Zalviso 15 microgrammes comprimés sublinguaux


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1. Nom du médicament

Zalviso 15 microgrammes comprimés sublinguaux

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé sublingual contient 15 microgrammes de sufentanil (sous forme de citrate).

Excipient (s) avec effet connu :

Chaque comprimé sublingual contient 0,074 mg de jaune de soleil FCF Aluminium Lake (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette sublinguale.

Zalviso comprimés sublinguaux de 3 mm de diamètre sont des comprimés à face plate de couleur orange avec des bords arrondis.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Zalviso est indiqué pour le traitement de la douleur postopératoire aiguë modérée à sévère chez les patients adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Zalviso doit être administré en milieu hospitalier seulement. Zalviso ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans la prise en charge des opioïdes, en particulier les effets indésirables des opioïdes tels que la dépression respiratoire (voir rubrique 4.4).

Posologie

Les comprimés sublinguaux de Zalviso doivent être auto-administrés par le patient en réponse à la douleur en utilisant le dispositif d’administration de Zalviso. Le dispositif d’administration Zalviso est conçu pour administrer un seul comprimé sublingual de 15 microgrammes de sufentanil, sur une base contrôlée par le patient selon les besoins, avec un minimum de 20 minutes (intervalle de verrouillage) entre les doses, sur une période allant jusqu’à 72 heures. durée de traitement maximale recommandée. Voir la section “Mode d’administration”.

Personnes âgées

Aucune étude de population particulière n’a été réalisée avec des comprimés sublinguaux de sufentanil chez des patients âgés. Dans les essais cliniques, environ 30% des patients inclus étaient âgés de 65 à 75 ans. L’innocuité et l’efficacité chez les patients âgés étaient similaires à celles observées chez les adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique ou rénale

Aucune étude de population particulière n’a été réalisée avec des comprimés sublinguaux de sufentanil chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Seules des données limitées sont disponibles pour l’utilisation du sufentanil chez ces patients. Zalviso doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ou une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Zalviso chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Pour usage sublingual seulement.

Les comprimés sublinguaux Zalviso doivent être auto-administrés en utilisant le dispositif d’administration Zalviso qui ne doit être actionné par le patient qu’en réponse à la douleur (voir rubrique 6.6).

Le comprimé sublingual distribué doit se dissoudre sous la langue et ne doit pas être écrasé, mâché ou avalé. Les patients ne doivent pas manger ou boire et minimiser la conversation pendant 10 minutes après chaque dose de Zalviso.

La quantité maximale de sufentanil sublingual qui peut être administrée par le dispositif d’administration de Zalviso pendant une heure est de 45 microgrammes (3 doses).

En cas d’utilisation répétée maximale par le patient, une cartouche durera pendant une durée de 13 heures 20 minutes. Des cartouches Zalviso supplémentaires peuvent être utilisées si nécessaire.

Pour des instructions sur la configuration et la manipulation du dispositif d’administration Zalviso avant l’administration, voir la section 6.6.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Dépression respiratoire significative.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dépression respiratoire

Le sufentanil peut causer une dépression respiratoire, pour laquelle le degré / la gravité est lié à la dose. Les effets respiratoires du sufentanil doivent être évalués par surveillance clinique, par exemple, fréquence respiratoire, niveau de sédation et saturation en oxygène. Les patients à risque plus élevé sont ceux qui souffrent d’insuffisance respiratoire ou de réserve respiratoire réduite. La dépression respiratoire causée par le sufentanil peut être inversée par les antagonistes opioïdes. Une administration répétée d’un antagoniste peut être nécessaire car la durée de la dépression respiratoire peut durer plus longtemps que la durée de l’effet de l’antagoniste (voir rubrique 4.9).

Pression intracrânienne

Le sufentanil doit être utilisé avec précaution chez les patients qui peuvent être particulièrement sensibles aux effets cérébraux de la rétention du CO 2 , tels que ceux qui présentent une augmentation de la pression intracrânienne ou une altération de la conscience. Le sufentanil peut masquer l’évolution clinique des patients souffrant de traumatisme crânien. Le sufentanil doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de tumeurs cérébrales.

