Xarelto 20mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Xarelto 20 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de rivaroxaban.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé pelliculé contient 21,76 mg de lactose (sous forme de monohydrate), voir rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés ronds biconvexes de couleur brun rouge (diamètre de 6 mm, rayon de courbure de 9 mm) marqués d’un côté par la croix BAYER et de l’autre par «20» et d’un triangle.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire avec un ou plusieurs facteurs de risque, tels que insuffisance cardiaque congestive, hypertension, âge ≥ 75 ans, diabète sucré, AVC ou attaque ischémique transitoire.

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP), et la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et PE chez les adultes. (Voir rubrique 4.4 pour les patients PE hémodynamiquement instables.)

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique

La dose recommandée est de 20 mg une fois par jour, ce qui est également la dose maximale recommandée.

Le traitement par Xarelto doit être poursuivi sur le long terme, à condition que le bénéfice de la prévention des AVC et de l’embolie systémique l’emporte sur le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

En cas d’oubli d’une dose, le patient doit immédiatement prendre Xarelto et continuer le lendemain avec l’apport une fois par jour tel que recommandé. La dose ne doit pas être doublée le même jour pour compenser une dose oubliée.

Le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention de la TVP et de l’EP récidivante

La dose recommandée pour le traitement initial de la TVP ou de l’EP aiguë est de 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines suivies de 20 mg une fois par jour pour le traitement continu et la prévention de la TVP et de l’EP récurrentes.

Une courte durée de traitement (au moins 3 mois) doit être envisagée chez les patients atteints de TVP ou d’EP provoquée par des facteurs de risque transitoires majeurs (c.-à-d. Une intervention chirurgicale majeure récente ou un traumatisme). Une durée plus longue du traitement doit être envisagée chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée non liée à des facteurs de risque transitoires majeurs, à une TVP ou une EP non provoquée ou à des antécédents de TVP ou d’EP récurrente.

Lorsque la prévention prolongée de TVP et d’EP récurrente est indiquée (après l’achèvement d’au moins 6 mois de traitement pour TVP ou PE), la dose recommandée est de 10 mg une fois par jour. Chez les patients chez lesquels le risque de TVP ou d’EP récidivante est élevé, comme ceux présentant des comorbidités compliquées, ou qui ont développé une TVP ou une PE récidivante avec Xarelto 10 mg une fois par jour, une dose de Xarelto 20 mg une fois par jour doit être pris en considération.

La durée du traitement et la sélection de la dose doivent être individualisées après une évaluation minutieuse du bénéfice du traitement par rapport au risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

Période de temps

Calendrier de dosage

Dose quotidienne totale

Traitement et prévention de la TVP et de l’EP récurrentes

Jour 1 – 21

15 mg deux fois par jour

30 mg

Jour 22 et suivants

20 mg une fois par jour

20 mg

Prévention des récidives de TVP et d’EP

Après l’achèvement d’au moins 6 mois de traitement pour TVP ou PE

10 mg une fois par jour ou 20 mg une fois par jour

10 mg ou 20 mg

Pour soutenir le changement de dose de 15 mg à 20 mg après le jour 21, un premier lot de quatre semaines d’initiation du traitement par Xarelto pour le traitement de la TVP / EP est disponible (voir rubrique 6.5).

Si une dose est oubliée pendant la phase de traitement de 15 mg deux fois par jour (jours 1 à 21), le patient doit immédiatement prendre Xarelto pour assurer un apport de 30 mg de Xarelto par jour. Dans ce cas, deux comprimés de 15 mg peuvent être pris en même temps. Le patient doit continuer avec l’apport régulier de 15 mg deux fois par jour comme recommandé le jour suivant.

Si une dose est manquée pendant la phase de traitement une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto immédiatement, et continuer le jour suivant avec l’apport une fois par jour tel que recommandé. La dose ne doit pas être doublée le même jour pour compenser une dose oubliée.

Conversion des antagonistes de la vitamine K (VKA) en Xarelto

Pour les patients traités pour la prévention des AVC et des embolies systémiques, le traitement par AVK doit être arrêté et le traitement par XARELTO doit être initié lorsque le rapport international normalisé (INR) est ≤ 3,0.

Pour les patients traités pour la TVP, l’EP et la prévention des récidives, le traitement par AVK doit être arrêté et le traitement par XARELTO doit être initié dès que l’INR est ≤ 2,5.

Lors de la conversion des patients de VKAs en Xarelto, les valeurs de l’INR seront faussement élevées après la prise de Xarelto. L’INR n’est pas valide pour mesurer l’activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).

