Ziagen 20 mg / ml solution buvable


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1. Nom du médicament

Ziagen 20 mg / ml solution buvable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution buvable contient 20 mg d’abacavir (sous forme de sulfate).

Excipients à effet connu:

Sorbitol (E420) 340 mg / ml

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218) 1,5 mg / ml

Parahydroxybenzoate de propyle (E216) 0,18 mg / ml

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution orale

La solution buvable est limpide à légèrement jaunâtre et opalescente, solution aqueuse qui peut devenir brune au fil du temps

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Ziagen est indiqué dans la polythérapie antirétrovirale pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d’études réalisées chez des patients adultes naïfs de traitement en association avec un schéma posologique biquotidien (voir rubrique 5.1).

Avant le début du traitement par l’abacavir, le dépistage de l’allèle HLA-B * 5701 doit être effectué chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine raciale (voir rubrique 4.4). L’abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B * 5701.

4.2 Posologie et mode d’administration

Ziagen doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Ziagen peut être pris avec ou sans nourriture.

Ziagen est également disponible sous forme de comprimé.

Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg):

La dose recommandée de Ziagen est de 600 mg par jour (30 ml). Celui-ci peut être administré à raison de 300 mg (15 ml) deux fois par jour ou de 600 mg (30 ml) une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Enfants (pesant moins de 25 kg):

Enfants à partir de l’âge d’un an : La dose recommandée est de 8 mg / kg deux fois par jour ou de 16 mg / kg une fois par jour, jusqu’à une dose quotidienne totale maximale de 600 mg (30 ml).

Enfants de trois mois à un an : La dose recommandée est de 8 mg / kg deux fois par jour. Si un régime deux fois par jour n’est pas faisable, un régime une fois par jour (16 mg / kg / jour) pourrait être envisagé. Il convient de tenir compte du fait que les données pour le régime une fois par jour sont très limitées dans cette population (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Enfants de moins de trois mois: l’expérience chez les enfants de moins de trois mois est limitée (voir rubrique 5.2).

Les patients passant du schéma posologique biquotidien au schéma posologique une fois par jour doivent prendre la dose recommandée une fois par jour (comme décrit ci-dessus) environ 12 heures après la dernière dose deux fois par jour, puis continuer à prendre la dose recommandée une fois par jour ) environ toutes les 24 heures. Lorsque vous revenez à un régime deux fois par jour, les patients doivent prendre la dose deux fois par jour recommandée environ 24 heures après la dernière dose une fois par jour.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de Ziagen n’est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. Cependant, Ziagen n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’abacavir est principalement métabolisé par le foie. Aucune recommandation de dose définitive ne peut être faite chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune donnée clinique n’est disponible. Par conséquent, l’utilisation de l’abacavir n’est pas recommandée sauf en cas de nécessité. Si l’abacavir est utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, une surveillance étroite est requise, y compris la surveillance des taux plasmatiques d’abacavir si cela est faisable (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients de plus de 65 ans.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’abacavir ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Voir les sections 4.4 et 4.8.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions d’hypersensibilité (voir également rubrique 4.8):

L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (HSR) (voir rubrique 4.8) caractérisé par de la fièvre et / ou une éruption cutanée avec d’autres symptômes indiquant une atteinte multi-organe. Des HS ont été observés avec l’abacavir, dont certains ont menacé le pronostic vital et, dans de rares cas, ont été mortels, lorsqu’ils n’ont pas été pris en charge de manière appropriée.

Le risque que l’abacavir HSR survienne est élevé chez les patients dont le test de dépistage de l’allèle HLA-B * 5701 est positif. Cependant, les HSR abacavir ont été rapportés à une fréquence plus faible chez les patients qui ne portent pas cet allèle.

Par conséquent, les éléments suivants doivent être respectés:

• Le statut HLA-B * 5701 doit toujours être documenté avant le début du traitement.

• Ziagen ne doit jamais être instauré chez les patients ayant un statut HLA-B * 5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B * 5701 négatif chez qui un HSR abacavir était suspecté sur un schéma antérieur contenant de l’abacavir. (par exemple Kivexa, Trizivir, Triumeq)

Ziagen doit être arrêté sans délai , même en l’absence de l’allèle HLA-B * 5701, si une HSR est suspectée. Un retard dans l’arrêt du traitement par Ziagen après l’apparition d’une hypersensibilité peut entraîner une réaction potentiellement mortelle.

• Après l’arrêt du traitement par Ziagen pour raison de HSR suspectée, Ziagen ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (par exemple Kivexa, Trizivir, Triumeq) ne doit jamais être ré-initié .

• Le redémarrage des produits contenant de l’abacavir après une suspicion de HSR abacavir peut entraîner un retour rapide des symptômes en quelques heures. Cette récurrence est généralement plus grave que lors de la présentation initiale et peut inclure une hypotension potentiellement mortelle et la mort.

• Afin d’éviter le redémarrage de l’abacavir, les patients qui ont eu un HSR présumé devraient recevoir l’ordre de se débarrasser de leurs comprimés restants de Ziagen.

Description clinique de l’abacavir HSR

Abacavir HSR a été bien caractérisé par des études cliniques et au cours du suivi post-commercialisation. Les symptômes sont généralement apparus au cours des six premières semaines (délai médian d’apparition de 11 jours) de l’initiation du traitement par l’abacavir, bien que ces réactions puissent survenir à n’importe quel moment pendant le traitement.

Presque tous les HSR à l’abacavir comprennent la fièvre et / ou les éruptions cutanées. Les autres signes et symptômes qui ont été observés dans le cadre de l’abacavir HSR sont décrits en détail à la rubrique 4.8 (Description des effets indésirables sélectionnés), y compris les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Fait important, de tels symptômes peuvent mener à un mauvais diagnostic de HSR en tant que maladie respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite .

Les symptômes liés à la HSR s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent mettre la vie en danger. Ces symptômes disparaissent habituellement après l’arrêt de l’abacavir.

Rarement, les patients qui ont arrêté l’abacavir pour des raisons autres que les symptômes de la HSR ont également présenté des réactions menaçant le pronostic vital dans les heures qui ont suivi la reprise du traitement par abacavir (voir rubrique 4.8 Description des effets indésirables sélectionnés). Le redémarrage de l’abacavir chez ces patients doit être effectué dans un environnement où une assistance médicale est facilement disponible.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent affecter la fonction mitochondriale à un degré variable, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ces derniers ont surtout concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues nucléotidiques et nucléotidiques, qui présente des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Pancréatite

Une pancréatite a été rapportée, mais une relation causale avec le traitement par l’abacavir est incertaine.

Triple thérapie aux nucléosides

Chez les patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies / ml), le choix d’une association triple avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine nécessite une attention particulière (voir rubrique 5.1).

Des cas d’échec virologique élevé et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l’abacavir a été associé au fumarate de ténofovir disoproxil et à la lamivudine en tant que traitement une fois par jour.

Maladie du foie

L’innocuité et l’efficacité de Ziagen n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs. Ziagen n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné, et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C chronique

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Maladie rénale

Ziagen ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale (voir rubrique 5.2).

Excipients

Ziagen solution buvable contient 340 mg / ml de sorbitol. Lorsqu’il est pris selon les recommandations posologiques, chaque dose de 15 ml contient environ 5 g de sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Le sorbitol peut avoir un léger effet laxatif. Le pouvoir calorifique du sorbitol est de 2,6 kcal / g.

La solution buvable de Ziagen contient également du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques (possiblement retardées).

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis carinii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Infections opportunistes

Les patients recevant Ziagen ou tout autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH. Par conséquent, les patients doivent rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement de ces maladies associées au VIH.

Transmission

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l’infarctus du myocarde et l’utilisation de l’abacavir. Ceux étudiés étaient principalement des patients antirétroviraux expérimentés. Les données issues des essais cliniques ont montré un nombre limité d’infarctus du myocarde et n’ont pas pu exclure une légère augmentation du risque. Dans l’ensemble, les données disponibles provenant des cohortes d’observation et des essais randomisés montrent une certaine incohérence, de sorte qu’il ne peut ni confirmer ni infirmer une relation causale entre le traitement par l’abacavir et le risque d’infarctus du myocarde. À ce jour, il n’existe aucun mécanisme biologique établi pour expliquer une augmentation potentielle du risque. Lors de la prescription de Ziagen, des mesures doivent être prises pour essayer de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Sur la base des résultats d’expériences in vitro et des principales voies métaboliques connues de l’abacavir, le potentiel d’interactions médiées par le P450 avec d’autres médicaments impliquant l’abacavir est faible. Le P450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir, et l’abacavir n’inhibe pas le métabolisme médié par le CYP 3A4. Il a également été démontré in vitro que l’ abacavir n’inhibait pas les enzymes CYP 3A4, CYP2C9 ou CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. L’induction du métabolisme hépatique n’a pas été observée dans les études cliniques. Par conséquent, il existe peu de possibilités d’interactions avec les IP antirétroviraux et d’autres médicaments métabolisés par les principales enzymes P450. Des études cliniques ont montré qu’il n’y a pas d’interactions cliniquement significatives entre l’abacavir, la zidovudine et la lamivudine.

Les inducteurs enzymatiques puissants tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne peuvent, par leur action sur les UDP-glucuronyltransférases, diminuer légèrement les concentrations plasmatiques de l’abacavir.

Éthanol: le métabolisme de l’abacavir est modifié par l’éthanol concomitant, ce qui entraîne une augmentation de l’ASC de l’abacavir d’environ 41%. Ces résultats ne sont pas considérés cliniquement significatifs. L’abacavir n’a aucun effet sur le métabolisme de l’éthanol.

Méthadone: dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de 600 mg d’abacavir deux fois par jour et de méthadone a entraîné une réduction de 35% de la C max de l’ abacavir et un délai d’une heure pour le max mais l’ASC était inchangée. Les modifications de la pharmacocinétique de l’abacavir ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l’abacavir a augmenté la clairance systémique moyenne de la méthadone de 22%. L’induction d’enzymes métabolisant les médicaments ne peut donc pas être exclue. Les patients traités avec de la méthadone et de l’abacavir doivent être surveillés afin de détecter tout signe de symptômes de sevrage indiquant une sous-posologie, étant donné que le recours à la titration à la méthadone peut parfois être nécessaire.

Rétinoïdes: les composés rétinoïdes sont éliminés par l’intermédiaire de l’alcool déshydrogénase. L’interaction avec l’abacavir est possible mais n’a pas été étudiée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsqu’on décide d’utiliser des antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, il faut tenir compte des données animales et cliniques des femmes enceintes.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour l’embryon et le fœtus en développement chez les rats, mais pas chez les lapins (voir rubrique 5.3). L’abacavir a été montré cancérogène sur des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique chez l’homme de ces données est inconnue. Le transfert placentaire de l’abacavir et / ou de ses métabolites apparentés a été observé chez l’humain.

Chez les femmes enceintes, plus de 800 résultats après l’exposition au premier trimestre et plus de 1000 résultats après l’exposition aux deuxième et troisième trimestres n’indiquent aucun effet malformatif et fœtal / néonatal de l’abacavir. Le risque de malformation est peu probable chez l’homme d’après ces données.