Effets cardiovasculaires

Le sufentanil peut produire une bradycardie. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des bradyarythmies antérieures ou préexistantes.

Le sufentanil peut provoquer une hypotension, en particulier chez les patients hypovolémiques. Des mesures appropriées doivent être prises pour maintenir une pression artérielle stable.

Fonction hépatique ou rénale altérée

Le sufentanil est principalement métabolisé dans le foie et excrété dans l’urine et les fèces. La durée de l’activité peut être prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale sévère. Seules des données limitées sont disponibles pour l’utilisation de Zalviso chez ces patients. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ou une insuffisance rénale sévère doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter les symptômes de surdosage en sufentanil (voir rubrique 4.9).

Potentiel d’abus et tolérance

Sufentanil a un potentiel d’abus. Cela devrait être pris en compte lors de la prescription ou de l’administration de sufentanil lorsqu’il existe un risque accru d’abus, d’abus ou de détournement.

Les patients sous traitement opioïde chronique ou les opiomanes peuvent nécessiter des doses plus élevées d’analgésiques que le dispositif d’administration de Zalviso peut fournir.

Effets gastro-intestinaux

Le sufentanil en tant qu’agoniste du récepteur μ-opioïde peut ralentir la motilité gastro-intestinale. Par conséquent, Zalviso doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d’iléus.

Le sufentanil en tant qu’agoniste du récepteur μ-opioïde peut provoquer un spasme du sphincter d’Oddi. Par conséquent, Zalviso doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une maladie des voies biliaires, y compris une pancréatite aiguë.

Autre

Avant l’utilisation, le professionnel de la santé doit s’assurer que les patients ont reçu des instructions appropriées sur la façon d’utiliser le dispositif d’administration de Zalviso pour administrer eux-mêmes les comprimés nécessaires pour gérer leur douleur après l’opération. Seuls les patients qui sont capables de comprendre et de suivre les instructions d’utilisation du dispositif d’administration doivent utiliser Zalviso. Le professionnel de la santé doit prendre en considération la capacité (visuelle ou cognitive) du patient à utiliser l’appareil de manière appropriée.

Excipients

Les comprimés sublinguaux de Zalviso contiennent l’agent colorant azoïque jaune du soleil FCF Aluminium Lake (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interaction avec l’enzyme cytochrome P450-3A4

Le sufentanil est principalement métabolisé par l’enzyme cytochrome P450-3A4 humaine. Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, peut augmenter significativement l’exposition systémique au sufentanil sublingual (augmentation maximale de 19% des taux plasmatiques maximaux (C max ), augmentation globale de 77% de l’augmentation de la substance active (AUC) et prolongation maximale concentration de 41%. Des effets similaires avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Itraconazol, ritonavir) ne peuvent être exclus. Toute modification de l’efficacité / tolérabilité associée à l’augmentation de l’exposition serait compensée dans la pratique par une modification de la fréquence d’administration (voir rubrique 4.2).

Les dépresseurs du système nerveux central (SNC)

L’utilisation concomitante de dépresseurs du SNC, y compris des barbituriques, des benzodiazépines, des neuroleptiques ou d’autres opioïdes, des gaz halogénés ou d’autres dépresseurs du SNC non sélectifs (par exemple l’alcool) peut augmenter la dépression respiratoire.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)

L’arrêt des inhibiteurs de la MAO est généralement recommandé 2 semaines avant le traitement par Zalviso, car une potentialisation sévère et imprévisible par les inhibiteurs de la MAO a été rapportée avec les analgésiques opioïdes.

Autres

L’interaction avec d’autres produits ou produits administrés par voie sublinguale destinés à diluer / établir un effet dans la cavité buccale n’a pas été évaluée et l’administration simultanée devrait être évitée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du sufentanil pendant la grossesse humaine sont insuffisantes pour évaluer ses effets nocifs potentiels. Il n’y a aucune indication à ce jour que l’utilisation de sufentanil pendant la grossesse augmente le risque d’anomalies congénitales.

Sufentanil traverse le placenta.

La toxicité pour la reproduction a été démontrée dans des études animales (voir rubrique 5.3).

Zalviso n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

Le sufentanil est excrété dans le lait maternel lorsqu’il est administré par voie intraveineuse; par conséquent, la prudence est recommandée lorsque Zalviso est administré aux femmes qui allaitent. L’allaitement n’est pas recommandé lorsque le sufentanil est administré, en raison du risque d’effets opioïdes ou de toxicité chez les nouveau-nés / nourrissons allaités (voir rubrique 4.9).

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets du sufentanil sur la fertilité chez les femmes ou les hommes.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le sufentanil a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avisés de ne pas conduire de véhicules ou d’utiliser de la machinerie s’ils éprouvent de la somnolence, des étourdissements ou des troubles visuels pendant ou après le traitement par Zalviso. Les patients ne doivent conduire et utiliser des machines que si un délai suffisant s’est écoulé depuis la dernière administration de Zalviso.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus grave du sufentanil est une dépression respiratoire pouvant entraîner une apnée et un arrêt respiratoire (voir rubrique 4.4).

Sur la base des données d’innocuité combinées de ces études cliniques, les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥ 1/10).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables identifiés à partir d’études cliniques ou d’après commercialisation avec d’autres médicaments contenant du sufentanil sont résumés dans le tableau ci-dessous. Les fréquences sont définies comme:

Très commun

≥1 / 10

Commun

≥1 / 100 et <1/10

Rare

≥1 / 1000 et <1/100

Rare

≥ 1/10 000 et <1/1 000

Très rare

<1/10 000

Pas connu

Ne peut être estimée à partir des données disponibles

Classe d’organe système MedDRA

Très commun

Commun

Rare

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité *

Choc anaphylactique

Troubles psychiatriques

État confus

Apathie*

Nervosité*

Troubles du système nerveux

Vertiges

Mal de tête

Sédation

Somnolence

Paresthésie

Ataxie*

Dystonie *

Hyperréflexie *

Convulsions

Coma

Troubles oculaires

Troubles de la vision

Miosis

Troubles cardiaques

La fréquence cardiaque a augmenté

La fréquence cardiaque a diminué *

Troubles vasculaires

La pression artérielle a augmenté

La pression artérielle a diminué

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dépression respiratoire

Apnée

Arrêt respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Vomissement

Constipation

Dyspepsie

Bouche sèche

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Hyperhidrose

Téméraire

Peau sèche*

Érythème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires involontaires

Contractions musculaires*

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Des frissons

Asthénie

Syndrome de sevrage médicamenteux

* Voir “Description des effets indésirables sélectionnés”

Description des effets indésirables sélectionnés

Après l’utilisation prolongée d’autres substances ayant une activité de récepteur μ-opioïde, des symptômes de sevrage ont été observés après une interruption soudaine du traitement.

Certains effets indésirables n’ont pas été observés dans les essais cliniques avec Zalviso. Leurs fréquences ont été établies sur la base des données de l’administration intraveineuse de sufentanil: contraction musculaire commune; Peu fréquent – hypersensibilité, apathie, nervosité, ataxie, dystonie, hyperréflexie, diminution de la fréquence cardiaque et peau sèche.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

Surdosage de sufentanil se manifeste par une exagération de ses effets pharmacologiques. Selon la sensibilité individuelle, le tableau clinique est déterminé par le degré de dépression respiratoire. Cela peut aller de l’hypoventilation à l’arrêt respiratoire. D’autres symptômes peuvent survenir: perte de conscience, coma, choc cardiovasculaire et rigidité musculaire.

La gestion

La prise en charge du surdosage doit être axée sur le traitement des symptômes de l’agonisme des récepteurs μ-opioïdes, y compris l’administration d’oxygène. Une attention particulière doit être accordée à l’obstruction des voies respiratoires et à la nécessité d’une ventilation assistée ou contrôlée.

