Zemplar capsules molles 2 mcg


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1. Nom du médicament

Zemplar 2 microgrammes capsules, doux

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule de Zemplar 2 microgrammes contient 2 microgrammes de paricalcitol.

Excipient à effet connu:

Chaque capsule de Zemplar 2 microgrammes contient 1,42 mg d’éthanol.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule douce

Capsule de 2 microgrammes: capsule molle ovale, brun-orange, avec ZF

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Zemplar est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 10 à 16 ans pour la prévention et le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire associée à une maladie rénale chronique. Stades 3 et 4.

Zemplar est indiqué chez les patients adultes pour la prévention et le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire associée à l’insuffisance rénale chronique au stade 5 chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Étapes 3 et 4 de la maladie rénale chronique (CKD)

Zemplar doit être administré une fois par jour, soit tous les jours, soit trois fois par semaine, tous les deux jours.

Dose initiale

La dose initiale est basée sur les niveaux de base de l’hormone parathyroïdienne intacte (iPTH).

Tableau 1. Dose initiale

Niveau de base iPTH

Dose quotidienne

Trois fois par semaine

≤ 500 pg / ml (56 pmol / l)

1 microgramme

2 microgrammes

> 500 pg / ml (56 pmol / l)

2 microgrammes

4 microgrammes

* Pour être administré pas plus fréquemment que tous les autres jours

Titrage de dose

Le dosage doit être individualisé sur la base des taux sériques d’iPTH ou de plasma, avec surveillance du calcium sérique et du phosphore sérique. Le tableau 2 présente une approche suggérée pour le titrage de la dose.

Tableau 2. Titrage de dose

Niveau iPTH par rapport à la ligne de base

Ajustement de dose à intervalles de 2 à 4 semaines

Dose quotidienne

Trois fois par semaine Dose 1

Le même ou augmenté

Augmenter

1 microgramme

Augmenter

2 microgrammes

Diminué de <30%

Diminué de ≥30%, ≤60%

Maintenir

Maintenir

Diminué> 60%

Diminuer 2

1 microgramme

Diminuer 2

2 microgrammes

iPTH <60 pg / mL (7 pmol / l)

1 À administrer plus fréquemment que tous les deux jours.

2 Si un patient prend la dose la plus faible par jour ou trois fois par semaine, et qu’une réduction de dose est nécessaire, la fréquence de dosage peut être diminuée.

Les taux de calcium sérique doivent être étroitement surveillés après l’initiation du traitement et pendant les périodes d’ajustement posologique. En cas d’hypercalcémie ou de persistance d’un produit à base de phosphate de calcium supérieur à 55 mg 2 / dl 2 (4,4 mmol 2 / l 2 ), la dose de chélateurs de phosphate à base de calcium doit être réduite ou supprimée. Alternativement, la dose de Zemplar peut être réduite ou temporairement interrompue. En cas d’interruption, le médicament doit être repris à une dose plus faible, lorsque le taux de calcium sérique et de phosphate de calcium se situe dans la fourchette cible.

Maladie rénale chronique (CKD), étape 5

Zemplar devrait être administré trois fois par semaine tous les deux jours.

Dose initiale

La dose initiale de Zemplar en microgrammes est basée sur un taux initial d’iPTH (pg / ml) / 60 [(pmol / l) / 7], jusqu’à une dose maximale initiale de 32 microgrammes.

Titrage de dose

Les doses subséquentes doivent être individualisées et basées sur les taux d’iPTH, de calcium sérique et de phosphore. Une dose de capsules de paricalcitol suggérée est basée sur la formule suivante:

Les taux sériques de calcium et de phosphore doivent être étroitement surveillés après l’initiation, pendant les périodes de titration des doses, et en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du P450 3A. Si l’on observe une élévation du calcium sérique ou une élévation de Ca x P et si le patient utilise un liant phosphate à base de calcium, la dose de liant peut être diminuée ou refusée, ou le patient peut être remplacé par un liant phosphate non calcique.