Dysfonction mitochondriale

Des analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable de dommages mitochondriaux. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

L’abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates en lactation. L’abacavir est également excrété dans le lait maternel. Il n’y a pas de données disponibles sur la sécurité de l’abacavir lorsqu’il est administré aux bébés de moins de trois mois. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH.

La fertilité

Des études chez l’animal ont montré que l’abacavir n’avait aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Pour de nombreux effets indésirables signalés, il n’est pas clair s’ils sont liés à Ziagen, à la large gamme de médicaments utilisés dans la prise en charge de l’infection par le VIH ou à la suite du processus pathologique.

La plupart des effets indésirables énumérés ci-dessous surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruptions cutanées) chez les patients présentant une hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, les patients présentant l’un de ces symptômes doivent être soigneusement évalués pour la présence de cette hypersensibilité (voir rubrique 4.4). Très rarement, des cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lorsque l’hypersensibilité à l’abacavir ne pouvait pas être exclue. Dans de tels cas, les médicaments contenant de l’abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Beaucoup de réactions défavorables n’ont pas été limitantes de traitement. La convention suivante a été utilisée pour leur classification: très commune (> 1/10), commune (> 1/100 à <1/10), rare (> 1/1000 à <1/100), rare (> 1 / 10 000 à <1/1 000) très rare (<1/10 000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie

Très rare: acidose lactique

Troubles du système nerveux

Fréquent: mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: nausée, vomissement, diarrhée

Rare: pancréatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent : éruption cutanée (sans symptômes systémiques)

Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: fièvre, léthargie, fatigue

Description des réactions indésirables sélectionnées

Réactions d’hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et les symptômes de cette HSR sont énumérés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés à partir d’études cliniques ou de surveillance post-marketing. Ceux rapportés chez au moins 10% des patients présentant une réaction d’hypersensibilité sont en gras.

Presque tous les patients développant des réactions d’hypersensibilité auront de la fièvre et / ou des éruptions cutanées (généralement maculopapulaires ou urticariennes) dans le cadre du syndrome, mais des réactions sont survenues sans éruption cutanée ou fièvre. D’autres symptômes clés comprennent des symptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou constitutionnels tels que la léthargie et le malaise.

Peau

Éruption cutanée (habituellement maculopapulaire ou urticarienne)

Tube digestif

Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales , ulcération buccale

Voies respiratoires

Dyspnée, toux , mal de gorge, syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte, insuffisance respiratoire

Divers

Fièvre, léthargie, malaise , œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie

Neurologique / psychiatrie

Maux de tête , paresthésie

Hématologique

Lymphopénie

Foie / pancréas

Tests hépatiques élevés, hépatite, insuffisance hépatique

Musculo-squelettique

Myalgie , rarement myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase

Urologie

Créatinine élevée, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette HSR s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent être mortels et, dans de rares cas, ont été fatals.

Le redémarrage de l’abacavir suite à une HSR abacavir entraîne un retour rapide des symptômes en quelques heures. Cette récurrence de la HSR est habituellement plus sévère que lors de la présentation initiale et peut inclure une hypotension menaçant le pronostic vital et la mort. Des réactions similaires sont également survenues peu de temps après le redémarrage de l’abacavir chez des patients présentant un seul symptôme clé d’hypersensibilité (voir ci-dessus) avant l’arrêt de l’abacavir; et, dans de très rares cas, on a également observé des patients qui ont repris le traitement sans présenter de symptômes de HSR (c.-à-d. des patients auparavant considérés comme tolérants à l’abacavir).

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4)

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Changements dans les chimies de laboratoire

Dans les études cliniques contrôlées, les anomalies biologiques liées au traitement par Ziagen étaient rares, aucune différence d’incidence n’étant observée entre les patients traités par Ziagen et les bras témoins.

Population pédiatrique

1206 patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l’étude ARROW (COL105677), dont 669 ont reçu l’abacavir et la lamivudine une ou deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Aucun problème de sécurité supplémentaire n’a été identifié chez les sujets pédiatriques ayant reçu une ou deux doses par jour par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

Des doses uniques allant jusqu’à 1200 mg et des doses quotidiennes allant jusqu’à 1800 mg de Ziagen ont été administrées à des patients dans des études cliniques. Aucune autre réaction indésirable à celles rapportées pour les doses normales n’a été rapportée. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire. On ne sait pas si l’abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC: J05AF06

Mécanisme d’action

L’abacavir est un INTI. C’est un puissant inhibiteur sélectif du VIH-1 et du VIH-2. L’abacavir est métabolisé de manière intracellulaire en fraction active, le carbovir 5′-triphosphate (TP). Des études in vitro ont démontré que son mécanisme d’action par rapport au VIH est l’inhibition de l’enzyme transcriptase inverse du VIH, un événement qui entraîne la fin de la chaîne et l’interruption du cycle de réplication virale. L’activité antivirale de l’abacavir en culture cellulaire n’a pas été antagonisée lorsqu’il était associé aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir ou zidovudine, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ou inhibiteur de la protéase. (PI) amprénavir.

La résistance

Résistance in vitro

Des isolats résistants à l’abacavir du VIH-1 ont été sélectionnés in vitro et sont associés à des changements génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (RT) (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). La résistance virale à l’abacavir se développe relativement lentement in vitro, nécessitant des mutations multiples pour une augmentation cliniquement significative de la CE 50 par rapport au virus sauvage.