Conversion de Xarelto en antagonistes de la vitamine K (AVK)

Il existe un risque d’anticoagulation inadéquate lors de la transition de Xarelto à VKA. Une anticoagulation adéquate continue doit être assurée pendant toute transition vers un anticoagulant alternatif. Il convient de noter que Xarelto peut contribuer à un INR élevé.

Chez les patients convertissant Xarelto en AVK, l’AVK doit être administrée simultanément jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0. Pour les deux premiers jours de la période de conversion, une dose initiale standard de VKA doit être utilisée suivie d’une dose de VKA, comme indiqué par les tests INR. Bien que les patients soient à la fois sous Xarelto et sous AVK, l’INR ne doit pas être testé plus de 24 heures après la dose précédente, mais avant la prochaine dose de Xarelto. Une fois que Xarelto a été arrêté, les tests INR peuvent être effectués de manière fiable au moins 24 heures après la dernière dose (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Conversion des anticoagulants par voie parentérale en Xarelto

Pour les patients recevant actuellement un anticoagulant par voie parentérale, arrêter l’anticoagulant parentéral et commencer le traitement par Xarel 0 à 2 heures avant l’administration suivante du médicament parentéral (p. Ex. Héparines de bas poids moléculaire) ou au moment de l’arrêt du traitement. médicament parentéral administré en continu (par exemple, héparine non fractionnée par voie intraveineuse).

Conversion de Xarelto en anticoagulants parentéraux

Donner la première dose d’anticoagulant par voie parentérale au moment de la prochaine dose de Xarelto.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Des données cliniques limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15 – 29 ml / min) indiquent que les concentrations plasmatiques de rivaroxaban sont significativement augmentées. Par conséquent, Xarelto doit être utilisé avec prudence chez ces patients. L’utilisation n’est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <15 ml / min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 – 49 ml / min) ou sévère (clairance de la créatinine: 15 – 29 ml / min), les recommandations posologiques suivantes s’appliquent:

– Pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).

– Pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention des récidives de TVP et d’EP: les patients doivent être traités avec 15 mg deux fois par jour pendant les 3 premières semaines. Par la suite, lorsque la dose recommandée est de 20 mg une fois par jour, une réduction de la dose de 20 mg une fois par jour à 15 mg une fois par jour doit être envisagée si le risque d’hémorragie dépasse le risque de récidive de TVP et d’EP. La recommandation pour l’utilisation de 15 mg est basée sur la modélisation PK et n’a pas été étudiée dans ce contexte clinique (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).

Lorsque la dose recommandée est de 10 mg une fois par jour, aucun ajustement posologique de la dose recommandée n’est nécessaire.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml / min) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Xarelto est contre-indiqué chez les patients atteints d’une maladie hépatique associée à une coagulopathie et présentant un risque hémorragique cliniquement pertinent, y compris des patients cirrhotiques avec Child Pugh B et C (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Population âgée

Aucun ajustement de la dose (voir rubrique 5.2).

Poids

Aucun ajustement de la dose (voir rubrique 5.2).

Le genre

Aucun ajustement de la dose (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Xarelto chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible Par conséquent, Xarelto n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.

Patients subissant une cardioversion

Xarelto peut être initié ou poursuivi chez les patients pouvant nécessiter une cardioversion.

Pour la cardioversion guidée par échocardiographie transœsophagienne (TEE) chez des patients n’ayant pas reçu d’anticoagulants, le traitement par Xarelto doit être débuté au moins 4 heures avant la cardioversion afin d’assurer une anticoagulation adéquate (voir rubriques 5.1 et 5.2). Pour tous les patients , une confirmation doit être demandée avant la cardioversion que le patient a pris Xarelto tel que prescrit. Les décisions sur l’initiation et la durée du traitement devraient prendre en compte les recommandations de lignes directrices établies pour le traitement anticoagulant chez les patients subissant une cardioversion.

Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une ICP (intervention coronarienne percutanée) avec mise en place d’un stent

L’expérience d’une dose réduite de Xarelto 15 mg une fois par jour (ou 10 mg de Xarelto une fois par jour pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée [clairance de la créatinine 30-49 ml / min]) est limitée, en plus d’un inhibiteur P2Y12 pendant 12 mois maximum. chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire nécessitant une anticoagulation orale et subissant une ICP avec mise en place d’un stent (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Xarelto 20 mg comprimés doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

Pour les patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés entiers, le comprimé Xarelto peut être écrasé et mélangé avec de l’eau ou une purée de pomme immédiatement avant l’utilisation et administré par voie orale. Après l’administration de comprimés pelliculés de Xarelto écrasés à 15 ou 20 mg, la dose doit être immédiatement suivie d’un repas.