Si la calcémie> 11,0 mg / dl (2,8 mmol / l) ou Ca x P> 70 mg 2 / dl 2 (5,6 mmol 2 / l 2 ) ou iPTH ≤ 150 pg / ml, la dose doit être diminuée de 2 à 4 microgrammes par rapport à celui calculé par le iPTH / 60 le plus récent (pg / ml) [iPTH / 7 (pmol / l)]. Si un ajustement supplémentaire est nécessaire, la dose de capsules de paricalcitol doit être réduite ou interrompue jusqu’à ce que ces paramètres soient normalisés.

Comme l’iPTH se rapproche de la plage cible (150-300 pg / ml), de petits ajustements de dose individualisés peuvent être nécessaires pour obtenir un iPTH stable. Dans les situations où la surveillance de l’iPTH, du Ca ou du P se produit moins d’une fois par semaine, un ratio de titration initial et de dose plus modeste peut être justifié.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Il n’y a pas d’expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Transplant rénal:

Les patients transplantés post-rénaux avec CKD Stages 3 et 4 et l’hyperparathyroïdie secondaire n’ont pas été étudiés dans les essais cliniques de phase 3. Selon la littérature publiée, la dose initiale et l’algorithme de titration des doses pour les patients ayant subi une CKD Stades 3 et 4 et l’hyperparathyroïdie secondaire sont les mêmes que pour les patients atteints d’une CKD stades 3 et 4 et l’hyperparathyroïdie secondaire. Les taux sériques de calcium et de phosphore doivent être étroitement surveillés après l’initiation, pendant les périodes de titration des doses, et en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A.

Population pédiatrique:

L’innocuité et l’efficacité des capsules Zemplar chez les enfants de moins de 10 ans n’ont pas encore été établies.

CKD Stages 3 et 4 (10 à 16 ans)

Dose initiale

La dose initiale recommandée de capsules de paricalcitol est de 1 microgramme administré trois fois par semaine, pas plus fréquemment que tous les deux jours.

Titrage de dose

Le dosage subséquent devrait être individualisé et basé sur iPTH, les niveaux sériques de calcium et de phosphore pour maintenir un niveau d’iPTH entre 35 et 69 pg / ml (étape 3) ou 70 et 110 pg / ml (étape 4).

La dose de paricalcitol peut être augmentée par paliers de 1 microgramme toutes les 4 semaines, en maintenant le régime trois fois par semaine. À tout moment, la dose peut être diminuée de 1 microgramme ou peut être maintenue si le patient reçoit une dose de 1 microgramme. Paricalcitol peut être arrêté si le patient nécessite une réduction tout en recevant 1 microgramme trois fois par semaine, reprenant le cas échéant. La dose maximale administrée dans l’étude clinique était de 7 microgrammes par dose.

CKD Étape 5

L’efficacité de Zemplar chez les enfants atteints d’IRC stade 5 n’a pas été établie.

Personnes âgées

Aucune différence globale de sécurité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés (65-75 ans) en ce qui concerne les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus plus âgés ne peut pas être exclue.

Méthode d’administration

Zemplar peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Le paricalcitol ne doit pas être administré aux patients présentant des signes de toxicité de la vitamine D, d’hypercalcémie ou d’hypersensibilité au paricalcitol ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Une suppression excessive de l’hormone parathyroïdienne peut entraîner une élévation des taux sériques de calcium et entraîner une maladie osseuse à faible taux de renouvellement. La surveillance du patient et la titration individualisée de la dose sont nécessaires pour atteindre les paramètres physiologiques appropriés.

Si une hypercalcémie cliniquement significative se développe et que le patient reçoit un liant phosphate à base de calcium, la dose du liant phosphate à base de calcium doit être réduite ou interrompue.

L’hypercalcémie chronique peut être associée à une calcification vasculaire généralisée et à d’autres calcifications des tissus mous.

Les médicaments associés au phosphate ou à la vitamine D ne doivent pas être associés au paricalcitol en raison d’un risque accru d’hypercalcémie et d’élévation du taux de Ca x P (voir rubrique 4.5).