Résistance in vivo (patients naïfs de thérapie)

Les isolats de la plupart des patients présentant un échec virologique avec un traitement contenant de l’abacavir dans des essais cliniques pivots n’ont montré aucun changement lié aux INTI par rapport à la valeur initiale (45%) ou à la sélection M184V ou M184I (45%). La fréquence de sélection globale pour M184V ou M184I était élevée (54%), et moins fréquente était la sélection de L74V (5%), K65R (1%) et Y115F (1%). L’inclusion de zidovudine dans le régime a été trouvé pour réduire la fréquence de la sélection L74V et K65R en présence d’abacavir (avec zidovudine: 0/40, sans zidovudine: 15/192, 8%).

Thérapie

Abacavir + Combivir 1

Abacavir + lamivudine + NNRTI

Abacavir + lamivudine + PI (ou PI / ritonavir)

Total

Nombre de sujets

282

1094

909

2285

Nombre d’échecs virologiques

43

90

158

291

Nombre de génotypes sur thérapie

40 (100%)

51 (100%) 2

141 (100%)

232 (100%)

K65R

0

1 (2%)

2 (1%)

3 (1%)

L74V

0

9 (18%)

3 (2%)

12 (5%)

Y115F

0

2 (4%)

0

2 (1%)

M184V / I

34 (85%)

22 (43%)

70 (50%)

126 (54%)

TAM 3

3 (8%)

2 (4%)

4 (3%)

9 (4%)

1.Combivir est une association à dose fixe de lamivudine et de zidovudine

2. Comprend trois échecs non virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.

3. Nombre de sujets ayant des mutations analogiques de la thymidine ≥ 1 (TAM).

Les TAM peuvent être sélectionnés lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l’abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, les TAM n’ont pas été sélectionnés par des schémas contenant de l’abacavir sans zidovudine (0/127), mais ont été sélectionnés par des schémas contenant de l’abacavir et l’analogue de la thymidine zidovudine (22/86, 26%).

Résistance in vivo (patients expérimentés en thérapie)

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l’abacavir a été démontrée dans des isolats cliniques de patients avec une réplication virale incontrôlée, qui ont été prétraités avec et sont résistants à d’autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de cinq essais cliniques où l’abacavir a été ajouté pour intensifier le traitement, sur 166 sujets, 123 (74%) avaient M184V / I, 50 (30%) avaient T215Y / F, 45 (27%) avaient M41L, 30 (18%) avaient K70R et 25 (15%) avaient D67N. K65R était absent et L74V et Y115F étaient peu communs (≤ 3%). La modélisation de la régression logistique de la valeur prédictive du génotype (ajustée pour l’ARN du VIH-1 plasmatique initial, le nombre de cellules CD4 +, le nombre et la durée des antirétroviraux antérieurs) a montré que la présence de 3 mutations associées à la résistance aux INTI était associée avec une réponse réduite à la semaine 4 (p = 0,015) ou 4 mutations ou plus à la semaine 24 médiane (p≤0,012). De plus, le complexe d’insertion 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée à A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l’abacavir.

Mutation de la transcriptase inverse de la ligne de base

Semaine 4

(n = 166)

n

ARNm de changement médian (log 10 c / ml)

Pourcentage avec <400 copies / ml d’ARNv

Aucun

15

-0,96

40%

M184V seul

75

-0,74

64%

Toute mutation NRTI

82

-0,72

65%

Deux mutations associées à un INTI

22

-0,82

32%

Trois mutations associées à un INTI

19

-0.30

5%

Au moins quatre mutations associées aux INTI

28

-0.07

11%

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l’abacavir nécessite M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l’abacavir, ou M184V avec plusieurs TAM. La résistance croisée phénotypique à d’autres NRTI avec une mutation M184V ou M184I seule est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir conservent leurs activités antirétrovirales contre de tels variants du VIH-1. La présence de M184V avec K65R induit une résistance croisée entre l’abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine, et M184V avec L74V induit une résistance croisée entre l’abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de M184V avec Y115F entraîne une résistance croisée entre l’abacavir et la lamivudine. L’utilisation appropriée de l’abacavir peut être guidée en utilisant les algorithmes de résistance actuellement recommandés.

Une résistance croisée entre l’abacavir et les antirétroviraux d’autres classes (par exemple, IP ou INNTI) est peu probable.

Efficacité clinique et sécurité

La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d’études réalisées chez des patients adultes n’ayant jamais reçu de traitement et utilisant un régime de Ziagen 300 mg deux fois par jour en association avec la zidovudine et la lamivudine.

Administration deux fois par jour (300 mg):

Thérapie des adultes naïfs

Chez les adultes traités par l’abacavir en association avec la lamivudine et la zidovudine, la proportion de patients présentant une charge virale indétectable (<400 copies / ml) était d’environ 70% (intention de traiter à 48 semaines) avec une augmentation correspondante des cellules CD4.

Une étude clinique randomisée, en double aveugle contre placebo chez l’adulte a comparé l’association de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine à l’association de l’indinavir, de la lamivudine et de la zidovudine. En raison de la forte proportion d’arrêts prématurés (42% des patients ont arrêté le traitement randomisé à la semaine 48), aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à l’équivalence entre les schémas thérapeutiques à la semaine 48. Un effet antiviral similaire a été observé entre l’abacavir et l’indinavir contenant des régimes en termes de proportion de patients avec une charge virale indétectable (≤400 copies / ml; analyse en intention de traiter (ITT), 47% contre 49%; en analyse traitée (AT); 86% contre 94% pour l’abacavir et l’indinavir respectivement), les résultats ont favorisé l’association indinavir, en particulier chez les patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies / ml au départ, ITT, 46% versus 55%, AT, 84% contre 93% pour l’abacavir et l’indinavir respectivement).

