Zerit 20 mg gélules


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1. Nom du médicament

Zerit 20 mg gélules

Zerit 30 mg gélules

Zerit 40 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Zerit 20 mg gélules

Chaque gélule contient 20 mg de stavudine.

Excipients à effet connu

Chaque gélule contient 121,30 mg de lactose anhydre.

Chaque gélule contient 60,66 mg de lactose monohydraté.

Zerit 30 mg gélules

Chaque gélule contient 30 mg de stavudine.

Excipients à effet connu

Chaque gélule contient 121,09 mg de lactose anhydre.

Chaque gélule contient 60,54 mg de lactose monohydraté.

Zerit 40 mg gélules

Chaque gélule contient 40 mg de stavudine.

Excipients à effet connu

Chaque gélule contient 159,06 mg de lactose anhydre.

Chaque gélule contient 79,53 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Zerit 20 mg gélules

La gélule est brune, opaque et marquée «BMS» sur un code BMS «1965» d’un côté et «20» de l’autre.

Zerit 30 mg gélules

La capsule dure est orange clair et foncé, opaque et marquée «BMS» sur un code BMS «1966» d’un côté et «30» de l’autre côté.

Zerit 40 mg gélules

La capsule dure est orange foncé, opaque et marquée «BMS» sur un code BMS «1967» d’un côté et «40» de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Zerit est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH et des patients pédiatriques (âgés de plus de 3 mois) uniquement lorsque d’autres antirétroviraux ne peuvent pas être utilisés. La durée du traitement par Zerit doit être limitée au temps le plus court possible (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH (voir également rubrique 4.4).

Pour les patients débutant un traitement par Zerit, la durée doit être limitée au temps le plus court possible, suivi d’un passage à une autre thérapie appropriée dans la mesure du possible. Les patients qui poursuivent un traitement par Zerit doivent être fréquemment évalués et passer à un autre traitement approprié dans la mesure du possible (voir rubrique 4.4).

Posologie

Adultes: la posologie orale recommandée est

Poids du patient

Zerit dosage

<60 kg

≥ 60 kg

30 mg deux fois par jour (toutes les 12 heures)

40 mg deux fois par jour (toutes les 12 heures)

Population pédiatrique

Adolescents, enfants et nourrissons de plus de 3 mois: la posologie orale recommandée est

Poids du patient

Zerit dosage

<30 kg

≥ 30 kg

1 mg / kg deux fois par jour (toutes les 12 heures)

dosage adulte

La formulation en poudre de ZERIT doit être utilisée pour les nourrissons de moins de 3 mois. Les patients adultes qui ont des problèmes à avaler des gélules devraient demander à leur médecin la possibilité de passer à la formulation en poudre de ce médicament.

Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit de la formulation en poudre.

Ajustements de dose

Neuropathie périphérique: si des symptômes de neuropathie périphérique apparaissent (généralement caractérisés par un engourdissement persistant, des picotements ou une douleur dans les pieds et / ou les mains) (voir rubrique 4.4), les patients doivent être orientés vers un traitement alternatif, le cas échéant. Dans les rares cas où cela est inapproprié, une réduction de la dose de stavudine peut être envisagée, tandis que les symptômes de la neuropathie périphérique sont sous étroite surveillance et une suppression virologique satisfaisante est maintenue.

Les avantages possibles d’une réduction de dose doivent être équilibrés dans chaque cas par rapport aux risques – qui peuvent résulter de cette mesure (concentrations intracellulaires plus faibles).

Populations spéciales

Personnes âgées: Zerit n’a pas été spécifiquement étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique: aucun ajustement posologique initial n’est nécessaire.

Insuffisance rénale: les doses suivantes sont recommandées

Dosage de Zerit (selon la clairance de la créatinine)

Poids du patient

26-50 ml / min

≤ 25 ml / min

(y compris la dépendance à la dialyse *)

<60 kg

15 mg deux fois par jour

15 mg toutes les 24 heures

≥ 60 kg

20 mg deux fois par jour

20 mg toutes les 24 heures

* Les patients sous hémodialyse doivent prendre Zerit après la fin de l’hémodialyse, et en même temps les jours sans dialyse.

Étant donné que l’excrétion urinaire est également une voie d’élimination majeure de la stavudine chez les patients pédiatriques, la clairance de la stavudine peut être modifiée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale. Bien qu’il n’y ait pas suffisamment de données pour recommander un ajustement posologique spécifique de Zerit chez cette population de patients, une réduction de la dose et / ou une augmentation de l’intervalle entre les doses proportionnelles à la réduction pour les adultes doivent être envisagées. Il n’y a pas de recommandations posologiques pour les patients pédiatriques de moins de 3 mois atteints d’insuffisance rénale.

