Xofigo 1100 kbq / ml solution injectable


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Xofigo 1100 kBq / mL solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque mL de solution contient 1100 kBq de dichlorure de radium 222 (dichlorure de radium 223), correspondant à 0,58 ng de radium 223 à la date de référence. Le radium est présent dans la solution sous forme d’ion libre.

Chaque flacon contient 6 mL de solution (6,6 MBq de dichlorure de radium 223 à la date de référence).

Le radium-223 est un émetteur de particules alpha dont la demi-vie est de 11,4 jours. L’activité spécifique du radium-223 est de 1,9 MBq / ng.

La désintégration en six étapes du radium 223 en plomb 207 se produit par l’intermédiaire de filles à vie courte et s’accompagne d’un certain nombre d’émissions alpha, bêta et gamma avec des énergies et des probabilités d’émission différentes. La fraction d’énergie émise par le radium 223 et ses filles sous forme de particules alpha est de 95,3% (gamme d’énergie de 5,0 à 7,5 MeV). La fraction émise sous forme de particules bêta est de 3,6% (les énergies moyennes sont de 0,445 MeV et de 0,492 MeV), et la fraction émise sous forme de rayonnement gamma est de 1,1% (gamme d’énergie de 0,01 à 1,27 MeV).

Figure 1: Chaîne de désintégration du radium 223 avec demi-vies physiques et mode de désintégration:

Excipients à effet connu

Chaque mL de solution contient 0,194 mmol (équivalent à 4,5 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution isotonique limpide et incolore avec un pH compris entre 6,0 et 8,0.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Xofigo est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration, de métastases osseuses symptomatiques et de métastases viscérales connues.

4.2 Posologie et mode d’administration

Xofigo doit être administré uniquement par des personnes autorisées à manipuler des produits radiopharmaceutiques dans des milieux cliniques désignés (voir rubrique 6.6) et après évaluation du patient par un médecin qualifié.

Posologie

Le schéma posologique de Xofigo est une activité de 55 kBq par kg de poids corporel, administrée à intervalles de 4 semaines pour 6 injections.

La sécurité et l’efficacité au-delà de 6 injections avec Xofigo n’ont pas été étudiées.

Pour plus de détails sur le calcul du volume à administrer, voir la section 12.

Personnes âgées

Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés (âgés de 65 ans et plus) et les patients plus jeunes (âgés de moins de 65 ans) dans l’étude de phase III.

Aucun ajustement posologique n’est considéré nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité de Xofigo n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Étant donné que le radium-223 n’est ni métabolisé par le foie ni éliminé par la bile, l’insuffisance hépatique ne devrait pas influer sur la pharmacocinétique du dichlorure de radium-223.

Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Dans l’étude clinique de phase III, aucune différence significative de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR]: 50 à 80 mL / min) et une fonction rénale normale. Des données limitées sont disponibles pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR: 30 à 50 mL / min). Aucune donnée n’est disponible pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLCR <30 mL / min) ou d’insuffisance rénale terminale.

Cependant, étant donné que l’excrétion dans l’urine est minime et que la principale voie d’élimination se fait par les fèces, on ne s’attend pas à ce que l’insuffisance rénale affecte la pharmacocinétique du dichlorure de radium 223.

Aucun ajustement posologique n’est considéré nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Xofigo chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées. Il n’y a pas d’utilisation pertinente de ce médicament dans la population pédiatrique dans l’indication du cancer de la prostate.

Méthode d’administration

Xofigo est destiné à une utilisation intraveineuse. Il doit être administré par injection lente (généralement jusqu’à 1 minute).

La canule d’accès intraveineuse ou la canule doivent être rincées avec une solution injectable de chlorure de sodium isotonique à 9 mg / mL (0,9%) avant et après l’injection de Xofigo.

Pour des instructions supplémentaires sur l’utilisation du médicament, voir les rubriques 6.6 et 12.

4.3 Contre-indications

Xofigo est contre-indiqué en association avec l’acétate d’abiratérone et la prednisone / prednisolone (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Combinaison avec l’abiratérone et la prednisone / prednisolone ou avec des antagonistes des récepteurs androgéniques de deuxième génération tels que l’enzalutamide

Une analyse intermédiaire d’un essai clinique chez des patients sans chimiothérapie présentant un cancer de la prostate asymptomatique ou légèrement symptomatique résistant à la castration et une métastase osseuse progressive a montré une incidence accrue de fractures et de décès chez les patients recevant Xofigo en association avec l’acétate d’abiratérone et la prednisone. patients recevant un placebo en association avec l’acétate d’abiratérone et la prednisone / prednisolone (voir rubrique 5.1). L’utilisation concomitante de bisphosphonates ou de denosumab a réduit l’incidence des fractures dans les deux bras de traitement.

Par conséquent, Xofigo est contre-indiqué en association avec l’acétate d’abiratérone et la prednisone / prednisolone (voir rubrique 4.3).

L’innocuité et l’efficacité de Xofigo en association avec des antagonistes des récepteurs aux androgènes de deuxième génération tels que l’enzalutamide n’ont pas été établies.

La suppression de la moelle osseuse

La suppression de la moelle osseuse, notamment la thrombocytopénie, la neutropénie, la leucopénie et la pancytopénie, a été rapportée chez des patients traités par Xofigo (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, l’évaluation hématologique des patients doit être effectuée au départ et avant chaque dose de Xofigo. Avant la première administration, le nombre absolu de neutrophiles (PNA) doit être ≥ 1,5 x 10 9 / l, le nombre de plaquettes ≥ 100 x 10 9 / l et l’hémoglobine ≥ 10,0 g / dl. Avant les administrations suivantes, l’ANC doit être ≥ 1,0 x 10 9 / l et le nombre de plaquettes ≥ 50 x 10 9 / l. Au cas où ces valeurs ne seraient pas rétablies dans les 6 semaines suivant la dernière administration de Xofigo malgré la prise en charge standard, le traitement ultérieur par Xofigo ne devrait être poursuivi qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque.

Les patients dont la réserve de moelle osseuse est compromise, par exemple à la suite d’une chimiothérapie cytotoxique et / ou d’une radiothérapie antérieure (EBRT) ou d’un cancer de la prostate avec infiltration diffuse avancée (EOD4) doivent être traités avec précaution. Une incidence accrue d’effets indésirables hématologiques tels que la neutropénie et la thrombocytopénie a été observée chez ces patients au cours de l’étude de phase III (voir rubrique 4.8).

L’efficacité et l’innocuité de la chimiothérapie cytotoxique après traitement par Xofigo n’ont pas été établies. Les données disponibles limitées indiquent que les patients recevant une chimiothérapie après Xofigo avaient un profil hématologique similaire à celui des patients recevant une chimiothérapie après un placebo (voir également rubrique 5.1).

La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse

L’innocuité et l’efficacité de Xofigo chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse n’ont pas été étudiées. En raison de l’excrétion fécale de Xofigo, la radiothérapie peut entraîner une aggravation de la maladie intestinale inflammatoire aiguë. Xofigo ne doit être administré qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque chez les patients atteints d’une maladie inflammatoire intestinale aiguë.

Compression de la moelle épinière

Chez les patients qui présentent une compression imminente ou établie de la moelle épinière non traitée, un traitement avec un traitement de référence, tel qu’indiqué cliniquement, doit être complété avant de commencer ou de reprendre un traitement par Xofigo.

Fractures osseuses

Chez les patients présentant des fractures osseuses, la stabilisation orthopédique des fractures doit être effectuée avant de commencer ou de reprendre un traitement par Xofigo.

Ostéonécrose de la mâchoire

Chez les patients traités par bisphosphonates et Xofigo, un risque accru de développement d’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ne peut être exclu. Dans l’étude de phase III, des cas d’ONJ ont été rapportés chez 0,67% des patients (4/600) dans le bras Xofigo par rapport à 0,33% des patients (1/301) dans le bras placebo. Cependant, tous les patients atteints d’ONJ ont également été exposés à des bisphosphonates antérieurs ou concomitants (par exemple l’acide zolédronique) et à une chimiothérapie antérieure (par exemple le docétaxel).

Néoplasmes malins secondaires

Xofigo contribue à l’exposition cumulée à long terme des rayonnements. Par conséquent, l’exposition cumulative à long terme au rayonnement peut être associée à un risque accru de cancer et de malformations héréditaires. En particulier, le risque d’ostéosarcome, de syndrome myélodysplasique et de leucémie peut être accru. Aucun cas de cancer induit par Xofigo n’a été rapporté dans les essais cliniques sur un suivi de jusqu’à trois ans.

Toxicité gastro-intestinale

Xofigo augmente l’incidence de la diarrhée, des nausées et des vomissements (voir rubrique 4.8) pouvant entraîner une déshydratation. La prise orale et l’état liquidien des patients doivent être surveillés attentivement. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils présentent une diarrhée sévère ou persistante, des nausées, des vomissements.

Les patients présentant des signes ou des symptômes de déshydratation ou d’hypovolémie doivent être traités rapidement.

Excipients à effet connu

Selon le volume administré, ce médicament peut contenir jusqu’à 2,35 mmol (54 mg) de sodium par dose. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction clinique n’a été réalisée.

Etant donné que les interactions avec le calcium et le phosphate ne peuvent être exclues, il est recommandé de suspendre la supplémentation avec ces substances et / ou la vitamine D quelques jours avant de commencer le traitement par Xofigo.

Une chimiothérapie concomitante avec Xofigo peut avoir des effets additifs sur la suppression de la moelle osseuse (voir rubrique 4.4). L’innocuité et l’efficacité de la chimiothérapie concomitante avec Xofigo n’ont pas été établies.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les mâles

Des études de reproduction animale n’ont pas été menées avec Xofigo.

En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, les hommes devraient être encouragés à utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement par Xofigo.

La grossesse et l’allaitement

Xofigo n’est pas indiqué chez les femmes. Xofigo ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, allaitantes ou allaitantes.

La fertilité

Il n’y a pas de données humaines sur l’effet de Xofigo sur la fertilité.

Sur la base d’études chez l’animal, il existe un risque potentiel que le rayonnement de Xofigo puisse avoir des effets néfastes sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Les patients masculins doivent demander conseil sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’y a pas de preuve et on ne s’attend pas à ce que Xofigo affecte la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’innocuité global de Xofigo est basé sur les données de 600 patients traités par Xofigo dans l’étude de phase III.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 10%) chez les patients recevant Xofigo étaient la diarrhée, la nausée, les vomissements et la thrombocytopénie.

Les effets indésirables les plus graves ont été la thrombocytopénie et la neutropénie (voir rubrique 4.4 et «Description des effets indésirables sélectionnés» ci-dessous).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés avec Xofigo sont représentés dans le tableau ci-dessous (voir tableau 1). Ils sont classés selon la classe System Organ. Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction et ses synonymes et conditions connexes.

Les effets indésirables des essais cliniques sont classés en fonction de leurs fréquences. Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques chez des patients traités par Xofigo

System Organ Class

(MedDRA)

Très commun

Commun

Rare

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Neutropénie,

Pancytopénie,

Leucopénie

Lymphopénie

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée,

Vomissement,

La nausée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site d’injection

Description des effets indésirables sélectionnés

Thrombocytopénie et neutropénie

Une thrombocytopénie (toutes les classes) est survenue chez 11,5% des patients traités par Xofigo et chez 5,6% des patients recevant un placebo. Une thrombocytopénie de grade 3 et 4 a été observée chez 6,3% des patients traités par Xofigo et chez 2% des patients recevant un placebo (voir rubrique 4.4). Dans l’ensemble, la fréquence des thrombocytopénies de grade 3 et 4 était plus faible chez les patients n’ayant jamais reçu de docétaxel (2,8% chez les patients traités par Xofigo versus 0,8% chez les patients recevant le placebo) que chez les patients préalablement traités par docétaxel (8,9% Xofigo contre 2,9% chez les patients recevant un placebo). Chez les patients EOD4 («superscan»), une thrombocytopénie (tous grades confondus) a été rapportée chez 19,6% des patients traités par Xofigo et chez 6,7% des patients recevant le placebo. Une thrombocytopénie de grade 3 et 4 a été observée chez 5,9% des patients traités par Xofigo et chez 6,7% des patients recevant un placebo (voir rubrique 4.4).

Une neutropénie (toutes les classes) a été rapportée chez 5% des patients traités par Xofigo et chez 1% des patients recevant le placebo. Une neutropénie de grade 3 et 4 a été observée chez 2,2% des patients traités par Xofigo et chez 0,7% des patients recevant un placebo. Dans l’ensemble, la fréquence des neutropénies de grade 3 et 4 était plus faible chez les patients n’ayant jamais reçu de docétaxel (0,8% chez les patients traités par Xofigo contre 0,8% chez les patients recevant le placebo) par rapport aux patients préalablement traités par docétaxel (3,2% Xofigo contre 0,6% chez les patients recevant le placebo).

Dans une étude de phase I, les nadirs neutrophiles et plaquettaires se sont manifestés 2 à 3 semaines après l’administration intraveineuse d’une dose unique de Xofigo.

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection de grade 1 et 2, telles qu’un érythème, une douleur et un gonflement, ont été rapportées chez 1,2% des patients traités par Xofigo et chez 0% des patients recevant un placebo.

Néoplasmes malins secondaires

Xofigo contribue à l’exposition cumulée à long terme des rayonnements. L’exposition cumulative à long terme au rayonnement peut être associée à un risque accru de cancer et de malformations héréditaires. En particulier, le risque d’ostéosarcome, de syndrome myélodysplasique et de leucémie peut être accru.

Aucun cas de cancer induit par Xofigo n’a été rapporté dans les essais cliniques sur un suivi de jusqu’à trois ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via https://yellowcard.mhra.gov.uk ou à chercher MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage accidentel de Xofigo n’a été signalé au cours des études cliniques.

Il n’y a pas d’antidote spécifique. En cas de surdosage par inadvertance, des mesures de soutien générales, y compris la surveillance de la toxicité hématologique et gastro-intestinale potentielle, devraient être entreprises.

Des doses uniques de Xofigo contenant une activité allant jusqu’à 276 kBq par kg de poids corporel ont été évaluées dans un essai clinique de phase I et aucune toxicité limitant la dose n’a été observée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Produits radiopharmaceutiques thérapeutiques divers, code ATC: V10XX03

Mécanisme d’action

Xofigo est un médicament pharmaceutique alpha émettant des particules.

Sa fraction active, le radium 223 (sous forme de dichlorure de radium 223), imite le calcium et cible sélectivement les os, en particulier les zones de métastases osseuses, en formant des complexes avec l’hydroxyapatite minérale osseuse. Le transfert d’énergie linéaire élevé des émetteurs alpha (80 keV / μm) conduit à une fréquence élevée de cassures de l’ADN double brin dans les cellules tumorales adjacentes, ce qui entraîne un puissant effet cytotoxique. Des effets supplémentaires sur le microenvironnement tumoral, y compris les ostéoblastes et les ostéoclastes contribuent également à l’efficacité in vivo . La plage de particules alpha du radium 223 est inférieure à 100 μm (moins de 10 diamètres cellulaires), ce qui minimise les dommages au tissu normal environnant.

Effets pharmacodynamiques

Comparé au placebo, il y avait une différence significative en faveur de Xofigo pour les cinq biomarqueurs sériques pour le remodelage osseux étudié dans une étude randomisée de phase II (marqueurs de formation osseuse: phosphatase alcaline osseuse [ALP], ALP totale et propeptide procollagène IN [PINP], marqueurs de résorption osseuse: télopeptide de reticulation C-terminal du collagène de type I / télopeptide C-terminal réticulé du collagène de type I [S-CTX-I] et du télopeptide C-réticulé du collagène de type I [ICTP]).

Électrophysiologie cardiaque / allongement du QT

Aucun effet prolongateur significatif de QTc n’a été observé après l’injection intraveineuse de Xofigo en comparaison avec le placebo dans un sous-groupe de 29 patients dans l’étude de phase III (ALSYMPCA).

Efficacité clinique et sécurité

L’innocuité clinique et l’efficacité de Xofigo ont été évaluées dans une étude multicentrique de phase III, à double insu, randomisée, à doses multiples (ALSYMPCA, EudraCT 2007-006195-1) chez des patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses symptomatiques. Les patients présentant des métastases viscérales et une lymphadénopathie maligne de plus de 3 cm ont été exclus.

Le critère principal d’efficacité était la survie globale. Les principaux critères d’évaluation secondaires comprenaient le délai avant la survenue des événements squelettiques symptomatiques, la durée de progression de la phosphatase alcaline totale, le délai de progression de l’antigène prostatique spécifique (PSA), la réponse totale de la PAL et la normalisation de l’ALP totale.

À la date butoir de l’analyse intérimaire pré-planifiée (analyse de confirmation), un total de 809 patients ont été randomisés 2: 1 pour recevoir Xofigo 55 kBq / kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 6 cycles (N = 541) plus le meilleur standard soins de santé, ou un placebo assorti de la meilleure norme de soins (N = 268). Les meilleures normes de soins incluaient, par exemple, la radiothérapie externe locale, les bisphosphonates, les corticostéroïdes, les antiandrogènes, les œstrogènes, l’estramustine ou le kétoconazole.

Une analyse descriptive mise à jour de l’innocuité et de la survie globale a été réalisée chez 921 patients randomisés avant la mise en œuvre du crossover (c’est-à-dire offrir aux patients du groupe placebo de recevoir un traitement par Xofigo).

Les caractéristiques démographiques et de base de la maladie (population d’analyse intermédiaire) étaient similaires entre les groupes Xofigo et placebo et sont indiquées ci-dessous pour Xofigo:

• l’âge moyen des patients était de 70 ans (intervalle de 49 à 90 ans).

• 87% des patients inscrits avaient un score d’état de performance ECOG de 0-1.

• 41% ont reçu des bisphosphonates.

• 42% des patients n’ont pas reçu de docétaxel antérieur parce qu’ils ont été jugés inadmissibles ou ont refusé de recevoir du docétaxel.

• 46% des patients n’avaient pas de douleur ou étaient à l’échelle 1 de l’OMS (asymptomatique ou légèrement symptomatique) et 54% souffraient de douleur à l’échelle de l’OMS de 2 à 3.

• 16% des patients avaient <6 métastases osseuses, 44% des patients avaient entre 6 et 20 métastases osseuses, 40% des patients avaient plus de 20 métastases osseuses ou superscan.

Au cours de la période de traitement, 83% des patients ont reçu des agonistes de l’hormone lutéinisante (LHRH) et 21% des patients ont reçu des antiandrogènes concomitamment.

Les résultats de l’analyse provisoire et de l’analyse mise à jour ont révélé que la survie globale était significativement plus longue chez les patients traités par Xofigo et le meilleur traitement standard que chez les patients traités par placebo et les meilleurs soins (voir Tableau 2 et Figure 2). Un taux plus élevé de décès non liés au cancer de la prostate a été observé dans le groupe placebo (26/541, 4,8% dans le bras Xofigo par rapport à 23/268, 8,6% dans le bras placebo).

Tableau 2: Résultats de survie de l’étude ALSYMPCA de phase III

Xofigo

Placebo

Analyse intermédiaire

N = 541

N = 268

Nombre (%) de décès

191 (35,3%)

123 (45,9%)

Médiane de survie globale (mois) (IC à 95%)

14,0 (12,1 – 15,8)

11.2 (9.0 – 13.2)

Rapport de risque b (IC 95%)

0,695 (0,552 – 0,875)

p-value a (recto-verso)

0,00185

Analyse mise à jour

N = 614

N = 307

Nombre (%) de décès

333 (54,2%)

195 (63,5%)

Médiane de survie globale (mois) (IC à 95%)

14,9 (13,9 – 16,1)

11,3 (10,4 – 12,8)

Rapport de risque b (IC 95%)

0,695 (0,581 – 0,832)

CI = intervalle de confiance

a L’étude de phase 3 ALSYMPCA a été arrêtée pour son efficacité après l’analyse intermédiaire. Comme l’analyse mise à jour est fournie à des fins descriptives seulement, une valeur p n’est pas fournie.

b Ratio de risque (Xofigo par rapport au placebo) <1 favorise Xofigo.

Figure 2: Courbes de survie globale de Kaplan-Meier (analyse mise à jour)

Les résultats de l’analyse intermédiaire et de l’analyse mise à jour ont également montré une amélioration significative de tous les paramètres secondaires principaux dans le bras Xofigo par rapport au bras placebo (voir Tableau 3). Les données de temps à événement sur la progression de la PAL étaient étayées par un avantage statistiquement significatif en ce qui concerne la normalisation de la PAL et les réponses à la semaine 12.

Tableau 3: Critères secondaires d’efficacité de l’étude ALSYMPCA de phase III (analyse intermédiaire)

ALP = phosphatase alcaline; CI = intervalle de confiance; NE = non estimable; PSA = antigène spécifique de la prostate; SSE = événement squelettique symptomatique

a Définie comme l’occurrence de l’un des effets suivants: radiothérapie externe pour soulager la douleur, ou une fracture pathologique, ou une compression de la moelle épinière, ou une intervention chirurgicale orthopédique liée à une tumeur.

b non estimable en raison d’événements insuffisants après la médiane

c Défini comme une augmentation de ≥ 25% par rapport à la ligne de base / nadir.

d Défini comme une augmentation de ≥ 25% et une augmentation de la valeur absolue de ≥ 2 ng / mL par rapport à la valeur initiale / au nadir.

Analyse de survie de sous-groupe

L’analyse de survie des sous-groupes a montré un bénéfice de survie cohérent pour le traitement par Xofigo, indépendamment de la phosphatase alcaline totale (ALP), l’utilisation de bisphosphonates au départ et l’utilisation antérieure du docétaxel.

Qualité de vie

La qualité de vie liée à la santé (QVLS) a été évaluée dans l’étude ALSYMPCA de phase III à l’aide de questionnaires spécifiques: l’EQ-5D (instrument générique) et le FACT-P (instrument spécifique du cancer de la prostate). Les deux groupes subissent une perte de qualité de vie. Comparativement au placebo, la diminution de la qualité de vie a été plus lente pour Xofigo pendant la période de traitement, mesurée par le score de l’indice EQ-5D (-0,040 versus -0,109, p = 0,001), SQ-5D autodéclaré. les scores d’état (VAS) (-2,661 contre -5,860, p = 0,018) et le score total FACT P (-3,880 contre -7,651, p = 0,006) mais n’ont pas atteint les différences minimales importantes publiées. Il y a des preuves limitées que le retard dans la perte de HRQOL s’étend au-delà de la période de traitement.

Soulagement de la douleur

Les résultats de l’étude ALSYPMCA de phase III concernant le délai de radiothérapie externe (EBRT) pour le soulagement de la douleur et la diminution du nombre de patients présentant une douleur osseuse comme un événement indésirable dans le groupe Xofigo indiquent un effet positif sur la douleur osseuse.

Traitement subséquent avec des substances cytotoxiques

Au cours de l’étude randomisée ALSYMPCA 2: 1, 93 patients (15,5%) du groupe Xofigo et 54 patients (17,9%) du groupe placebo ont reçu une chimiothérapie cytotoxique à des moments variables après le dernier traitement. Aucune différence dans les valeurs de laboratoire hématologiques n’étaient apparentes entre les deux groupes.

Combinaison avec l’abiratérone et la prednisone / prednisolone

L’efficacité clinique et l’innocuité de l’initiation concomitante de Xofigo, d’acétate d’abiratérone et de prednisone / prednisolone ont été évaluées dans une étude randomisée de phase III multicentrique randomisée contre placebo (essai ERA-223) chez 806 patients jamais traités par chimiothérapie et présentant une castration asymptomatique ou légèrement symptomatique. cancer de la prostate avec des métastases osseuses. L’étude a été ouverte rapidement sur la base d’une recommandation du Comité indépendant de surveillance des données. Lors d’une analyse intermédiaire, une incidence accrue de fractures (26,0% vs 8,1%) et de décès (34,7% vs 28,2%) chez les patients recevant Xofigo en association avec l’acétate d’abiratérone et la prednisone / prednisolone par rapport aux patients recevant le placebo en association avec l’abiratérone prednisone / prednisolone a été observée.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études sur Xofigo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du carcinome de la prostate (à l’exclusion du rhabdomyosarcome) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Introduction générale

Les données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie ont été obtenues à partir de 3 études de phase I. Des données pharmacocinétiques ont été obtenues chez 25 patients à des activités allant de 51 à 276 kBq / kg. Les données pharmacocinétiques, de biodistribution et de dosimétrie ont été obtenues chez 6 patients à une activité de 110 kBq / kg deux fois à 6 semaines d’intervalle et chez 10 patients à une activité de 55, 110 ou 221 kBq / kg.

Absorption

Xofigo est administré par injection intraveineuse et est donc biodisponible à 100%.

Distribution et absorption d’organes

Après injection intraveineuse, le radium 223 est rapidement éliminé du sang et est incorporé principalement dans les métastases osseuses et osseuses, ou est excrété dans l’intestin.

Quinze minutes après l’injection, environ 20% de l’activité injectée restait dans le sang. Après 4 heures, environ 4% de l’activité injectée restait dans le sang, diminuant jusqu’à moins de 1% 24 heures après l’injection. Le volume de distribution était plus élevé que le volume sanguin indiquant la distribution aux compartiments périphériques.

10 minutes après l’injection, l’activité a été observée dans l’os et dans l’intestin. Quatre heures après l’injection, le pourcentage moyen de la dose radioactive présente dans l’os et l’intestin était respectivement d’environ 61% et 49%.

Aucune absorption significative n’a été observée dans d’autres organes tels que le coeur, le foie, les reins, la vessie et la rate 4 heures après l’injection.

Biotransformation

Le radium 223 est un isotope qui se désintègre et n’est pas métabolisé.

Élimination

L’excrétion fécale est la principale voie d’élimination du corps. Environ 5% sont excrétés dans l’urine et il n’y a aucune évidence d’excrétion hépatobiliaire.

Les mesures du corps entier à 7 jours après l’injection (après correction pour la désintégration) indiquent qu’une médiane de 76% de l’activité administrée a été excrétée du corps. Le taux d’élimination du dichlorure de radium-223 du tractus gastro-intestinal est influencé par la grande variabilité des taux de transit intestinal dans la population, avec une gamme normale d’évacuation intestinale une fois par jour jusqu’à une fois par semaine.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique du dichlorure de radium 223 était linéaire dans l’intervalle d’activité étudié (51 à 276 kBq / kg).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Xofigo n’ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité systémique

Dans les études de toxicité à dose unique et répétée chez le rat, les principaux résultats ont été une diminution du gain pondéral, des modifications hématologiques, une diminution de la phosphatase alcaline sérique et des résultats microscopiques dans la moelle osseuse (déplétion des cellules hématopoïétiques, fibrose), rate (hématopoïèse extra-médullaire secondaire) et os (déplétion des ostéocytes, des ostéoblastes, des ostéoclastes, des lésions fibro-osseuses, perturbation / désorganisation de la lignée physis / growth). Ces résultats étaient liés à une altération de l’hématopoïèse radio-induite et à une réduction de l’ostéogenèse et ont commencé à l’activité la plus faible de 22 kBq par kg de poids corporel (0,4 fois la dose cliniquement recommandée).

Chez les chiens, des changements hématologiques ont été observés à partir de l’activité la plus faible de 55 kBq / kg, la dose cliniquement recommandée. Une myélotoxicité limitant la dose a été observée chez les chiens après une administration unique de 497 kBq de dichlorure de radium 223 par kg de poids corporel (9 fois l’activité cliniquement recommandée).

Après l’administration répétée de l’activité cliniquement recommandée de 55 kBq par kg de poids corporel une fois toutes les 4 semaines pendant 6 mois, deux chiens ont développé des fractures pelviennes non déplacées. En raison de la présence d’ostéolyse de l’os trabéculaire dans d’autres localisations osseuses des animaux traités à divers degrés, une fracture spontanée dans le contexte de l’ostéolyse ne peut être exclue. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Un décollement de la rétine a été observé chez des chiens après une seule injection de 166 et 497 kBq par kg de poids corporel (3 et 9 fois la dose cliniquement recommandée), mais pas après l’administration répétée de l’activité cliniquement recommandée de 55 kBq par kg de poids corporel. toutes les 4 semaines pendant 6 mois. Le mécanisme exact de l’induction du décollement de la rétine est inconnu, mais les données de la littérature suggèrent que le radium est spécifiquement absorbé dans le tapetum lucidum de l’œil canin. Puisque les humains n’ont pas de tapetum lucidum , la pertinence clinique de ces résultats pour les humains est incertaine. Aucun cas de décollement de la rétine n’a été rapporté dans les essais cliniques.

Aucun changement histologique n’a été observé dans les organes impliqués dans l’excrétion du dichlorure de radium 223.

Des ostéosarcomes, un effet connu des radionucléides à la recherche d’os, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes chez le rat, 7 à 12 mois après le début du traitement. Les ostéosarcomes n’ont pas été observés chez les chiens. Aucun cas d’ostéosarcome n’a été rapporté dans des études cliniques avec Xofigo. Le risque pour les patients de développer un ostéosarcome avec une exposition au radium 223 est actuellement inconnu. La présence de modifications néoplasiques, autres que les ostéosarcomes, a également été rapportée dans les études de toxicité à plus long terme (12 à 15 mois) chez le rat (voir rubrique 4.8).

Embryotoxicité / Toxicité de reproduction

Des études sur la toxicité pour la reproduction et le développement n’ont pas été effectuées. En général, les radionucléides induisent des effets sur la reproduction et le développement.

Un nombre minime de spermatocytes anormaux ont été observés dans quelques tubes séminifères dans les testicules de rats mâles après une administration unique de 2270 kBq / kg de dichlorure de radium 223 (≥ 41 fois l’activité cliniquement recommandée). Les testicules semblaient normalement fonctionner normalement et les épididymes ont révélé une teneur normale en spermatocytes. Des polypes utérins (stroma de l’endomètre) ont été observés chez des rates après une administration unique ou répétée de 359 kBq / kg de dichlorure de radium-223 (≥ 6,5 fois l’activité cliniquement recommandée).

Étant donné que le radium-223 se répartit principalement dans les os, le risque potentiel d’effets indésirables chez les gonades mâles chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration est très faible, mais ne peut être exclu (voir rubrique 4.6).

Génotoxicité / Cancérogénicité

Des études sur le potentiel mutagène et cancérogène de Xofigo n’ont pas été réalisées. En général, les radionucléides sont considérés comme génotoxiques et cancérigènes.

Pharmacologie de sécurité

Aucun effet significatif n’a été observé sur les systèmes vitaux (système cardiovasculaire (chien), respiratoire ou système nerveux central (rat), après administration d’une dose unique de 497 à 1100 kBq par kg de poids corporel (9 [chien] à 20 [rat]) fois l’activité cliniquement recommandée).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Eau pour les injections

Citrate de sodium

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique dilué

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

28 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

Le stockage de Xofigo doit être conforme à la réglementation nationale sur les matières radioactives.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre incolore de type I fermé par un bouchon gris en caoutchouc bromobutyle recouvert d’une feuille d’éthylène-tétrafluoroéthylène (ETFE) et d’un joint en aluminium contenant 6 ml de solution injectable.

Le flacon est stocké dans un pot de plomb.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avertissements généraux

Les produits radiopharmaceutiques doivent être reçus, utilisés et administrés uniquement par des personnes autorisées dans des milieux cliniques désignés. Leur réception, stockage, utilisation, transfert et élimination sont soumis à la réglementation et / ou aux licences appropriées de l’organisme officiel compétent.

Xofigo doit être manipulé de manière à satisfaire à la fois aux exigences en matière de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des précautions aseptiques appropriées doivent être prises.

Protection contre les radiations

Le rayonnement gamma associé à la désintégration du radium 223 et de ses filles permet la mesure de la radioactivité du Xofigo et la détection des contaminations avec des instruments standards.

L’administration de produits radiopharmaceutiques crée des risques de rayonnements externes pour d’autres personnes ou de contamination par des déversements d’urine, de fèces, de vomissements, etc. Des précautions de radioprotection doivent donc être prises conformément aux réglementations nationales. Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de matériaux tels que le linge de lit qui entrent en contact avec ces fluides corporels. Bien que le radium-223 soit principalement un émetteur alpha, les rayonnements gamma et bêta sont associés à la désintégration du radium-223 et de ses isotopes radioactifs. L’exposition aux rayonnements externes associée à la manipulation des doses reçues par les patients est considérablement plus faible que celle d’autres produits radiopharmaceutiques à des fins thérapeutiques, car la radioactivité administrée sera habituellement inférieure à 8 MBq. Cependant, conformément au principe ALARA («As Low As Reasonably Achievable»), il est recommandé de minimiser le temps passé dans les zones de rayonnement, de maximiser la distance aux sources de rayonnement et d’utiliser un blindage adéquat.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

Tous les matériaux utilisés dans le cadre de la préparation ou de l’administration de Xofigo doivent être traités comme des déchets radioactifs.

7. Titulaire de l’autorisation

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/873/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 13 novembre 2013

10. Date de révision du texte

03/2018

DOSIMETRIE

Le calcul de la dose de rayonnement absorbée a été effectué sur la base des données de biodistribution clinique. Les calculs des doses absorbées ont été effectués à l’aide de l’algorithme OLINDA / EXM ( O rgan L evel Inte rnal Doseose / Ex ponential M odeling), un logiciel basé sur l’algorithme Medical Internal Radiation Dose (MIRD). radionucléides émetteurs gamma. Pour le radium 223, principalement comme émetteur alpha, d’autres hypothèses ont été faites pour les cellules intestinales, la moelle osseuse et les os / osteogenic, pour fournir les meilleurs calculs de dose absorbée pour Xofigo, compte tenu de sa biodistribution observée et des caractéristiques spécifiques (voir tableau 4) .

Tableau 4: Doses de rayonnement absorbées calculées pour les organes

Organe cible

Alpha 1 émission

(Gy / MBq)

Émission bêta

(Gy / MBq)

Emission Gamma

(Gy / MBq)

Dose totale

(Gy / MBq)

Coefficient de variation

(%)

Surrénales

0.00000

0.00002

0.00009

0.00012

56

Cerveau

0.00000

0.00002

0.00008

0.00010

80

Seins

0.00000

0.00002

0.00003

0.00005

120

Mur de la vésicule biliaire

0.00000

0.00002

0.00021

0.00023

14

LLI 2 Mur

0.00000

0.04561

0.00085

0.04645

83

Paroi de l’intestin grêle

0.00319

0.00360

0,00047

0.00726

45

Paroi de l’estomac

0.00000

0.00002

0.00011

0.00014

22

ULI 3 mur

0.00000

0.03149

0.00082

0.03232

50

Mur de coeur

0,00161

0.00007

0.00005

0,00173

42

Reins

0,00299

0.00011

0.00011

0.00321

36

Foie

0,00279

0.00010

0.00008

0.00298

36

Poumons

0,00109

0.00007

0.00005

0,00121

4

Muscle

0.00000

0.00002

0.00010

0.00012

41

Ovaires

0.00000

0.00002

0.00046

0.00049

40

Pancréas

0.00000

0.00002

0.00009

0.00011

43

Moelle rouge

0.13217

0.00642

0.00020

0.13879

41

Cellules ostéogéniques

1.13689

0.01487

0.00030

1.15206

41

Peau

0.00000

0.00002

0.00005

0.00007

79

Rate

0.00000

0.00002

0.00007

0.00009

54

Testes

0.00000

0.00002

0.00006

0.00008

59

Thymus

0.00000

0.00002

0.00003

0.00006

109

Thyroïde

0.00000

0.00002

0.00005

0.00007

96

Paroi de la vessie

0.00371

0.00016

0.00016

0.00403

63

Utérus

0.00000

0.00002

0.00023

0.00026

28

Tout le corps

0.02220

0.00081

0.00012

0.02312

16

Comme il n’y a pas eu d’absorption de radium 223 dans la plupart des tissus mous observés, la contribution alpha à la dose totale d’organes a été fixée à zéro pour ces organes.

2 LLI: gros intestin inférieur

3 ULI: gros intestin supérieur

4 Les données sur les doses absorbées dans les poumons sont fondées sur un calcul dérivé du modèle à partir de données regroupées sur l’activité du temps du sang provenant de tous les sujets.

Les effets indésirables hématologiques observés dans les études cliniques avec Xofigo sont beaucoup plus faibles en fréquence et en gravité que ce que l’on pouvait attendre des doses absorbées calculées pour la moelle osseuse rouge. Cela peut être lié à la distribution spatiale du rayonnement des particules alpha entraînant une dose de rayonnement non uniforme à la moelle rouge.

INSTRUCTION POUR LA PREPARATION DE RADIOPHARMACEUTIQUES

Ce médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. Xofigo est une solution limpide et incolore qui ne doit pas être utilisée en cas de décoloration, d’apparition de particules ou de récipient défectueux.

Xofigo est une solution prête à l’emploi et ne doit pas être diluée ou mélangée à d’autres solutions.

Chaque flacon est à usage unique seulement.

Le volume à administrer à un patient donné doit être calculé en utilisant:

– Poids corporel du patient (kg)

– Dosage (55 kBq / kg de poids corporel)

– Concentration de radioactivité du produit (1100 kBq / mL) à la date de référence. La date de référence est indiquée sur l’étiquette du flacon et du pot de plomb.

– Facteur de correction de décroissance (DK) pour corriger la dégradation physique du radium-223. Un tableau des facteurs DK est fourni avec chaque flacon dans le livret (précédant la notice).

La quantité de radioactivité dans le volume distribué doit être confirmée par une mesure dans un activimètre correctement étalonné.

Le volume total à administrer à un patient est calculé comme suit:

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.