Dans une étude contrôlée multicentrique, en double aveugle (CNA30024), 654 patients infectés par le VIH, naïfs de traitement antirétroviral, ont été randomisés pour recevoir soit 300 mg d’abacavir deux fois par jour soit 300 mg de zidovudine deux fois par jour, tous deux en association avec la lamivudine 150 mg deux fois par jour. et éfavirenz 600 mg une fois par jour. La durée du traitement en double aveugle était d’au moins 48 semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), 70% des patients du groupe abacavir, comparativement à 69% des patients du groupe zidovudine, ont obtenu une réponse virologique à l’ARN du VIH-1 plasmatique ≤50 copies / ml à la semaine 48 (estimation ponctuelle de la différence de traitement: 0,8, IC à 95% -6,3, 7,9). Dans l’analyse traitée (AT), la différence entre les deux bras de traitement était plus perceptible (88% des patients du groupe abacavir, contre 95% des patients du groupe zidovudine (estimation ponctuelle de la différence de traitement: -6,8, IC 95% -11.8; -1.7) Cependant, les deux analyses étaient compatibles avec une conclusion de non-infériorité entre les deux bras de traitement.

ACTG5095 était un essai randomisé (1: 1: 1), en double aveugle, contrôlé par placebo effectué chez 1147 adultes infectés par le VIH-1 antirétroviraux naïfs, comparant 3 régimes: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), l’éfavirenz (EFV) vs ZDV / 3TC / EFV contre ZDV / 3TC / ABC. Après un suivi médian de 32 semaines, la trithérapie avec les trois nucléosides ZDV / 3TC / ABC s’est montrée virologiquement inférieure aux deux autres bras quelle que soit la charge virale initiale (<ou> 100 000 copies / ml) avec 26% de sujets sur le bras ZDV / 3TC / ABC, 16% sur le bras ZDV / 3TC / EFV et 13% sur le bras 4 médicaments classés comme présentant un échec virologique (ARN VIH> 200 copies / ml). A la semaine 48, la proportion de sujets ayant un ARN VIH <50 copies / ml était de 63%, 80% et 86% pour les bras ZDV / 3TC / ABC, ZDV / 3TC / EFV et ZDV / 3TC / ABC / EFV, respectivement. L’étude Data Safety Monitoring Board a arrêté le bras ZDV / 3TC / ABC en fonction de la proportion plus élevée de patients présentant une insuffisance virologique. Les bras restants ont été poursuivis en aveugle. Après un suivi médian de 144 semaines, 25% des sujets du bras ZDV / 3TC / ABC / EFV et 26% du bras ZDV / 3TC / EFV ont été catégorisés comme ayant un échec virologique. Il n’y avait pas de différence significative dans le délai de première défaillance virologique (p = 0,73, test de log-rank) entre les 2 bras. Dans cette étude, l’addition d’ABC à ZDV / 3TC / EFV n’a pas amélioré significativement l’efficacité.

ZDV / 3TC / ABC

ZDV / 3TC / EFV

ZDV / 3TC / ABC / EFV

Échec virologique (ARN VIH> 200 copies / ml)

32 semaines

26%

16%

13%

144 semaines

26%

25%

Succès virologique (48 semaines ARN VIH <50 copies / ml)

63%

80%

86%

Thérapie adultes expérimentés

Chez les adultes modérément exposés à un traitement antirétroviral, l’ajout d’abacavir à une association de médicaments antirétroviraux a procuré des bénéfices modestes dans la réduction de la charge virale (variation médiane de 0,44 log 10 copies / ml à 16 semaines).

Chez les patients prétraités avec beaucoup de NRTI, l’efficacité de l’abacavir est très faible. Le degré de bénéfice dans le cadre d’un nouveau schéma de combinaison dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui peut avoir sélectionné des variantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l’abacavir.

Administration une fois par jour (600 mg):

Thérapie des adultes naïfs

Le schéma posologique d’abacavir administré une fois par jour est confirmé par une étude multicentrique, à double insu et contrôlée de 48 semaines (CNA30021) portant sur 770 adultes infectés par le VIH n’ayant jamais reçu de traitement. Il s’agissait principalement de patients asymptomatiques infectés par le VIH – stade A du CDC. Ils ont été randomisés pour recevoir l’abacavir 600 mg une fois par jour ou 300 mg deux fois par jour, en association avec l’éfavirenz et la lamivudine administrés une fois par jour. Un succès clinique similaire (estimation ponctuelle pour la différence de traitement -1,7, IC à 95%: -8,4, 4,9) a été observé pour les deux régimes. De ces résultats, on peut conclure avec 95% de confiance que la différence réelle n’est pas supérieure à 8,4% en faveur du régime deux fois par jour. Cette différence de potentiel est suffisamment faible pour permettre une conclusion globale de non-infériorité de l’abacavir une fois par jour par rapport à l’abacavir deux fois par jour.

Il y avait une incidence globale faible, similaire d’échec virologique (charge virale> 50 copies / ml) dans les deux groupes de traitement une fois et deux fois par jour (10% et 8% respectivement). Dans la petite taille d’échantillon pour l’analyse génotypique, il y avait une tendance vers un plus haut taux de mutations NRTI-associées dans les régimes d’abacavir une fois par jour contre deux fois par jour abacavir. Aucune conclusion ferme n’a pu être tirée en raison des données limitées tirées de cette étude. Les données à long terme sur l’abacavir administré une fois par jour (au-delà de 48 semaines) sont actuellement limitées.