La toxicité de la digitaline est potentialisée par l’hypercalcémie quelle qu’en soit la cause, il faut donc faire preuve de prudence lorsque la digitale est prescrite en même temps que le paricalcitol (voir rubrique 4.5).

Chez les patients en pré-dialyse, le paricalcitol, comme les autres activateurs du récepteur de la vitamine D, peut augmenter la créatinine sérique (et donc diminuer le DFG estimé [eGFR]) sans modifier le taux de filtration glomérulaire réel (DFG).

Des précautions doivent être prises en cas de co-administration de paricalcitol avec du kétoconazole (voir rubrique 4.5).

Avertissement pour les excipients:

Ce médicament contient de petites quantités d’éthanol (alcool), moins de 100 mg par microgramme et 2 microgrammes de gélule qui peuvent être nocifs pour les personnes souffrant d’alcoolisme (voir rubriques 2 et 4.2). A prendre en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints de maladie hépatique ou d’épilepsie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Kétoconazole: Le kétoconazole est connu pour être un inhibiteur non spécifique de plusieurs enzymes du cytochrome P450. Les données disponibles in vivo et in vitro suggèrent que le kétoconazole peut interagir avec des enzymes responsables du métabolisme du paricalcitol et d’autres analogues de la vitamine D. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de paricalcitol avec du kétoconazole. L’effet de doses multiples de kétoconazole administré à 200 mg, deux fois par jour (BID) pendant 5 jours sur la pharmacocinétique de la capsule de paricalcitol a été étudié chez des sujets sains. La Cmax du paricalcitol a été minime, mais l’ASC0-∞ a doublé en présence de kétoconazole. La demi-vie moyenne du paricalcitol était de 17,0 heures en présence de kétoconazole par rapport à 9,8 heures, lorsque le paricalcitol était administré seul (voir rubrique 4.4). Les résultats de cette étude indiquent qu’après l’administration orale ou intraveineuse de paricalcitol, l’amplification maximale du paricalcitol AUCINF d’une interaction médicamenteuse avec le kétoconazole ne devrait pas être supérieure à environ deux fois.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée. La toxicité de la digitale est potentialisée par l’hypercalcémie quelle qu’en soit la cause, il faut donc faire preuve de prudence lorsque la digitale est prescrite en même temps que le paricalcitol.

Les médicaments apparentés au phosphate ou à la vitamine D ne doivent pas être associés au paricalcitol en raison d’un risque accru d’hypercalcémie et d’élévation du taux de Ca x P (voir rubrique 4.4).

Des doses élevées de préparation contenant du calcium ou des diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d’hypercalcémie.

Les préparations contenant du magnésium (par exemple, les antiacides) ne doivent pas être associées à des préparations de vitamine D, car une hypermagnésémie peut survenir.

Les préparations contenant de l’aluminium (par exemple les antiacides, les phosphates-liants) ne doivent pas être administrées de manière chronique avec des médicaments à base de vitamine D, car une augmentation de la toxicité osseuse de l’aluminium et de l’aluminium peut survenir.

Les médicaments qui altèrent l’absorption intestinale des vitamines liposolubles, telles que la cholestyramine, peuvent interférer avec l’absorption des capsules Zemplar.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du paricalcitol chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’humain n’est pas connu, par conséquent, le paricalcitol ne doit pas être utilisé à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le paricalcitol est excrété dans le lait maternel. Des études animales ont montré une excrétion du paricalcitol ou de ses métabolites dans le lait maternel, en petites quantités. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre / interrompre le traitement par Zemplar doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement Zemplar pour la femme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zemplar a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité des gélules de paricalcitol a été évaluée dans le cadre de trois essais cliniques multicentriques de 24 semaines, à double insu, contrôlés contre placebo, portant sur 220 patients adultes atteints de CKD de stade 3 et 4 et sur un groupe de 12 semaines à double insu contrôlé par placebo. , un essai clinique multicentrique impliquant 88 patients adultes atteints d’un stade 5 de la maladie de Parkinson. En outre, il existe une expérience post-commercialisation avec des capsules de paricalcitol de trois études supplémentaires, et l’expérience pédiatrique de deux études. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le paricalcitol ont été l’hypercalcémie et l’augmentation du produit de phosphate de calcium.

Dans les essais cliniques des stades 3/4 et 5, l’incidence de l’hypercalcémie était Zemplar (3/167, 2%) vs placebo (0/137, 0%) et le taux élevé de phosphate de calcium était Zemplar (19/167, 11% ) vs placebo (8/137, 6%).

Liste tabulée des effets indésirables

Tous les effets indésirables associés aux gélules de Zemplar sont présentés dans le tableau 3 selon la classe d’organes du système MedDRA, le terme privilégié et la fréquence. Les groupes de fréquences suivants sont utilisés: très commun (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

La table 3: les Réactions Défavorables Rapportées avec des Capsules de Zemplar dans les Essais Cliniques et de l’Expérience Post-Marketing

System Organ Class

Fréquence *

Réaction indésirable

Infections et infestations

Rare

Pneumonie

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité

Inconnu

Angioedème, œdème laryngé

Troubles endocriniens

Rare

Hypoparathyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Hypercalcémie, hyperphosphatémie

Rare

Diminution de l’appétit, hypocalcémie

Troubles du système nerveux

Rare

Vertiges, dysgueusie, maux de tête

Cardiaque

Rare

Palpitations

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Inconfort abdominal, douleur abdominale supérieure, constipation, diarrhée, bouche sèche, reflux gastro-oesophagien, nausées, vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Acné, prurit, éruption cutanée, urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Spasmes musculaires, myalgie

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Sensibilité des seins

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Asthénie, malaise, œdème périphérique, douleur

Enquêtes

Commun

Produit de phosphate de calcium augmenté

Rare

La créatinine sanguine a augmenté , l’enzyme hépatique est anormale

* Les fréquences pour les réactions défavorables de l’expérience de post-marketing ne peuvent pas être estimées et ont été signalées comme «inconnu».

Cette réaction indésirable a été observée dans des études menées chez des patients avant la dialyse (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Chez les enfants de 10 ans et plus, la nature du profil de sécurité est similaire à celle observée chez les adultes. Les effets indésirables observés chez les patients traités par le paricalcitol étaient une hypercalcémie (4/47, 9%), une hyperphosphatémie (2/47, 4%), des céphalées (1/47, 2%) et des nausées (1/47, 2%).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune:

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

L’administration excessive de capsules de Zemplar peut provoquer une hypercalcémie, une hypercalciurie, une hyperphosphatémie et une suppression excessive de l’hormone parathyroïdienne. Une consommation élevée de calcium et de phosphate en concomitance avec les capsules Zemplar peut entraîner des anomalies similaires.

Le traitement des patients présentant une hypercalcémie cliniquement significative consiste en une réduction immédiate de la dose ou une interruption du traitement par paricalcitol et comprend un régime pauvre en calcium, le retrait des suppléments de calcium, la mobilisation des patients, l’attention aux déséquilibres électrolytiques et électrolytiques. et hémodialyse ou dialyse péritonéale contre un dialysat sans calcium, selon les besoins.

Les signes et les symptômes de l’intoxication à la vitamine D associée à l’hypercalcémie comprennent:

Tôt: Faiblesse, mal de tête, somnolence, nausée, vomissement, bouche sèche, constipation, douleur de muscle, douleur d’os et goût métallique.

Tardive: anorexie, perte de poids, conjonctivite (calcifiée), pancréatite, photophobie, rhinorrhée, prurit, hyperthermie, diminution de la libido, BUN élevé, hypercholestérolémie, AST et ALT élevés, calcification ectopique, hypertension, arythmies cardiaques, somnolence, mort et, rarement, psychose.

Les taux sériques de calcium doivent être surveillés fréquemment jusqu’à ce que la normocalcémie survienne.

Le paricalcitol n’est pas significativement éliminé par dialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents anti-parathyroïdiens – Code ATC: H05BX02.

Mécanisme d’action

Le paricalcitol est un analogue synthétique et biologiquement actif de la vitamine D du calcitriol avec des modifications de la chaîne latérale (D 2 ) et du cycle A (19-nor). Contrairement au calcitriol, le paricalcitol est un activateur sélectif du récepteur de la vitamine D (VDR). Paricalcitol augmente sélectivement la VDR dans les glandes parathyroïdes sans augmenter VDR dans l’intestin et est moins actif sur la résorption osseuse. Paricalcitol augmente également le récepteur de détection de calcium dans les glandes parathyroïdes. Paricalcitol réduit les niveaux de parathyroïde en inhibant la prolifération parathyroïdienne et en diminuant la synthèse et la sécrétion de PTH, avec un impact minimal sur les niveaux de calcium et de phosphore, et peut agir directement sur les cellules osseuses pour maintenir le volume osseux et améliorer la minéralisation. La correction des taux anormaux de PTH, avec la normalisation de l’homéostasie du calcium et du phosphore, peut prévenir ou traiter la maladie osseuse métabolique associée à l’insuffisance rénale chronique.

Efficacité clinique

Maladie rénale chronique, étapes 3-4

Études pivots adultes

Le critère principal d’efficacité d’au moins deux réductions ≥ 30% consécutives de l’iPTH de base a été atteint par 91% des patients traités par capsules de paricalcitol et 13% des patients sous placebo (p <0,001). L’ostéocalcine sérique spécifique de la phosphatase alcaline osseuse était significativement réduite (p <0,001) chez les patients traités par des capsules de paricalcitol par rapport au placebo, ce qui est associé à une correction du haut taux de renouvellement osseux dû à l’hyperparathyroïdie secondaire. Aucune détérioration des paramètres de la fonction rénale du débit de filtration glomérulaire estimé (via la formule MDRD) et de la créatinine sérique n’a été détectée chez les patients traités par gélules de paricalcitol par rapport aux patients traités par placebo. Un nombre significativement plus élevé de patients traités par gélules de paricalcitol ont présenté une réduction des protéines urinaires, mesurée par bandelette semi-quantitative, par rapport aux patients traités par placebo.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité des capsules de paricalcitol ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique randomisée, à double insu, contrôlée par placebo de 12 semaines chez des enfants âgés de 10 à 16 ans atteints d’IRC stades 3 et 4. Au total, 18 patients ont reçu des capsules de paricalcitol et 18 patients ont reçu un placebo pendant la phase aveugle de l’étude. L’âge moyen des patients était de 13,6 ans, 69% étaient des hommes, 86% étaient de race blanche et 8% étaient d’origine asiatique. Soixante-douze pour cent (72%) des patients traités par le paricalcitol et 89% des patients sous placebo ont terminé la période de traitement à l’aveugle de 12 semaines.

La dose initiale de capsules de paricalcitol était de 1 microgramme trois fois par semaine. Les taux d’iPTH, de calcium et de phosphore ont été surveillés toutes les 2 à 4 semaines dans le but de maintenir les niveaux dans les intervalles cibles KDOQI pour les stades 3 et 4 de l’IRC. À partir de la semaine 4, les doses peuvent être augmentées par incréments de 1 microgramme toutes les 4 semaines. sur les observations de sécurité et les évaluations de la chimie du sang. La dose peut être diminuée de 1 microgramme ou maintenue si le patient reçoit une dose de 1 microgramme le cas échéant à tout moment. La dose maximale autorisée était de 3 microgrammes trois fois par semaine.

Après la phase aveugle de 12 semaines, 13 patients paricalcitol et 16 patients sous placebo ont été traités avec des capsules de paricalcitol en ouvert. Bien que la dose maximale permise était de 18 microgrammes trois fois par semaine, la dose la plus élevée administrée était de 7 microgrammes trois fois par semaine.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la proportion de patients des stades 3 et 4 ayant obtenu deux réductions ≥ 30% consécutives par rapport aux valeurs initiales des taux d’iPTH. L’iPTH final dans les plages cibles KDOQI a également été évalué. Les résultats sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4. Modifications de l’iPTH par rapport à l’inclusion dans l’étude pédiatrique sur les stades 3 et 4 de l’IRC

Phase / Traitement

Deux réductions consécutives ≥ 30% par rapport au niveau de référence des niveaux iPTH

IPTH final dans les plages cibles KDOQI *

Phase aveugle

Placebo

0/18 (0%)

2/18 (11,1%)

Paricalcitol

5/18 (27,8%) **

6/18 (33,3%) ***

Phase ouverte

Placebo à Paricalcitol

7/16 (43,8%)

6/16 (37,5%)

Paricalcitol à Paricalcitol

5/13 (38,5%)

2/13 (15,4%)

* CKD Stade 3: 35 à 69pg / ml; CKD Étape 4: 70 à 110pg / ml.