Méthode d’administration

Pour une absorption optimale, Zerit doit être pris à jeun (au moins 1 heure avant les repas) mais, si cela n’est pas possible, il peut être pris avec un repas léger. Zerit peut également être administré en ouvrant soigneusement la capsule dure et en mélangeant le contenu avec de la nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Co-administration avec la didanosine en raison du risque d’événements graves et / ou potentiellement mortels, notamment d’acidose lactique, d’anomalies de la fonction hépatique, de pancréatite et de neuropathie périphérique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Le traitement par la stavudine est associé à plusieurs effets secondaires graves, tels que l’acidose lactique, la lipoatrophie et la polyneuropathie, pour lesquels un mécanisme sous-jacent potentiel est la toxicité mitochondriale. Compte tenu de ces risques potentiels, une évaluation du rapport bénéfice / risque doit être faite pour chaque patient et un traitement antirétroviral alternatif doit être soigneusement pris en compte (voir acidose lactique, lipoatrophie et neuropathie périphérique ci-dessous et rubrique 4.8).

Acidose lactique : une acidose lactique, habituellement associée à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée avec l’utilisation de stavudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent les symptômes digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, perte d’appétit, perte de poids, symptômes respiratoires (respiration rapide et / ou profonde) ou neurologiques (faiblesse motrice). L’acidose lactique a une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou une paralysie motrice.

L’acidose lactique survient généralement après quelques mois ou plusieurs mois de traitement.

Le traitement par la stavudine doit être interrompu en cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique / lactique, d’hépatomégalie évolutive ou d’élévation rapide des taux d’aminotransférase. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de stavudine à tout patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcool). Les patients co-infectés par l’hépatite C et traités par l’interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un risque particulier.

Les patients à risque accru doivent être suivis de près (voir également rubrique 4.6).

Maladie du foie: une hépatite ou une insuffisance hépatique, fatale dans certains cas, a été rapportée. L’innocuité et l’efficacité de la stavudine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

En cas d’élévation rapide des taux de transaminases (ALAT / ASAT,> 5 fois la limite supérieure de la normale, LSN), l’arrêt de Zerit et de tout médicament potentiellement hépatotoxique doit être envisagé.

Lipoatrophie : sur la base de la toxicité mitochondriale, il a été démontré que la stavudine provoque une perte de graisse sous-cutanée, ce qui est le plus évident sur le visage, les membres et les fesses.

Dans les essais contrôlés randomisés de patients naïfs de tout traitement, la lipoatrophie clinique s’est développée chez une proportion plus élevée de patients traités par la stavudine par rapport à d’autres nucléosides (ténofovir ou abacavir). Les scintigraphies par absorptiométrie double énergie (DEXA) ont démontré une perte globale de graisse des membres chez les patients traités par la stavudine par rapport au gain de graisse des membres ou aucun changement chez les patients traités par d’autres INTI (abacavir, ténofovir ou zidovudine). L’incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont cumulatives au fil du temps avec les régimes contenant de la stavudine. Dans les essais cliniques, le passage de la stavudine à d’autres nucléosides (ténofovir ou abacavir) a entraîné une augmentation de la graisse des membres avec des améliorations modestes à nulles de la lipoatrophie clinique. Compte tenu des risques potentiels liés à l’utilisation de Zerit, y compris la lipoatrophie, une évaluation du rapport bénéfice / risque doit être effectuée pour chaque patient et un traitement antirétroviral alternatif soigneusement étudié. Les patients recevant Zerit devraient être fréquemment examinés et interrogés pour des signes de lipoatrophie. Quand un tel développement est trouvé, l’arrêt de Zerit devrait être considéré.

Poids et paramètres métaboliques : une augmentation du poids et des niveaux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Neuropathie périphérique: jusqu’à 20% des patients traités par Zerit développeront une neuropathie périphérique, débutant souvent après quelques mois de traitement. Les patients ayant des antécédents de neuropathie, ou avec d’autres facteurs de risque (par exemple l’alcool, des médicaments tels que l’isoniazide) sont particulièrement à risque. Les patients doivent être surveillés pour les symptômes (engourdissement persistant, picotement ou douleur dans les pieds / mains) et si les patients actuels doivent être passés à un régime de traitement alternatif (voir rubrique 4.2 et Associations non recommandées, ci-dessous).