Thérapie adultes expérimentés

Dans l’étude CAL30001, 182 patients prétraités avec un échec virologique ont été randomisés et ont reçu soit une combinaison fixe d’abacavir / lamivudine (FDC) une fois par jour soit 300 mg d’abacavir deux fois par jour plus 300 mg de lamivudine une fois par jour, tous deux combinés avec ténofovir et un IP ou un INNTI pendant 48 semaines. Les résultats indiquent que le groupe FDC était non inférieur au groupe abacavir deux fois par jour, selon des réductions similaires d’ARN du VIH-1 mesurées par l’aire moyenne sous la courbe moins la ligne de base (AAUCMB, -1,65 log 10 copies / ml versus -1,83 log 10 copies / ml respectivement, IC à 95% -0,13, 0,38). Les proportions avec l’ARN du VIH-1 <50 copies / ml (50% contre 47%) et <400 copies / ml (54% contre 57%) étaient également similaires dans chaque groupe (population ITT). Cependant, comme il n’y avait que des patients modérément expérimentés inclus dans cette étude avec un déséquilibre de la charge virale de base entre les bras, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.

Dans l’étude ESS30008, 260 patients présentant une suppression virologique sous traitement de première intention contenant 300 mg d’abacavir et 150 mg de lamivudine, deux fois par jour et un IP ou un INNTI, ont été randomisés pour continuer ce traitement ou passer à l’abacavir / lamivudine. ou NNRTI pendant 48 semaines. Les résultats indiquent que le groupe FDC était associé à un résultat virologique similaire (non inférieur) comparé au groupe abacavir plus lamivudine, sur la base des proportions de sujets ayant un ARN du VIH-1 <50 copies / ml (90% et 85% respectivement, 95 % CI -2,7, 13,5).

Information additionnelle:

L’innocuité et l’efficacité de Ziagen dans un certain nombre de régimes d’association multidrogue ne sont pas encore complètement évaluées (en particulier en association avec les INNTI).

L’abacavir pénètre dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (voir rubrique 5.2) et réduit les taux d’ARN du VIH-1 dans le LCR. Cependant, aucun effet sur la performance neuropsychologique n’a été observé lorsqu’il a été administré à des patients atteints du complexe démentiel du SIDA.

Population pédiatrique:

Une comparaison randomisée d’un schéma posologique incluant l’administration quotidienne d’abacavir et de lamivudine a été réalisée dans le cadre d’une étude randomisée, multicentrique et contrôlée sur des patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l’étude ARROW (COL105677) et ont reçu les doses recommandées dans les recommandations de traitement de l’Organisation mondiale de la Santé (Traitement antirétroviral de l’infection au VIH chez les nourrissons et les enfants, 2006). Après 36 semaines d’un régime incluant l’abacavir et la lamivudine deux fois par jour, 669 sujets éligibles ont été randomisés pour continuer deux fois par jour ou passer à l’abacavir et à la lamivudine une fois par jour pendant au moins 96 semaines. Il est à noter que, d’après cette étude, les données cliniques n’étaient pas disponibles pour les enfants de moins d’un an. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Réponse virologique basée sur l’ARN plasmatique du VIH-1 à moins de 80 copies / ml à la semaine 48 et à la semaine 96 dans la randomisation abacavir + lamivudine d’ARROW par jour contre deux fois par jour (analyse observée)

Deux fois par jour

N (%)

Une fois par jour

N (%)

Semaine 0 (après ≥ 36 semaines de traitement)

ARN du VIH-1 plasmatique <80 c / ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Différence de risque (une fois par jour et deux fois par jour)

-4,8% (IC à 95% de -11,5% à + 1,9%), p = 0,16

Semaine 48

ARN du VIH-1 plasmatique <80 c / ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Différence de risque (une fois par jour et deux fois par jour)

-1,6% (IC à 95% de -8,4% à +5,2%), p = 0,65

Semaine 96

ARN du VIH-1 plasmatique <80 c / ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Différence de risque (une fois par jour et deux fois par jour)

-2,3% (IC 95% -9,3% à + 4,7%), p = 0,52

Il a été démontré que le groupe posologique abacavir + lamivudine une fois par jour était non inférieur au groupe deux fois par jour selon la marge de non-infériorité prédéfinie de -12%, pour le critère d’évaluation principal de <80 c / mlat Semaine 48 ainsi que à la semaine 96 (critère d’évaluation secondaire) et à tous les autres seuils testés (<200c / ml, <400c / ml, <1000c / ml), tous tombant bien dans cette marge de non-infériorité. Les analyses de sous-groupes évaluant l’hétérogénéité d’une fois par rapport à deux fois par jour n’ont démontré aucun effet significatif du sexe, de l’âge ou de la charge virale lors de la randomisation. Les conclusions soutenaient la non-infériorité indépendamment de la méthode d’analyse.

Dans une étude séparée comparant les associations d’INTI non aveugles (avec ou sans nelfinavir aveugle) chez les enfants, une plus grande proportion d’abacavir et de lamivudine (71%) ou d’abacavir et de zidovudine (60%) avaient un ARN du VIH-1 ≤400 copies / ml à 48 semaines, comparativement à ceux traités par la lamivudine et la zidovudine (47%) [p = 0,09, intention de traiter l’analyse]. De même, de plus grandes proportions d’enfants traités avec les combinaisons contenant de l’abacavir avaient un ARN du VIH-1 ≤ 50 copies / ml à 48 semaines (53%, 42% et 28% respectivement, p = 0,07).

Dans une étude pharmacocinétique (PENTA 15), quatre sujets virologiquement contrôlés âgés de moins de 12 mois sont passés de l’abacavir et de la lamivudine en solution buvable deux fois par jour à un traitement une fois par jour. Trois sujets avaient une charge virale indétectable et un avait un ARN-VIH plasmatique de 900 copies / ml à la semaine 48. Aucun problème d’innocuité n’a été observé chez ces sujets.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’abacavir est rapidement et bien absorbé après l’administration orale. La biodisponibilité absolue de l’abacavir oral chez les adultes est d’environ 83%. Après l’administration orale, le temps moyen (t max ) pour atteindre les concentrations sériques maximales d’abacavir est d’environ 1,5 heure pour la formulation en comprimés et d’environ 1,0 heure pour la formulation en solution.

