Zavedos 10 mg poudre pour solution injectable


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1. Nom du médicament

Zavedos 10 mg poudre pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 10 mg de chlorhydrate d’idarubicine

La solution reconstituée contient 1 mg / ml.

Excipients à effet connu :

Chaque flacon contient 100 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1:

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour injection

Poudre stérile, apyrogène, orange-rouge, lyophilisée en flacon contenant 10 mg de chlorhydrate d’idarubicine, avec 100 mg de lactose monohydraté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Adultes

Pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (AML), pour l’induction de la rémission chez les patients non traités ou pour l’induction de la rémission chez les patients en rechute ou réfractaires.

Pour le traitement de deuxième ligne de la leucémie lymphoblastique aiguë récidivante (ALL).

Enfants

Pour le traitement de première intention de la leucémie myéloïde aiguë (LAM), en association avec la cytarabine, pour l’induction de la rémission.

Pour le traitement de deuxième ligne de la leucémie lymphoblastique aiguë récidivante (ALL).

Zavedos peut être utilisé en association avec d’autres agents cytotoxiques (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Pour usage intraveineux seulement.

Pas pour une utilisation intrathécale.

Le dosage est calculé sur la base de la surface corporelle.

Leucémie myéloïde aiguë (LMA)

Adultes

12 mg / m2 / jour iv par jour pendant 3 jours en association avec la cytarabine.

ou

8 mg / m2 / jour iv par jour pendant 5 jours avec / sans combinaison.

Enfants

10-12 mg / m 2 par voie iv pendant 3 jours en association avec la cytarabine.

Leucémie lymphoblastique aiguë (ALL)

Adultes

Comme seul agent dans TOUTES les doses suggérées chez les adultes est de 12 mg / m 2 iv par jour pendant 3 jours.

Enfants

10 mg / m2 iv par jour pendant 3 jours, en monothérapie.

NOTE: Ce sont des directives générales. Reportez-vous aux protocoles individuels pour le dosage exact.

Cependant, tous ces schémas posologiques doivent tenir compte du statut hématologique du patient et des doses d’autres médicaments cytotoxiques lorsqu’il est utilisé en association.

L’administration d’un deuxième traitement devrait être retardée chez les patients qui développent une mucite sévère jusqu’à ce que le rétablissement de cette toxicité se produise et une réduction de dose de 25% est recommandée.

Pour les instructions sur la dilution du produit avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à l’idarubicine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, autres anthracyclines ou anthracénédiones

• Insuffisance hépatique sévère

• Insuffisance rénale sévère

• Infections non contrôlées

• Cardiomyopathie sévère

• Infarctus du myocarde récent

• arythmies sévères

• Myélosuppression persistante

• Traitement antérieur avec des doses cumulatives maximales d’idarubicine et / ou d’autres anthracyclines et anthracénédiones (voir rubrique 4.4)

• L’allaitement doit être interrompu pendant la pharmacothérapie (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

L’idarubicine ne doit être administrée que sous la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation de la chimiothérapie cytotoxique.

Cela garantit qu’un traitement immédiat et efficace des complications graves de la maladie et / ou de son traitement (par exemple hémorragie, infections écrasantes) peut être effectué.

Les patients doivent se rétablir des toxicités aiguës du traitement cytotoxique antérieur (comme la stomatite, la neutropénie, la thrombocytopénie et les infections généralisées) avant de commencer le traitement par l’idarubicine.

Toxicité hématologique

L’idarubicine est un puissant suppresseur de moelle osseuse. Une myélosuppression sévère se produira chez tous les patients recevant une dose thérapeutique de cet agent.

Les profils hématologiques doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement par l’idarubicine, y compris les numérations leucocytaires différentielles.

Une luekopénie réversible dose-dépendante et / ou granulocytopénie (neutropénie) est la manifestation prédominante de la toxicité hématologique de l’idarubicine et est la toxicité limitant la dose aiguë la plus commune du médicament.

La leucopénie et la neutropénie sont habituellement sévères. une thrombocytopénie et une anémie peuvent également survenir. Les neutrophiles et les numérations plaquettaires atteignent habituellement leur nadir 10 à 14 jours après l’administration du médicament; cependant, le nombre de cellules revient généralement à un niveau normal au cours de la troisième semaine.

Au cours de la phase de myélosuppression sévère, des décès dus à des infections et / ou des hémorragies ont été rapportés.

Les conséquences cliniques de la myélosuppression sévère comprennent la fièvre, les infections, la septicémie / septicémie, le choc septique, l’hémorragie, l’hypoxie tissulaire ou la mort. En cas de neutropénie fébrile, un traitement par antibiotique intraveineux est recommandé.

Leucémie secondaire

Une leucémie secondaire, avec ou sans phase pré-leucémique, a été rapportée chez des patients traités par des anthracyclines, y compris l’idarubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des agents antinéoplasiques endommageant l’ADN, lorsque les patients ont été fortement prétraités avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d’anthracyclines ont augmenté. Ces leucémies peuvent avoir une période de latence de 1 à 3 ans.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque de traitement par l’anthracycline qui peut se manifester par des événements précoces (c’est-à-dire aigus) ou tardifs (c’est-à-dire retardés).

Les événements précoces

La cardiotoxicité précoce de l’idarubicine consiste principalement en des anomalies de la tachycardie sinusale et / ou de l’électrocardiogramme (ECG), telles que des modifications d’ondes ST-T non spécifiques. Des tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées et une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, ainsi que des bloc auriculo-ventriculaires et des ramifications de faisceau ont également été rapportés. Ces effets ne prédisent généralement pas le développement ultérieur de cardiotoxicité retardée, sont rarement d’importance clinique, et ne sont généralement pas une raison pour l’arrêt du traitement par l’idarubicine.

Événements tardifs (c’est-à-dire retardés)

La cardiotoxicité tardive se développe généralement tardivement au cours du traitement ou dans les 2 à 3 mois suivant la fin du traitement, mais des événements postérieurs, plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement, ont également été rapportés. La cardiomyopathie retardée se manifeste par une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite et / ou des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive (CHF) tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème dépendant, cardiomégalie, hépatomégalie, oliguira, ascites, épanchement pleural et rythme galop. . Des effets subaiguës tels que péricardite / myocardite ont également été rapportés. L’ICC en danger de mort est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par l’anthracycline et représente la toxicité cumulative limitant la dose du médicament.

Les limites de dose cumulatives pour l’idarubicine iv ou orale n’ont pas été définies. Cependant, une cardiomyopathie liée à l’idarubicine a été rapportée chez 5% des patients ayant reçu des doses intraveineuses cumulatives de 150 à 290 mg / m 2 . Les données disponibles sur les patients traités avec des doses cumulatives totales d’idarubicine orale allant jusqu’à 400 mg / m 2 suggèrent une faible probabilité de cardiotoxicité.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant que les patients ne suivent un traitement à l’idarubicine et doit être surveillée tout au long du traitement afin de minimiser le risque de subir une insuffisance cardiaque sévère. Le risque peut être diminué grâce à une surveillance régulière de la FEVG au cours du traitement avec un arrêt rapide de l’idarubicine dès les premiers signes d’altération de la fonction. La méthode quantitative appropriée pour l’évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend un examen par Accrochage Multiple (MUGA) ou une échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque de base avec un ECG et un scanner MUGA ou un ECHO est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque d’augmentation de la cardiotoxicité. Des dosages répétés de MUGA ou d’ECHO de la FEVG doivent être effectués, en particulier avec des doses d’anthracycline cumulatives plus élevées. La technique utilisée pour l’évaluation doit être cohérente tout au long du suivi.

Facteurs de risque de toxicité cardiaque: maladie cardiovasculaire active ou dormante, radiothérapie antérieure ou concomitante à la région médiastinale / péricardique, traitement antérieur par d’autres anthracyclines ou anthracénédiones et utilisation concomitante de médicaments capables de supprimer la contractilité cardiaque ou de médicaments cardiotoxiques (p. Ex. Trastuzumab) . Les anthracyclines, y compris l’idarubicine, ne doivent pas être administrées en association avec d’autres agents cardiotoxiques, sauf si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée (voir rubrique 4.5). Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt du traitement avec d’autres agents cardiotoxiques, en particulier ceux ayant une demi-vie longue comme le trastuzumab, peuvent également être exposés à un risque accru de développer une cardiotoxicité. La demi-vie signalée du trastuzumab est d’environ 28 à 38 jours et peut persister dans la circulation jusqu’à 27 semaines. Par conséquent, les médecins devraient éviter le traitement à base d’anthracycline jusqu’à 27 semaines après l’arrêt du trastuzumab lorsque cela est possible. Si les anthracyclines sont utilisées avant cette période, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque, cependant, une cardiotoxicité avec l’idarubicine peut survenir à des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque cardiaques soient présents ou non.

Chez les nourrissons et les enfants, il semble y avoir une plus grande susceptibilité à la toxicité cardiaque induite par l’anthracycline, et une évaluation périodique à long terme de la fonction cardiaque doit être effectuée.

Il est probable que la toxicité de l’idarubicine et d’autres anthracyclines ou anthracénédiones est additive.

Fonction hépatique et rénale

Puisque la fonction hépatique et / ou rénale peut affecter la disposition de l’idarubicine, la fonction hépatique et rénale doit être évaluée avec des tests de laboratoire cliniques conventionnels (en utilisant la bilirubine sérique et la créatinine sérique comme indicateurs) avant et pendant le traitement. Dans un certain nombre d’essais cliniques de phase III, le traitement était contre-indiqué si les taux sériques de bilirubine et / ou de créatinine dépassaient 2,0 mg%. Avec d’autres anthracyclines, une réduction de dose de 50% est généralement utilisée si les taux de bilirubine se situent entre 1,2 et 2,0 mg%.

Gastro-intestinal

L’idarubicine est émétogène. La mucosite (principalement la stomatite, moins souvent l’œsophagite) apparaît généralement tôt après l’administration du médicament et, si elle est sévère, elle peut évoluer en quelques jours vers les ulcérations de la muqueuse. La plupart des patients se rétablissent de cet événement indésirable à la troisième semaine de traitement.

Occasionnellement, des épisodes d’événements gastro-intestinaux graves (perforation ou saignement) ont été observés chez des patients recevant de l’idarubicine par voie orale et présentant une leucémie aiguë ou des antécédents d’autres pathologies ou ayant reçu des médicaments connus pour entraîner des complications gastro-intestinales. Chez les patients atteints d’une maladie gastro-intestinale active avec un risque accru de saignement et / ou de perforation, le médecin doit équilibrer le bénéfice du traitement oral par l’idarubicine contre le risque.

Effets au site d’injection

La phlébosclérose peut résulter d’une injection dans un petit vaisseau ou d’injections antérieures dans la même veine. Suivre les procédures d’administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite / thrombophlébite au site d’injection.

Extravasation

L’extravasation de l’idarubicine pendant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d’extravasation se manifestent lors de l’administration intraveineuse d’idarubicine, la perfusion doit être immédiatement arrêtée.

En cas d’extravasation, le dexrazoxane peut être utilisé pour prévenir ou réduire les lésions tissulaires.

Syndrome de lyse tumorale

L’idarubicine peut induire une hyperuricémie à la suite du catabolisme purin étendu qui accompagne la lyse rapide des cellules néoplasiques induite par le médicament («syndrome de lyse tumorale»). Les concentrations sanguines d’acide urique, de potassium, de calcium, de phosphate et de créatinine doivent être évaluées après le traitement initial. L’hydratation, l’alcalinisation de l’urine et la prophylaxie à l’allopurinol pour prévenir l’hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs / susceptibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou atténués vivants (comme la fièvre jaune) chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l’idarubicine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l’idarubicine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Système reproducteur

Il est conseillé aux hommes traités par le chlorhydrate d’idarubicine d’adopter des mesures contraceptives pendant le traitement et, le cas échéant, de demander conseil sur la préservation du sperme en raison de la possibilité d’infertilité irréversible provoquée par le traitement (voir rubrique 4.6).

Autre

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, thrombophlébite et les phénomènes thromboemboliques, y compris l’embolie pulmonaire ont été rapportés par hasard avec l’utilisation de l’idarubicine.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactose de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Le produit peut provoquer une coloration rouge de l’urine pendant 1 à 2 jours après l’administration et les patients doivent être informés de ce fait.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’idarubicine est un myélosuppresseur puissant et on peut s’attendre à ce que les chimiothérapies mixtes incluant d’autres agents ayant une action similaire induisent des effets myélosuppresseurs additifs (voir rubrique 4.4).

Les modifications de la fonction hépatique ou rénale induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme de l’idarubicine, la pharmacocinétique et l’efficacité thérapeutique et / ou la toxicité (voir rubrique 4.4 ) .

L’utilisation de l’idarubicine en association avec d’autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l’utilisation concomitante d’autres composés cardioactifs (par exemple, les inhibiteurs calciques), nécessite une surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Un effet myélosuppresseur additif peut survenir lorsque la radiothérapie est administrée en concomitance ou dans les 2 à 3 semaines précédant le traitement par l’idarubicine.

L’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (p. Ex. Fièvre jaune) n’est pas recommandée, en raison du risque de maladie systémique possiblement mortelle. Le risque est accru chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Un vaccin inactivé doit être utilisé s’il est disponible.

À la combinaison d’anticoagulants oraux et de chimiothérapie anticancéreuse, une fréquence accrue de la surveillance INR (International Normalized Ratio) est recommandée, car le risque d’interaction ne peut être exclu.

Cyclosporine A: La co-administration de la cyclosporine A en tant que chimiosensibilisant unique a augmenté de manière significative l’ASC de l’idarubicine (1,78 fois) et l’ASC de l’idarubicinol (2,46 fois) chez les patients atteints de leucémie aiguë. La signification clinique de cette interaction est inconnue.

Un ajustement de la posologie peut être nécessaire chez certains patients.

4.6 Fertilité grossesse et allaitement

La fertilité

L’idarubicine peut induire des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Pour cette raison, les hommes traités par l’idarubicine doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces jusqu’à 3 mois après le traitement (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Le potentiel embryotoxique de l’idarubicine a été démontré dans des études in vitro et in vivo. Cependant, il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas devenir enceintes pendant le traitement et d’adopter des mesures contraceptives adéquates pendant le traitement, comme le suggère un médecin.

L’idarubicine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus. Les patients désireux d’avoir des enfants après la fin du traitement devraient être conseillés d’obtenir d’abord un conseil génétique si cela est approprié et disponible.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’idarubicine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les mères ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le chlorhydrate d’idarubicine

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’effet de l’idarubicine sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’a pas été systématiquement évalué.

4.8 Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les catégories suivantes:

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Très commun

Infections

Rare

Septicémie, septicémie

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

Leucémie secondaire (leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Anémie, leucopénie sévère et neutropénie, thrombocytopénie

Pas connu

Pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Très rare

Anaphylaxie

Troubles endocriniens

Très commun

Anorexie

Rare

Déshydratation

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hyperuricémie

Pas connu

Syndrome de lyse tumorale

Troubles du système nerveux

Rare

Hémorragies cérébrales

Troubles cardiaques

Commun

Bradycardie, tachycardie sinusale, tachyarythmie, réduction asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathies (voir rubrique 4.4 pour les signes et symptômes associés)

Rare

Anomalies de l’ECG (p. Ex. Modifications du segment ST non spécifiques), infarctus du myocarde

Très rare

Péricardite, myocardite, bloc auriculo-ventriculaire et branche de faisceau

Troubles vasculaires

Commun

Phlébite locale, thrombophlébite, hémorragies

Rare

Choc

Très rare

Thromboembolie, flush

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Nausées, vomissements, mucites / stomatites, diarrhées, douleurs abdominales ou sensation de brûlure

Commun

Saignements du tractus gastro-intestinal, maux de ventre

Rare

Oesophagite, colite (y compris entérocolite sévère / entérocolite neutropénique avec perforation)

Très rare

Érosions gastriques ou ulcérations

Troubles hépatobiliaires

Commun

Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Alopécie

Commun

Eruption cutanée, démangeaison, hypersensibilité de la peau irradiée («réaction de rappel de rayonnement»)

Rare

Hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire, cellulite (cet événement peut être grave), nécrose tissulaire

Très rare

Érythème acral

Pas connu

Réaction locale

Troubles rénaux et urinaires

Très commun

Coloration rouge de l’urine pendant 1 à 2 jours après le traitement.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fièvre, maux de tête, frissons

Description des effets indésirables sélectionnés

Système hématopoïétique

La myélosuppression prononcée est l’effet indésirable le plus grave du traitement par l’idarubicine. Cependant, ceci est nécessaire pour l’éradication des cellules leucémiques (voir rubrique 4.4).

Cardiotoxicité

L’ICC, menaçant le pronostic vital, est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par l’anthracycline et représente la toxicité cumulée limitant la dose du médicament (voir rubrique 4.4).

Gastro-intestinal

Stomatite et, dans les cas graves, ulcération de la muqueuse, déshydratation causée par de graves vomissements et diarrhée; risque de perforation du côlon etc.

Site d’administration

Phlébite / thrombophlébite et mesures de prévention discutées dans la section 4.2; les infiltrats paravéniques involontaires peuvent causer de la douleur, de la cellulite grave et une nécrose tissulaire.

Autres effets indésirables: hyperuricémie

La prévention des symptômes par l’hydratation, l’alcalinisation de l’urine et la prophylaxie par l’allopurinol peut minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Population pédiatrique

Les effets indésirables sont similaires chez les adultes et les enfants, à l’exception d’une plus grande sensibilité à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines chez les enfants (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

On peut s’attendre à ce que des doses très élevées d’idarubicine provoquent une toxicité myocardique aiguë dans les 24 heures et une myélosuppression sévère dans une à deux semaines. Une insuffisance cardiaque retardée a été observée avec les anthracyclines jusqu’à plusieurs mois après le surdosage. Les patients traités par l’idarubicine par voie orale doivent être surveillés afin de détecter d’éventuelles hémorragies gastro-intestinales et de graves lésions des muqueuses.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Anthracyclines et substances apparentées

Code ATC: L01DB06

L’idarubicine est une anthracycline intercalant l’ADN qui interagit avec l’enzyme topoisomérase II et a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques.

La modification de la position 4 de la structure de l’anthracycline confère au composé une forte lipophilie, ce qui entraîne une augmentation du taux d’absorption cellulaire par rapport à la doxorubicine et à la daunorubicine.

Il a été démontré que l’idarubicine a une plus grande activité vis-à-vis de la daunorubicine et qu’elle est un agent efficace contre la leucémie murine et les lymphomes par voies intraveineuse et orale. Des études in vitro sur des cellules humaines et murines résistantes à l’anthracycline ont montré un degré plus faible de résistance croisée pour l’idarubicine par rapport à la doxorubicine et la daunorubicine. Des études de cardiotoxicité chez les animaux ont indiqué que l’idarubicine a un meilleur index thérapeutique que la daunorubicine et la doxorubicine. Le principal métabolite, l’idarubicinol, a montré, in vitro et in vivo, une activité antitumorale dans des modèles expérimentaux. Chez le rat, l’idarubicinol administré aux mêmes doses que la molécule mère est nettement moins cardiotoxique que l’idarubicine.

Des études in vitro ont montré une liaison aux protéines plasmatiques d’au moins 95% pour ce produit. Ce fait devrait être pris en compte lorsqu’on envisage son utilisation en association avec d’autres médicaments.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez les adultes, après l’administration orale de 10 à 60 mg / m 2 d’ idarubicine, l’idarubicine a été rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales de 4 à 12,65 ng / mL atteintes en 1 à 4 heures après l’administration. La demi vie terminale était de 12,7 ± 6,0 heures (moyenne ± écart-type). Après l’administration intraveineuse d’idarubicine chez les adultes, la demi-vie terminale était de 13,9 ± 5,9 heures, semblable à celle observée après l’administration orale.

Après administration intraveineuse, l’idarubicine est largement métabolisée en un métabolite actif, l’idarubicinol, qui est lentement éliminé avec un T½ plasmatique compris entre 41 et 69 heures). Le médicament est éliminé par l’excrétion biliaire et rénale, principalement sous la forme ou l’idarubicinol.

Des études sur des cellules cellulaires (sang nucléé et cellules de moelle osseuse) chez des patients leucémiques ont montré que les concentrations cellulaires maximales d’idarubicine sont atteintes quelques minutes après l’injection.

Les concentrations d’idarubicine et d’idarubicinol dans les cellules de sang et de moelle osseuse nucléées sont plus de cent fois supérieures aux concentrations plasmatiques. Les taux de disparition de l’idarubicine dans le plasma et les cellules étaient comparables, avec une demi-vie terminale d’environ 15 heures. La demi-vie terminale de l’idarubicinol dans les cellules était d’environ 72 heures.

Population pédiatrique

Les mesures pharmacocinétiques chez 7 patients pédiatriques recevant de l’idarubicine par voie intraveineuse à des doses allant de 15 à 40 mg / m 2 pendant les 3 jours de traitement ont montré une médiane de demi-vie d’idarubicine de 8,5 heures (intervalle: 3,6-26,4 heures). Le métabolite actif, l’idarubicinol, s’est accumulé pendant les 3 jours de traitement, présentant une demi-vie médiane de 43,7 heures (intervalle: 27,8-131 h). Dans une étude séparée, des mesures pharmacocinétiques chez 15 enfants recevant de l’idarubicine par voie orale à des doses allant de 30 à 50 mg / m 2 pendant les 3 jours de traitement, la concentration plasmatique maximale d’idarubicine était de 10,6 ng / mL (2,7-16,7 ng / mL à la dose de 40 mg / m 2 ). La demi-vie terminale médiane de l’idarubicine était de 9,2 heures (intervalle: 6,4 à 25,5 heures). Une accumulation significative d’idarubicinol a été observée au cours de la période de traitement de 3 jours. La demi-vie terminale observée de l’idarubicine après iv était comparable à celle observée après l’administration par voie orale chez les patients pédiatriques.

Puisque la C max de l’idarubicine est similaire chez les enfants et les adultes après administration orale, la cinétique d’absorption ne semble pas différer entre les adultes et les enfants.

Après les administrations orale et iv, les valeurs de demi-vie d’élimination de l’idarubicine chez les enfants et les adultes diffèrent.

Les valeurs de clairance corporelle totale de 30-107,9 L / h / m 2 pour l’idarubicine déclarées pour les adultes sont supérieures aux valeurs de 18-33 L / h / m 2 déclarées pour les populations pédiatriques Bien que l’idarubicine ait un très grand volume de distribution chez les deux adultes et les enfants, suggérant qu’une grande partie de la drogue est liée aux tissus, la demi-vie d’élimination plus courte et la clairance corporelle totale plus basse ne sont pas entièrement expliquées par un plus petit volume apparent de distribution chez les enfants comparés aux adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’idarubicine a des propriétés mutagènes et est cancérogène chez le rat.

Des études de reproduction chez les animaux ont montré que l’idarubicine est embryotoxique et tératogène chez les rats mais pas chez les lapins.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

6.2 Incompatibilités

Le contact prolongé avec toute solution d’un pH alcalin doit être évité car il en résultera une dégradation du médicament. Zavedos ne doit pas être mélangé avec de l’héparine car un précipité peut se former et il n’est pas recommandé de le mélanger avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

La date de péremption de ce produit ne doit pas dépasser trois ans à compter de la date de sa fabrication.

6.4 Précautions particulières de conservation

Solution non reconstituée

Pas de conditions spéciales de stockage

Solution reconstituée

La solution reconstituée est chimiquement stable lorsqu’elle est conservée pendant au moins 48 heures à 2-8 ° C et 24 heures à température ambiante (20 ° C – 25 ° C); cependant, il est recommandé que, conformément aux bonnes pratiques pharmaceutiques, la solution ne soit normalement pas conservée plus de 24 heures à 2-8 ° C.

Le produit ne contient aucun agent de conservation antibactérien. Par conséquent, la préparation aseptique ne peut pas être assurée, le produit doit être préparé immédiatement avant utilisation et toute portion non utilisée doit être jetée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre incolore, type I, avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et joint en aluminium avec insert en polypropylène jaune.

Zavedos 10mg poudre pour solution pour flacons d’injection sont disponibles en flacons individuels.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les recommandations de protection suivantes sont données en raison de la nature toxique de cette substance:

• Ce produit doit être manipulé uniquement par un personnel formé à la manipulation de telles préparations.

• Le personnel enceinte devrait être exclu du travail avec ce médicament

• Le personnel manipulant Zavedos doit porter des vêtements de protection: lunettes, blouses et gants et masques jetables

• Tous les articles utilisés pour l’administration ou le nettoyage, y compris les gants, doivent être placés dans des sacs à déchets à haut risque pour l’incinération à haute température.

• La solution reconstituée est hypotonique et la procédure d’administration recommandée décrite ci-dessous doit être suivie.

Reconstituer avec 10 ml d’eau pour préparations injectables pour produire une solution injectable à 1 mg / ml (iv). La solution reconstituée est une solution limpide rouge-orange, essentiellement exempte de corps étrangers visibles, voir également la section 6.4.

Administration intraveineuse: Zavedos, en tant que solution reconstituée, doit être administré uniquement par voie intraveineuse. Une administration lente pendant 5 à 10 minutes via la tubulure d’une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9% doit être suivie. Une injection directe par poussée n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même en présence d’un retour de sang adéquat lors de l’aspiration à l’aiguille, voir rubrique 4.4.

Les déversements ou les fuites doivent être traités avec une solution diluée d’hypochlorite de sodium (1% de chlore actif), de préférence par trempage, puis avec de l’eau.

Tous les produits de nettoyage doivent être éliminés comme indiqué précédemment. Le contact accidentel avec la peau et les yeux doit être traité immédiatement par un lavage de copius avec de l’eau, ou une solution de bicarbonate de sodium, des soins médicaux doivent être recherchés.

Jeter toute solution non utilisée

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00057/1060

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

10 mai 2002

10. Date de révision du texte

12/2014

ZD 11_1