Pancréatite: les patients ayant des antécédents de pancréatite avaient une incidence d’environ 5% sur Zerit, comparativement à environ 2% chez les patients sans antécédent. Les patients présentant un risque élevé de pancréatite ou ceux recevant des produits connus pour être associés à une pancréatite doivent être suivis de près pour les symptômes de cette maladie.

Syndrome de réactivation immunitaire: chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose: bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition à long terme. traitement antirétroviral (CART). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Intolérance au lactose: la gélule contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Associations non recommandées: une pancréatite (mortelle et non fatale) et une neuropathie périphérique (sévère dans certains cas) ont été rapportées chez des patients infectés par le VIH recevant de la stavudine en association avec de l’hydroxyurée et de la didanosine (voir rubrique 4.3). Des cas d’hépatotoxicité et d’insuffisance hépatique entraînant la mort ont été signalés pendant la surveillance post-commercialisation chez les patients infectés par le VIH et traités par des antirétroviraux et de l’hydroxyurée. Des événements hépatiques mortels ont été signalés le plus souvent chez des patients traités par la stavudine, l’hydroxyurée et la didanosine. Par conséquent, l’hydroxyurée ne doit pas être utilisée dans le traitement de l’infection par le VIH.

Personnes âgées: Zerit n’a pas été spécifiquement étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

Nourrissons de moins de 3 mois: les données de sécurité sont disponibles à partir des essais cliniques jusqu’à 6 semaines de traitement chez 179 nouveau-nés et nourrissons de moins de 3 mois (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière devrait être accordée aux antécédents de traitement antirétroviral et au profil de résistance de la souche VIH de la mère.

La dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero: les analogues nucléos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons VIH-négatifs exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques (voir également rubrique 4.8); ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques de survenue tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos (t) ides, qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La combinaison de stavudine et de didanosine est contre-indiquée étant donné que les deux médicaments présentent un risque élevé de toxicité mitochondriale (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Puisque la stavudine est activement sécrétée par les tubules rénaux, des interactions avec d’autres médicaments sécrétés activement sont possibles, par exemple avec le triméthoprime. Cependant, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a été observée avec la lamivudine.

La zidovudine et la stavudine sont phosphorylées par l’enzyme cellulaire (thymidine kinase), qui phosphoryle préférentiellement la zidovudine, diminuant ainsi la phosphorylation de la stavudine jusqu’à sa forme triphosphate active. La zidovudine n’est donc pas recommandée en association avec la stavudine.

Des études in vitro indiquent que l’activité de la stavudine est inhibée par la doxorubicine et la ribavirine, mais pas par les autres médicaments utilisés pour l’infection par le VIH, tels que la didanosine, la zalcitabine, le ganciclovir et le foscarnet, la coadministration de stavudine avec la doxorubicine ou la ribavirine devrait être entrepris avec prudence. L’influence de la stavudine sur la cinétique de phosphorylation d’analogues de nucléosides autres que la zidovudine n’a pas été étudiée.

Des interactions cliniquement significatives de la stavudine ou de la stavudine et de la didanosine avec le nelfinavir n’ont pas été observées.

La stavudine n’inhibe pas les principales isoformes du cytochrome P450, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4; par conséquent, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives surviennent avec des médicaments métabolisés par ces voies.

Comme la stavudine n’est pas liée aux protéines, on ne s’attend pas à ce qu’elle affecte la pharmacocinétique des médicaments liés aux protéines.

Il n’y a eu aucune étude d’interaction formelle avec d’autres médicaments.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Zerit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

L’expérience clinique chez les femmes enceintes est limitée, mais des anomalies congénitales et des avortements ont été rapportés.

Dans l’étude AI455-094 réalisée en Afrique du Sud, 362 couples mère-enfant ont été inclus dans une étude de prévention de la transmission de la mère à l’enfant. Les femmes enceintes naïfs de traitement ont été incluses dans l’étude à la semaine de gestation 34-36 et ont reçu un traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. La prophylaxie antirétrovirale, les mêmes médicaments que ceux administrés à la mère, a été administrée au nouveau-né dans les 36 heures suivant l’accouchement et s’est poursuivie pendant 6 semaines. Dans les bras contenant de la stavudine, les nouveau-nés ont été traités pendant 6 semaines avec de la stavudine 1 mg / kg deux fois par jour. Le temps de suivi était jusqu’à 24 semaines d’âge.

Les paires mère-nourrisson ont été randomisées pour recevoir soit la stavudine (N = 91), la didanosine (N = 94), la stavudine + didanosine (N = 88) ou la zidovudine (N = 89).

95% Les intervalles de confiance pour les taux de transmission de la mère à l’enfant étaient de 5,4 à 19,3% (stavudine), de 5,2 à 18,7% (didanosine); 1,3-11,2% (stavudine + didanosine); et 1,9-12,6% pour la zidovudine.

Les données préliminaires de sécurité de cette étude (voir également rubrique 4.8) ont montré une augmentation de la mortalité infantile dans le groupe stavudine + didanosine (10%) par rapport aux groupes stavudine (2%), didanosine (3%) ou zidovudine (6%). , avec une incidence plus élevée de mortinaissances dans le groupe stavudine + didanosine. Les données sur l’acide lactique dans le sérum n’ont pas été recueillies dans cette étude.

Cependant, une acidose lactique, parfois mortelle, a été rapportée chez des femmes enceintes ayant reçu l’association de didanosine et de stavudine avec ou sans autre traitement antirétroviral (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les toxicités embryo-fœtales ont été observées uniquement à des niveaux d’exposition élevés chez les animaux. Les études précliniques ont montré un transfert placentaire de la stavudine (voir rubrique 5.3). Jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles, Zerit ne devrait être administré pendant la grossesse qu’après une considération spéciale; l’information est insuffisante pour recommander Zerit pour la prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant.

Allaitement maternel

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmission du VIH.

Les données disponibles sur l’excrétion de la stavudine dans le lait maternel humain sont insuffisantes pour évaluer le risque pour le nourrisson. Des études chez des rates en lactation ont montré que la stavudine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, les mères devraient être avisées d’interrompre l’allaitement avant de recevoir Zerit.

La fertilité

Aucun signe d’altération de la fertilité n’a été observé chez les rats à des niveaux d’exposition élevés (jusqu’à 216 fois plus élevés que ceux observés à la dose clinique recommandée).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Stavudine peut causer des étourdissements et / ou de la somnolence. Les patients doivent être informés que s’ils éprouvent ces symptômes, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le traitement par la stavudine est associé à plusieurs effets indésirables graves, tels que l’acidose lactique, la lipoatrophie et la polyneuropathie, pour lesquels un mécanisme sous-jacent potentiel est la toxicité mitochondriale. Compte tenu de ces risques potentiels, une évaluation du rapport bénéfice / risque doit être effectuée pour chaque patient et un traitement antirétroviral alternatif doit être soigneusement examiné (voir rubrique 4.4 et ci-dessous).

Des cas d’acidose lactique, parfois mortelle, habituellement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés chez <1% des patients sous stavudine en association avec d’autres antirétroviraux (voir rubrique 4.4).

Une faiblesse motrice a été rarement rapportée chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, y compris Zerit. La plupart de ces cas sont survenus en cas d’hyperlactatémie symptomatique ou de syndrome d’acidose lactique (voir rubrique 4.4). L’évolution de la faiblesse motrice peut imiter la présentation clinique du syndrome de Guillain-Barré (y compris l’insuffisance respiratoire). Les symptômes peuvent continuer ou s’aggraver après l’arrêt du traitement.

Des cas d’hépatite ou d’insuffisance hépatique, fatale dans certains cas, ont été rapportés avec l’utilisation de stavudine (voir rubrique 4.4).

Une lipoatrophie a été fréquemment rapportée chez des patients traités par la stavudine en association avec d’autres antirétroviraux (voir rubrique 4.4).

Une neuropathie périphérique a été observée dans les études combinées de Zerit avec la lamivudine et l’éfavirenz; la fréquence des symptômes neurologiques périphériques était de 19% (6% pour modérée à sévère) avec un taux d’arrêt dû à une neuropathie de 2%. Les patients éprouvaient habituellement une résolution des symptômes après la réduction de la dose ou l’interruption de la stavudine.

Une pancréatite, parfois fatale, a été rapportée chez jusqu’à 2-3% des patients inclus dans des études cliniques en monothérapie (voir rubrique 4.4). Une pancréatite a été rapportée chez moins de 1% des patients traités par Zerit.

Résumé tabulé des effets indésirables

Effets indésirables de sévérité modérée ou plus grave avec au moins un lien possible avec le schéma thérapeutique (d’après l’attribution de l’investigateur) rapportés chez 467 patients traités par Zerit en association à la lamivudine et à l’éfavirenz dans deux essais cliniques randomisés et une étude de suivi à long terme (voir -up: médiane 56 semaines allant jusqu’à 119 semaines) sont énumérés ci-dessous. Sont également énumérés les effets indésirables observés après la commercialisation en association avec un traitement antirétroviral contenant de la stavudine. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie par la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du système sanguin et lymphatique:

rare: anémie *

très rare: neutropénie *, thrombocytopénie *

Troubles endocriniens:

rare: gynécomastie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

commun: lipoatrophie **, hyperlactatémie asymptomatique

rare: acidose lactique (dans certains cas impliquant une faiblesse motrice), anorexie

rare: hyperglycémie *

très rare: diabète sucré *

Troubles psychiatriques:

commun: la dépression

peu fréquent: anxiété, labilité émotionnelle

Troubles du système nerveux:

commun: symptômes neurologiques périphériques comprenant la neuropathie périphérique, la paresthésie et la névrite périphérique; vertiges; rêves anormaux; mal de tête, insomnie; pensée anormale; somnolence

très rare: faiblesse motrice * (le plus souvent signalée dans le cadre de l’hyperlactatémie symptomatique ou du syndrome de l’acidose lactique)

Problèmes gastro-intestinaux:

commun: diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie

peu fréquent: pancréatite, vomissement

Troubles hépatobiliaires:

rare: hépatite ou jaunisse

rare: stéatose hépatique *

très rare: insuffisance hépatique *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

commun: éruption cutanée, prurit

rare: urticaire

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

peu fréquent: arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

commun: fatigue

peu fréquent: asthénie

* Effets indésirables observés après commercialisation en association avec un traitement antirétroviral contenant de la stavudine

** Voir la section Description des effets indésirables sélectionnés pour plus de détails.

Description des effets indésirables sélectionnés

Syndrome de réactivation immunitaire: chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Lipoatrophie : il a été démontré que la stavudine entraîne une perte de graisse sous-cutanée, ce qui est particulièrement visible sur le visage, les membres et les fesses. L’incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à l’exposition cumulative et ne sont souvent pas réversibles lorsque le traitement par la stavudine est arrêté. Les patients recevant Zerit devraient être fréquemment examinés et interrogés pour des signes de lipoatrophie. Lorsqu’un tel développement est constaté, le traitement par Zerit ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques : le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose: des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Anomalies de laboratoire : les anomalies de laboratoire rapportées dans ces deux essais et une étude de suivi continue incluaient des élévations des ALAT (> 5 x ULN) chez 3%, des AST (> 5 x LSN) chez 3% des lipases (≥ 2,1 LSN) chez 3% des patients du groupe Zerit. Une neutropénie (<750 cellules / mm 3 ) a été rapportée chez 5%, une thrombocytopénie (plaquettes <50 000 / mm 3 ) chez 2% et une hémoglobine basse (<8 g / dl) chez <1% des patients recevant Zerit.

La macrocytose n’a pas été évaluée dans ces essais, mais elle a été associée à Zerit dans un essai antérieur (MCV> 112 fl chez 30% des patients traités par Zerit).

Population pédiatrique

Adolescents, enfants et nourrissons: les effets indésirables et les anomalies biologiques graves observés chez les enfants âgés de la naissance à l’adolescence ayant reçu de la stavudine dans les études cliniques étaient généralement similaires en termes de type et de fréquence à ceux observés chez les adultes. Cependant, la neuropathie périphérique cliniquement significative est moins fréquente. Ces études comprennent ACTG 240, où 105 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans ont reçu Zerit 2 mg / kg / jour pour une médiane de 6,4 mois; un essai clinique contrôlé où 185 nouveau-nés ont reçu Zerit à raison de 2 mg / kg / jour soit seuls, soit en association avec la didanosine depuis la naissance jusqu’à l’âge de 6 semaines; et un essai clinique où 8 nouveau-nés ont reçu Zerit 2 mg / kg / jour en association avec la didanosine et le nelfinavir de la naissance à l’âge de 4 semaines.

Dans l’étude AI455-094 (voir également rubrique 4.6), la période de suivi de l’innocuité a été limitée à six mois, ce qui peut être insuffisant pour recueillir des données à long terme sur les effets indésirables neurologiques et la toxicité mitochondriale. Les anomalies de laboratoire pertinentes de grade 3-4 chez les 91 nourrissons traités à la stavudine étaient des neutrophiles faibles chez 7%, une hémoglobine basse chez 1%, une augmentation de l’ALT chez 1% et aucune anomalie des lipases. Les données sur l’acide lactique dans le sérum n’ont pas été collectées. Aucune différence notable dans la fréquence des effets indésirables n’a été observée entre les groupes de traitement. Il y avait cependant une augmentation de la mortalité infantile dans le groupe traité par stavudine + didanosine (10%) par rapport aux groupes stavudine (2%), didanosine (3%) ou zidovudine (6%), avec une incidence plus élevée de mortinatalité chez les enfants. groupe stavudine + didanosine.

Dysfonction mitochondriale: l’ examen de la base de données sur l’innocuité post-commercialisation montre que des effets indésirables révélateurs d’un dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés à un ou plusieurs analogues nucléosidiques (voir également rubrique 4.4). Le statut VIH des nouveau-nés et des nourrissons âgés de moins de 3 mois était négatif, alors qu’il était généralement positif chez les nourrissons plus âgés. Le profil des événements indésirables chez les nouveau-nés et les nourrissons ≤ 3 mois a montré une augmentation des taux d’acide lactique, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, augmentation des transaminases hépatiques et augmentation des lipides, y compris l’hypertriglycéridémie. Le nombre de rapports chez les nourrissons plus âgés était trop petit pour identifier un modèle.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

L’expérience chez les adultes traités jusqu’à 12 fois la dose quotidienne recommandée n’a révélé aucune toxicité aiguë. Les complications du surdosage chronique pourraient inclure une neuropathie périphérique et une dysfonction hépatique. La clairance moyenne de l’hémodialyse de la stavudine est de 120 ml / min. La contribution de ceci à l’élimination totale dans une situation de surdose est inconnue. On ne sait pas si la stavudine est éliminée par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC: J05AF04

Mécanisme d’action

La stavudine, un analogue de la thymidine, est phosphorylée par des kinases cellulaires à la stavudine triphosphate qui inhibe la transcriptase inverse du VIH en entrant en compétition avec le substrat naturel, la thymidine triphosphate. Il inhibe également la synthèse de l’ADN viral en provoquant la terminaison de la chaîne d’ADN en raison d’un manque du groupe 3′-hydroxyle nécessaire pour l’allongement de l’ADN. L’ADN polymérase cellulaire γ est également sensible à l’inhibition par la stavudine triphosphate, tandis que les polymérases cellulaires α et β sont inhibées à des concentrations respectivement 4 000 et 40 fois plus élevées que celles nécessaires pour inhiber la transcriptase inverse du VIH.

La résistance

Le traitement à la stavudine peut sélectionner et / ou maintenir des mutations de l’analogue de la thymidine (TAM) associées à la résistance à la zidovudine. La diminution de la sensibilité in vitro est subtile nécessitant deux ou plusieurs TAM (généralement M41L et T215Y) avant que la sensibilité à la stavudine soit diminuée (> 1,5 fois).

Ces TAM sont observés à une fréquence similaire avec la stavudine et la zidovudine dans le traitement virologique. La pertinence clinique de ces résultats suggère que la stavudine devrait généralement être évitée en présence de TAM, en particulier M41L et T215Y.

L’activité de la stavudine est également affectée par des mutations associées à la multirésistance telles que Q151M. En outre, K65R a été rapporté chez des patients recevant de la stavudine / didanosine ou de la stavudine / lamivudine, mais pas chez des patients recevant de la stavudine en monothérapie. V75T est sélectionné in vitro par la stavudine et réduit de 2 fois la sensibilité à la stavudine. Il survient chez ~ 1% des patients recevant de la stavudine.

Efficacité clinique et sécurité

Zerit a été étudié en association avec d’autres agents antirétroviraux, par exemple la didanosine, la lamivudine, le ritonavir, l’indinavir, le saquinavir, l’éfavirenz et le nelfinavir.

Chez les patients naïfs antirétroviraux

L’étude AI455-099 était une étude randomisée, en double aveugle de 48 semaines avec Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l’éfavirenz (600 mg une fois par jour) chez 391 patients naïfs de traitement. , avec un nombre de cellules CD4 médian de 272 cellules / mm 3 (plage 61 à 1 215 cellules / mm 3 ) et un ARN plasmatique médian de VIH-1 de 4,80 log 10 copies / ml (plage de 2,6 à 5,9 log 10 copies / ml) à base de référence. Les patients étaient principalement des hommes (70%) et des non-blancs (58%) avec un âge médian de 33 ans (18 à 68 ans).

L’étude AI455-096 était une étude randomisée en double aveugle de 48 semaines avec Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l’éfavirenz (600 mg une fois par jour) chez 76 patients naïfs de traitement. , avec un nombre de cellules CD4 médian de 261 cellules / mm 3 (plage de 63 à 962 cellules / mm 3 ) et un ARN plasmatique médian de VIH-1 de 4,63 log 10 copies / ml (plage de 3,0 à 5,9 log 10 copies / ml) à base de référence. Les patients étaient principalement des hommes (76%) et des hommes blancs (66%) avec un âge médian de 34 ans (intervalle de 22 à 67 ans).

Les résultats de AI455-099 et AI455-096 sont présentés dans le tableau 1. Les deux études ont été conçues pour comparer deux formulations de Zerit, dont l’une était la formulation commercialisée dosée comme étant actuellement approuvée dans l’étiquetage des produits. Seules les données de la formulation commercialisée sont présentées.

Tableau 1: Résultats de l’efficacité à la semaine 48 (études AI455-099 et AI455-096)

Paramètre

AI455-099

AI455-096

Zerit + lamivudine + éfavirenz

n = 391

Zerit + lamivudine + éfavirenz

n = 76

ARN du VIH <400 copies / ml, réponse au traitement,%

Tous les patients

73

66

ARN du VIH <50 copies / ml, réponse au traitement,%

Tous les patients

55

38

La variation moyenne de l’ARN du VIH par rapport à la ligne de base est de 10 copies / ml

Tous les patients

-2,83 (n = 321 a )

-2,64 (n = 58)

Variation moyenne de CD4 par rapport à la ligne de base, cellules / mm 3

Tous les patients

182 (n = 314)

195 (n = 55)

a Nombre de patients évaluables.

Population pédiatrique

L’utilisation de la stavudine chez les adolescents, les enfants et les nourrissons est confirmée par des données pharmacocinétiques et de sécurité chez les enfants (voir également rubriques 4.8 et 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité absolue est de 86 ± 18%. Après administration orale multiple de doses de 0,5 à 0,67 mg / kg, une valeur C max de 810 ± 175 ng / ml a été obtenue. La C max et l’ASC augmentaient proportionnellement à la dose dans les fourchettes de dose, de 0,0625 à 0,75 mg / kg par voie intraveineuse et de 0,033 à 4 mg / kg par voie orale.

Chez huit patients recevant 40 mg deux fois par jour à jeun, l’ASC 0-12h à l’ état d’ équilibre était de 1284 ± 227 ng.h / ml (18%) (moyenne ± SD [% CV]), la C max était de 536 ± 146 ng / ml (27%), et Cmin était de 9 ± 8 ng / ml (89%). Une étude chez des patients asymptomatiques a démontré que l’exposition systémique est similaire alors que la C max est plus faible et la T max est prolongée lorsque la stavudine est administrée avec un repas standard riche en graisses par rapport aux conditions à jeun. La signification clinique de ceci est inconnue.

Distribution

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de 46 ± 21 l. Il n’a pas été possible de détecter la stavudine dans le liquide céphalo-rachidien avant au moins 2 heures après l’administration orale. Quatre heures après l’administration, le rapport CSF / plasma était de 0,39 ± 0,06. Aucune accumulation significative de stavudine n’est observée lors d’une administration répétée toutes les 6, 8 ou 12 heures.

La liaison de la stavudine aux protéines sériques était négligeable sur la plage de concentration de 0,01 à 11,4 μg / ml. Stavudine distribue également entre les globules rouges et le plasma.

Métabolisme

La stavudine inchangée était le principal composant lié à la drogue dans la radioactivité plasmatique totale circulant après une dose orale de 80 mg de 14 C-stavudine chez des sujets sains. L’ASC ( inf ) de la stavudine était égale à 61% de l’ASC ( inf ) de la radioactivité totale circulante. Les métabolites comprennent la stavudine oxydée, les glucuroconjugués conjugués de la stavudine et de son métabolite oxydé, et un conjugué N- acétylcystéine du ribose après clivage glycosidique, ce qui suggère que la thymine est également un métabolite de la stavudine.

Élimination

Après une dose orale de 80 mg de 14 C-stavudine à des sujets en bonne santé, environ 95% et 3% de la radioactivité totale ont été récupérés dans l’urine et les fèces, respectivement. Environ 70% de la dose de stavudine administrée par voie orale a été excrétée sous forme inchangée dans l’urine. La clairance rénale moyenne du composé d’origine est d’environ 272 ml / min, ce qui représente environ 67% de la clairance orale apparente, indiquant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire.

Chez les patients infectés par le VIH, la clairance totale de la stavudine est de 594 ± 164 ml / min et la clairance rénale de 237 ± 98 ml / min. La clairance totale de la stavudine semble être plus élevée chez les patients infectés par le VIH, alors que la clairance rénale est similaire entre les sujets sains et les patients infectés par le VIH. Le mécanisme et la signification clinique de cette différence sont inconnus. Après l’administration intraveineuse, 42% (plage: 13% à 87%) de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Les valeurs correspondantes après l’administration de doses uniques et multiples par voie orale sont de 35% (intervalle: 8% à 72%) et de 40% (intervalle: 12% à 82%), respectivement. La demi-vie d’élimination terminale moyenne de la stavudine est de 1,3 à 2,3 heures après l’administration de doses uniques ou multiples, et elle est indépendante de la dose. In vitro , la stavudine triphosphate a une demi-vie intracellulaire de 3,5 heures dans les lymphocytes T CEM (une lignée de cellules T lymphoblastoïdes humaines) et dans les cellules mononucléées du sang périphérique, supportant une administration deux fois par jour.

La pharmacocinétique de la stavudine était indépendante du temps, puisque le rapport entre l’ASC (ss) à l’état d’équilibre et l’ASC (0-t) après la première dose était d’environ 1. La variation intra-individuelle et interindividuelle des caractéristiques pharmacocinétiques de la stavudine est faible. 15% et 25%, respectivement, après administration orale.

Populations spéciales

Insuffisance rénale: la clairance de la stavudine diminue à mesure que la clairance de la créatinine diminue; par conséquent, il est recommandé d’ajuster la posologie de Zerit chez les patients dont la fonction rénale est réduite (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de la stavudine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique était similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Population pédiatrique

Adolescents, enfants et nourrissons: l’exposition totale à la stavudine était comparable entre les adolescents, les enfants et les nourrissons ≥ 14 jours recevant la dose de 2 mg / kg / jour et les adultes recevant 1 mg / kg / jour. La clairance orale apparente était d’environ 14 ml / min / kg pour les nourrissons de 5 semaines à 15 ans, de 12 ml / min / kg pour les nourrissons de 14 à 28 jours et de 5 ml / min / kg pour les nourrissons le jour de la naissance. Deux à trois heures après la dose, les ratios LCR / plasma de la stavudine variaient de 16% à 125% (moyenne de 59% ± 35%).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données chez l’animal ont montré une toxicité embryo-fœtale à des niveaux d’exposition très élevés. Une étude ex vivo utilisant un modèle de placenta humain a démontré que la stavudine atteint la circulation fœtale par simple diffusion. Une étude chez le rat a également montré un transfert placentaire de stavudine, la concentration de tissu fœtal étant d’environ 50% de la concentration plasmatique maternelle.

La stavudine a été génotoxique dans des tests in vitro sur des lymphocytes humains possédant une activité de triphosphorylation (dans laquelle aucun niveau sans effet n’a été établi), dans des fibroblastes de souris et dans un test in vivo d’aberrations chromosomiques. Des effets similaires ont été observés avec d’autres analogues nucléosidiques.

La stavudine était cancérogène chez les souris (tumeurs du foie) et chez les rats (tumeurs hépatiques: cholangiocellulaire, hépatocellulaire, hépatocholangiocellulaire mixte et / ou vasculaire et carcinome urinaire de la vessie) à des niveaux d’exposition très élevés. Aucune cancérogénicité n’a été observée à des doses de 400 mg / kg / jour chez la souris et de 600 mg / kg / jour chez le rat, ce qui correspond respectivement à 39 et 168 fois l’exposition humaine attendue, suggérant un potentiel cancérigène insignifiant de la stavudine en thérapie clinique. .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Lactose

Stéarate de magnésium

La cellulose microcristalline

Glycolate d’amidon sodique

Capsule

Gélatine

Colorant d’oxyde de fer (E172)

Dioxyde de silicone

Laurilsulfate de sodium

Dioxyde de titane (E171)

Encre noire contenant

Gomme laque

Propylène glycol

Eau purifiée

L’hydroxyde de potassium

Oxyde de fer (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver à une température inférieure à 25 ° C (cloques aclar / alu).

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C (bouteilles HDPE).

Stocker dans l’emballage d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacons en PEHD avec bouchon à vis à l’épreuve des enfants (60 gélules par flacon).

Ampoules Aclar / aluminium avec 14 gélules par carton et 4 cartes (56 gélules) par carton.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA GEIE

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/96/009/001 – 008

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 08 mai 1996

Date du dernier renouvellement: 20 avril 2011

10. Date de révision du texte

11 octobre 2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.