** p <0,05 par rapport au placebo

*** p = 0,128 par rapport au placebo

Pendant la phase aveugle, la différence entre les groupes de variation moyenne du iPTH de base par rapport à chaque visite après le départ était statistiquement significative (p <0,05). De même, la différence entre les groupes de variation moyenne en pourcentage entre le début de l’étude et chaque visite après la visite de référence était statistiquement significative (p <0,05). Aucune des autres analyses d’efficacité secondaires n’a présenté de différence entre les groupes statistiquement significative.

Maladie rénale chronique, stade 5

Étude pivot adulte

Le critère principal d’efficacité d’au moins deux réductions ≥ 30% consécutives de l’iPTH de base a été atteint par 88% des patients traités par capsules de paricalcitol et 13% des patients sous placebo (p <0,001).

Données cliniques pédiatriques avec Zemplar Injection (IV)

L’innocuité et l’efficacité de Zemplar IV ont été examinées dans le cadre d’une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo de 12 semaines sur 29 patients pédiatriques âgés de 5 à 19 ans atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse. Les six plus jeunes patients traités par Zemplar IV dans l’étude étaient âgés de 5 à 12 ans. La dose initiale de Zemplar IV était de 0,04 microgrammes / kg 3 fois par semaine, basée sur un taux d’iPTH de base inférieur à 500 pg / ml ou 0,08 microgrammes / kg 3 fois par semaine sur la base du taux d’iPTH de référence ≥ 500 pg / ml, respectivement. La dose de Zemplar IV a été ajustée par incréments de 0,04 microgrammes / kg en fonction des taux sériques d’iPTH, de calcium et de Ca x P. 67% des patients traités par Zemplar IV et 14% des patients traités par placebo ont terminé l’essai. 60% des sujets du groupe Zemplar IV ont présenté 2 diminutions consécutives de 30% par rapport à l’iPTH de référence, contre 21% des patients du groupe placebo. 71% des patients sous placebo ont été arrêtés en raison d’une élévation excessive des taux d’iPTH. Aucun sujet du groupe Zemplar IV ou du groupe placebo n’a présenté d’hypercalcémie. Aucune donnée n’est disponible pour les patients de moins de 5 ans.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le paricalcitol est bien absorbé. Chez les sujets sains, après administration orale de paricalcitol à raison de 0,24 microgramme / kg, la biodisponibilité absolue moyenne était d’environ 72%; la concentration plasmatique maximale (C max ) était de 0,630 ng / ml (1,512 pmol / ml) à 3 heures et l’aire sous la courbe de concentration (AUC 0-∞ ) était de 5,25 ng.h / ml (12,60 pmol • h / ml) . La biodisponibilité absolue moyenne du paricalcitol chez les patients hémodialysés (HD) et dialyse péritonéale (PD) est de 79% et 86%, respectivement, avec la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% de 93% et 112%, respectivement. Une étude d’interaction alimentaire chez des sujets sains a indiqué que la C max et l’ASC 0-∞ étaient inchangées lorsque le paricalcitol était administré avec un repas riche en matières grasses comparativement au jeûne. Par conséquent, les capsules Zemplar peuvent être prises sans égard à la nourriture.

La C max et l’ASC 0-∞ du paricalcitol ont augmenté proportionnellement à la plage de doses de 0,06 à 0,48 microgrammes / kg chez les sujets en bonne santé. Après l’administration de plusieurs doses, soit tous les jours ou trois fois par semaine chez des sujets en bonne santé, l’exposition à l’état d’équilibre a été atteinte dans les sept jours.

Distribution

Le paricalcitol est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%). Le rapport entre le paricalcitol sanguin et la concentration plasmatique de paricalcitol était en moyenne de 0,54 sur une plage de concentration de 0,01 à 10 ng / ml (0,024 à 24 pmol / ml), indiquant que très peu de médicament était associé aux cellules sanguines. Le volume de distribution apparent moyen après une dose de 0,24 μg / kg de paricalcitol chez des sujets sains était de 34 litres.

Biotransformation

Après l’administration par voie orale d’une dose de 0,48 microgrammes / kg de 3 H-paricalcitol, le médicament parent a été largement métabolisé, avec seulement environ 2% de la dose éliminée inchangée dans les fèces, et aucun médicament parent trouvé dans l’urine. Environ 70% de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et 18% ont été récupérés dans l’urine. La plus grande partie de l’exposition systémique provenait de la molécule mère. Deux métabolites mineurs, par rapport au paricalcitol, ont été détectés dans le plasma humain. Un métabolite a été identifié comme 24 (R) -hydroxy paricalcitol, tandis que l’autre métabolite n’était pas identifié. Le 24 (R) -hydroxy paricalcitol est moins actif que le paricalcitol dans un modèle in vivo de rat de suppression de la PTH.

Les données in vitro suggèrent que le paricalcitol est métabolisé par de multiples enzymes hépatiques et non hépatiques, y compris le CYP24 mitochondrial, ainsi que CYP3A4 et UGT1A4. Les métabolites identifiés comprennent le produit de la 24 (R) -hydroxylation, ainsi que la 24,26- et 24,28-dihydroxylation et la glucuronidation directe.

Élimination

Chez les sujets sains, la demi-vie d’élimination moyenne du paricalcitol est de cinq à sept heures au-dessus de la gamme de doses étudiées de 0,06 à 0,48 microgrammes / kg. Le degré d’accumulation correspondait à la demi-vie et à la fréquence d’administration. La procédure d’hémodialyse n’a essentiellement aucun effet sur l’élimination du paricalcitol.

Populations spéciales

Personnes âgées

La pharmacocinétique du paricalcitol n’a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Pédiatrique

La pharmacocinétique d’une dose unique de 3 microgrammes de paricalcitol a été caractérisée chez des enfants de 3 ans (n = 6) et de 4 (n = 6) enfants atteints d’IRC âgés de 10 à 16 ans. Chez les patients pédiatriques de stade CKD 3, la C max était de 0,12 ± 0,06 ng / ml et l’ASC 0-∞ de 2,63 ± 0,76 ng.h / ml. Chez les patients pédiatriques de stade CKD 4, la C max était de 0,14 ± 0,05 ng / ml et l’ASC0 -∞ était de 3,12 ± 0,91 ng.h / ml. Le t 1/2 du paricalcitol chez les patients pédiatriques de stade 3 et 4 de l’IRC était de 13,3 ± 4,3 heures et de 15,2 ± 4,4 heures, respectivement.

Les valeurs Cmax , AUC et t 1/2 du paricalcitol étaient similaires chez les enfants de 10 à 16 ans atteints d’IRC de stade 3 et de stade 4.

Le genre

La pharmacocinétique du paricalcitol après des doses uniques de plus de 0,06 à 0,48 microgrammes / kg de doses était indépendante du sexe.

Insuffisance hépatique

Dans une étude réalisée avec Zemplar intraveineux, la disposition du paricalcitol (0,24 microgrammes / kg) a été comparée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 5) et modérée (n = 5) (selon la méthode de Child-Pugh) et des sujets. avec une fonction hépatique normale (n = 10). La pharmacocinétique du paricalcitol non lié était similaire dans l’ensemble des fonctions hépatiques évaluées dans cette étude. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’influence de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du paricalcitol n’a pas été évaluée.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du paricalcitol après administration d’une dose unique a été caractérisée chez des patients atteints d’IRC de stade 3 ou d’insuffisance rénale modérée (n = 15, DFG = 36,9 à 59,1 ml / min / 1,73 m 2 ), d’IRC stade 4 ou d’insuffisance rénale sévère (n = 14 = 13,1 à 29,4 ml / min / 1,73 m 2 ), et CKD 5 ou maladie rénale terminale [n = 14 en hémodialyse (HD) et n = 8 en dialyse péritonéale (PD)]. Similaire au 1,25 (OH) 2 D 3 endogène, la pharmacocinétique du paricalcitol suite à l’administration orale a été significativement affectée par l’insuffisance rénale, comme le montre le tableau 5. Comparé aux résultats des sujets sains, CKD Stade 3, 4 et 5 a montré une diminution de CL / F et une demi-vie accrue.

Tableau 5. Comparaison des paramètres pharmacocinétiques moyens ± écart-type dans différentes étapes de l’insuffisance rénale par rapport aux sujets sains

Paramètre pharmacocinétique

Sujets sains

CKD Étape 3

CKD Étape 4

CKD Étape 5

HD

PD

n

25

15

14

14

8

Dose (microgrammes / kg)

0.240

0,047

0,036

0.240

0.240

CL / F (l / h)

3,6 ± 1,0

1,8 ± 0,5

1,5 ± 0,4

1,8 ± 0,8

1,8 ± 0,8

t ½ (h)

5,9 ± 2,8

16,8 ± 2,6

19,7 ± 7,2

13,9 ± 5,1

17,7 ± 9,6

f u * (%)

0,06 ± 0,01

0,06 ± 0,01

0,07 ± 0,02

0,09 ± 0,04

0,13 ± 0,08

* Mesuré à 15 nM de concentration en paricalcitol.

Après l’administration orale de capsules de paricalcitol, le profil pharmacocinétique du paricalcitol pour les maladies rénales chroniques, stades 3 à 5, était comparable. Par conséquent, aucun réglage de dosage particulier n’est requis en dehors de ceux recommandés (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les résultats saillants des études de toxicologie à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont généralement été attribués à l’activité calcémique du paricalcitol. Les effets non clairement liés à l’hypercalcémie comprenaient une baisse du nombre de globules blancs et une atrophie thymique chez les chiens, ainsi qu’une altération des valeurs de l’APTT (augmentation chez les chiens, diminution chez les rats). Les changements WBC n’ont pas été observés dans les essais cliniques de paricalcitol.

Le paricalcitol n’a pas affecté la fertilité chez les rats et il n’y avait aucune preuve d’activité tératogène chez le rat ou le lapin. Des doses élevées d’autres préparations de vitamine D appliquées pendant la grossesse chez les animaux entraînent une tératogenèse. Il a été démontré que le paricalcitol affecte la viabilité du fœtus et qu’il favorise une augmentation significative de la mortalité périnatale et postnatale des rats nouveau-nés lorsqu’il est administré à des doses toxiques pour la mère.

Le paricalcitol n’a pas montré de potentiel génotoxique dans un ensemble de tests de génotoxicité in vitro et in vivo .

Les études de cancérogénicité chez les rongeurs n’indiquaient aucun risque particulier pour l’humain.

Les doses administrées et / ou les expositions systémiques au paricalcitol étaient légèrement plus élevées que les doses thérapeutiques / expositions systémiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule:

Triglycérides à chaîne moyenne

Ethanol

Butylhydroxytoluène

Coquille de capsule:

Gélatine

Glycérol

Eau

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Encre noire:

Propylène glycol

Oxyde de fer noir (E172)

Acétate de polyvinyle phtalate

Macrogol 400

L’hydroxyde d’ammonium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en polyéthylène haute densité (PEHD) fermées avec des capuchons en polypropylène à l’épreuve des enfants. Chaque bouteille contient 30 capsules.

Plaquettes thermoformées en PVC / fluoropolymère / aluminium contenant 7 capsules. Chaque boîte contient 1 ou 4 bandes de blister. Emballé dans des cartons extérieurs contenant 7 ou 28 capsules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

AbbVie Ltd.

Virginité

SL6 4UB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 41042/0012

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20 janvier 2012

10. Date de révision du texte

20 février 2018