Zedbac 500mg poudre pour solution pour perfusion


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Zedbac 500 mg poudre pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 500 mg d’azithromycine (équivalent à 524,03 mg d’azithromycine dihydratée) qui, après reconstitution, donne une solution d’azithromycine à 100 mg / ml. Le concentré doit être dilué à 1 mg / ml ou 2 mg / ml.

Excipient (s) avec effet connu:

Ce médicament contient 7,31 mmol (168,2 mg) de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche libre, avec de petits agrégats.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’azithromycine en tant que poudre pour solution pour perfusion est indiquée pour le traitement de la pneumonie acquise dans la communauté par des micro-organismes sensibles (voir rubrique 5.1) chez les patients adultes nécessitant un traitement intraveineux initial.

L’azithromycine en tant que poudre pour solution pour perfusion est indiquée pour le traitement de la maladie inflammatoire pelvienne (DIP) due à des micro-organismes sensibles (voir rubrique 5.1), chez les patients nécessitant un traitement intraveineux initial.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles concernant l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée d’azithromycine (azithromycine en solution pour perfusion) pour le traitement des patients adultes atteints de pneumonie communautaire due aux micro-organismes sensibles indiqués est de 500 mg administrés en une seule dose quotidienne intraveineuse pendant au moins deux jours consécutifs. Le traitement intraveineux doit être suivi par l’administration orale d’azithromycine en une seule dose quotidienne de 500 mg jusqu’à 7 à 10 jours de traitement. La transition à la thérapie orale devrait être effectuée quand indiqué par le docteur et selon la réponse clinique.

La dose recommandée d’azithromycine (azithromycine en solution pour perfusion) pour le traitement des patients adultes atteints d’une maladie inflammatoire pelvienne (DIP) due aux micro-organismes sensibles indiqués est de 500 mg administrée en une seule dose quotidienne intraveineuse pendant un ou deux jours. Le traitement intraveineux doit être suivi par l’administration orale d’azithromycine en une seule dose quotidienne de 250 mg jusqu’à 7 jours de traitement. La transition à la thérapie orale devrait être effectuée quand indiqué par le docteur et selon la réponse clinique.

Utilisation chez les personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés nécessitant un traitement par l’azithromycine.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFG 10 – 80 ml / min). Des précautions doivent être prises lorsque l’azithromycine est administrée à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <10 ml / min) (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2).

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré, mais le médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des affections hépatiques significatives (voir rubrique 4.4).

Utiliser chez les enfants

L’efficacité et la tolérance de l’azithromycine en tant que poudre pour solution pour perfusion pour le traitement des infections chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.

Méthode d’administration

Une fois reconstitué et dilué, l’azithromycine (azithromycine en solution pour perfusion) est destinée à être administrée par perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en injection intramusculaire.

La concentration de la solution pour perfusion et la vitesse de perfusion de l’azithromycine en tant que poudre pour solution pour perfusion doivent être de 1 mg / ml pendant 3 heures ou de 2 mg / ml pendant 1 heure.

Préparation de la solution pour administration intraveineuse

Reconstitution

La solution initiale d’azithromycine est préparée en ajoutant 4,8 ml d’eau stérile pour préparations injectables dans le flacon de 500 mg et en agitant le flacon jusqu’à ce que tout le médicament soit dissous. Il est recommandé d’utiliser une seringue standard de 5 ml (non automatisée) pour s’assurer que le volume exact de 4,8 ml d’eau stérile pour préparations injectables est administré. Chaque ml de solution reconstituée contient de l’azithromycine dihydratée équivalant à 100 mg d’azithromycine (100 mg / ml).

Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules en suspension avant l’administration. Si des particules en suspension sont évidentes dans une solution reconstituée, la solution médicamenteuse doit être jetée.

La solution reconstituée doit être diluée avant l’administration, comme indiqué ci-dessous.

Dilution

Pour fournir de l’azithromycine dans une gamme de concentration de 1,0 à 2,0 mg / ml, transférer 5 ml de la solution d’azithromycine à 100 mg / ml à la quantité appropriée de l’un des diluants énumérés à la section 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation.

Concentration finale de la solution de perfusion (mg / ml)

Quantité de diluant (ml)

1,0 mg / ml

500 ml

2,0 mg / ml

250 ml

Il est recommandé d’administrer une dose de 500 mg d’azithromycine en solution pour perfusion, diluée selon les instructions ci-dessus, en perfusion intraveineuse pendant au moins 60 minutes.

4.3 Contre-indications

L’azithromycine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’azithromycine, à l’érythromycine ou à l’un des antibiotiques macrolides ou cétolides, ou à l’un des excipients (énumérés à la rubrique 6.1).

L’azithromycine ne doit pas être co-administrée avec des dérivés de l’ergot en raison de la possibilité théorique d’ergotisme.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Comme avec l’érythromycine et d’autres macrolides, rares réactions allergiques graves, y compris œdème angioneurotique et anaphylaxie (rarement fatale), des réactions dermatologiques, y compris la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP), syndrome de Stevens Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (rarement mortelle) et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés. Certaines de ces réactions avec l’azithromycine ont entraîné des symptômes récurrents et ont nécessité une période d’observation et de traitement plus longue.

Si une réaction allergique survient, le médicament doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré. Les médecins doivent savoir que la réapparition des symptômes allergiques peut survenir après l’arrêt du traitement symptomatique.

Hépatotoxicité

Puisque le foie est la principale voie d’élimination de l’azithromycine, l’azithromycine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d’une hépatopathie importante. Des cas d’hépatite fulminante pouvant potentiellement entraîner une insuffisance hépatique potentiellement mortelle ont été rapportés avec l’azithromycine (voir rubrique 4.8). Certains patients peuvent avoir eu une maladie hépatique préexistante ou avoir pris d’autres médicaments hépatotoxiques.

En cas de signes et de symptômes de dysfonctionnement hépatique, tels qu’une asthénie évolutive associée à un ictère, une urine foncée, une tendance hémorragique ou une encéphalopathie hépatique, des tests / investigations de la fonction hépatique doivent être effectués immédiatement. L’administration d’azithromycine doit être arrêtée si un dysfonctionnement hépatique est apparu.

Les dérivés de l’ergot

Chez les patients recevant des dérivés de l’ergotamine, l’ergotisme a été précipité par la co-administration de certains antibiotiques macrolides. Il n’y a pas de données concernant la possibilité d’une interaction entre l’ergot et l’azithromycine. Cependant, en raison de la possibilité théorique de l’ergotisme, l’azithromycine et les dérivés de l’ergot ne devraient pas être co-administrés.

Prolongation de l’intervalle QT

Une repolarisation cardiaque prolongée et un intervalle QT, donnant un risque de développer une arythmie cardiaque et des torsades de pointes, ont été observés dans le traitement avec d’autres macrolides. Un effet similaire avec l’azithromycine ne peut pas être totalement exclu chez les patients présentant un risque accru de repolarisation cardiaque prolongée (voir rubrique 4.8); par conséquent, la prudence est requise lors du traitement des patients:

• Avec un allongement du QT congénital ou documenté

• En cours de traitement par d’autres substances actives connues pour prolonger l’intervalle QT, telles que les antiarythmiques des classes Ia et III, le cisapride et la terfénadine.

• Avec des troubles électrolytiques, en particulier en cas d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie

• Avec une bradycardie cliniquement pertinente, une arythmie cardiaque ou une insuffisance cardiaque sévère.

Superinfection

Comme pour toute préparation antibiotique, l’observation des signes de surinfection avec des organismes non sensibles, y compris les champignons, est recommandée.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diarrhée associée à Clostridium difficile (colite pseudomembraneuse – CDAD) a été rapportée avec l’utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris l’azithromycine, et peut aller de la sévérité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des antibiotiques modifie la flore normale du côlon, permettant une prolifération de C. difficile .

Les souches de C. difficile qui produisent l’hypertoxine A et B contribuent au développement de la CDAD. Les souches productrices d’hypertoxine de C. difficile entraînent une augmentation de la morbidité et de la mortalité, car ces infections peuvent être réfractaires à la thérapie antimicrobienne et nécessiter une colectomie. Par conséquent, la DACD doit être envisagée chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. Des antécédents médicaux soigneux sont nécessaires puisque l’on a signalé que la DACD survient plus de deux mois après l’administration d’agents antibactériens. L’arrêt du traitement par l’azithromycine et l’administration d’un traitement spécifique contre C. difficile devraient être envisagés.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <10 ml / min), une augmentation de 33% de l’exposition systémique à l’azithromycine a été observée (voir rubrique 5.2).