Il n’y a aucune différence observée entre l’AUC pour le comprimé ou la solution. Aux posologies thérapeutiques, une dose de 300 mg deux fois par jour, l’état d’équilibre moyen (CV) C max et C min de l’abacavir est d’environ 3,00 μg / ml (30%) et 0,01 μg / ml (99%), respectivement. L’ASC moyenne (CV) sur un intervalle posologique de 12 heures était de 6,02 μg.h / ml (29%), ce qui équivaut à une ASC journalière d’environ 12,0 μg.h / ml. La valeur C max de la solution buvable est légèrement supérieure à celle du comprimé. Après l’administration d’une dose de 600 mg d’abacavir, l’abacavir C max moyen (CV) était d’environ 4,26 μg / ml (28%) et l’ASC moyenne (CV) était de 11,95 μg.h / ml (21%).

Les aliments ont retardé l’absorption et diminué la C max, mais n’ont pas affecté les concentrations plasmatiques globales (ASC). Par conséquent, Ziagen peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Après l’administration intraveineuse, le volume de distribution apparent était d’environ 0,8 l / kg, ce qui indique que l’abacavir pénètre librement dans les tissus de l’organisme.

Des études chez des patients infectés par le VIH ont montré une bonne pénétration de l’abacavir dans le LCR, avec un ratio CSF / ASC plasmatique compris entre 30 et 44%. Les valeurs observées des concentrations maximales sont 9 fois supérieures à la CI 50 de l’abacavir de 0,08 μg / ml ou de 0,26 μM lorsque l’abacavir est administré à 600 mg deux fois par jour .

Les études de liaison des protéines plasmatiques in vitro indiquent que l’abacavir ne se lie que de façon faible à modérée (~ 49%) aux protéines plasmatiques humaines à des concentrations thérapeutiques. Ceci indique une faible probabilité d’interactions avec d’autres médicaments par déplacement de liaison aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

L’abacavir est principalement métabolisé par le foie, environ 2% de la dose administrée étant excrétée par voie rénale, sous forme inchangée. Les principales voies de métabolisme chez l’homme sont l’alcool déshydrogénase et la glucuronidation pour produire l’acide 5′-carboxylique et le 5′-glucuronide qui représentent environ 66% de la dose administrée. Les métabolites sont excrétés dans l’urine.

Élimination

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 heure. Après plusieurs doses orales d’abacavir 300 mg deux fois par jour, il n’y a pas d’accumulation significative d’abacavir. L’élimination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique avec excrétion subséquente des métabolites principalement dans l’urine. Les métabolites et l’abacavir inchangé représentent environ 83% de la dose d’abacavir administrée dans l’urine. Le reste est éliminé dans les fèces.

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans une étude portant sur 20 patients infectés par le VIH recevant 300 mg d’abacavir deux fois par jour, avec seulement une dose de 300 mg prélevée avant la période d’échantillonnage de 24 heures, la demi-vie intracellulaire moyenne carbovir-TP terminale à l’équilibre était de 20,6 heures, comparé à la demi-vie plasmatique moyenne de l’abacavir dans cette étude de 2,6 heures. Dans une étude croisée chez 27 patients infectés par le VIH, les expositions intracellulaires au carbovir-TP étaient plus élevées pour l’abacavir 600 mg une fois par jour (AUC 24, ss + 32%, C max24, ss + 99% et C creux + 18%) au régime de 300 mg deux fois par jour. Dans l’ensemble, ces données appuient l’utilisation de l’abacavir 600 mg une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus, l’efficacité et la tolérance de l’abacavir administré une fois par jour ont été démontrées dans le cadre d’une étude clinique pivotale (CNA30021 – voir la section 5.1, Expérience clinique).

Populations particulières de patients

Insuffisance hépatique

L’abacavir est métabolisé principalement par le foie. La pharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6) recevant une seule dose de 600 mg; l’AUC médiane (intervalle) était de 24,1 (10,4 à 54,8) μg.h / ml. Les résultats ont montré qu’il y avait une augmentation moyenne (90% CI) de 1,89 fois [1,32; 2,70] dans l’aire sous la courbe de l’abacavir et 1,58 [1,22; 2,04] replier dans la demi-vie d’élimination. Aucune recommandation définitive sur la réduction posologique n’est possible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère en raison de la forte variabilité de l’exposition à l’abacavir.

L’abacavir n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

L’abacavir est principalement métabolisé par le foie, environ 2% de l’abacavir étant excrété sous forme inchangée dans l’urine. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucune réduction de la posologie n’est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Basé sur une expérience limitée, Ziagen doit être évité chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.

Population pédiatrique

Selon les essais cliniques réalisés chez l’enfant, l’abacavir est rapidement et bien absorbé par les solutions orales et les comprimés administrés aux enfants. Il a été démontré que l’exposition plasmatique à l’abacavir est la même pour les deux formulations lorsqu’elles sont administrées à la même dose. Les enfants recevant l’abacavir en solution buvable selon le schéma posologique recommandé obtiennent une exposition plasmatique à l’abacavir semblable à celle des adultes. Les enfants recevant des comprimés oraux d’abacavir selon la posologie recommandée atteignent une exposition plasmatique à l’abacavir plus élevée que les enfants recevant une solution buvable car des doses plus élevées de mg / kg sont administrées avec la formulation en comprimé.

Les données de sécurité sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de Ziagen chez les nourrissons de moins de trois mois. Les données limitées disponibles indiquent qu’une dose de solution orale de 2 mg / kg chez les nouveau-nés de moins de 30 jours fournit des AUC similaires ou supérieures, par rapport à la dose de 8 mg / kg administrée aux enfants plus âgés.

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues à partir de 3 études pharmacocinétiques (PENTA 13, PENTA 15 et ARROW PK sous-étude) chez des enfants de moins de 12 ans. Les données sont affichées dans le tableau ci-dessous:

Résumé de l’ASC de l’Abacavir plasmatique à l’état d’équilibre (0-24) (μg.h / ml) et comparaisons statistiques pour l’administration orale une fois et deux fois par jour par voie d’études

Étude

Tranche d’âge

Abacavir 16 mg / kg Moyenne géométrique posologique une fois par jour (95% Cl)

Abacavir 8 mg / kg Deux fois par jour, dose moyenne géométrique (95% Cl)

Comparaison entre deux comparaisons par jour et par jour GLS Mean Ratio (90% Cl)

ARROW PK Substudy

Partie 1

De 3 à 12 ans

(N = 36)

15,3

(13.3-17.5)

15,6

(13.7-17.8)

0,98

(0,89, 1,08)

PENTA 13

De 2 à 12 ans

(N = 14)

13,4

(11.8-15.2)

9,91

(8.3-11.9)

1,35

(1.19-1.54)

PENTA 15

De 3 à 36 mois

(N = 18)

11,6

(9.89-13.5)

10,9

(8.9-13.2)

1,07

(0,92-1,23)

Dans l’étude PENTA 15, l’ASC moyenne géométrique de l’abacavir abacavir (0-24) (IC 95%) des quatre sujets de moins de 12 mois qui passent d’un régime deux fois par jour à un traitement une fois par jour (voir section 5.1) , 28,5) μg.h / ml dans l’administration uniquotidienne et 12,7 (6,52, 24,6) μg.h / ml dans l’administration biquotidienne.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de l’abacavir n’a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’abacavir n’était pas mutagène dans les tests bactériens mais a montré une activité in vitro dans le test d’aberration chromosomique des lymphocytes humains, le test de lymphome chez la souris et le test du micronoyau in vivo . Ceci est en accord avec l’activité connue d’autres analogues nucléosidiques. Ces résultats indiquent que l’abacavir a un faible potentiel de causer des dommages chromosomiques à la fois in vitro et in vivo à des concentrations d’essai élevées.

Des études de cancérogénicité avec l’abacavir administré par voie orale chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs malignes et non cancéreuses. Des tumeurs malignes se sont produites dans la glande préputiale des mâles et dans la glande clitoridienne des femelles des deux espèces, et dans les rats de la glande thyroïde des mâles et du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et des sous-cuticules des femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues à la dose maximale d’abacavir de 330 mg / kg / jour chez la souris et de 600 mg / kg / jour chez le rat. L’exception était la tumeur de la glande préputiale qui s’est produite à une dose de 110 mg / kg chez la souris. L’exposition systémique au niveau sans effet chez la souris et le rat équivalait à 3 et 7 fois l’exposition systémique humaine pendant le traitement. Bien que le potentiel cancérogène chez les humains soit inconnu, ces données suggèrent qu’un risque cancérogène pour l’homme est contrebalancé par le bénéfice clinique potentiel.

Dans les études toxicologiques précliniques, le traitement par l’abacavir a augmenté le poids du foie chez les rats et les singes. La pertinence clinique de ceci est inconnue. Les études cliniques n’ont pas démontré que l’abacavir est hépatotoxique. En outre, l’auto-induction du métabolisme de l’abacavir ou l’induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés par voie hépatique n’a pas été observée chez l’homme.

Une légère dégénérescence myocardique dans le cœur de souris et de rats a été observée après l’administration d’abacavir pendant deux ans. Les expositions systémiques équivalaient à 7 à 24 fois l’exposition systémique attendue chez les humains. La pertinence clinique de cette découverte n’a pas été déterminée.

Dans les études de toxicité pour la reproduction, des embryons et des fœtus ont été observés chez le rat mais pas chez le lapin. Ces résultats comprenaient une diminution du poids corporel du fœtus, un œdème fœtal et une augmentation des variations / malformations squelettiques, des morts intra-utérines précoces et des mortinaissances. Aucune conclusion ne peut être tirée en ce qui concerne le potentiel tératogène de l’abacavir en raison de cette toxicité embryo-fœtale.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir n’avait aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Sorbitol 70% (E420)

Saccharine sodique

Citrate de sodium

Acide citrique anhydre

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)

Parahydroxybenzoate de propyle (E216)

Propylène glycol (E1520)

Maltodextrine

Acide lactique

Triacétate de glycéryle

Arômes artificiels de fraises et de bananes

Eau purifiée

Hydroxyde de sodium et / ou acide chlorhydrique pour l’ajustement du pH.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après la première ouverture du conteneur: 2 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

La solution orale de Ziagen est fournie dans des flacons en polyéthylène haute densité avec des fermetures à l’épreuve des enfants, contenant 240 ml de solution buvable.

L’emballage comprend également un adaptateur de seringue en polyéthylène et une seringue de dosage orale de 10 ml composée d’un cylindre en polypropylène (graduations en ml) et d’un piston en polyéthylène.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Un adaptateur en plastique et une seringue doseuse sont fournis pour une mesure précise de la dose prescrite de solution buvable. L’adaptateur est placé dans le goulot de la bouteille et la seringue y est attachée. La bouteille est inversée et le volume correct retiré.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/99/112/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 8 juillet 1999

Date du dernier renouvellement: 21 mars 2014

10. Date de révision du texte

1er mars 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu