité induite par les médicaments (DIHS).

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables du zonisamide chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans dans les études cliniques contrôlées contre placebo était en accord avec celui des adultes. Parmi les 465 sujets de la base de données sur l’innocuité pédiatrique (incluant 67 sujets supplémentaires de la phase d’extension de l’essai clinique contrôlé), il y a eu 7 décès (1,5%, 14,6 / 1000 années-personnes): 2 cas d’état de mal épileptique. lié à une perte de poids sévère (10% dans les 3 mois) chez un sujet souffrant d’insuffisance pondérale et à l’échec subséquent de prendre des médicaments; 1 cas de traumatisme crânien / hématome, et 4 décès chez des sujets présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants pour différentes causes (2 cas de septicémie / défaillance d’organe induite par la pneumonie, 1 cas de SUDEP et 1 blessure à la tête). Au total, 70,4% des sujets pédiatriques ayant reçu du ZNS dans l’étude contrôlée ou son extension en ouvert présentaient au moins une mesure de bicarbonate en cours de traitement inférieure à 22 mmol / L. La durée des mesures de faible teneur en bicarbonate était également longue (188 jours en moyenne).

Une analyse groupée des données de sécurité sur 420 sujets pédiatriques (183 sujets âgés de 6 à 11 ans et 237 sujets âgés de 12 à 16 ans avec une durée moyenne d’exposition d’environ 12 mois) a montré une fréquence relativement plus élevée de pneumonie, de déshydratation, diminution de la transpiration, anomalies de la fonction hépatique, otite moyenne, pharyngite, sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, toux, épistaxis et rhinite, douleurs abdominales, vomissements, éruptions cutanées et eczéma et fièvre par rapport à la population adulte (en particulier chez les sujets de moins de 12 ans) ) et, à faible incidence, l’amnésie, la créatininémie, la lymphadénopathie et la thrombocytopénie . L’incidence d’une diminution du poids corporel de 10% ou plus était de 10,7% (voir rubrique 4.4). Dans certains cas de perte de poids, il y a eu un retard dans la transition vers le stade de Tanner suivant et dans la maturation osseuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Il y a eu des cas de surdosage accidentel et intentionnel chez des patients adultes et pédiatriques. Dans certains cas, les surdoses étaient asymptomatiques, en particulier lorsque les vomissements ou le lavage étaient rapides. Dans d’autres cas, le surdosage a été suivi par des symptômes tels que la somnolence, la nausée, la gastrite, le nystagmus, la myoclonie, le coma, la bradycardie, la fonction rénale réduite, l’hypotension et la dépression respiratoire. Une concentration plasmatique très élevée de 100,1 μg / ml de zonisamide a été enregistrée environ 31 heures après qu’un patient a pris un surdosage de Zonegran et de clonazépam; le patient est devenu comateux et a eu une dépression respiratoire, mais a repris conscience cinq jours plus tard et n’a eu aucune séquelle.

Traitement

Aucun antidote spécifique pour le surdosage de Zonegran n’est disponible. Après un surdosage récent suspecté, il peut être indiqué de vider l’estomac par lavage gastrique ou par induction de vomissements, avec les précautions habituelles pour protéger les voies respiratoires. Des soins de soutien généraux sont indiqués, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation attentive. Le zonisamide a une demi-vie d’élimination longue donc ses effets peuvent être persistants. Bien qu’elle n’ait pas été officiellement étudiée pour le traitement du surdosage, l’hémodialyse réduit les concentrations plasmatiques du zonisamide chez un patient ayant une fonction rénale réduite et peut être considérée comme un traitement d’un surdosage si elle est cliniquement indiquée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC: N03AX15

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole. C’est un médicament anti-épileptique avec une faible activité d’anhydrase carbonique in vitro . Il est chimiquement sans rapport avec d’autres agents anti-épileptiques.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du zonisamide n’est pas complètement élucidé, mais il semble agir sur les canaux sodiques et calciques sensibles à la tension, perturbant ainsi la décharge neuronale synchronisée, réduisant la propagation des crises épileptiques et perturbant l’activité épileptique subséquente. Le zonisamide a également un effet modulateur sur l’inhibition neuronale médiée par le GABA.

Effets pharmacodynamiques

L’activité anticonvulsivante du zonisamide a été évaluée dans divers modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou innées, et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à large spectre dans ces modèles. Le zonisamide prévient les crises d’électrochoc maximales et limite la propagation des crises, y compris la propagation des crises du cortex aux structures sous-corticales et supprime l’activité focale épileptogène. Cependant, contrairement à la phénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit préférentiellement sur les crises provenant du cortex.

Efficacité clinique et sécurité

Monothérapie dans les crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire

L’efficacité du zonisamide en monothérapie a été établie dans une comparaison en double aveugle et non-infériorité de la libération prolongée de carbamazépine chez 583 sujets adultes présentant des crises partielles nouvellement diagnostiquées avec ou sans crises généralisées tonico-cloniques secondaires. Les sujets ont été randomisés à la carbamazépine et le zonisamide a reçu un traitement pendant une durée allant jusqu’à 24 mois en fonction de la réponse. Les sujets ont été titrés à la dose cible initiale de 600 mg de carbamazépine ou de 300 mg de zonisamide. Les sujets ayant présenté une crise ont été titrés à la dose cible suivante, soit 800 mg de carbamazépine ou 400 mg de zonisamide. Les sujets qui ont eu une nouvelle crise ont été titrés à la dose cible maximale de 1200 mg de carbamazépine ou de 500 mg de zonisamide. Les sujets qui n’avaient pas de crise pendant 26 semaines à la dose cible ont continué de prendre cette dose pendant 26 semaines supplémentaires.

Les principaux résultats de cette étude sont présentés dans ce tableau:

Tableau 6. Résultats d’efficacité de l’étude en monothérapie 310

Zonisamide

Carbamazépine

n (population ITT)

281

300

Six mois de liberté de saisie

Diff

IC 95%

Population PP *

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2%; 3,1%

Population ITT

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6%; 1,4%

≤ 4 crises pendant la période de référence de 3 mois

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7%; 3,7%

> 4 saisies au cours de la période de référence de 3 mois

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5%; 5,6%

Douze mois de liberté de saisie

Population PP

67,6%

74,7%

-7,9%

– 17,2%; 1,5%

Population ITT

55,9%

62,3%

-7,7%

– 16,1%; 0,7%

≤ 4 crises pendant la période de référence de 3 mois

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7%; 1,3%

> 4 saisies au cours de la période de référence de 3 mois

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9%; 17,4%

Sous-type de saisie (6 mois de liberté de saisie-population PP)

Tout partiel

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2%; 0,0%

Simple partiel

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0%; 14,7%

Complexe partiel

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3%; -5,9%

Tout Tonic-Clonic généralisé

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5%; 6,0%

Tonique-Clonique secondaire

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4%; 7,1%

Généralisé Tonic-Clonic

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1%; 10,5%

PP = par population de protocole; ITT = intention de traiter la population

* Critère principal

Thérapie d’appoint dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes

Chez les adultes, l’efficacité de Zonegran a été démontrée dans 4 études à double insu et contrôlées par placebo sur des périodes allant jusqu’à 24 semaines avec une ou deux doses quotidiennes. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est liée à la dose de Zonegran avec une efficacité prolongée à des doses de 300-500 mg par jour.

Population pédiatrique

Thérapie d’appoint dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adolescents et les enfants (âgés de 6 ans et plus)

Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 ans et plus), l’efficacité a été démontrée avec zonisamide dans une étude à double insu, contrôlée contre placebo, qui a inclus 207 sujets et a eu une durée de traitement allant jusqu’à 24 semaines. Une réduction de 50% ou plus de la fréquence des crises par rapport aux valeurs initiales au cours de la période d’administration stable de 12 semaines a été observée chez 50% des sujets traités par zonisamide et chez 31% des patients sous placebo.

Les problèmes d’innocuité spécifiques rencontrés dans les études pédiatriques ont été: diminution de l’appétit et perte de poids, diminution des taux de bicarbonate, augmentation du risque de calculs rénaux et de déshydratation. Tous ces effets et, en particulier, la perte de poids peuvent avoir des conséquences délétères sur la croissance et le développement et entraîner une détérioration générale de la santé. Au total, les données sur les effets sur la croissance et le développement à long terme sont limitées.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le zonisamide est presque complètement absorbé après administration orale, atteignant généralement des concentrations sériques ou plasmatiques maximales dans les 2 à 5 heures suivant l’administration. On pense que le métabolisme de premier passage est négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à environ 100%. La biodisponibilité orale n’est pas affectée par les aliments, bien que les concentrations plasmatiques et sériques maximales puissent être retardées.

Les valeurs de l’AUC et de la Cmax du zonisamide ont augmenté presque linéairement après l’administration d’une dose unique dans la gamme de doses de 100 à 800 mg et après des doses multiples de l’ordre de 100 à 400 mg une fois par jour. L’augmentation à l’état d’équilibre était légèrement plus élevée que prévu sur la base de la dose, probablement en raison de la liaison saturable du zonisamide aux érythrocytes. L’état d’équilibre a été atteint dans les 13 jours. Une accumulation légèrement plus importante que prévu se produit par rapport à une dose unique.

Distribution

Le zonisamide est lié à 40 – 50% aux protéines plasmatiques humaines, des études in vitro montrant que la présence de divers médicaments antiépileptiques (à savoir la phénytoïne, la phénobarbitone, la carbamazépine et le valproate de sodium) n’affecte pas le zonisamide. Le volume de distribution apparent est d’environ 1,1 à 1,7 l / kg chez les adultes, ce qui indique que le zonisamide est largement distribué dans les tissus. Les rapports érythrocyte / plasma sont d’environ 15 à de faibles concentrations et d’environ 3 à des concentrations plus élevées.

Biotransformation

Le zonisamide est métabolisé principalement par le clivage réducteur du cycle benzisoxazole du médicament parent par le CYP3A4 pour former du 2-sulfamoylacétylphénol (SMAP) et également par N-acétylation. Le médicament parent et le SMAP peuvent en outre être glucuronidés. Les métabolites, qui n’ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d’activité anticonvulsivante. Il n’y a aucune preuve que zonisamide induit son propre métabolisme.

Élimination

La clairance apparente du zonisamide à l’état d’équilibre après administration orale est d’environ 0,7 l / h et la demi-vie d’élimination terminale est d’environ 60 heures en l’absence d’inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d’élimination était indépendante de la dose et n’a pas été affectée par l’administration répétée. La fluctuation des concentrations sériques ou plasmatiques au cours d’un intervalle posologique est faible (<30%). La principale voie d’excrétion des métabolites zonisamide et des médicaments inchangés est l’urine. La clairance rénale du zonisamide inchangé est relativement faible (environ 3,5 ml / min); environ 15 – 30% de la dose est éliminée inchangée.

Linéarité / non-linéarité

L’exposition au zonisamide augmente avec le temps jusqu’à ce que l’état d’équilibre soit atteint d’environ 8 semaines. Lorsque l’on compare le même niveau de dose, les sujets ayant un poids corporel total plus élevé semblent présenter des concentrations sériques plus faibles à l’état d’équilibre, mais cet effet semble relativement modeste. L’âge (≥ 12 ans) et le sexe, après ajustement pour les effets sur le poids corporel, n’ont pas d’effet apparent sur l’exposition au zonisamide chez les patients épileptiques pendant l’administration à l’état d’équilibre. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose avec l’un ou l’autre des antiépileptiques, y compris les inducteurs du CYP3A4.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Le zonisamide abaisse la fréquence moyenne des crises de 28 jours et la diminution est proportionnelle (log-linéaire) à la concentration moyenne de zonisamide.

Groupes de patients spéciaux

Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale , la clairance rénale des doses uniques de zonisamide était positivement corrélée avec la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35% chez les sujets ayant une clairance de la créatinine <20 ml / min (voir également rubrique 4.2.).

Patients ayant une fonction hépatique altérée: La pharmacocinétique du zonisamide chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été suffisamment étudiée.

Personnes âgées: Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique entre les jeunes (âgés de 21 à 40 ans) et les personnes âgées (65 à 75 ans).

Enfants et adolescents (5-18 ans): Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique chez l’enfant et l’adolescent à l’état d’équilibre à 1, 7 ou 12 mg / kg par jour, en doses fractionnées, est similaire à celle observée chez l’adulte, après ajustement du poids corporel .

5.3 Données de sécurité précliniques

Des anomalies hépatiques (élargissement, décoloration brun foncé, hypertrophie légère des hépatocytes avec des corps lamellaires concentriques dans le cytoplasme et vacuolisation cytoplasmique) associées à une augmentation du métabolisme ont été observées dans les études cliniques, mais observées chez le chien à des niveaux d’exposition similaires.

Le zonisamide n’était pas génotoxique et n’a aucun potentiel cancérigène.

Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement chez la souris, le rat et le chien et a été embryolétal chez le singe lorsqu’il était administré pendant la période d’organogenèse à la dose de zonisamide et à des concentrations plasmatiques maternelles similaires ou inférieures à celles observées chez l’humain.

Dans une étude de toxicité orale répétée chez des rats juvéniles, à des niveaux d’exposition similaires à ceux observés chez les enfants à la dose maximale recommandée, on a observé des diminutions du poids corporel et des modifications de l’histopathologie rénale et des paramètres pathologiques cliniques. Les changements dans l’histopathologie rénale et les paramètres pathologiques cliniques ont été considérés comme étant liés à l’inhibition de l’anhydrase carbonique par le zonisamide. Les effets à ce niveau de dose étaient réversibles pendant la période de récupération. À une dose plus élevée (exposition systémique de 2 à 3 fois par rapport à l’exposition thérapeutique), les effets histopathologiques rénaux étaient plus graves et seulement partiellement réversibles. La plupart des effets indésirables observés chez les rats juvéniles étaient similaires à ceux observés dans les études de toxicité à doses répétées du zonisamide chez les rats adultes, mais des gouttelettes hyalines tubulaires rénales et une hyperplasie transitoire ont été observées dans l’étude des juvéniles seulement. À cette dose plus élevée, les rats juvéniles ont montré une diminution de la croissance, de l’apprentissage et des paramètres de développement. Ces effets ont été considérés comme probablement liés à la diminution du poids corporel et aux effets pharmacologiques exagérés du zonisamide à la dose maximale tolérée.

Chez le rat, une diminution du nombre de corps jaunes et de sites d’implantation a été observée à des niveaux d’exposition équivalents à la dose thérapeutique maximale chez l’humain; des cycles d’œstrus irréguliers et une diminution du nombre de fœtus vivants ont été observés à des niveaux d’exposition trois fois plus élevés.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Le contenu de la capsule (25 mg, 50 mg et 100 mg)

La cellulose microcristalline

Huile végétale hydrogénée (de soja)

Laurylsulfate de sodium

Capsules de gélules (gélules de 25 mg et 50 mg)

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Gomme laque

Propylène glycol

L’hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E172)

Capsules de gélules (100 mg de gélules)

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Rouge Allura AC (E129)

Coucher de soleil jaune FCF (E110)

Gomme laque

Propylène glycol

L’hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

25 mg: plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / aluminium, boîtes de 14, 28, 56 et 84 gélules.

50 mg: plaquettes thermoformées PVC / PVDC / aluminium, boîtes de 14, 28, 56 et 84 gélules.

100 mg: plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / aluminium, boîtes de 28, 56, 84, 98 et 196 gélules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Eisai Limited,

Centre européen de connaissances,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

25 mg:

EU / 1/04/307/001

EU / 1/04/307/005

EU / 1/04/307/002

EU / 1/04/307/013

50 mg:

EU / 1/04/307/010

EU / 1/04/307/009

EU / 1/04/307/003

EU / 1/04/307/012

100 mg:

EU / 1/04/307/006

EU / 1/04/307/004

EU / 1/04/307/011

EU / 1/04/307/007

EU / 1/04/307/008

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation:

10/03/2005

Date du dernier renouvellement:

21/12/2009

10. Date de révision du texte

01/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu