Xifaxanta 200 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

XIFAXANTA 200 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé pelliculé contient:

Rifaximin 200 mg.

Excipients:

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés biconvexes circulaires roses, portant l’inscription «AW» gravée sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés pelliculés Xifaxanta 200 mg sont indiqués pour le traitement de la diarrhée du voyageur qui n’est associé à aucun des médicaments suivants:

Fièvre

Diarrhée sanglante

Huit selles non formées ou plus au cours des 24 heures précédentes

Sang occulte ou leucocytes dans les selles.

Les comprimés pelliculés de Xifaxanta 200 mg peuvent raccourcir la durée de la diarrhée lorsque celle-ci est associée à des souches non invasives de E. coli (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

200 mg toutes les 8 heures pendant trois jours (total de 9 doses).

La rifaximine ne doit pas être utilisée pendant plus de 3 jours même si les symptômes persistent et qu’une deuxième cure de traitement ne doit pas être prise (voir rubrique 4.4).

La rifaximine peut être administrée avec ou sans nourriture

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité des comprimés pelliculés de Xifaxanta 200 mg chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n’ont pas été établies

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, car les données sur l’innocuité et l’efficacité des comprimés pelliculés de Xifaxanta 200 mg n’ont montré aucune différence entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique

Un ajustement posologique chez les patients insuffisants hépatiques n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Bien que le changement posologique ne soit pas anticipé, des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Méthode d’administration

Par voie orale avec un verre d’eau.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à la rifamycine (p. Ex. La rifampicine ou la rifabutine) ou à l’un des excipients (énumérés à la rubrique 6.1).

Cas d’obstruction intestinale.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des données cliniques ont montré que la rifaximine n’est pas efficace dans le traitement de la diarrhée des voyageurs causée par des pathogènes entériques invasifs tels que Campylobacter jejuni, Salmonella spp . et Shighella , qui produisent typiquement une diarrhée de type dysenterie caractérisée par de la fièvre, du sang dans les selles et une fréquence élevée de selles.

Si les symptômes aggravent le traitement par la rifaximine, ils doivent être interrompus.

Si les symptômes ne se sont pas résolus après 3 jours de traitement, ou réapparaissent peu de temps après, une deuxième cure de rifaximine ne doit pas être administrée.

Une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été signalée avec l’utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la rifaximine. L’association potentielle du traitement par la rifaximine avec la CDAD et la colite pseudomembraneuse (PMC) ne peut être exclue.

Les patients doivent être informés que malgré l’absorption négligeable du médicament (moins de 1%), comme tous les dérivés de la rifamycine, la rifaximine peut provoquer une décoloration rougeâtre de l’urine.

Des précautions doivent être prises lorsque l’utilisation concomitante de rifaximine et d’un inhibiteur de la glycoprotéine P tel que la ciclosporine est nécessaire (voir rubrique 4.5).

Des diminutions et des augmentations du rapport international normalisé (dans certains cas avec des saignements) ont été rapportées chez des patients sous warfarine et sous rifaximine. Si une administration concomitante est nécessaire, le rapport international normalisé doit être soigneusement surveillé en ajoutant ou en retirant le traitement par la rifaximine. Des ajustements de la dose d’anticoagulants oraux peuvent être nécessaires pour maintenir le niveau d’anticoagulation souhaité (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Les comprimés pelliculés de Xifaxanta 200 mg ne sont pas recommandés chez les enfants (<18 ans).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Il n’y a aucune expérience concernant l’administration de rifaximin aux sujets qui prennent un autre agent antibactérien de rifamycin pour traiter une infection bactérienne systémique.

Les données in vitro montrent que la rifaximine n’inhibe pas les principaux enzymes métabolisant les médicaments du cytochrome P-450 (CYP) (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4).

Les données in vitro montrent que la rifaximine n’a pas induit le CYP1A2 et le CYP 2B6 mais est un faible inducteur de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.

Chez les sujets en bonne santé, des études cliniques d’interaction médicamenteuse ont démontré que la rifaximine n’a pas affecté de manière significative la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4. Cependant, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, il ne peut être exclu que la rifaximine puisse diminuer l’exposition aux substrats concomitants du CYP3A4 (p. Ex. Warfarine, antiépileptiques, antiarythmiques, contraceptifs oraux) en raison de l’exposition systémique plus élevée chez les sujets sains.

Des diminutions et des augmentations du rapport international normalisé ont été signalées chez des patients sous warfarine et sous rifaximine. Si une administration concomitante est nécessaire, le rapport international normalisé doit être surveillé de près avec l’ajout ou le retrait de la rifaximine. Des ajustements de la dose d’anticoagulants oraux peuvent être nécessaires.

Une étude in vitro a suggéré que la rifaximine est un substrat modéré de la P-glycoprotéine (P-gp) et métabolisée par le CYP3A4. On ne sait pas si les médicaments concomitants qui inhibent le CYP3A4 peuvent augmenter l’exposition systémique de la rifaximine.

Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’une dose unique de ciclosporine (600 mg), un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, et d’une dose unique de rifaximine (550 mg) a entraîné des augmentations de 83 et 124 fois de la Cmax moyenne et de l’AUC. ∞ respectivement.

La signification clinique de cette augmentation de l’exposition systémique est inconnue.

Le potentiel d’interactions médicamenteuses au niveau des transporteurs de l’intestin a été évalué in vitro et ces études suggèrent qu’une interaction clinique entre la rifaximine et d’autres composés qui subissent un efflux via la P-gp et d’autres protéines de transport est peu probable (MRP2, MRP4, BCRP et BSEP).

Aucune étude d’interaction médicamenteuse portant sur la prise concomitante de rifaximine et d’autres médicaments pouvant être utilisés pendant un épisode de diarrhée du voyageur (p. Ex. Lopéramide, charbon de bois) n’est disponible.

En cas d’administration de charbon, rifaximin doit être pris au moins 2 heures après cette administration.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de la rifaximine chez les femmes enceintes.

Les études animales ont montré des effets transitoires sur l’ossification et les variations squelettiques du fœtus (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats chez l’homme est inconnue.

Par mesure de précaution, l’utilisation de rifaximin pendant la grossesse n’est pas recommandée.

Allaitement maternel

On ignore si la rifaximine / ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre / de s’abstenir du traitement par la rifaximine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou directs sur la fertilité masculine et féminine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Dans les essais contrôlés cliniques, des étourdissements et de la somnolence ont été rapportés, mais la rifaximine a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Dans des études cliniques chez des sujets ayant reçu de la rifaximine pour le traitement de la diarrhée du voyageur, les réactions indésirables considérées comme étant au moins possiblement liées à la rifaximine ont été classées par système d’organe et par fréquence.

Expérience post-marketing

Au cours de l’utilisation de la rifaximine après l’approbation, d’autres effets indésirables ont été signalés. La fréquence de ces réactions n’est pas connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante:

Très commun (≥1 / 10); Commun (≥1 / 100 à <1/10); Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000), Inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

MedDRA System Organ Class

Commun

Rare

Fréquence non connue

Infections et infestations

Candidose,

L’herpès simplex,

La nasopharyngite,

Pharyngite,

Infection des voies respiratoires supérieures

Infections à Clostridium

Troubles du système sanguin et lymphatique

Lymphocytose,

Monocytose,

Neutropénie

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réactions anaphylactiques

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit,

Déshydratation

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux,

Humeur dépressive,

Insomnie,

Nervosité

Troubles du système nerveux

Vertiges,

Mal de tête

Hypoesthésie,

Migraine,

Paresthésie,

Mal de tête sinus,

Somnolence

Presyncope

Troubles oculaires

Diplopia

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Douleur à l’oreille,

vertige

Troubles cardiaques

Palpitations

Troubles vasculaires

La pression artérielle a augmenté,

Bouffées de chaleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux,

Gorge sèche,

Dyspnée,

Congestion nasale,

Douleur oropharyngée,

Rhinorrhée

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale,

Constipation,

Défécation urgence,

La diarrhée,

Flatulence,

Distension abdominale,

La nausée,

Vomissement,

Ténesme rectal

Douleur abdominale supérieure,

Lèvres sèches,

Dyspepsie,

Motilité gastro-intestinale

désordre,

Fèces dur,

Haematochezia,

Selles muqueuses,

Troubles du goût

Troubles hépatobiliaires

L’aspartate aminotransférase a augmenté

Anomalies du test de la fonction hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Eruptions, éruptions et exanthèmes,

Coup de soleil

Angioedème

Dermatite

Dermatite exfoliative,

Eczéma

Érythèmes

Prurit

Purpura

Urticarias

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos,

Spasmes musculaires,

Faiblesse musculaire,

Myalgie,

La douleur du cou

Troubles rénaux et urinaires

Sang dans l’urine,

Glycosurie,

Pollakiurie,

Polyurie,

Protéinurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Polyménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Conditions asthéniques,

Des frissons,

Sueur froide,

Hyperhidrose,

Maladie de type grippal,

Oedème périphérique,

Douleur et inconfort

Enquêtes

Anomalies du rapport normalisé international

Déclaration des effets indésirables suspectés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Internet du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Lors d’essais cliniques menés chez des patients souffrant de diarrhée du voyageur, des doses allant jusqu’à 1800 mg / jour ont été tolérées sans signes cliniques graves.

Des doses allant jusqu’à 2400 mg / jour pendant 7 jours chez les patients / sujets atteints de flore bactérienne normale rifaximine n’ont pas entraîné de symptômes cliniques pertinents liés à la dose élevée.

En cas de surdosage, des traitements symptomatiques et des soins de soutien sont recommandés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents intestinaux, anti-infectieux – antibiotiques – code ATC: A07AA11.

Le produit Xifaxanta contient de la rifaximine (4-désoxy-4′-méthyl pyrido (1 ‘, 2’-1,2) imidazo (5,4-c) rifamycine SV), sous la forme polymorphe α.

Mode d’action

La rifaximine est un agent antibactérien de la classe de la rifamycine qui se lie de manière irréversible à la sous-unité bêta de l’enzyme bactérienne ADN-dépendante de l’ARN polymérase et inhibe par conséquent la synthèse de l’ARN bactérien.

La rifaximine a un large spectre antimicrobien contre la plupart des bactéries Gram-positives et négatives, aérobies et anaérobies responsables d’infections intestinales.

En raison de la très faible absorption du tractus gastro-intestinal, la rifaximine sous forme polymorphe α agit localement dans la lumière intestinale et n’est cliniquement pas efficace contre les pathogènes invasifs.

Mécanisme de résistance

Le principal mécanisme d’acquisition de la résistance à la rifaximine semble impliquer une mutation dans le gène rpoB codant pour l’ARN polymérase bactérienne.

L’incidence des sous-populations résistantes parmi les bactéries isolées chez les patients souffrant de diarrhée du voyageur était très faible.

Des études cliniques portant sur les modifications de la sensibilité de la flore intestinale des sujets atteints de diarrhée du voyageur ont échoué à détecter l’émergence d’organismes Gram-positifs (par exemple, entérocoques ) et Gram-négatifs ( E. coli ) résistants aux médicaments pendant trois jours. traitement avec la rifaximine.

Développement de la résistance dans la flore bactérienne intestinale normale a été étudiée avec de fortes doses répétées de rifaximine chez les volontaires sains et les patients atteints de la maladie inflammatoire de l’intestin. Des souches résistantes à la rifaximine se sont développées, mais elles étaient instables et n’ont pas colonisé le tractus gastro-intestinal ni remplacé les souches sensibles à la rifaximine. Lorsque le traitement a été arrêté, les souches résistantes ont disparu rapidement.

Les données expérimentales et cliniques suggèrent que le traitement de la diarrhée du voyageur par la rifaximine de patients porteurs de souches de Mycobacterium tuberculosis ou de Neisseria meningitidis ne sélectionnera pas la résistance à la rifampicine.

Susceptibilité

La rifaximine est un agent antibactérien non absorbé. Les tests de sensibilité in vitro ne peuvent pas être utilisés pour établir de manière fiable la sensibilité ou la résistance des bactéries à la rifaximine. À l’heure actuelle, les données disponibles sont insuffisantes pour appuyer la définition d’un point de rupture clinique pour les tests de sensibilité.

La rifaximine a été évaluée in vitro sur des pathogènes causant la diarrhée du voyageur. Ces pathogènes étaient: ETEC ( E. coli entérotoxinogène), EAEC (Enteroaggregative E. coli ), Vibrions cholériques non-V. La CMI90, pour les isolats bactériens testés, était de 32 μg / ml, ce qui peut facilement être obtenu dans la lumière intestinale en raison des fortes concentrations fécales de rifaximine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Des études pharmacocinétiques chez le rat, le chien et l’homme ont montré qu’après administration orale, la rifaximine sous forme polymorphe α n’est pratiquement pas absorbée (moins de 1%). Après l’administration de doses thérapeutiques de rifaximine chez des volontaires sains et chez des patients présentant une muqueuse intestinale endommagée (maladie intestinale inflammatoire), les taux plasmatiques sont négligeables (moins de 10 ng / ml). L’absorption systémique de la rifaximine est augmentée mais pas dans une mesure cliniquement significative par l’administration dans les 30 minutes d’un petit-déjeuner riche en matières grasses.

Distribution

La rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. In vivo , le taux de liaison protéique moyen était de 67,5% chez les sujets en bonne santé et de 62% chez les patients atteints d’insuffisance hépatique lorsque la rifaximine était administrée.

Biotransformation

L’analyse des extraits fécaux a démontré que la rifaximine est présente comme la molécule intacte, ce qui implique qu’elle n’est ni dégradée ni métabolisée lors de son passage dans le tractus gastro-intestinal.

Dans une étude utilisant la rifaximine radiomarquée, la récupération urinaire de la rifaximine était de 0,025% de la dose administrée, tandis que <0,01% de la dose était retrouvée sous forme de 25-désacétylrifaximine, seul métabolite de la rifaximine identifié chez l’homme.

Élimination

Une étude avec la rifaximine radiomarquée a suggéré que la 14 -C-Rifaximine est presque exclusivement et complètement excrétée dans les fèces (96,9% de la dose administrée). La récupération urinaire de la 14 C rifaximine ne dépasse pas 0,4% de la dose administrée.

Linéarité / non-linéarité

Le taux et l’étendue de l’exposition systémique de l’homme à la rifaximine semblaient être caractérisés par une cinétique non linéaire (dose-dépendante) qui est compatible avec la possibilité d’une absorption limitée par la vitesse de dissolution de la rifaximine.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de la rifaximine chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques disponibles pour les patients atteints d’insuffisance hépatique ont montré une exposition systémique supérieure à celle observée chez les sujets sains. L’exposition systémique à la rifaximine était environ 10, 13 et 20 fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et grave (Child-Pugh C), respectivement. , comparativement à celle chez les volontaires sains.

L’augmentation de l’exposition systémique à la rifaximine chez les sujets insuffisants hépatiques doit être interprétée à la lumière de l’action locale gastro-intestinale de la rifaximine et de sa faible biodisponibilité systémique, ainsi que des données disponibles sur l’innocuité de la rifaximine chez les sujets cirrhotiques.

Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé car la rifaximine agit localement.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la rifaximine n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques de tout âge.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.

Dans une étude sur le développement embryofœtal chez le rat, un retard léger et transitoire de l’ossification qui n’a pas affecté le développement normal de la progéniture a été observé à 300 mg / kg / jour. Chez le lapin, après l’administration orale de Rifaximin pendant la gestation, une augmentation de l’incidence des variations squelettiques du fœtus a été observée à des doses cliniquement pertinentes.

La pertinence clinique de ces résultats est inconnue

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Glycolate d’amidon sodique type A

distéarate de glycérol

silice colloïdale anhydre

talc

la cellulose microcristalline

Tablette

hypromellose

dioxyde de titane E171

édétate disodique

propylène glycol

oxyde de fer rouge E172

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Emballage d’origine: 3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée en PVC / PE / PVDC-Aluminium contenant 9 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Norgine Pharmaceuticals Ltd

Moorhall Road,

Harefield, Middlesex,

UB9 6NS

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20011/0021

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

02/12/2010 / 20/07/2016

10. Date de révision du texte

21 juin 2017