Un antagoniste des opiacés (p. Ex. Naloxone) doit être administré en cas de dépression respiratoire. Cela n’exclut pas des contre-mesures plus directes. La durée d’activité plus courte de l’antagoniste des opiacés par rapport au sufentanil doit être prise en compte. Dans ce cas, l’antagoniste des opioïdes peut être administré à plusieurs reprises ou par perfusion.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Analgésiques, opioïdes, Code ATC: N01AH03

Mécanisme d’action

Le sufentanil est un opioïde synthétique et puissant qui se lie très sélectivement aux récepteurs μ-opioïdes. Le sufentanil agit comme un agoniste complet dans les récepteurs μ-opioïdes.

Le sufentanil n’induit pas de libération d’histamine. Tous les effets du sufentanil peuvent être immédiatement et complètement bloqués par l’administration d’un antagoniste spécifique tel que le naloxone.

Effets pharmacodynamiques primaires

Analgésie

On pense que l’analgésie induite par le sufentanil passe par l’activation des récepteurs μ-opioïdes principalement dans le SNC pour modifier les processus affectant à la fois la perception et la réponse à la douleur. Chez les humains, la puissance est de 7 à 10 fois plus élevée que celle du fentanyl et de 500 à 1 000 fois plus élevée que la morphine (par voie orale). La forte lipophilie du sufentanil lui permet d’être administrée par voie sublinguale et d’obtenir un effet analgésique rapide.

Effets pharmacodynamiques secondaires

Dépression respiratoire

Le sufentanil peut provoquer une dépression respiratoire (voir rubrique 4.4) et supprime également le réflexe de la toux.

Autres effets sur le SNC

Des doses élevées de sufentanil administrées par voie intraveineuse sont connues pour provoquer une rigidité musculaire, probablement à la suite d’un effet sur la substance noire et le noyau strié. L’activité hypnotique peut être démontrée par des altérations EEG.

Effets gastro-intestinaux

Les concentrations plasmatiques analgésiques de sufentanil peuvent provoquer des nausées et des vomissements par irritation de la zone de déclenchement des chémorécepteurs.

Les effets gastro-intestinaux du sufentanil comprennent une diminution de la motilité propulsive, une diminution de la sécrétion et une augmentation du tonus musculaire (jusqu’aux spasmes) des sphincters du tractus gastro-intestinal (voir rubrique 4.4).

Effets cardiovasculaires

De faibles doses de sufentanil intraveineux associées à une activité vagale (cholinergique) probable provoquent une légère bradycardie et une résistance vasculaire systémique modérément réduite sans abaisser significativement la tension artérielle (voir rubrique 4.4).

La stabilité cardiovasculaire est également le résultat d’effets minimes sur la précharge cardiaque, le débit cardiaque et la consommation d’oxygène myocardique. Les effets directs du sufentanil sur la fonction myocardique n’ont pas été observés.

Efficacité clinique et sécurité

Analgésie

L’efficacité de Zalviso pour l’analgésie contrôlée par le patient a été démontrée dans 3 essais cliniques de phase III dans la douleur aiguë post-opératoire nociceptive et viscérale (douleur post-opératoire après chirurgie abdominale ou orthopédique majeure): 2 essais contrôlés par placebo en double aveugle (Zalviso N = 430 patients, placebo N = 161 patients) et 1 était un essai ouvert et contrôlé par un agent actif (Zalviso N = 177 patients, morphine N = 180 patients).

Les patients ont été traités en utilisant le schéma posologique de Zalviso de 15 microgrammes de sufentanil par voie sublinguale selon les besoins avec un intervalle de verrouillage d’au moins 20 minutes sur une période de 72 heures.

La supériorité par rapport au placebo a été démontrée dans les essais contrôlés par placebo de phase III pour la somme de la différence d’intensité de la douleur de 48 heures (SPID48; P ≤0.001), et les critères secondaires, SPID pondéré dans le temps (P ≤ 0,004), le soulagement total de la douleur (TOTPAR, P ≤ 0,004) et l’évaluation globale des patients (P ≤ 0,007) sur 24, 48 et 72 heures. Après 48 heures, plus de la moitié des sujets du groupe Zalviso présentaient une réduction de la douleur significative (30% de taux de réponse) dans ces essais (douleur viscérale 60%, douleur nociceptive 54,9%).

Une proportion significativement plus élevée de patients (78,5%) ont qualifié la méthode de contrôle de la douleur de «bonne» ou «excellente» avec Zalviso qu’avec la morphine intraveineuse (65,5%) (critère principal à 48 heures, p = 0,007) . Les patients ont rapporté dans tous les 3 essais de phase III un soulagement de la douleur cliniquement significatif au cours de la première heure de traitement par Zalviso (différence d’intensité de la douleur par rapport à la réponse de base et totale> 1 NRS). Zalviso était également considéré comme plus facile à utiliser par les professionnels de la santé (P = 0,017).

Comme démontré dans l’essai à contrôle actif, le délai moyen entre les doses de Zalviso était environ deux fois plus long que celui de l’analgésie contrôlée par le patient morphine par voie intraveineuse (environ 80 minutes contre environ 45 minutes) pendant les 48 premières heures.

Les patients traités par Zalviso entre 48 et 72 heures dans les trois essais contrôlés ont utilisé un large éventail des 216 doses disponibles, avec une moyenne de 49 doses / patient (gamme de 8-153 doses) avec la majorité des patients (69,7% ) en utilisant entre 24 et 72 doses.

Dépression respiratoire

Les doses analgésiques de Zalviso ont entraîné des effets dépressifs respiratoires chez certains patients au cours des essais cliniques. Dans l’étude de phase III contrôlée par un agent actif, l’amplitude de la diminution de la saturation en oxygène était comparable entre les groupes morphiniques contrôlés par le patient et le Zalviso. Cependant, il y avait un pourcentage statistiquement significatif inférieur de patients qui ont éprouvé des épisodes de désaturation d’oxygène suite à l’administration de comprimés sublinguaux de Zalviso (19.8%) avec le dispositif d’administration que dans le groupe IV de morphine de PCA (30.0%). Des essais cliniques ont montré que le sufentanil administré par voie intraveineuse cause moins de dépression respiratoire que les doses équianalgésiques de fentanyl.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pharmacocinétique du sufentanil après administration sublinguale peut être décrite comme un modèle à trois compartiments avec une absorption de premier ordre. Cette voie d’administration entraîne une biodisponibilité absolue plus élevée en évitant le métabolisme de l’enzyme 3A4 du foie et du premier passage hépatique.

La biodisponibilité absolue moyenne après une seule administration sublinguale de Zalviso par rapport à une perfusion intraveineuse de sufentanil d’une minute de 15 microgrammes était de 59%. Ceci se compare à une biodisponibilité sensiblement inférieure de 9% après l’absorption orale (avalée). Dans les essais cliniques au cours des administrations répétées, la biodisponibilité a diminué à 37,6%.

L’étude d’administration buccale a montré une biodisponibilité accrue de 78% lorsque les comprimés ont été placés devant les dents inférieures avant.

Les concentrations maximales de sufentanil sont atteintes environ 50 minutes après l’administration d’une dose unique; ceci est raccourci à environ 20 minutes après le dosage répété. Lorsque Zalviso a été administré toutes les 20 minutes, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes après 13 doses.

Distribution

Le volume central de distribution après l’administration intraveineuse de sufentanil est d’environ 14 litres et le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 350 litres.

Biotransformation

La biotransformation se produit principalement dans le foie et l’intestin grêle. Le sufentanil est principalement métabolisé chez l’homme par le système enzymatique du cytochrome P450-3A4 (voir rubrique 4.5). Le sufentanil est rapidement métabolisé en un certain nombre de métabolites inactifs, la N- et O-désalkylation oxydative étant les principales voies d’élimination.

Élimination

La clairance plasmatique totale après administration intraveineuse unique est d’environ 917 l / min.

Environ 80% de la dose de sufentanil administrée par voie intraveineuse est excrétée dans les 24 heures. Seulement 2% de la dose est excrétée sous forme inchangée. La clairance n’est pas affectée par la race, le sexe, les paramètres rénaux, les paramètres hépatiques ou les substrats concomitants du CYP3A4.

Les concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes sont en grande partie déterminées par le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique de sufentanil passe de C max à 50% de la C max après l’arrêt du traitement (demi-vie contextuelle ou CST½) plutôt que par la demi-vie terminale. Après une dose unique, le CST½ médian était de 2,2 heures, augmentant à une valeur médiane de 2,5 h après plusieurs doses: la voie d’administration sublinguale prolonge donc considérablement la durée d’action associée à l’administration intraveineuse de sufentanil (CST½ de 0,14 heure). Des valeurs similaires de CST½ ont été observées à la suite d’une administration unique et répétée, démontrant qu’il existe une durée d’action prévisible et constante après l’administration de plusieurs doses du comprimé sublingual.

Après administration unique d’un comprimé sublingual de sufentanil de 15 microgrammes, des demi-vies terminales moyennes de l’ordre de 6 à 10 heures ont été observées. Après des administrations multiples, une demi-vie terminale moyenne plus longue allant jusqu’à 18 heures a été déterminée, en raison des concentrations plasmatiques plus élevées de sufentanil obtenues après des doses répétées et en raison de la possibilité de quantifier ces concentrations sur une plus longue période.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Une analyse pharmacocinétique de population des concentrations plasmatiques de sufentanil après l’utilisation de Zalviso chez des patients et des volontaires sains (N = 700), comprenant 75 patients modérés et 7 patients présentant une insuffisance rénale sévère, n’a pas identifié la fonction rénale comme covariable significatif de la clairance. Cependant, en raison du nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère étudiée, Zalviso doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population de Zalviso chez des patients et des volontaires sains (N = 700), comprenant 13 patients modérés et 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la fonction hépatique n’a pas été identifiée comme covariable significatif pour la clairance. En raison du nombre limité de patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, un effet potentiel d’une dysfonction hépatique en tant que covariable sur la clairance n’a peut-être pas été détecté. Par conséquent, Zalviso doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune donnée pharmacocinétique n’existe pour le Zalviso chez les patients pédiatriques.

Il existe des données pharmacocinétiques limitées chez les enfants après l’administration intraveineuse de sufentanil.

Personnes âgées

Aucune étude de population particulière n’a été réalisée avec Zalviso chez les personnes âgées. Les données pharmacocinétiques de l’administration intraveineuse de sufentanil n’ont pas révélé de différences liées à l’âge. Dans les études de phase 3 contrôlées contre placebo, environ 20% des patients inclus étaient âgés (≥ 75 ans) et environ 30% des patients enrôlés étaient âgés de 65 à 75 ans. L’analyse pharmacocinétique de population a montré un effet de l’âge avec une diminution de 27% de la clairance chez les personnes âgées (plus de 65 ans). Étant donné que cette diminution liée à l’âge est inférieure à la variabilité inter-individuelle observée de 30-40% dans les paramètres d’exposition au sufentanil, cet effet n’est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique, en particulier parce que Zalviso est utilisé uniquement ‘ base.

Pharmacocinétique de population

Lorsque les patients se sont montrés analgésiques avec Zalviso, les concentrations plasmatiques de sufentanil ont été en moyenne de 60-100 pg / ml sur deux jours, sans effet sur l’âge ou l’indice de masse corporelle (IMC), ou insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

Patients avec un IMC > 30 kg / m 2

Une analyse de pharmacocinétique de population avec un IMC comme covariable a montré que les patients ayant un IMC> 30 kg / m2 étaient plus fréquemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité à doses répétées

On a montré que le sufentanil induisait des effets de type opioïde chez divers animaux de laboratoire (chiens, rats, cobayes, hamsters) à des doses supérieures à celles induisant une analgésie et dans deux études à doses répétées avec des comprimés sublinguaux sublinguaux administrés par voie buccale chez le hamster doré syrien.

Toxicité pour la reproduction

Le sufentanil n’était pas tératogène chez le rat et le lapin. Le sufentanil a provoqué une embryolétalité chez des rats et des lapins qui ont été traités pendant 10 à 30 jours pendant la grossesse avec une dose intraveineuse de 2,5 fois la dose humaine maximale. L’effet embryolétal a été considéré comme secondaire à la toxicité pour l’animal mère.

Aucun effet négatif n’a été observé dans une autre étude chez des rats traités avec 20 fois la dose humaine maximale pendant la période d’organogenèse. Les effets précliniques n’ont été observés qu’après des administrations de taux significativement supérieurs à la dose maximale chez l’homme, qui sont donc peu pertinents pour une utilisation clinique.

Mutagénicité

Le test d’Ames n’a révélé aucune activité mutagène du sufentanil. Dans le test du micronoyau chez les rats femelles, des doses intraveineuses uniques de sufentanil atteignant 80 μg / kg (environ 2,5 fois la dose intraveineuse supérieure chez l’humain) n’ont produit aucune mutation chromosomique structurelle.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée sur le sufentanil.

Tolérance locale

Deux études de tolérance locales ont été menées dans la poche de joue de hamster avec les comprimés sublinguaux de sufentanil. Il a été conclu de ces études que les comprimés sublinguaux de Zalviso ne présentent pas ou très peu de potentiel d’irritation locale .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

Hydrogénophosphate de calcium anhydre

Hypromellose

Croscarmellose sodique

Acide stéarique

Stéarate de magnésium

Coucher de soleil jaune FCF Aluminium Lake (E110)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Zalviso est fourni dans une cartouche en polycarbonate, contenant chacune 40 comprimés sublinguaux et est emballée dans un sachet de film de polyester / PEBD / feuille d’aluminium / sachet de PEBD avec un absorbeur d’oxygène. Zalviso est disponible en boîtes de 1 et 10, 20 cartouches et multipacks contenant 40 (2 paquets de 20), 60 (3 paquets de 20) et 100 (5 paquets de 20) cartouches, ce qui équivaut à 40, 400, 800, 1600 , 2 400 et 4 000 comprimés sublinguaux, respectivement.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La cartouche doit être utilisée uniquement avec le dispositif d’administration Zalviso, composé d’un contrôleur et d’un distributeur pour assurer l’utilisation correcte de ce système.

Après l’avoir retiré du sachet, la cartouche doit être immédiatement placée dans le dispositif d’administration Zalviso.

L’appareil doit être utilisé comme recommandé dans les informations fournies par le fabricant de l’appareil.

Les instructions pour la configuration du dispositif d’administration Zalviso par un professionnel de la santé doivent être suivies attentivement.

Le périphérique d’administration Zalviso ne doit pas être utilisé si un composant est visiblement endommagé.

Le dispositif d’administration Zalviso entièrement chargé fonctionnera sans recharge pendant 72 heures.

Après l’arrêt du traitement, le professionnel de la santé doit retirer la cartouche de l’appareil et les cartouches inutilisées et / ou complètement vides doivent être éliminées par le professionnel de la santé conformément aux lois et exigences locales relatives aux substances contrôlées. Tout autre déchet doit être éliminé conformément aux politiques de l’établissement et aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Grünenthal GmbH

Zieglerstr. 6

52078 Aix-la-Chapelle

Allemagne

Tél .: + 49-241-569-0

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1042/001

EU / 1/15/1042/002

EU / 1/15/1042/003

EU / 1/15/1042/004

EU / 1/15/1042/005

EU / 1/15/1042/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18.09.2015

10. Date de révision du texte

21.03.2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .