Zaponex 100 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Zaponex 25 et 100 mg comprimés.

Recommandations officielles UK Zaponex ®

À la suite d’une récente initiative réglementaire européenne, le résumé des caractéristiques du produit (SmPC) de Zaponex a été harmonisé en Europe. Le RCP stipule que la surveillance du sang doit être effectuée conformément aux recommandations officielles nationales spécifiques. Ceux-ci sont reproduits ci-dessous.

Le système d’accès au traitement Zaponex (ZTAS) a été développé afin de gérer le risque d’agranulocytose associée à la clozapine. Il est disponible 24 heures par jour. Quand un service de surveillance n’est pas utilisé, les preuves suggèrent un taux de mortalité de l’agranulocytose de 0,3% [1]. Ceci est comparé à un taux de mortalité lorsque Zaponex est utilisé conjointement avec le Zaponex Treatment Access System, de 0,01% [2].

Le système d’accès au traitement Zaponex permet la surveillance centralisée des numérations leucocytaires et neutrophiles, une exigence obligatoire pour tous les patients au Royaume-Uni traités par Zaponex. L’utilisation de Zaponex est réservée aux patients enregistrés auprès du système d’accès au traitement Zaponex. En plus d’enregistrer leurs patients, les médecins prescripteurs doivent s’inscrire eux-mêmes et un pharmacien désigné avec le Zaponex Treatment Access System. Tous les patients traités par Zaponex doivent être sous la surveillance d’un spécialiste approprié et la fourniture de Zaponex est réservée aux pharmacies hospitalières et de vente au détail enregistrées auprès du système d’accès au traitement Zaponex. Zaponex n’est pas vendu ou distribué par l’intermédiaire de grossistes.

Au Royaume-Uni, un nombre de globules blancs avec un compte différentiel doit être surveillé:

• Au moins une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement

• Au moins à 2 semaines d’intervalle entre les semaines 18 et 52

• Après 1 an de traitement avec un nombre stable de neutrophiles, les patients peuvent être surveillés au moins à 4 semaines d’intervalle

• La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement

Le système d’accès au traitement de Zaponex maintient une base de données qui inclut tous les patients qui ont développé des résultats anormaux de leucocytes ou de neutrophiles et qui ne devraient pas être réexposés à Zaponex ou à toute autre marque de clozapine.

Les prescripteurs et les pharmaciens devraient se conformer à la prescription et à la délivrance de la marque de clozapine afin d’empêcher la perturbation de la surveillance efficace qui peut être causée si les patients changent de marques.

En outre, afin de protéger la sécurité des patients, les patients ne devraient recevoir à tout moment qu’une seule marque de clozapine et être enregistrés uniquement auprès du service de surveillance associé à cette marque.

Pour plus d’informations sur Zaponex et le système d’accès au traitement Zaponex, appelez le 0207 365 58 42.

[1] De la Chapelle A, et al. Agranulocytose induite par la clozapine: une étude génétique et épidémiologique. Hum Genet, 1977. 37: p. 183-194.

[2] Système d’accès au traitement Zaponex, données en dossier.

La clozapine peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation devrait être limitée aux patients:

avec schizophrénie qui ne répondent pas aux antipsychotiques ou qui ne les tolèrent pas, ou qui présentent une psychose dans la maladie de Parkinson lorsque les autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1)

qui présentent initialement des anomalies leucocytaires normales (nombre de globules blancs ≥ 3 500 / mm 3 (3,5 x 109 / L) et nombre absolu de neutrophiles ≥ 2 000 / mm 3 (2,0 x 109 / L));

Chez qui les numérations leucocytaires et les numérations absolues des neutrophiles (NAN) peuvent être effectuées de la manière suivante: toutes les semaines pendant les 18 premières semaines de traitement, et au moins toutes les 4 semaines par la suite tout au long du traitement. La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt complet de la clozapine (voir rubrique 4.4).

Les médecins prescripteurs doivent se conformer pleinement aux mesures de sécurité requises. À chaque consultation, il faut rappeler à un patient recevant de la clozapine de contacter immédiatement le médecin traitant si un type d’infection commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre ou maux de gorge et autres signes d’infection pouvant être révélateurs d’une neutropénie (voir rubrique 4.4).

La clozapine doit être dispensée sous surveillance médicale stricte conformément aux recommandations officielles (voir rubrique 4.4).

Myocardite

La clozapine est associée à un risque accru de myocardite qui, dans de rares cas, a été mortelle. Le risque accru de myocardite est le plus élevé dans les 2 premiers mois de traitement. Des cas mortels de cardiomyopathie ont également été rarement rapportés (voir rubrique 4.4).

Une myocardite ou une cardiomyopathie doit être suspectée chez les patients présentant une tachycardie persistante au repos, notamment au cours des 2 premiers mois de traitement, et / ou palpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée). ou des symptômes qui imitent l’infarctus du myocarde (voir rubrique 4.4).

En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par la clozapine doit être rapidement interrompu et le patient doit immédiatement consulter un cardiologue (voir rubrique 4.4).

Les patients qui développent une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 25 ou 100 mg de clozapine.

Les excipients à effet notoire comprennent également du lactose monohydraté 48 mg par comprimé (Zaponex 25 mg comprimé) ou 192 mg par comprimé (Zaponex 100 mg comprimé).

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Zaponex 25 mg : Comprimé rond jaune, marqué avec une marque de division des deux côtés et gaufré avec “CPN 25” d’un côté.

Zaponex 100 mg : Comprimé rond jaune, marqué avec une marque de division des deux côtés et gaufré avec “CPN 100” d’un côté.

Les comprimés peuvent être divisés en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Schizophrénie résistante au traitement

La clozapine est indiquée chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes présentant des réactions neurologiques graves et incurables à d’autres antipsychotiques, y compris des antipsychotiques atypiques.

La résistance au traitement est définie comme un manque d’amélioration clinique satisfaisante malgré l’utilisation de doses adéquates d’au moins deux agents antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits pour une durée adéquate.

Psychose au cours de la maladie de Parkinson

La clozapine est également indiquée dans les troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, dans les cas où le traitement standard a échoué.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le dosage doit être ajusté individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace la plus faible doit être utilisée. Pour les doses non réalisables / réalisables avec un dosage, d’autres dosages de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique fractionné sont nécessaires pour minimiser les risques d’hypotension, de crise et de sédation.

L’instauration du traitement par la clozapine doit être limitée aux patients ayant un nombre de globules blancs ≥ 3500 / mm 3 (3,5×10 9 / L) et un ANC ≥ 2000 / mm 3 (2,0×10 9 / L) dans les limites normales normalisées.

L’ajustement posologique est indiqué chez les patients recevant également des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec la clozapine, tels que les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (voir rubrique 4.5).

Passer d’un traitement antipsychotique antérieur à la clozapine

Il est généralement recommandé que la clozapine ne soit pas utilisée en association avec d’autres antipsychotiques. Lorsqu’un traitement par clozapine doit être instauré chez un patient sous traitement antipsychotique oral, il est recommandé de cesser l’autre antipsychotique en diminuant la posologie.

Les doses suivantes sont recommandées:

Patients schizophrènes résistants au traitement

Thérapie de départ

12,5 mg une ou deux fois le premier jour, suivi de 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. Si elle est bien tolérée, la dose quotidienne peut être augmentée lentement par paliers de 25 à 50 mg afin d’atteindre un niveau de dose pouvant atteindre 300 mg / jour en 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la dose journalière peut être augmentée par paliers de 50 à 100 mg deux fois par semaine ou, de préférence, une fois par semaine.

Gamme de doses thérapeutiques

Chez la plupart des patients, l’efficacité antipsychotique peut être attendue avec des doses divisées de 200 à 450 mg / jour. La dose quotidienne totale peut être divisée de façon inégale, la plus grande partie étant au moment du coucher.

Dose maximale

Pour obtenir un bénéfice thérapeutique complet, quelques patients peuvent nécessiter des doses plus importantes, auquel cas des augmentations judicieuses (n’excédant pas 100 mg) sont permises jusqu’à 900 mg / jour. Cependant, il faut garder à l’esprit la possibilité d’une augmentation des effets indésirables (en particulier des convulsions) survenant à des doses supérieures à 450 mg / jour.

Dose d’entretien

Après avoir atteint un bénéfice thérapeutique maximal, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement à des doses plus faibles. Un titrage soigneux vers le bas est donc recommandé. Le traitement doit être maintenu pendant au moins 6 mois. Si la dose quotidienne ne dépasse pas 200 mg, une administration quotidienne le soir peut être appropriée.

Traitement de fin

En cas d’arrêt planifié du traitement par la clozapine, une réduction progressive de la dose sur une période de 1 à 2 semaines est recommandée. Si un arrêt brusque est nécessaire, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter la survenue de réactions de sevrage (voir rubrique 4.4).

Redémarrage de la thérapie

Chez les patients chez qui l’intervalle entre la dernière prise de clozapine et la dernière dose dépasse 2 jours, le traitement doit être repris avec 12,5 mg administrés une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, il peut être possible de titrer la dose au niveau thérapeutique plus rapidement que ce qui est recommandé pour le traitement initial. Cependant, chez tout patient ayant déjà présenté un arrêt respiratoire ou cardiaque avec une dose initiale (voir rubrique 4.4), mais pouvant être titré avec succès à une dose thérapeutique, une nouvelle titration doit être effectuée avec une extrême prudence.

Troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, dans les cas où le traitement standard a échoué

Thérapie de départ

La dose initiale ne doit pas dépasser 12,5 mg / jour, prise le soir. Les augmentations ultérieures de dose doivent être faites par incréments de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine jusqu’à un maximum de 50 mg, dose qui ne peut être atteinte avant la fin de la deuxième semaine. La quantité quotidienne totale doit de préférence être administrée en une seule dose le soir.

Gamme de doses thérapeutiques

La dose efficace moyenne est généralement comprise entre 25 et 37,5 mg / jour. Dans le cas où le traitement pendant au moins une semaine avec une dose de 50 mg ne fournit pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée avec précaution par paliers de 12,5 mg / semaine.

Dose maximale

La dose de 50 mg / jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg / jour ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations de dose devraient être limitées ou différées si l’hypotension orthostatique, la sédation excessive ou la confusion se produit. La tension artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Dose d’entretien

Lorsqu’il y a eu une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins 2 semaines, une augmentation des médicaments anti-parkinsoniens est possible si elle est indiquée en fonction de l’état du moteur. Si cette approche entraîne la récidive des symptômes psychotiques, la dose de clozapine peut être augmentée par paliers de 12,5 mg / semaine jusqu’à un maximum de 100 mg / jour, pris en une ou deux doses divisées (voir ci-dessus).

Traitement de fin

Une réduction progressive de la dose par paliers de 12,5 mg sur une période d’au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de neutropénie ou d’agranulocytose (voir rubrique 4.4). Dans cette situation, une surveillance psychiatrique attentive du patient est essentielle car les symptômes peuvent se reproduire rapidement.

Populations particulières :

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent recevoir Zaponex avec précaution en même temps qu’une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. L’innocuité et l’efficacité de Zaponex chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans n’ont pas encore été établies. Il ne devrait pas être utilisé dans ce groupe jusqu’à ce que d’autres données deviennent disponibles.

Patients de 60 ans et plus

L’instauration du traitement est recommandée à une dose particulièrement faible (12,5 mg administrée une fois le premier jour), les augmentations de dose subséquentes étant limitées à 25 mg / jour.

Méthode d’administration

Zaponex est administré par voie orale.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1.

– Patients incapables de subir des tests sanguins réguliers.

– Antécédent de granulocytopénie ou d’agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (à l’exception de la granulocytopénie / agranulocytose d’une chimiothérapie antérieure).

– Antécédent d’agranulocytose induite par la clozapine.

– Fonction de moelle osseuse avec facultés affaiblies.

– Épilepsie incontrôlée.

– Psychoses alcooliques et autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.

– Effondrement circulatoire et / ou dépression du SNC de toute cause.

– Troubles rénaux ou cardiaques sévères (par exemple, myocardite).

– Maladie hépatique active associée à des nausées, anorexie ou jaunisse; maladie hépatique progressive, insuffisance hépatique.

– Iléus paralytique.

– Le traitement par la clozapine ne doit pas commencer en même temps que des substances connues pour avoir un potentiel important d’agranulocytose; l’utilisation concomitante d’antipsychotiques à effet retard doit être découragée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Agranulocytose

La clozapine peut provoquer une agranulocytose. L’incidence de l’agranulocytose et du taux de létalité chez les personnes développant une agranulocytose a nettement diminué depuis l’instauration de la numération leucocytaire (WBC) et de la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC). Les mesures de précaution suivantes sont donc obligatoires et doivent être effectuées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés à la clozapine, son utilisation est limitée aux patients chez qui le traitement est indiqué à la section 4.1 et:

– qui présentent initialement des leucocytes normaux (numération leucocytaire ≥ 3 500 / mm 3 (3,5 x 109 / L) et ANC ≥ 2 000 / mm 3 (2,0 x 109 / L), et

– chez qui les numérations leucocytaires et les NAN peuvent être effectués hebdomadairement pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les 4 semaines par la suite. La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt complet de la clozapine.

Avant d’initier un traitement par la clozapine, les patients doivent subir un test sanguin (voir «agranulocytose») et un examen des antécédents et physiques. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou des anomalies cardiaques à l’examen clinique doivent être référés à un spécialiste pour d’autres examens pouvant inclure un ECG, et le patient doit être traité uniquement si les bénéfices attendus l’emportent nettement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant devrait envisager d’effectuer un ECG de prétraitement.

Les médecins prescripteurs doivent se conformer pleinement aux mesures de sécurité requises.

Avant l’initiation du traitement, les médecins doivent s’assurer, au meilleur de leur connaissance, que le patient n’a pas déjà présenté de réaction hématologique défavorable à la clozapine ayant nécessité son arrêt. Les ordonnances ne doivent pas être délivrées pour des périodes plus longues que l’intervalle entre deux numérations globulaires.

L’arrêt immédiat de la clozapine est obligatoire si la numération leucocytaire est inférieure à 3000 / mm 3 (3,0 x 109 / L) ou si l’ANC est inférieure à 1500 / mm 3 (1,5 x 109 / L) à tout moment pendant le traitement par clozapine. Les patients chez lesquels la clozapine a été interrompue à la suite de carences en WBC ou en ANC ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

À chaque consultation, il faut rappeler à un patient recevant de la clozapine de contacter immédiatement le médecin traitant si un type d’infection commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux tels que la fièvre ou les maux de gorge et à d’autres signes d’infection, qui peuvent indiquer une neutropénie. Les patients et leurs soignants doivent être informés que, dans le cas de l’un de ces symptômes, ils doivent avoir une numération des globules sanguins effectuée immédiatement. Les prescripteurs sont encouragés à conserver une trace des résultats sanguins de tous les patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter que ces patients ne soient accidentellement réexpédiés à l’avenir.

Les patients ayant des antécédents de troubles primaires de la moelle osseuse peuvent être traités uniquement si les avantages l’emportent sur les risques. Ils devraient être soigneusement examinés par un hématologue avant de commencer la clozapine.

Les patients dont la numération leucocytaire est faible en raison d’une neutropénie bénigne d’origine ethnique doivent faire l’objet d’une attention particulière et ne peuvent être débutés sous clozapine qu’avec l’accord d’un hématologue.

Numération des globules blancs (WBC) et surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC)

Les numérations leucocytaires et leucocytaires doivent être effectuées dans les 10 jours précédant le début du traitement par clozapine pour s’assurer que seuls les patients présentant un nombre de globules blancs et un nombre de globules blancs normaux (nombre de leucocytes ≥ 3 500 / mm 3 et 3,5 2.0×10 9 / L)) recevra Zaponex. Après le début du traitement par la clozapine, la numération leucocytaire et la CPN doivent être régulièrement évaluées et surveillées toutes les semaines pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt complet de la clozapine ou jusqu’à la guérison hématologique (voir «Nombre de globules blancs / ANC» ci-dessous). À chaque consultation, il faut rappeler au patient de contacter immédiatement le médecin traitant si un type quelconque d’infection, de fièvre, de mal de gorge ou d’autres symptômes pseudo-grippaux se développent. Les numérations leucocytaires et leucémiques doivent être effectuées immédiatement si des symptômes ou des signes d’infection surviennent.

Faible nombre de globules blancs / ANC

Si, pendant le traitement par clozapine, la numération des globules blancs tombe entre 3 500 / mm 3 (3,5 x 109 / L) et 3 000 / mm 3 (3,0 x 109 / L) ou si l’ANC tombe entre 2000 / mm 3 (2,0 x 109 / L) et 1500 / mm 3 (1.5×10 9 / L), des évaluations hématologiques doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu’à ce que le nombre de globules blancs du patient et la CPN se stabilisent entre 3000 et 3500 / mm 3 (3,0-3,5×10 9 / L ) et 1500-2000 / mm 3 (1,5-2,0×10 9 / L), respectivement, ou plus.

L’arrêt immédiat du traitement par la clozapine est obligatoire si le nombre de globules blancs est inférieur à 3000 / mm 3 (3,0 x 109 / L) ou si le nombre d’ANC est inférieur à 1500 / mm 3 (1,5 x 109 / L) pendant le traitement par clozapine. Les numérations leucocytaires et les numérations sanguines différentielles doivent ensuite être effectuées quotidiennement et les patients doivent être surveillés attentivement pour déceler des symptômes pseudogrippaux ou d’autres symptômes évocateurs d’une infection. La confirmation des valeurs hématologiques est recommandée en effectuant deux numérations globulaires sur deux jours consécutifs; Cependant, la clozapine doit être interrompue après la première numération sanguine.

Après l’arrêt de la clozapine, une évaluation hématologique est nécessaire jusqu’à la guérison hématologique.

Tableau 1

Nombre de cellules sanguines

Action requise

WBC / mm 3 (/ L)

ANC / mm 3 (/ L)

≥ 3500 (≥ 3,5×10 9 )

≥ 2000 (≥ 2,0 x 10 9 )

Continuer le traitement par la clozapine

3000-3500 (3.0×10 9 -3.5×10 9 )

1500-2000 (1.5×10 9 -2.0×10 9 )

Continuer le traitement à la clozapine, prélever du sang deux fois par semaine jusqu’à ce que le comptage se stabilise ou augmente

<3000 (<3.0×10 9 )

<1500 (<1,5×10 9 )

Arrêter immédiatement le traitement par la clozapine, prélever du sang tous les jours jusqu’à ce que l’anomalie hématologique soit résolue, surveiller l’infection. Ne pas réexposer le patient

Si la clozapine a été retirée et si une nouvelle baisse du nombre de globules blancs en dessous de 2000 / mm 3 (2.0×10 9 / L) survient ou si la CPN est inférieure à 1000 / mm 3 (1.0×10 9 / L), la prise en charge doit être guidé par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients chez lesquels la clozapine a été interrompue à la suite d’une carence en WBC ou en ANC (voir ci-dessus) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Les prescripteurs sont encouragés à conserver une trace des résultats sanguins de tous les patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter que le patient ne soit accidentellement réexposé à l’avenir.

Arrêt du traitement pour d’autres raisons

Les patients qui ont été sous clozapine pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines devraient faire l’objet d’une numération leucocytaire et d’un monitorage hebdomadaire pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique ne se produit, le suivi à des intervalles ne dépassant pas 4 semaines peut être repris. Si le traitement par clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, une surveillance hebdomadaire est nécessaire pour les 18 semaines de traitement suivantes et la posologie doit être re-titrée (voir rubrique 4.2).

Autres précautions

Ce médicament contient du lactose monohydraté.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Éosinophilie

En cas d’ éosinophilie , l’arrêt de la clozapine est recommandé si le nombre d’éosinophiles dépasse 3 000 / mm 3 (3,0 x 109 / L); le traitement doit être repris seulement après que le nombre d’éosinophiles est tombé en dessous de 1000 / mm 3 (1,0×10 9 / L).

Thrombocytopénie

En cas de thrombocytopénie , l’arrêt du traitement par clozapine est recommandé si la numération plaquettaire est inférieure à 50 000 / mm 3 (50 x 109 / L).

Troubles cardiovasculaires

Une hypotension orthostatique , avec ou sans syncope, peut survenir pendant le traitement par la clozapine. Rarement, l’effondrement peut être profond et s’accompagner d’un arrêt cardiaque et / ou respiratoire. De tels événements sont plus susceptibles de se produire avec l’utilisation concomitante de benzodiazépine ou de tout autre agent psychotrope (voir rubrique 4.5) et pendant la titration initiale en association avec une augmentation rapide de la dose; en de très rares occasions, ils peuvent survenir même après la première dose. Par conséquent, les patients débutant un traitement par la clozapine doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite. La surveillance de la pression artérielle debout et en décubitus est nécessaire pendant les premières semaines de traitement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

L’analyse des bases de données sur l’innocuité suggère que l’utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, notamment au cours des deux premiers mois de traitement, sans s’y limiter. Certains cas de myocardite ont été mortels.

Une péricardite / épanchement péricardique et une cardiomyopathie ont également été rapportées en association avec l’utilisation de la clozapine; ces rapports incluent également des décès. Une myocardite ou une myocardiopathie doit être suspectée chez les patients présentant une tachycardie persistante au repos, notamment au cours des deux premiers mois de traitement, et / ou palpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée). ou des symptômes qui imitent l’infarctus du myocarde. D’autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ce qui précède comprennent des symptômes pseudo-grippaux. En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par la clozapine doit être rapidement arrêté et le patient doit immédiatement consulter un cardiologue.

Les patients atteints de myocardite ou de cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Infarctus du myocarde

En outre, des cas d’ infarctus du myocarde ont été rapportés après la commercialisation, qui peuvent être mortels. L’évaluation de la causalité était difficile dans la majorité de ces cas en raison d’une maladie cardiaque grave préexistante et de causes alternatives plausibles.

Allongement de l’intervalle QT

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire connue ou des antécédents familiaux d’ allongement de l’ intervalle QT .

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence s’impose lorsque la clozapine est prescrite avec des médicaments connus pour augmenter l’intervalle QTc.

Evénements indésirables cérébro-vasculaires

Un risque environ trois fois plus élevé d’ effets indésirables cérébrovasculaires a été observé dans des essais cliniques contrôlés contre placebo randomisés dans la population de démence avec certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme de ce risque accru n’est pas connu. Un risque accru ne peut être exclu pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. La clozapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC.

Risque de thromboembolie

Puisque la clozapine peut être associée à une thromboembolie , l’immobilisation des patients doit être évitée. Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Puisque les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par la clozapine et des mesures préventives doivent être prises.

Saisies

Les patients ayant des antécédents d’épilepsie doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par la clozapine, car des convulsions liées à la dose ont été signalées. Dans de tels cas, la dose doit être réduite (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, un traitement anti-convulsivant doit être initié.

Effets anticholinergiques

La clozapine exerce une activité anticholinergique qui peut produire des effets indésirables dans tout le corps. Une surveillance attentive est indiquée en présence d’ hypertrophie de la prostate et de glaucome à angle fermé . Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associée à divers degrés d’ altération du péristaltisme intestinal , allant de la constipation à l’obstruction intestinale , à l’ impaction fécale et à l’ iléus paralytique (voir rubrique 4.8). En de rares occasions, ces cas ont été mortels. Une attention particulière est nécessaire chez les patients recevant des médicaments concomitants connus pour causer la constipation (en particulier ceux ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, antidépresseurs et antiparkinsoniens), ayant des antécédents de maladie du côlon ou des antécédents de chirurgie abdominale basse. peut exacerber la situation. Il est vital que la constipation soit reconnue et traitée activement.

Fièvre

Pendant le traitement par la clozapine, les patients peuvent présenter des élévations de température transitoires supérieures à 38 ° C, l’incidence maximale étant atteinte dans les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Parfois, il peut être associé à une augmentation ou une diminution du nombre de globules blancs. Les patients présentant de la fièvre doivent être soigneusement évalués pour exclure la possibilité d’une infection sous-jacente ou le développement d’une agranulocytose. En présence d’une forte fièvre, la possibilité d’un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic de SMN est confirmé, la clozapine doit être arrêtée immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être prises.

Changements métaboliques

Les médicaments antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine, ont été associés à des changements métaboliques pouvant accroître le risque cardiovasculaire / cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et un gain de poids corporel. Alors que les médicaments antipsychotiques atypiques peuvent entraîner certains changements métaboliques, chaque médicament de la classe a son propre profil spécifique.

Hyperglycémie

Une tolérance réduite au glucose et / ou le développement ou l’exacerbation du diabète sucré ont été rarement rapportés pendant le traitement par la clozapine. Un mécanisme pour cette association possible n’a pas encore été déterminé. Des cas d’hyperglycémie sévère avec acidocétose ou coma hyperosmolaire ont été rapportés très rarement chez des patients sans antécédents d’hyperglycémie, dont certains ont été mortels.

Lorsque des données de suivi étaient disponibles, l’arrêt de la clozapine a principalement entraîné la disparition de la tolérance au glucose, et le rétablissement de la clozapine a entraîné sa réapparition. Les patients présentant un diagnostic établi de diabète sucré débutant avec des antipsychotiques atypiques doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de détecter une aggravation du contrôle glycémique. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Les patients qui développent des symptômes d’hyperglycémie pendant le traitement par antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l’hyperglycémie a disparu lorsque l’antipsychotique atypique a été interrompu; Cependant, certains patients ont nécessité la poursuite du traitement antidiabétique malgré l’arrêt du médicament suspect. L’arrêt de la clozapine doit être envisagé chez les patients chez lesquels la prise en charge médicale active de leur hyperglycémie a échoué.

Dyslipidémie

Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, notamment la clozapine. La surveillance clinique, y compris les évaluations de base et de suivi périodique des lipides chez les patients utilisant la clozapine est recommandée.

Gain de poids

Un gain de poids a été observé avec l’utilisation d’antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. La surveillance clinique du poids est recommandée.

Effets de retrait de rebond

Des réactions de sevrage sévères ont été rapportées suite à l’arrêt brusque de la clozapine, c’est pourquoi un sevrage progressif est recommandé. Si un arrêt brusque est nécessaire (par exemple à cause d’une leucopénie), le patient doit être soigneusement observé pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique, tels que sueurs profuses, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhées.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Les patients présentant des troubles hépatiques stables préexistants peuvent recevoir de la clozapine, mais doivent subir régulièrement des tests de la fonction hépatique. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués chez les patients chez lesquels des symptômes d’ un dysfonctionnement hépatique possible, tels que des nausées, des vomissements et / ou de l’anorexie, se manifestent pendant le traitement par la clozapine. Si l’élévation des valeurs est cliniquement pertinente (plus de 3 fois la UNL) ou si des symptômes de jaunisse apparaissent, le traitement par clozapine doit être interrompu. Il peut être repris (voir «Redémarrage du traitement» à la rubrique 4.2) uniquement lorsque les résultats des tests de la fonction hépatique sont normaux. Dans de tels cas, la fonction hépatique doit être étroitement surveillée après la réintroduction du médicament.

Patients âgés de 60 ans et plus

L’instauration du traitement chez les patients âgés de 60 ans et plus est recommandée à une dose plus faible (voir rubrique 4.2).

Une hypotension orthostatique peut survenir avec le traitement par la clozapine et il y a eu des cas de tachycardie, qui peuvent être persistants. Les patients âgés de 60 ans et plus, en particulier ceux qui ont une fonction cardiovasculaire compromise, peuvent être plus sensibles à ces effets.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent également être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de la clozapine, tels que la rétention urinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées atteintes de démence

Les données de deux grandes études observationnelles ont montré que les personnes âgées atteintes de démence traitées avec des antipsychotiques présentent un risque de décès légèrement plus élevé que celles qui ne le sont pas. Les données sont insuffisantes pour donner une estimation ferme de l’ampleur exacte du risque et la cause de l’augmentation du risque n’est pas connue.

Zaponex n’est pas approuvé pour le traitement des troubles du comportement liés à la démence.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Contre-indication d’utilisation concomitante

Les substances connues pour avoir un potentiel important de diminution de la fonction de la moelle osseuse ne doivent pas être utilisées en concomitance avec la clozapine (voir rubrique 4.3).

Les antipsychotiques à action prolongée (qui ont un potentiel myélosuppresseur) ne doivent pas être utilisés en même temps que la clozapine, car ceux-ci ne peuvent pas être éliminés rapidement dans l’organisme, par exemple neutropénie (voir rubrique 4.3).

L’alcool ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec la clozapine en raison d’une potentialisation potentielle de la sédation.

Précautions, y compris l’ajustement de la dose

La clozapine peut augmenter les effets centraux des dépresseurs du SNC tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est recommandée lorsque le traitement par clozapine est instauré chez des patients recevant une benzodiazépine ou toute autre substance psychotrope. Ces patients peuvent présenter un risque accru d’effondrement circulatoire, qui peut, dans de rares cas, être profond et entraîner un arrêt cardiaque et / ou respiratoire. Il n’est pas clair si l’effondrement cardiaque ou respiratoire peut être évité par l’ajustement de la dose.

En raison de la possibilité d’effets additifs, la prudence est essentielle dans l’administration concomitante de substances possédant des effets anticholinergiques, hypotensifs ou dépresseurs respiratoires.

En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine peut réduire l’effet d’augmentation de la pression sanguine de la norépinéphrine ou d’autres agents principalement alpha-adrénergiques et inverser l’effet hypertenseur de l’épinéphrine.

L’administration concomitante de substances connues pour inhiber l’activité de certaines isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les taux de clozapine et réduire la dose de clozapine pour prévenir les effets indésirables. Ceci est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), et l’inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et, dans une moindre mesure, la sertraline, sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, les interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antimycosiques azolés, la cimétidine, l’érythromycine et les inhibiteurs de la protéase sont peu probables, bien que certaines aient été rapportées. Les contraceptifs hormonaux (y compris les combinaisons d’œstrogènes et de progestérone ou de progestérone seulement) sont des inhibiteurs du CYP 1A2, du CYP 3A4 et du CYP 2C19. Par conséquent, l’initiation ou l’arrêt des contraceptifs hormonaux peut nécessiter un ajustement posologique de la clozapine en fonction des besoins médicaux individuels. Comme la concentration plasmatique de la clozapine est augmentée par la consommation de caféine et diminue de près de 50% après une période de 5 jours sans caféine, des changements de dosage de la clozapine peuvent être nécessaires en cas de changement de la consommation de caféine. En cas d’arrêt soudain du tabagisme, la concentration plasmatique en clozapine peut être augmentée, entraînant ainsi une augmentation des effets indésirables.

Des cas d’interaction entre le citalopram et la clozapine ont été rapportés, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n’a pas été entièrement élucidée.

L’administration concomitante de substances connues pour induire les enzymes du cytochrome P450 peut diminuer les taux plasmatiques de la clozapine, entraînant une efficacité réduite. Les substances connues pour induire l’activité des enzymes du cytochrome P450 et avec des interactions signalées avec la clozapine comprennent, par exemple, la carbamazépine (à ne pas utiliser en concomitance avec la clozapine, en raison de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les inducteurs connus du CYP1A2, tels que l’oméprazole, peuvent entraîner une diminution des taux de clozapine. Le potentiel d’efficacité réduite de la clozapine doit être pris en compte lorsqu’il est utilisé en association avec ces substances.

Autre

L’utilisation concomitante de lithium ou d’autres agents actifs sur le SNC peut augmenter le risque de développer un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des cas rares mais graves de crises convulsives, y compris l’apparition de crises chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de delirium où la clozapine a été co-administrée avec l’acide valproïque ont été rapportés. Ces effets sont probablement dus à une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n’a pas été déterminé.

La prudence s’impose chez les patients recevant un traitement concomitant avec d’autres substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450. Avec les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines et les antiarythmiques de type 1, connus pour se lier au cytochrome P450 2D6, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée jusqu’à présent.

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence s’impose lorsque la clozapine est prescrite avec des médicaments connus pour augmenter l’intervalle QTc ou provoquer un déséquilibre électrolytique.

Un aperçu des interactions médicamenteuses considérées comme les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le tableau 2 ci-dessous. La liste est non exhaustive.

Tableau 2: Référence aux interactions médicamenteuses les plus courantes avec la clozapine

Drogue

Interactions

commentaires

Ex. La carbamazapine, le chloramphénicol), les sulfamides (p. Ex., Le cotrimoxazole), les analgésiques à base de pyrazolone (p. Ex. La phénylbutazone), la pénicillamine, les agents cytotoxiques et les injections à effet prolongé d’antipsychotiques.

Interagir pour augmenter le risque et / ou la sévérité de la suppression de la moelle osseuse.

La clozapine ne doit pas être utilisée de manière concomitante avec d’autres agents ayant un potentiel bien connu de suppression de la fonction de la moelle osseuse (voir rubrique 4.3).

Benzodiazépines

L’utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire, ce qui peut entraîner un arrêt cardiaque et / ou respiratoire.

Bien que l’événement soit rare, il est conseillé d’être prudent lors de l’utilisation de ces agents ensemble. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et l’effondrement sont plus susceptibles de se produire au début de cette combinaison ou lorsque la clozapine est ajoutée à un régime établi benzodiazépine.

Anticholinergiques

La clozapine potentialise l’action de ces agents par l’intermédiaire d’une activité anticholinergique additive.

Observer les patients pour les effets secondaires anticholinergiques, par exemple la constipation, en particulier lors de l’utilisation pour aider à contrôler l’hypersalivation.

Antihypertenseurs

La clozapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces agents en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.

La prudence est recommandée si la clozapine est administrée en concomitance avec des antihypertenseurs. Les patients doivent être informés du risque d’hypotension, en particulier pendant la période de titration de la dose initiale.

Alcool, IMAO, dépresseurs du SNC, y compris les narcotiques et les benzodiazépines

Effets centraux améliorés. Dépression additive du SNC et interférence des performances cognitives et motrices lors d’une utilisation en association avec ces substances.

La prudence est recommandée si la clozapine est utilisée en concomitance avec d’autres agents actifs du SNC. Informer les patients des effets sédatifs additifs éventuels et les avertir de ne pas conduire ou utiliser de machines.

Substances fortement liées aux protéines

(par exemple warfarine et digoxine)

La clozapine peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de ces substances en raison du déplacement des protéines plasmatiques.

Les patients doivent être surveillés pour la survenue d’effets secondaires associés à ces substances, et les doses de la substance liée aux protéines doivent être ajustées, si nécessaire.

Phénytoïne

L’ajout de phénytoïne à la clozapine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la clozapine.

Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit être étroitement surveillé pour une aggravation ou une récurrence des symptômes psychotiques.

Lithium

L’utilisation concomitante peut augmenter le risque de développement du syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Observer les signes et les symptômes du SMN.

Substances induisant le CYP1A2 (par exemple oméprazole)

L’utilisation concomitante peut diminuer les niveaux de clozapine

Le potentiel d’efficacité réduite de la clozapine devrait être envisagé.

Substances inhibant le CYP1A2, par exemple la fluvoxamine, la caféine, la ciprofloxacine ou les contraceptifs hormonaux (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)

L’utilisation concomitante peut augmenter les niveaux de clozapine

Potentiel d’augmentation des effets indésirables. Des précautions doivent également être prises lors de l’arrêt concomitant des médicaments inhibiteurs du CYP1A2 ou du CYP3A4, car il peut y avoir une diminution des taux de clozapine. L’effet de l’inhibition du CYP2C19 peut être minime.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour la clozapine, les données cliniques sur les grossesses exposées sont limitées. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse , le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la clozapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Allaitement maternel

Des études chez l’animal suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez le nourrisson; par conséquent, les mères recevant la clozapine ne devraient pas allaiter.

La fertilité

Les données limitées disponibles sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, la clozapine n’a pas affecté la fertilité lorsqu’elle a été administrée jusqu’à 40 mg / kg, correspondant à une dose d’équivalence humaine de 6,4 mg / kg ou environ un tiers de la dose humaine adulte maximale admissible.

Femmes en âge de procréer

Un retour à la menstruation normale peut survenir à la suite du passage d’autres antipsychotiques à la clozapine. Des mesures contraceptives adéquates doivent donc être assurées chez les femmes en âge de procréer.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En raison de la capacité de la clozapine à provoquer une sédation et à abaisser le seuil épileptogène, des activités telles que la conduite ou l’utilisation de machines doivent être évitées, en particulier pendant les premières semaines de traitement.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans la plupart des cas, le profil d’effets indésirables de la clozapine est prévisible à partir de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante est sa propension à provoquer une agranulocytose (voir rubrique 4.4). En raison de ce risque, son utilisation est limitée à la schizophrénie résistante au traitement et à la psychose survenant au cours de la maladie de Parkinson dans les cas où le traitement standard a échoué. Bien que la surveillance du sang constitue une partie essentielle des soins prodigués aux patients recevant la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves qui peuvent être diagnostiqués au stade précoce uniquement par une observation attentive et un interrogatoire du patient afin de prévenir la morbidité. et la mortalité.

Les réactions indésirables les plus graves associées à la clozapine sont l’agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre (voir rubrique 4.4).

Les effets secondaires les plus fréquents sont la somnolence / sédation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation et l’hypersalivation.

Les données issues des essais cliniques ont montré qu’une proportion variable de patients traités par la clozapine (de 7,1 à 15,6%) a été arrêtée en raison d’un événement indésirable, y compris seulement ceux qui pouvaient raisonnablement être attribués à la clozapine. Les événements les plus fréquents considérés comme des causes d’arrêt étaient la leucopénie, la somnolence, les vertiges (à l’exclusion des vertiges) et les troubles psychotiques.

Système sanguin et lymphatique

Le développement de la granulocytopénie et de l’agranulocytose est un risque inhérent au traitement par la clozapine. Bien que généralement réversible à l’arrêt du traitement, l’agranulocytose peut entraîner une septicémie et peut s’avérer fatale. Étant donné que l’arrêt immédiat du traitement est nécessaire pour prévenir le développement d’une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le tableau 3 ci-dessous résume l’incidence estimée de l’agranulocytose pour chaque période de traitement par la clozapine.

Tableau 3: Incidence estimée de l’agranulocytose 1

Période de traitement

Incidence de l’agranulocytose par 100 000 personnes-semaines 2 d’observation

Semaines 0-18

32,0

Semaines 19-52

2,3

Semaines 53 et plus

1.8

1 De l’expérience du registre de vie du service de surveillance des patients Clozaril au Royaume-Uni entre 1989 et 2001.

2 Le temps-personne est la somme des unités individuelles de temps que les patients du registre ont été exposés à la clozapine avant de subir une agranulocytose. Par exemple, 100 000 personnes-semaines ont pu être observées chez 1 000 patients inscrits au registre pendant 100 semaines (100 * 1 000 = 100 000) ou chez 200 patients inscrits au registre pendant 500 semaines (200 * 500 = 100 000) avant agranulocytose.

L’incidence cumulée de l’agranulocytose dans l’expérience du registre de la vie du Clxaril Patient Monitoring Service au Royaume-Uni (0 – 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78%. La majorité des cas (environ 70%) surviennent dans les 18 premières semaines de traitement.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Une tolérance réduite au glucose et / ou le développement ou l’exacerbation du diabète sucré ont été rarement rapportés pendant le traitement par la clozapine. Dans de très rares cas, une hyperglycémie sévère, pouvant parfois conduire à une acidocétose / coma hyperosmolaire, a été rapportée chez des patients sous traitement par clozapine sans antécédents d’hyperglycémie. Les taux de glucose ont été normalisés chez la plupart des patients après l’arrêt de la clozapine et, dans quelques cas, l’hyperglycémie est réapparue lorsque le traitement a été ré-initié. Bien que la plupart des patients présentaient des facteurs de risque de diabète sucré non insulino-dépendant, une hyperglycémie a également été rapportée chez des patients sans facteur de risque connu (voir rubrique 4.4).

Troubles du système nerveux

Les réactions défavorables très communes observées incluent la somnolence / sédation, et le vertige.

La clozapine peut provoquer des modifications de l’EEG, y compris l’apparition de complexes spike et wave. Il abaisse le seuil épileptogène d’une manière dose-dépendante et peut induire des secousses myocloniques ou des crises généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire avec des augmentations de dose rapides et chez les patients souffrant d’épilepsie préexistante. Dans de tels cas, la dose doit être réduite et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être initié. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel à réduire la fonction de la moelle osseuse et, avec d’autres anticonvulsivants, la possibilité d’une interaction pharmacocinétique doit être envisagée. Dans de rares cas, les patients traités par clozapine peuvent présenter un délire.

Très rarement, une dyskinésie tardive a été rapportée chez des patients sous clozapine traités avec d’autres antipsychotiques. Les patients chez lesquels une dyskinésie tardive s’est développée avec d’autres antipsychotiques ont amélioré la clozapine.

Troubles cardiaques

Une tachycardie et une hypotension orthostatique avec ou sans syncope peuvent survenir, en particulier dans les premières semaines de traitement. La prévalence et la gravité de l’hypotension sont influencées par le taux et l’ampleur de la titration de la dose. Un collapsus circulatoire résultant d’une hypotension profonde, notamment liée à une titration agressive, avec les conséquences graves possibles d’un arrêt cardiaque ou pulmonaire, a été rapporté avec la clozapine.

Une minorité de patients traités par la clozapine présentent des modifications de l’ECG similaires à celles observées avec d’autres antipsychotiques, y compris la dépression du segment ST et l’aplatissement ou l’inversion des ondes T, qui se normalisent après l’arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces changements n’est pas claire. Cependant, de telles anomalies ont été observées chez les patients atteints de myocardite, ce qui devrait donc être envisagé.

Des cas isolés d’arythmie cardiaque, de péricardite / épanchement péricardique et de myocardite ont été rapportés, dont certains ont été mortels. La majorité des cas de myocardite sont survenus dans les deux premiers mois suivant le début du traitement par la clozapine. La cardiomyopathie s’est généralement manifestée plus tard dans le traitement.

L’éosinophilie a été rapportée avec certains cas de myocardite (environ 14%) et de péricardite / épanchement péricardique; on ne sait pas, cependant, si l’éosinophilie est un prédicteur fiable de la cardite.

Les signes et les symptômes d’une myocardite ou d’une cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d’autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée, etc.) ou des symptômes d’infarctus du myocarde. D’autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ce qui précède comprennent des symptômes pseudo-grippaux.

On sait que des décès soudains et inexpliqués se produisent chez des patients psychiatriques recevant des médicaments antipsychotiques classiques, mais également chez des patients psychiatriques non traités. De tels décès ont été signalés très rarement chez des patients recevant de la clozapine.

Troubles vasculaires

De rares cas de thromboembolie ont été signalés.

Système respiratoire

Une dépression ou un arrêt respiratoire est survenu très rarement, avec ou sans collapsus circulatoire (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Système digestif

La constipation et l’hypersalivation ont été observées très fréquemment, ainsi que des nausées et des vomissements fréquents. Très rarement iléus peut survenir (voir rubrique 4.4). Le traitement par clozapine peut être rarement associé à une dysphagie. L’ingestion de nourriture ingérée peut survenir chez des patients présentant une dysphagie ou suite à un surdosage aigu.

Troubles hépatobiliaires

Des élévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques et, rarement, une hépatite et une jaunisse cholestatique peuvent survenir. Très rarement, une nécrose hépatique fulminante a été rapportée. Si un ictère se développe, la clozapine doit être arrêtée (voir rubrique 4.4). Dans de rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée.

Troubles rénaux

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été signalés en association avec le traitement par la clozapine.

Troubles de la reproduction et des seins

Des rapports très rares de priapisme ont été reçus.

Troubles généraux

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été signalés chez des patients recevant de la clozapine seul ou en association avec du lithium ou d’autres agents actifs sur le SNC.

Des réactions de sevrage aigües ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous (Tableau 4) résume les effets indésirables accumulés à partir des rapports spontanés et des études cliniques.

Tableau 4: Estimations de la fréquence des effets indésirables liés au traitement, tirées de rapports d’essais cliniques et spontanés.

Les réactions défavorables sont classées sous des rubriques de fréquence, en utilisant la convention suivante: Très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1.000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

TROUBLES DU SANG ET DU SYSTÈME LYMPHATIQUE

Commun:

Leucopénie / diminution des globules blancs / neutropénie, éosinophilie, leucocytose

Rare:

Agranulocytose

Rare:

Anémie

Très rare:

Thrombocytopénie, thrombocytémie

TROUBLES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Pas connu:

Angioedème *, vascularite leucocytoclasique *

TROUBLES ENDOCRINIENS

Pas connu:

Pseudophaéochromocytome *

LE METABOLISME ET LES TROUBLES NUTRITIONNELS

Commun:

Gain de poids

Rare:

Tolérance au glucose avec facultés affaiblies, diabète sucré

Très rare:

Cétoacidose, coma hyperosmolaire, hyperglycémie sévère, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie

TROUBLES PSYCHIATRIQUES

Commun:

Dysarthrie

Rare:

Dysphémie

Rare:

Agitation, agitation

TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX

Très commun:

Somnolence / sédation, vertiges

Commun:

Maux de tête, tremblements, rigidité, akathisie, symptômes extrapyramidaux, convulsions / convulsions / saccades myocloniques

Rare:

Syndrome malin des neuroleptiques

Rare:

Confusion, délire

Très rare:

Dyskinésie tardive, symptômes obsessionnels compulsifs

Pas connu:

Syndrome cholinergique (après sevrage brutal) *, modifications de l’EEG *, pleurothotonus *

TROUBLES DES YEUX

Commun:

Vision floue

TROUBLES CARDIAQUES

Très commun:

Tachycardie

Commun:

Changements ECG

Rare:

Collapsus circulatoire, arythmies, myocardite, péricardite / épanchement péricardique

Très rare:

Cardiomyopathie, arrêt cardiaque

Pas connu:

Infarctus du myocarde pouvant être mortel *, douleur thoracique / angine de poitrine *

TROUBLES VASCULAIRES

Commun:

Hypertension, hypotension orthostatique, syncope

Rare:

Thromboembolie

Pas connu:

Thromboembolie veineuse, y compris les cas d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde

TROUBLES RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MEDIASTINAUX

Rare:

Aspiration de nourriture ingérée, pneumonie et infection des voies respiratoires inférieures pouvant être fatale

Très rare:

Dépression respiratoire / arrestation

Pas connu:

Congestion nasale*

PROBLÈMES GASTRO-INTESTINAUX

Très commun:

Constipation, hypersalivation

Commun:

Nausées, vomissements, anorexie, bouche sèche

Rare:

Dysphagie

Très rare:

Augmentation de la glande parotide, obstruction intestinale / iléus paralytique / impaction fécale

Pas connu:

La diarrhée*. Inconfort abdominal / brûlures d’estomac / dyspepsie *, colite *

TROUBLES HÉPATOBILIERS

Commun:

Enzymes hépatiques élevées

Rare:

Hépatite, ictère cholestatique, pancréatite

Très rare:

Nécrose hépatique fulminante

Pas connu:

Stéatose hépatique *, nécrose hépatique *, hépatotoxicité *, fibrose hépatique *, cirrhose hépatique *, troubles hépatiques, y compris les événements hépatiques entraînant des conséquences mortelles telles qu’une atteinte hépatique (hépatique, cholestatique et mixte), une insuffisance hépatique pouvant être fatale et greffe du foie*.

LES TROUBLES TISSULAIRES CUTANÉS ET SOUS-CUTANÉS

Très rare:

Réactions cutanées

Pas connu

Trouble de la pigmentation *

TROUBLES TISSULAIRES MUSCULO-SQUELETTIQUES ET CONJONCTIFS

Pas connu:

Faiblesse musculaire *, spasmes musculaires *, douleurs musculaires *, lupus érythémateux disséminé *

TROUBLES RÉNAUX ET URINAIRES

Commun:

Incontinence urinaire, rétention urinaire

Très rare:

Néphrite interstitielle

Pas connu:

Insuffisance rénale *, Énurésie nocturne *

GROSSESSE, PUERPERIUM ET CONDITIONS PERINATALES

Pas connu

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir 4.6)

SYSTÈME REPRODUCTEUR ET TROUBLES DU SEIN

Très rare:

Priapisme

Pas connu

Éjaculation rétrograde*

TROUBLES GÉNÉRAUX ET CONDITIONS DU SITE D’ADMINISTRATION

Commun:

Fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, troubles de la régulation de la transpiration et de la température

Très rare:

Mort soudaine inexpliquée

ENQUÊTES

Rare:

CPK augmenté

* Effets indésirables du médicament dérivés de l’expérience post-commercialisation via des rapports de cas spontanés et des cas de littérature.

De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d’allongement de l’intervalle QT pouvant être associés à des torsades de pointes ont été observés, bien qu’il n’y ait pas de lien de causalité concluant avec l’utilisation de ce médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

En cas d’overdose aiguë intentionnelle ou accidentelle de clozapine pour laquelle des informations sur les résultats sont disponibles, la mortalité à ce jour est d’environ 12%. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou à une pneumonie provoquée par une aspiration et se sont produits à des doses supérieures à 2 000 mg. Des cas de surdosage de plus de 10 000 mg ont été signalés chez des patients. Cependant, chez quelques adultes, principalement ceux qui n’avaient jamais été exposés à la clozapine, l’ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a entraîné des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, la mort. Chez les jeunes enfants, l’ingestion de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma sans être létal.

Signes et symptômes

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions; hypersalivation, mydriase, vision floue, thermolabilité; hypotension, collapsus, tachycardie, arythmies cardiaques; pneumonie d’aspiration, dyspnée, dépression respiratoire ou échec.

Traitement

Il n’y a pas d’antidotes spécifiques pour la clozapine.

Lavage gastrique et / ou administration de charbon actif dans les 6 heures suivant l’ingestion du médicament. La dialyse péritonéale et l’hémodialyse sont peu susceptibles d’être efficaces. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaque continue, surveillance de la respiration, surveillance des électrolytes et équilibre acido-basique. L’utilisation d’épinéphrine doit être évitée dans le traitement de l’hypotension en raison de la possibilité d’un effet «épinéphrine inverse».

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité de réactions différées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antipsychotiques; Diazépines, oxazépines et thiazépines (code ATC N05A H02)

Mécanisme d’action

La clozapine s’est avérée être un agent antipsychotique différent des antipsychotiques classiques.

Dans des expériences pharmacologiques, le composé n’induit pas de catalepsie ou n’inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l’apomorphine ou l’amphétamine. Il n’a qu’une faible activité de blocage des récepteurs de la dopamine aux récepteurs D 1 , D 2 , D 3 et D 5 , mais présente une puissance élevée pour le récepteur D 4 .

Effets pharmacodynamiques

La clozapine a de puissants effets anti-alpha-adrénergiques, anticholinergiques, antihistaminiques et anti-éveils. Il a également été démontré qu’il possède des propriétés antisérotoninergiques.

Efficacité clinique et sécurité

Sur le plan clinique, la clozapine produit une sédation rapide et marquée et exerce des effets antipsychotiques chez les patients schizophrènes, résistants à d’autres traitements médicamenteux. Dans de tels cas, la clozapine s’est avérée efficace pour soulager les symptômes schizophréniques positifs et négatifs principalement dans des essais à court terme. Dans un essai clinique ouvert mené chez 319 patients traités pour 12 mois, une amélioration cliniquement significative a été observée chez 37% des patients au cours de la première semaine de traitement et chez 44% des patients au bout de 12 mois. L’amélioration a été définie comme une réduction d’environ 20% par rapport aux valeurs initiales dans le score de l’échelle d’évaluation psychiatrique brève. En outre, l’amélioration de certains aspects du dysfonctionnement cognitif a été décrite.

Comparativement aux antipsychotiques classiques, la clozapine entraîne moins de réactions extrapyramidales majeures, telles qu’une dystonie aiguë, des effets secondaires de type parkinsonien et une akathisie. Contrairement aux antipsychotiques classiques, la clozapine produit peu ou pas d’élévation de la prolactine, évitant ainsi les effets indésirables tels que la gynécomastie, l’aménorrhée, la galactorrhée et l’impuissance.

Une réaction indésirable potentiellement grave causée par le traitement par la clozapine est la granulocytopénie et l’agranulocytose, dont l’incidence est estimée à 3% et 0,7%, respectivement. Compte tenu de ce risque, l’utilisation de la clozapine doit être limitée aux patients résistants au traitement ou présentant une psychose dans la maladie de Parkinson lorsque les autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1) et chez qui des examens hématologiques réguliers peuvent être réalisés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la clozapine administrée par voie orale est de 90 à 95%; ni le taux ni le degré d’absorption sont influencés par la nourriture.

La clozapine est soumise à un métabolisme modéré de premier passage, ce qui entraîne une biodisponibilité absolue de 50 à 60%.

Distribution

À l’état d’équilibre, lorsqu’ils sont administrés deux fois par jour, les concentrations sanguines maximales se situent en moyenne à 2,1 heures (de 0,4 à 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 l / kg. La clozapine est liée à environ 95% aux protéines plasmatiques.

Biotransformation / métabolisme

La clozapine est presque entièrement métabolisée avant l’excrétion par le CYP1A2 et le CYP3A4, et dans une certaine mesure par le CYP2C19 et le CYP2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthylé était actif. Ses actions pharmacologiques ressemblent à celles de la clozapine, mais sont considérablement plus faibles et de courte durée.

Élimination

Son élimination est biphasique, avec une demi-vie terminale moyenne de 12 heures (intervalle: 6 à 26 heures). Après des doses uniques de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne était de 7,9 heures; il a augmenté à 14,2 heures lorsque les conditions d’équilibre ont été atteintes en administrant des doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours.

Seules des traces de médicament inchangé sont détectées dans l’urine et les fèces, environ 50% de la dose administrée étant excrétée sous forme de métabolites dans l’urine et 30% dans les fèces.

Linéarité / non-linéarité

Des augmentations posologiques de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg deux fois par jour ont été observées à l’état d’équilibre dans les augmentations linéairement proportionnelles à la dose sous la courbe concentration plasmatique / temps (ASC) et dans les concentrations plasmatiques maximales et minimales.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme (pour la toxicité pour la reproduction, voir rubrique 4.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Povidone

Amidon prégélatinisé

Amidon de maïs

Talc

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Comprimés Zaponex 25 mg en plaquettes thermoformées:

4 années

Comprimés de Zaponex 100 mg dans l’emballage de boursouflure:

5 années

Zaponex 25 et 100 mg comprimés dans des récipients en HDPE:

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Pour le conteneur HDPE:

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Gardez le récipient en plastique hermétiquement fermé. Conserver dans l’emballage d’origine.

Pour les blisters:

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine. Gardez la plaquette thermoformée dans l’emballage extérieur.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les Comprimés de Zaponex sont emballés dans des plaquettes de PVC / PVDC / aluminium contenant 10 ou 14 comprimés et par 500 comprimés dans un récipient de HDPE. Les blisters contenant 10 comprimés sont disponibles en boîtes de 30, 60, 90 et 300 comprimés, les blisters contenant 14 comprimés en boîtes de 28 et 84 comprimés. Les plaquettes thermoformées sont emballées dans une boîte en carton lithographiée, avec une notice d’information pour le patient jointe.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

7. Titulaire de l’autorisation

Leyden Delta BV

Neerbosscheweg 620

6544 LL Nijmegen

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Zaponex 25 mg comprimés:

Zaponex 100 mg comprimés:

PL 32553/0001

PL 32553/0002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de la licence accordée:

18 juin 2004

Date du dernier renouvellement:

18 juin 2009

10. Date de révision du texte

Août 2016