Myasthénie

Des exacerbations des symptômes de la myasthénie grave et un nouveau déclenchement du syndrome de myasthénie ont été signalés chez des patients recevant un traitement par l’azithromycine (voir rubrique 4.8).

La sécurité et l’efficacité de la perfusion intraveineuse d’azithromycine pour le traitement des infections chez les enfants n’ont pas été établies.

L’innocuité et l’efficacité de la prévention ou du traitement de la MAC chez les enfants n’ont pas été établies.

L’azithromycine (azithromycine en tant que poudre pour solution pour perfusion) doit être reconstituée et diluée conformément aux instructions et doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant au moins 60 minutes.

Il ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en injection intramusculaire (voir les sections 4.2 et 6.6).

Ce médicament contient 7,31 mmol (168,2 mg) de sodium par flacon. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Antiacides: Dans une étude pharmacocinétique portant sur les effets de l’administration simultanée d’antiacide et d’azithromycine par voie orale, aucun effet sur la biodisponibilité globale n’a été observé, bien que les concentrations sériques maximales aient été réduites d’environ 24%. Chez les patients prenant de l’azithromycine par voie orale, l’azithromycine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après l’administration de l’antiacide.

Cétirizine: Chez des volontaires sains, l’administration concomitante d’un régime d’azithromycine de 5 jours et de cétirizine à 20 mg à l’état d’équilibre n’a entraîné aucune interaction pharmacocinétique et aucun changement significatif de l’intervalle QT.

Didanosine (didésoxyinosine) : L’ administration concomitante de 1200 mg / jour d’azithromycine et de didanosine à raison de 400 mg / jour chez six sujets séropositifs n’a pas semblé avoir influé sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la didanosine comparativement au placebo.

Digoxine: Certains des antibiotiques macrolides ont été signalés comme altérant le métabolisme microbien de la digoxine dans l’intestin chez certains patients. Chez les patients recevant de l’azithromycine en concomitance, un antibiotique associé à l’azalide et la digoxine, il faut garder à l’esprit la possibilité d’une augmentation des taux de digoxine.

Zidovudine: Des doses uniques de 1 000 mg et de multiples doses de 1200 mg ou 600 mg d’azithromycine ont eu peu d’effet sur la pharmacocinétique plasmatique ou l’excrétion urinaire de la zidovudine ou de son métabolite glucuronide. Cependant, l’administration d’azithromycine a augmenté les concentrations de zidovudine phosphorylée, le métabolite cliniquement actif, dans les cellules mononucléées du sang périphérique. La signification clinique de cette découverte n’est pas claire, mais elle peut être bénéfique pour les patients.

L’azithromycine n’interagit pas de manière significative avec le système hépatique du cytochrome P450. On ne croit pas qu’il subisse les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques observées avec l’érythromycine et d’autres macrolides. L’induction ou l’inactivation hépatique du cytochrome P450 par l’intermédiaire du complexe cytochrome-métabolite ne se produit pas avec l’azithromycine.

Dérivés de l’ergot (Ergotamine) : En raison de la possibilité théorique d’ergotisme, l’utilisation simultanée de l’azithromycine avec des dérivés de l’ergot n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Des études pharmacocinétiques ont été menées entre l’azithromycine et les médicaments suivants connus pour subir un métabolisme important du cytochrome P450.

Atorvastatine: L’ administration concomitante d’atorvastatine (10 mg par jour) et d’azithromycine (500 mg par jour) n’a pas modifié les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (d’après un test d’inhibition de la HMG-CoA-réductase).

Carbamazépine: Lors d’une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains, aucun effet significatif n’a été observé sur les concentrations plasmatiques de la carbamazépine ou de son métabolite actif chez les patients recevant de l’azithromycine en concomitance.

Cimétidine: Dans une étude pharmacocinétique portant sur les effets d’une dose unique de cimétidine, administrée 2 heures avant l’azithromycine, sur la pharmacocinétique de l’azithromycine, aucune altération de la pharmacocinétique de l’azithromycine n’a été observée.

Anticoagulants oraux de type coumarin: Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, l’azithromycine n’a pas modifié l’effet anticoagulant d’une dose unique de 15 mg de warfarine administrée à des volontaires sains. Des cas d’anticoagulation potentialisée ont été signalés après la commercialisation après l’administration concomitante d’azithromycine et d’anticoagulants oraux de type coumarine. Bien qu’une relation causale n’ait pas été établie, il convient de prendre en compte la fréquence de surveillance du temps de prothrombine lorsque l’azithromycine est utilisée chez des patients recevant des anticoagulants oraux de type coumarine.

Ciclosporine: Dans une étude pharmacocinétique avec des volontaires sains auxquels on a administré une dose orale de 500 mg / jour d’azithromycine pendant 3 jours et qui ont ensuite reçu une dose orale unique de 10 mg / kg de ciclosporine, la ciclosporine Cmax et l’ASC ont été significativement élevé (de 24% et 21% respectivement), mais aucun changement significatif n’a été observé dans l’ASC0-5. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence avant d’envisager l’administration concomitante de ces médicaments. Si la co-administration de ces médicaments est nécessaire, les niveaux de ciclosporine doivent être surveillés et la dose ajustée en conséquence.

Efavirenz: L’ administration concomitante d’une dose unique de 600 mg d’azithromycine et de 400 mg d’éfavirenz par jour pendant 7 jours n’a entraîné aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Fluconazole: L’ administration concomitante d’une dose unique de 1 200 mg d’azithromycine n’a pas modifié la pharmacocinétique d’une dose unique de 800 mg de fluconazole. L’exposition totale et la demi-vie de l’azithromycine n’ont pas été modifiées par l’administration concomitante de fluconazole, mais une diminution cliniquement insignifiante de la Cmax (18%) de l’azithromycine a été observée.

Indinavir: L’ administration concomitante d’une dose unique de 1 200 mg d’azithromycine n’a eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de l’indinavir administré à raison de 800 mg trois fois par jour pendant 5 jours.

Méthylprednisolone: Dans une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains, l’azithromycine n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone.

Midazolam: Chez des volontaires sains, l’administration concomitante d’azithromycine 500 mg / jour pendant 3 jours n’a pas entraîné de changements cliniquement significatifs dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’une dose unique de 15 mg de midazolam.

Nelfinavir: L’ administration concomitante d’azithromycine (1200 mg) et de nelfinavir à l’état d’équilibre (750 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation des concentrations d’azithromycine. Aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a été observé et aucun ajustement posologique n’a été nécessaire.

Rifabutine: L’ administration concomitante d’azithromycine et de rifabutine n’a pas modifié les concentrations sériques des deux médicaments. Une neutropénie a été observée chez des sujets recevant un traitement concomitant par l’azithromycine et la rifabutine. Bien qu’une neutropénie ait été associée à l’utilisation de la rifabutine, une relation de cause à effet avec l’association azithromycine n’a pas été établie (voir rubrique 4.8).

Sildénafil: Chez les volontaires sains normaux, il n’y avait aucune preuve d’un effet de l’azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) sur l’ASC et la Cmax du sildénafil ou de son principal métabolite circulant.

Terfénadine: Des études pharmacocinétiques n’ont rapporté aucun signe d’interaction entre l’azithromycine et la terfénadine. Il y a eu de rares cas signalés où la possibilité d’une telle interaction ne pouvait être entièrement exclue; cependant, il n’y avait aucune preuve spécifique qu’une telle interaction s’était produite.

Théophylline: Il n’y a aucune preuve d’une interaction pharmacocinétique cliniquement significative lorsque l’azithromycine et la théophylline sont co-administrés à des volontaires sains.

Triazolam: Chez 14 volontaires sains, l’administration concomitante d’azithromycine 500 mg le jour 1 et 250 mg le jour 2 avec 0,125 mg de triazolam au jour 2 n’a eu aucun effet significatif sur les variables pharmacocinétiques du triazolam comparé au triazolam et au placebo.

Triméthoprime / sulfaméthoxazole: L’ administration concomitante de triméthoprime / sulfaméthoxazole DS (160 mg / 800 mg) pendant 7 jours avec l’azithromycine à 1200 mg au jour 7 n’a eu aucun effet significatif sur les concentrations maximales, l’exposition totale ou l’excrétion urinaire du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les concentrations sériques d’azithromycine étaient similaires à celles observées dans d’autres études.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’azithromycine chez les femmes enceintes. Dans les études de toxicité sur la reproduction chez les animaux, l’azithromycine a été transmise par le placenta, mais aucun effet tératogène n’a été observé (voir rubrique 5.3). L’innocuité de l’azithromycine n’a pas été confirmée en ce qui concerne l’utilisation de la substance active pendant la grossesse. Par conséquent, l’azithromycine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si elle est définitivement indiquée.

Allaitement maternel

L’azithromycine passe dans le lait maternel. Comme on ne sait pas si l’azithromycine peut avoir des effets indésirables sur le nourrisson allaité, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par l’azithromycine. Entre autres choses, la diarrhée, l’infection fongique de la membrane muqueuse ainsi que la sensibilisation sont possibles chez le nourrisson. Il est recommandé de jeter le lait pendant le traitement et jusqu’à 2 jours après l’arrêt du traitement. Les soins infirmiers peuvent être repris par la suite.

La fertilité

Les données chez l’animal ne suggèrent pas d’effet du traitement de l’azithromycine sur la fertilité masculine et féminine. Les données humaines manquent.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rien n’indique que l’azithromycine puisse avoir un effet sur la capacité du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Le tableau ci-dessous dresse la liste des réactions indésirables identifiées par l’expérience des essais cliniques et la surveillance post-commercialisation par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les effets indésirables identifiés après la commercialisation sont indiqués en italique. Le regroupement de fréquence est défini en utilisant la convention suivante: Très commun (≥1 / 10); Commun (≥1 / 100 à <1/10); Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000); Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables pouvant ou pouvant être liés à l’azithromycine sur la base de l’expérience des essais cliniques et de la surveillance post-commercialisation:

Classe d’organe de système

Réaction indésirable

La fréquence

Infections et infestations

Candidose, candidose buccale, infection vaginale

Rare

Colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4)

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie, neutropénie

Rare

Thrombocytopénie, anémie hémolytique

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Angioedème, hypersensibilité

Rare

Réaction anaphylactique (voir la section 4.4)

Pas connu

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Commun

Troubles psychiatriques

Nervosité

Rare

Agitation

Rare

Agression, anxiété

Pas connu

Troubles du système nerveux

Vertiges, maux de tête, paresthésies, dysgueusie

Commun

Hypoaesethesia, somnolence, insomnie

Rare

Syncope, convulsion, hyperactivité psychomotrice, anosmie, ageusie, parosmie, myasthénie (voir rubrique 4.4)

Pas connu

Troubles oculaires

Déficience visuelle

Commun

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Surdité

Commun

Malentendants, acouphènes

Rare

vertige

Rare

Troubles cardiaques

Palpitations

Rare

Torsades de pointes (voir la section 4.4), arythmie (voir la section 4.4), y compris la tachycardie ventriculaire

Pas connu

Troubles vasculaires

Hypotension

Pas connu

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée, douleur abdominale, nausée, flatulence

Très commun

Vomissements, dyspepsie

Commun

Gastrite, constipation

Rare

Pancréatite, décoloration de la langue

Pas connu

Troubles hépatobiliaires

Hépatite

Rare

Fonction hépatique anormale

Rare

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4) **, hépatite fulminante, nécrose hépatique, ictère cholestatique

Pas connu

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit et éruption cutanée

Commun

Syndrome de Stevens-Johnson (SJS), réaction de photosensibilité, urticaire

Rare

Nécrolyse épidermique toxique (TEN), érythème polymorphe

Pas connu

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Commun

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle

Pas connu

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur et inflammation sur le site d’injection local *, fatigue

Commun

Douleur thoracique, œdème, malaise, asthénie

Rare

Enquêtes

La numération lymphocytaire a diminué, le nombre d’éosinophiles a augmenté, le taux de bicarbonate de sang a diminué

Commun

L’aspartate aminotransférase a augmenté, l’alanine aminotransférase a augmenté, la bilirubine sanguine a augmenté, l’urée sanguine a augmenté, la créatinine sanguine a augmenté, le potassium sanguin est anormal

Rare

Électrocardiogramme QT prolongé (voir rubrique 4.4)

Pas connu

* ont été rapportés avec l’administration intraveineuse d’azithromycine.

** qui a rarement entraîné la mort

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Les effets indésirables observés à des doses plus élevées que celles recommandées étaient similaires à ceux observés aux doses normales. Les symptômes typiques d’un surdosage avec des antibiotiques de macrolide incluent la perte réversible d’audition, la nausée sévère, le vomissement et la diarrhée. En cas de surdosage, un traitement symptomatique général et des mesures de soutien sont indiqués au besoin.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antibactériens à usage systémique, Macrolides, code ATC: J01FA10

Mécanisme d’action

L’azithromycine est un antibiotique macrolide appartenant au groupe azalide. La molécule est construite en ajoutant un atome d’azote au cycle lactone de l’érythromycine A. Le nom chimique de l’azithromycine est la 9-désoxy-9a-aza-9a-méthyl-9a-homoérythromycine A. Le poids moléculaire est de 749,0. Le mécanisme d’action de l’azithromycine est basé sur la suppression de la synthèse des protéines bactériennes au moyen de la liaison à la sous-unité des ribosomes 50 et de l’inhibition de la translocation des peptides.

Mécanisme de résistance

Deux gènes dominants déterminent la résistance des isolats de Streptococcus pneumoniae et Streptococcus pyogenes : mef et erm. Le gène mef code une pompe d’écoulement qui induit une résistance aux macrolides 14 et 15 seulement. Le gène mef a également été décrit dans une variété d’autres espèces. Le gène erm code pour une 23S-ARNm méthyltransférase qui ajoute des groupes méthyle à l’adénine 2058 de l’ARNr 23S (système de numérotation de l’ARNr de E. coli ).

Le nucléotide méthylé est situé dans un domaine V et on pense qu’il interagit avec les lincosamides et la streptogramine B, en plus des macrolides, ce qui donne un phénotype connu sous le nom de résistance MLSB. Les gènes erm (B) et erm (A) sont des isolats cliniques de S. pneumoniae et de S. pyogenes .

La pompe AcrAB-TolC de Haemophilus influenzae est responsable des valeurs de CMI innée plus élevées pour les macrolides.

Dans les isolats cliniques, les mutations dans l’ARNr 23S, spécifiquement dans les nucléotides 2057 – 2059 ou 2611 dans le domaine V, ou les mutations dans la protéine ribosomale L4 ou L22, sont rares.

Une résistance croisée complète existe entre l’érythromycine, l’azithromycine, les autres macrolides et les lincosamides pour Streptococcus pneumoniae , les streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A, Enterococcus spp. et Staphylococcus aureus , y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). Streptococcus pneumoniae sensible à la pénicilline sont plus susceptibles d’être sensibles à l’azithromycine que les souches résistantes à la pénicilline de Streptococcus pneumoniae . Le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) est moins susceptible d’être sensible à l’azithromycine que le Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (SASM).

Points d’arrêt

Les points de rupture de susceptibilité EUCAST pour les pathogènes bactériens typiques sont:

Staphylococcus spp .; sensible ≤ 1 mg / l; résistant> 2 mg / l

Haemophilus s pp .: sensible ≤ 0,12 mg / l; résistant> 4 mg / l

Streptococcus pneumoniae et Streptococcus A, B, C, G : sensibles ≤ 0,25 mg / l; résistant> 0,5 mg / l

Moraxella catarrhalis: ≤ 0,5 mg / l; résistant> 0,5 mg / l

Neisseria gonorrhoeae: ≤ 0,25 mg / l; résistant> 0.5mg / l

Susceptibilité

La sensibilité des espèces bactériennes à l’azithromycine est présentée ci-dessous. La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour les espèces sélectionnées et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections sévères. Si nécessaire, des conseils d’experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable.

Tableau: Spectre antibactérien

Espèces communément sensibles

Microorganismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)

Streptococcus pneumoniae (sensible à la pénicilline)

Streptococcus pyogenes (groupe A)

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Pasteurella multocida

Micro-organismes anaérobies

Clostridium perfringens

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Porphyromonas spp.

Autres micro-organismes

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Chlamydia psittaci

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème

Microorganismes aérobies à Gram positif

Streptococcus pneumoniae pénicilline intermédiaire et résistant à la pénicilline

Organismes intrinsèquement résistants

Microorganismes aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

MRSA à staphylocoques , MRSE *

Micro-organismes anaérobies

Groupe de Bacteroides fragilis

* Les staphylocoques résistants à la méthicilline ont une prévalence très élevée de résistance acquise aux macrolides et ont été placés ici parce qu’ils sont rarement sensibles à l’azithromycine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité après administration orale est d’environ 37%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2 à 3 heures après la prise du médicament. L’administration de capsules d’azithromycine après un repas substantiel réduit la biodisponibilité.

Chez les patients hospitalisés pour une pneumonie acquise en communauté et traités par une perfusion intraveineuse unique quotidienne de 500 mg d’azithromycine, pendant une heure, dans une solution à 2 mg / ml, pendant 2 à 5 jours, la Cmax ± D atteinte était de 3,63 ± 1,60 μg / ml, tandis que la concentration minimale à 24 heures était de 0,20 ± 0,15 μg / ml et l’ASC24 de 9,60 ± 4,80 μg.h / ml.

La Cmax moyenne, la concentration minimale à 24 heures et l’ASC24 étaient respectivement de 1,14 ± 0,14 μg / ml, 0,18 ± 0,02 μg / ml et de 8,03 ± 0,86 μg.h / ml chez des volontaires sains recevant une perfusion intraveineuse de 500 mg d’azithromycine. une concentration de 1 mg / ml, pendant 3 heures.

Distribution

L’azithromycine administrée par voie orale est largement distribuée dans tout le corps. Dans les études de pharmacocinétique, il a été démontré que les concentrations d’azithromycine mesurées dans les tissus sont sensiblement plus élevées (jusqu’à 50 fois que celles mesurées dans le plasma), ce qui indique que l’agent se lie fortement aux tissus.

Les concentrations dans les tissus cibles tels que les poumons, les amygdales et la prostate dépassent la CMI90 pour les agents pathogènes probables après une dose unique de 500 mg. Des concentrations élevées d’azithromycine ont été détectées dans le tissu gynécologique 96 heures après une dose unique de 500 mg d’azithromycine.

Dans les tests sur les animaux, des concentrations élevées d’azithromycine ont été trouvées dans les phagocytes. Il a également été établi que pendant la phagocytose active, des concentrations plus élevées d’azithromycine sont libérées par les phagocytes inactifs. Dans les modèles animaux, il en résulte des concentrations élevées d’azithromycine qui sont administrées au site d’infection.

Biotransformation / Elimination

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale reflète étroitement la demi-vie d’élimination à partir des tissus de 2 à 4 jours.

Dans une étude à doses multiples chez 12 volontaires normaux utilisant un schéma posologique intraveineux de 500 mg (1 mg / ml) pendant une heure, la dose d’azithromycine administrée dans l’urine en 24 heures était d’environ 11% après la première dose. et 14% après la 5ème dose. Ces valeurs sont plus élevées que les 6% rapportés comme étant excrétés inchangés dans l’urine après administration orale d’azithromycine. Des concentrations particulièrement élevées d’azithromycine inchangée ont été trouvées dans la bile humaine. Dans la bile également, dix métabolites ont été détectés, qui ont été formés par déméthylation N et O, l’hydroxylation des anneaux de désosamine et d’aglycone et le clivage du conjugué de cladinose. La comparaison des résultats de la chromatographie liquide et des analyses microbiologiques effectuées a montré que les métabolites ne contribuent pas à l’activité microbiologique de l’azithromycine.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Insuffisance rénale

Après une dose orale unique d’azithromycine 1 g, la Cmax moyenne et l’ASC0-120 ont respectivement augmenté de 5,1% et 4,2% chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 10-80 ml / min) par rapport à la fonction rénale normale (GFR> 80 ml / min). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère, la Cmax moyenne et l’ASC0-120 ont augmenté respectivement de 61% et 35% par rapport à la normale.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a pas de signe d’un changement marqué de la pharmacocinétique sérique de l’azithromycine par rapport à la fonction hépatique normale. Chez ces patients, la récupération urinaire de l’azithromycine semble augmenter peut-être pour compenser la réduction de la clairance hépatique.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de l’azithromycine chez les hommes âgés était semblable à celle des jeunes adultes; cependant, chez les femmes âgées, bien que des concentrations maximales plus élevées (augmentées de 30 à 50%) aient été observées, aucune accumulation significative ne s’est produite. Chez les volontaires âgés (> 65 ans), des valeurs d’AUC plus élevées (29%) ont toujours été observées après un cours de 5 jours que chez les volontaires plus jeunes (<45 ans). Cependant, ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes; aucun ajustement de dose n’est donc recommandé.

5.3 Données de sécurité précliniques

Une phospholipidose (accumulation de phospholipides intracellulaires) a été observée dans plusieurs tissus (yeux, ganglions de la racine dorsale, foie, vésicule biliaire, rein, rate et / ou pancréas) de souris, de rats et de chiens recevant plusieurs doses d’azithromycine. La phospholipidose a été observée dans une mesure similaire dans les tissus des rats et des chiens nouveau-nés. L’effet s’est révélé réversible après l’arrêt du traitement par l’azithromycine. La signification de la découverte pour les animaux et pour les humains est inconnue.

Des études électrophysiologiques ont montré que l’azithromycine prolonge l’intervalle QT.

Potentiel carcinogène

Des études à long terme sur des animaux n’ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérogène.

Potentiel mutagène

Il n’y avait aucune preuve d’un potentiel de mutations génétiques et chromosomiques dans les modèles de test in vivo et in vitro .

Toxicité pour la reproduction

Dans les études animales sur les effets embryotoxiques de la substance, aucun effet tératogène n’a été observé chez les souris et les rats. Chez le rat, des doses d’azithromycine de 100 et 200 mg / kg / jour ont entraîné un léger retard de l’ossification fœtale et un gain de poids maternel. Dans les études périnatales et postnatales chez le rat, un léger retard a été observé après un traitement par 50 mg / kg / jour d’azithromycine et plus.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acide citrique anhydre

Hydroxyde de sodium 30% (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

La solution reconstituée d’azithromycine peut être diluée conformément aux instructions et aux solutions compatibles pour perfusion, indiquées à la rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

D’autres substances intraveineuses, additifs ou autres médicaments ne doivent pas être ajoutés ou perfusés simultanément par la même ligne intraveineuse.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

– Solution concentrée après reconstitution (selon les instructions): l’azithromycine en tant que poudre pour solution pour perfusion est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures, lorsqu’elle est conservée à une température inférieure à 25 ° C.

– Les solutions diluées, préparées selon les instructions, sont stables chimiquement et physiquement pendant 24 heures à 25 ° C ou moins, ou pendant 7 jours si elles sont conservées au réfrigérateur (5 ° C).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la reconstitution / dilution a eu lieu dans des conditions contrôlées. conditions aseptiques validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

L’azithromycine est emballée dans des flacons en verre de 10 ml (type II) munis d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et scellés avec un bouchon en aluminium / plastique.

Conditionnement de 1 flacon de poudre pour solution pour perfusion.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

L’azithromycine en tant que poudre pour solution pour perfusion est fournie dans des flacons à dose unique.

Préparation de la solution reconstituée

La solution reconstituée initiale est préparée en ajoutant 4,8 ml d’eau stérile pour préparations injectables au contenu initial du flacon de 10 ml en utilisant une seringue standard de 5 ml (non automatisée) et en secouant le flacon jusqu’à ce que tout le médicament soit dissous. Chaque ml de solution reconstituée contient de l’azithromycine dihydrate équivalant à 100 mg d’azithromycine (100 mg / ml).

Le médicament reconstitué est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures lorsqu’il est conservé à une température inférieure à 25 ° C. Les solutions diluées, préparées conformément aux instructions, sont chimiquement et physiquement stables pendant 24 heures à une température inférieure ou égale à 25 ° C, ou pendant 7 jours si elles sont conservées au réfrigérateur (5 ° C).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la reconstitution / dilution a eu lieu dans des conditions contrôlées. conditions aseptiques validées.

La solution reconstituée doit être diluée avant l’administration.

Dilution de la solution reconstituée

Pour fournir de l’azithromycine à une concentration de 1,0 ou 2,0 mg / ml, transférer 5 ml de la solution d’azithromycine à 100 mg / ml à la quantité appropriée de l’un quelconque des diluants énumérés ci-dessous.

Concentration finale de la solution de perfusion (mg / ml)

Quantité de diluant (ml)

1,0 mg / ml

500 ml

2,0 mg / ml

250 ml

La solution reconstituée peut être diluée avec:

Chlorure de sodium à 0,9%

0,45% de chlorure de sodium

5% de dextrose dans l’eau

Solution de Ringer lacté

5% de dextrose dans 0,3% de chlorure de sodium

5% de dextrose dans 0,45% de chlorure de sodium

Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules en suspension avant l’administration. Si des particules en suspension sont présentes dans la solution reconstituée, elles doivent être jetées.

Il est recommandé d’administrer la dose de 500 mg d’azithromycine en solution pour perfusion, diluée comme décrit ci-dessus, en perfusion intraveineuse pendant au moins 60 minutes.

L’azithromycine ne doit pas être administrée en bolus intraveineux ou en injection intramusculaire.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Aspire Pharma Ltd

Unité 4 Cour Rotherbrook

Bedford Road

Petersfield

Hampshire

GU32 3QG

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 35533/0026

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18/09/2017

10. Date de révision du texte

02/02/2018