Le comprimé de Xarelto écrasé peut également être administré par les tubes gastriques après confirmation du placement gastrique correct du tube. Le comprimé broyé doit être administré dans une petite quantité d’eau via un tube gastrique, après quoi il doit être rincé avec de l’eau. Après l’administration de comprimés pelliculés de Xarelto écrasés à 15 ou 20 mg, la dose doit être immédiatement suivie d’une alimentation entérale (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Saignement actif cliniquement significatif.

Lésion ou état, si considéré comme un risque significatif de saignement majeur. Cela peut inclure une ulcération gastro-intestinale récente ou récente, présence de néoplasmes malins à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou spinale récente, chirurgie récente du cerveau, chirurgie spinale ou ophtalmique, hémorragie intracrânienne récente, varices oesophagiennes connues ou suspectées, malformations artério-veineuses, anévrismes vasculaires ou majeures. anomalies vasculaires intraspinales ou intracérébrales.

Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants tels que l’héparine non fractionnée (HNF), les héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), les dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc.), les anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran etexilate, apixaban, etc. circonstances particulières du changement de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou lorsque l’HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux ou artériel central ouvert (voir rubrique 4.5).

Maladie hépatique associée à une coagulopathie et risque de saignement cliniquement pertinent, y compris les patients cirrhotiques avec Child Pugh B et C (voir rubrique 5.2).

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Une surveillance clinique conforme à la pratique anticoagulante est recommandée tout au long de la période de traitement.

Risque hémorragique

Comme pour les autres anticoagulants, les patients sous Xarelto doivent être surveillés attentivement pour déceler tout signe de saignement. Il est recommandé de l’utiliser avec précaution dans des conditions présentant un risque accru d’hémorragie. L’administration de Xarelto doit être interrompue en cas d’hémorragie grave.

Dans les études cliniques, les saignements des muqueuses (épistaxis, gencive, gastro-intestinal, génito-urinaire, y compris les saignements menstruels vaginaux ou anormaux) et l’anémie ont été plus fréquents pendant le traitement au long cours par le rivaroxaban. Ainsi, en plus d’une surveillance clinique adéquate, des tests en laboratoire de l’hémoglobine / hématocrite pourraient être utiles pour détecter les saignements occultes et quantifier la pertinence clinique des saignements manifestes, jugés appropriés.

Plusieurs sous-groupes de patients, comme détaillé ci-dessous, présentent un risque accru de saignement. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes de complications hémorragiques et d’anémie après le début du traitement (voir rubrique 4.8).

Toute chute inexpliquée de l’hémoglobine ou de la tension artérielle devrait entraîner la recherche d’un site hémorragique.

Bien que le rivaroxaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, le rivaroxaban peut être utile dans des situations exceptionnelles où la connaissance de l’exposition au rivaroxaban peut aider à éclairer les décisions cliniques, par exemple, un surdosage et une chirurgie d’urgence (voir sections 5.1 et 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), les concentrations plasmatiques de rivaroxaban peuvent être significativement augmentées (1,6 fois en moyenne), ce qui peut entraîner un risque accru de saignement. Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml / min. L’utilisation n’est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <15 ml / min (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale recevant d’autres médicaments augmentant les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique 4.5).

Interaction avec d’autres médicaments

L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez les patients recevant un traitement systémique concomitant par des azolés antimycosiques (tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir). Ces substances actives sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp et peuvent donc augmenter les concentrations plasmatiques de rivaroxaban à un degré cliniquement pertinent (2,6 fois en moyenne), ce qui peut augmenter le risque de saignement (voir rubrique 4.5).

Des précautions doivent être prises en cas de traitement concomitant avec des médicaments affectant l’hémostase tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique et les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine IRSN). Pour les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique approprié peut être envisagé (voir rubrique 4.5).

Autres facteurs de risque hémorragiques

Comme les autres antithrombotiques, le rivaroxaban n’est pas recommandé chez les patients présentant un risque hémorragique accru, tels que:

• troubles de la coagulation congénitaux ou acquis

• hypertension artérielle sévère incontrôlée

• d’autres maladies gastro-intestinales sans ulcération active pouvant potentiellement entraîner des complications hémorragiques (p. Ex. Maladie inflammatoire de l’intestin, oesophagite, gastrite et reflux gastro-oesophagien)

• rétinopathie vasculaire

• bronchectasie ou antécédent de saignement pulmonaire

Patients avec valves prothétiques

L’innocuité et l’efficacité de Xarelto n’ont pas été étudiées chez des patients porteurs de valvules cardiaques prothétiques. par conséquent, il n’y a aucune donnée pour soutenir que Xarelto fournit anticoagulation adéquate dans cette population de patients. Le traitement par Xarelto n’est pas recommandé chez ces patients.

Les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une ICP avec mise en place d’un stent

Les données cliniques sont disponibles à partir d’une étude interventionnelle dont l’objectif principal est d’évaluer l’innocuité chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une ICP avec mise en place d’un stent. Les données sur l’efficacité dans cette population sont limitées (voir rubriques 4.2 et 5.1). Aucune donnée n’est disponible pour ces patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral / AIT.

Patients PE hémodynamiquement instables ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

Xarelto n’est pas recommandé comme alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients atteints d’embolie pulmonaire qui sont hémodynamiquement instables ou qui peuvent recevoir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire puisque l’innocuité et l’efficacité de Xarelto n’ont pas été établies dans ces situations cliniques.

Anesthésie rachidienne / épidurale ou ponction

Lorsqu’une anesthésie neuraxiale (anesthésie rachidienne / péridurale) ou une ponction spinale / péridurale est utilisée, les patients traités avec des agents antithrombotiques pour la prévention des complications thromboemboliques risquent de développer un hématome péridural ou rachidien pouvant entraîner une paralysie à long terme ou permanente. Le risque de ces événements peut être augmenté par l’utilisation post-opératoire de cathéters périduraux à demeure ou l’utilisation concomitante de médicaments affectant l’hémostase. Le risque peut également être augmenté par une ponction épidurale ou spinale traumatique ou répétée. Les patients doivent être fréquemment surveillés pour les signes et les symptômes d’affaiblissement neurologique (par exemple engourdissement ou faiblesse des jambes, de l’intestin ou de la dysfonction vésicale). Si un trouble neurologique est noté, un diagnostic et un traitement d’urgence sont nécessaires. Avant l’intervention neuraxiale, le médecin doit considérer le bénéfice potentiel par rapport au risque chez les patients anticoagulés ou chez les patients devant être anticoagulés pour la thromboprophylaxie. Il n’y a aucune expérience clinique avec l’utilisation de 20 mg de rivaroxaban dans ces situations.

Pour réduire le risque potentiel de saignement associé à l’utilisation concomitante du rivaroxaban et de l’anesthésie neuraxiale (péridurale / rachidienne) ou de la ponction lombaire, tenir compte du profil pharmacocinétique du rivaroxaban. La pose ou l’extraction d’un cathéter péridural ou d’une ponction lombaire est la meilleure lorsque l’on estime que l’effet anticoagulant du rivaroxaban est faible. Cependant, le moment exact pour atteindre un effet anticoagulant suffisamment faible chez chaque patient n’est pas connu.

Pour l’ablation d’un cathéter péridural et sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques générales, une demi-vie d’au moins 2x, soit au moins 18 heures chez les jeunes patients et 26 heures chez les patients âgés, doit être écoulée après la dernière administration de rivaroxaban (voir rubrique 5.2). Après le retrait du cathéter, il faut attendre au moins 6 heures avant d’administrer la dose suivante de rivaroxaban.

En cas de ponction traumatique, l’administration de rivaroxaban doit être retardée de 24 heures.

Recommandations de dosage avant et après les procédures invasives et l’intervention chirurgicale

Si une procédure invasive ou une intervention chirurgicale est nécessaire, Xarelto 20 mg doit être arrêté au moins 24 heures avant l’intervention, si possible et sur la base du jugement clinique du médecin.

Si la procédure ne peut pas être retardée, le risque accru de saignement doit être évalué par rapport à l’urgence de l’intervention.

Xarelto doit être redémarré dès que possible après la procédure invasive ou l’intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu’une hémostase adéquate soit établie, tel que déterminé par le médecin traitant (voir rubrique 5.2).

Population âgée

L’augmentation de l’âge peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2).

Réactions dermatologiques

Des réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées pendant la surveillance post-commercialisation en association avec l’utilisation du rivaroxaban (voir rubrique 4.8). Les patients semblent présenter le risque le plus élevé de ces réactions au début du traitement: le début de la réaction survient dans la majorité des cas au cours des premières semaines de traitement. Le rivaroxaban devrait être interrompu dès la première apparition d’une éruption cutanée sévère (par ex. Étalement, intense et / ou boursouflé), ou tout autre signe d’hypersensibilité associé à des lésions de la muqueuse.

Informations sur les excipients

Xarelto contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp

L’administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) ou de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,6 fois / 2,5 fois de l’ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,6 fois / 1,6 fois du Cmax moyen du rivaroxaban, avec des augmentations significatives des effets pharmacodynamiques qui peuvent conduire à un risque accru de saignement. Par conséquent, l’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez les patients recevant un traitement systémique concomitant par azole-antimycosiques tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole ou les inhibiteurs de la protéase du VIH. Ces substances actives sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4).

Les substances actives inhibant fortement l’une des voies d’élimination du rivaroxaban, soit le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter les concentrations plasmatiques de rivaroxaban dans une moindre mesure. Par exemple, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) considérée comme un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp a entraîné une augmentation de 1,5 fois de l’ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,4 fois la C max . Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. (Pour les patients atteints d’insuffisance rénale: voir rubrique 4.4).

L’érythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois de l’ASC moyenne et de la C max du rivaroxaban. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, l’érythromycine (500 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 1,8 fois de l’ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,6 fois la C max comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, l’érythromycine a entraîné une augmentation de 2,0 fois de l’ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,6 fois la C max par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. L’effet de l’érythromycine est additif à celui de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 1,4 fois de l’ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,3 fois de la C max moyenne. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. (Pour les patients atteints d’insuffisance rénale: voir rubrique 4.4).

Compte tenu des données cliniques limitées disponibles avec la dronédarone, l’administration concomitante de rivaroxaban doit être évitée.

Anticoagulants

Après administration combinée d’énoxaparine (dose unique de 40 mg) et de rivaroxaban (dose unique de 10 mg), un effet additif sur l’activité anti-facteur Xa a été observé sans effets supplémentaires sur les tests de coagulation (PT, aPTT). L’énoxaparine n’a pas modifié la pharmacocinétique du rivaroxaban.

En raison de l’augmentation du risque hémorragique, des précautions doivent être prises si les patients sont traités en concomitance avec d’autres anticoagulants (voir rubriques 4.3 et 4.4).

AINS / inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire

Aucune prolongation cliniquement significative du temps de saignement n’a été observée après l’administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de 500 mg de naproxène. Néanmoins, il peut y avoir des individus avec une réponse pharmacodynamique plus prononcée.

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lorsque le rivaroxaban était co-administré avec 500 mg d’acide acétylsalicylique.

Le clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg suivie d’une dose d’entretien de 75 mg) n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été observée chez un sous-groupe de patients. ou les niveaux de récepteurs GPIIb / IIIa.

Des précautions doivent être prises si les patients sont traités en concomitance avec des AINS (y compris l’acide acétylsalicylique) et des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, car ces médicaments augmentent généralement le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

ISRS / IRSN

Comme avec d’autres anticoagulants, il est possible que les patients présentent un risque accru de saignement en cas d’utilisation concomitante avec des ISRS ou des IRSN en raison de leur effet sur les plaquettes. En cas d’utilisation concomitante dans le cadre du programme clinique de rivaroxaban, des taux numériquement plus élevés d’hémorragies majeures ou non majeures cliniquement significatives ont été observés dans tous les groupes de traitement.

Warfarine

La conversion des patients de l’antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2.0 à 3.0) en rivaroxaban (20 mg) ou en rivaroxaban (20 mg) en warfarine (INR 2.0 à 3.0) augmente le temps de prothrombine / INR (néoplastine) plus que de manière additive (valeurs INR individuelles jusqu’à 12 peuvent être observés), alors que les effets sur le TCA, l’inhibition de l’activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène étaient additifs.

Si l’on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de conversion, l’activité anti-facteur Xa, PiCT et Heptest peuvent être utilisées car ces tests n’ont pas été affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris PT, aPTT, inhibition de l’activité du facteur Xa et ETP) ne reflètent que l’effet du rivaroxaban.

Si l’on veut tester les effets pharmacodynamiques de la warfarine pendant la période de conversion, on peut utiliser la mesure de l’INR dans le creux C du rivaroxaban (24 heures après l’injection précédente de rivaroxaban).

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la warfarine et le rivaroxaban.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de rivaroxaban et de l’inducteur puissant de la CYP3A4, la rifampicine, a entraîné une diminution d’environ 50% de l’ASC moyenne du rivaroxaban, avec une diminution parallèle de ses effets pharmacodynamiques. L’utilisation concomitante du rivaroxaban avec d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum) ) peut également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban. Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée à moins que le patient soit étroitement observé pour les signes et les symptômes de la thrombose.

Autres thérapies concomitantes

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lorsque le rivaroxaban était co-administré avec le midazolam (substrat du CYP3A4), la digoxine (substrat de la P-gp), l’atorvastatine (substrat du CYP3A4 et la P-gp) ou l’oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons). Le rivaroxaban n’inhibe ni n’induit d’isoformes majeurs du CYP comme le CYP3A4.

Paramètres de laboratoire

Les paramètres de coagulation (par exemple PT, aPTT, HepTest) sont affectés comme prévu par le mode d’action du rivaroxaban (voir rubrique 5.1).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité et l’efficacité de Xarelto n’ont pas été établies chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison de la toxicité potentielle pour la reproduction, du risque intrinsèque de saignement et de la preuve que le rivaroxaban passe dans le placenta, Xarelto est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent éviter de devenir enceintes pendant le traitement par le rivaroxaban.

Allaitement maternel

L’innocuité et l’efficacité de Xarelto n’ont pas été établies chez les femmes qui allaitent. Les données provenant des animaux indiquent que le rivaroxaban est sécrété dans le lait. Par conséquent, Xarelto est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit être prise d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir de suivre un traitement.

La fertilité

Aucune étude spécifique avec le rivaroxaban chez l’homme n’a été menée pour évaluer les effets sur la fertilité. Dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat, aucun effet n’a été observé (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Xarelto a une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Des effets indésirables tels qu’une syncope (fréquence: peu fréquente) et des vertiges (fréquence: commune) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ces réactions défavorables ne devraient pas conduire ou utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité du rivaroxaban a été évaluée dans douze études de phase III, y compris 34 859 patients exposés au rivaroxaban (voir le tableau 1).

Tableau 1: Nombre de patients étudiés, dose quotidienne totale et durée maximale du traitement dans les études de phase III

Indication

Nombre de patients *

Dose quotidienne totale

Durée maximale du traitement

Prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients adultes subissant une chirurgie élective de remplacement de la hanche ou du genou

6 097

10 mg

39 jours

Prévention de la thromboembolie veineuse chez les patients médicalement malades

3 997

10 mg

39 jours

Traitement de la TVP, de l’EP et de la prévention des récidives

6 790

Jour 1 – 21: 30 mg

Jour 22 et au-delà: 20 mg

Après au moins 6 mois: 10 mg ou 20 mg

21 mois

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire

7 750

20 mg

41 mois

Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients après un SCA

10 225

5 mg ou 10 mg respectivement, co-administré avec soit ASA ou ASA plus clopidogrel ou ticlopidine

31 mois

* Patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant du rivaroxaban ont été des saignements (voir rubrique 4.4 et «Description des effets indésirables sélectionnés» ci-dessous) (Tableau 2). Les hémorragies les plus fréquemment rapportées (≥ 4%) étaient l’épistaxis (5,8%) et l’hémorragie du tractus gastro-intestinal (4,1%).

Au total, environ 65% des patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban ont été signalés avec des événements indésirables liés au traitement. Environ 21% des patients ont présenté des effets indésirables considérés comme liés au traitement, tels qu’évalués par les investigateurs.

Tableau 2 Taux d’hémorragies et d’anémie chez les patients exposés au rivaroxaban au cours des études de phase III achevées:

Indication

Tout saignement

Anémie

Prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients adultes subissant une chirurgie élective de remplacement de la hanche ou du genou

6,8% des patients

5,9% des patients

Prévention de la thromboembolie veineuse chez les patients médicalement malades

12,6% des patients

2,1% des patients

Traitement de la TVP, de l’EP et de la prévention des récidives

23% des patients

1,6% des patients

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire

28 pour 100 patients-années

2,5 pour 100 années-patients

Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients après un SCA

22 pour 100 patients-années

1,4 pour 100 patients-années

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec Xarelto sont résumées dans le tableau 3 ci-dessous par classe de systèmes d’organes (dans MedDRA) et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme:

très commun (≥ 1/10)

commun (≥ 1/100 à <1/10)

peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

très rare (<1/10 000)

inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Tableau 3: Toutes les réactions défavorables émergentes de traitement ont rapporté dans les patients dans les études de la phase III

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie (y compris les paramètres de laboratoire respectifs)

Thrombocytose (y compris la numération plaquettaire augmentée) A

Troubles du système immunitaire

Réaction allergique, dermatite allergique

Troubles du système nerveux

Vertiges, maux de tête

Hémorragie cérébrale et intracrânienne, syncope

Troubles oculaires

Hémorragie oculaire (y compris hémorragie conjonctivale)

Troubles cardiaques

Tachycardie

Troubles vasculaires

Hypotension, hématome

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Epistaxis, hémoptysie

Problèmes gastro-intestinaux

Saignement gingival, hémorragie du tractus gastro-intestinal (y compris l’hémorragie rectale), douleurs gastro-intestinales et abdominales, dyspepsie, nausées, constipation A , diarrhée, vomissements

Bouche sèche

Troubles hépatobiliaires

Insuffisance hépatique

Jaunisse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit (y compris cas rares de prurit généralisé), éruption cutanée, ecchymose, hémorragie cutanée et sous-cutanée

Urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur à l’extrémité A

Hémarthrose

Hémorragie musculaire

Syndrome du compartiment secondaire à un saignement

Troubles rénaux et urinaires

Hémorragie du tractus urogénital (y compris hématurie et ménorragie B ), insuffisance rénale (augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l’urémie sanguine)

Insuffisance rénale / insuffisance rénale aiguë secondaire à un saignement suffisant pour provoquer une hypoperfusion

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre A , œdème périphérique, diminution de la force générale et de l’énergie (y compris fatigue et asthénie)

Se sentir mal (y compris le malaise)

Oedème localisé

Enquêtes

Augmentation des transaminases

Augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase A alcaline sanguine, augmentation de la LDH A , augmentation de la lipase A , augmentation de l’amylase A , augmentation de la GGT A

Bilirubine conjugué augmenté (avec ou sans augmentation concomitante de l’ALT)

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Hémorragie post-opératoire (y compris l’anémie post-opératoire et l’hémorragie de la plaie), contusion, sécrétion de la plaie A

Pseudoanévrysme vasculaire C

A: observés dans la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients adultes subissant une chirurgie élective de remplacement de la hanche ou du genou

B: observé dans le traitement de la TVP, de l’EP et de la prévention des récidives comme très fréquent chez les femmes <55 ans

C: observé comme rare dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients après un SCA (suite à une intervention coronarienne percutanée)

Description des effets indésirables sélectionnés

En raison du mode d’action pharmacologique, l’utilisation de Xarelto peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou manifeste de tout tissu ou organe pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris l’issue fatale) varient en fonction de l’emplacement et du degré ou de l’étendue de l’hémorragie et / ou de l’anémie (voir rubrique 4.9 Prise en charge des saignements). Dans les études cliniques, les saignements des muqueuses (épistaxis, gencive, gastro-intestinal, génito-urinaire, y compris les saignements menstruels vaginaux ou anormaux) et l’anémie ont été plus fréquents pendant le traitement au long cours par le rivaroxaban. Ainsi, en plus d’une surveillance clinique adéquate, des tests en laboratoire de l’hémoglobine / hématocrite pourraient être utiles pour détecter les saignements occultes et quantifier la pertinence clinique des saignements manifestes, jugés appropriés. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par exemple les patients présentant une hypertension artérielle sévère non contrôlée et / ou un traitement concomitant affectant l’hémostase (voir la section Risque hémorragique à la section 4.4). Les saignements menstruels peuvent être intensifiés et / ou prolongés. Les complications hémorragiques peuvent se manifester par de la faiblesse, de la pâleur, des étourdissements, des maux de tête ou un gonflement inexpliqué, une dyspnée et un état de choc inexpliqué. Dans certains cas, à la suite d’une anémie, des symptômes d’ischémie cardiaque comme des douleurs thoraciques ou une angine de poitrine ont été observés.

Des complications connues liées à un saignement grave, telles que le syndrome du compartiment et l’insuffisance rénale dues à une hypoperfusion, ont été rapportées pour Xarelto. Par conséquent, la possibilité d’une hémorragie doit être prise en compte lors de l’évaluation de la condition chez tout patient anticoagulé.

Observations post-marketing

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées post-marketing en association temporelle avec l’utilisation de Xarelto. La fréquence de ces effets indésirables signalés après la commercialisation ne peut être estimée.

Troubles du système immunitaire: œdème de Quincke et œdème allergique (Dans les essais de phase III regroupés, ces événements étaient rares (≥ 1/1 000 à <1/100)).

Troubles hépatobiliaires: cholestase, hépatite (y compris lésion hépatocellulaire) (Dans les essais de phase III regroupés, ces événements étaient rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000)).

Affections hématologiques et du système lymphatique: Thrombocytopénie (Dans les essais de phase III regroupés, ces événements étaient peu fréquents (≥ 1/1 000 à <1/100)).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: Syndrome de Stevens-Johnson / Nécrolyse épidermique toxique (Dans les essais de phase III regroupés, ces événements ont été estimés très rares (<1/10 000)).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le Yellow Card Scheme, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou de chercher MHRA Yellow Card dans le Google Play ou Apple App Store.

.

4.9 Surdosage

De rares cas de surdosage allant jusqu’à 600 mg ont été rapportés sans complications hémorragiques ou autres effets indésirables. En raison d’une absorption limitée, un effet de plafond sans augmentation supplémentaire de l’exposition plasmatique moyenne est attendu à des doses suprathérapeutiques de 50 mg de rivaroxaban ou plus.

Un antidote spécifique antagonisant l’effet pharmacodynamique du rivaroxaban n’est pas disponible.

L’utilisation de charbon actif pour réduire l’absorption en cas de surdosage de rivaroxaban peut être envisagée.

Prise en charge des saignements

Si une complication hémorragique survient chez un patient recevant du rivaroxaban, l’administration suivante de rivaroxaban devrait être retardée ou le traitement devrait être arrêté comme approprié. Le rivaroxaban a une demi-vie d’environ 5 à 13 heures (voir rubrique 5.2). La prise en charge doit être individualisée en fonction de la gravité et de la localisation de l’hémorragie. Traitement symptomatique approprié tel que compression mécanique (p. Ex. Épistaxis sévère), hémostase chirurgicale avec contrôle hémorragique, remplacement liquidien et soutien hémodynamique, produits sanguins (hématies concentrées ou plasma frais congelé, en fonction de l’anémie ou de la coagulopathie associée) ) ou des plaquettes.

Si le saignement ne peut être contrôlé par les mesures ci-dessus, l’administration d’un agent procoagulant spécifique doit être envisagée, comme le concentré de complexe prothrombique (PCC), le concentré de complexe prothrombique activé (APCC) ou le facteur recombinant VIIa (r-FVIIa). Cependant, il existe actuellement une expérience clinique très limitée de l’utilisation de ces produits chez les personnes recevant du rivaroxaban. La recommandation est également basée sur des données non cliniques limitées. Le re-dosage du facteur VIIa recombinant doit être considéré et titré en fonction de l’amélioration du saignement. Selon la disponibilité locale, une consultation avec un expert en coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs (voir rubrique 5.1).

Le sulfate de protamine et la vitamine K ne devraient pas affecter l’activité anticoagulante du rivaroxaban. L’expérience avec l’acide tranexamique et l’expérience avec l’acide aminocaproïque et l’aprotinine chez les personnes recevant du rivaroxaban est limitée. Il n’y a aucune justification scientifique pour le bénéfice ou l’expérience avec l’utilisation de la desmopressine hémostatique systémique chez les personnes recevant du rivaroxaban. En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques, le rivaroxaban ne devrait pas être dialysable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs du facteur Xa direct, code ATC: B01AF01

Mécanisme d’action

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa avec une biodisponibilité orale. L’inhibition du facteur Xa interrompt la voie intrinsèque et extrinsèque de la cascade de la coagulation sanguine, inhibant à la fois la formation de thrombine et le développement de thrombus. Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n’a été démontré.

Effets pharmacodynamiques

Une inhibition dose-dépendante de l’activité du facteur Xa a été observée chez l’homme. Le temps de prothrombine (PT) est influencé par le rivaroxaban de manière dose-dépendante avec une corrélation étroite avec les concentrations plasmatiques (valeur r égale à 0,98) si Neoplastin est utilisé pour le test. D’autres réactifs fourniraient des résultats différents. La lecture de PT doit être effectuée en quelques secondes, car l’INR (International Normalized Ratio) n’est calibré et validé que pour les coumarines et ne peut être utilisé pour aucun autre anticoagulant.

Chez les patients recevant du rivaroxaban pour le traitement de la thrombose veineuse profonde et de la prévention des récidives, les percentiles 5/95 pour PT (néoplastine) 2 à 4 heures après l’ingestion (soit au moment de l’effet maximal) pour 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour allaient de 17 à 32 s et 20 mg de rivaroxaban une fois par jour de 15 à 30 s. Au creux (8-16 h après l’ingestion du comprimé), les percentiles 5/95 de 15 mg deux fois par jour allaient de 14 à 24 s et de 20 mg une fois par jour (de 18 à 30 h après l’ingestion) de 13 à 20 s.

Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire recevant du rivaroxaban pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 pour PT (néoplastine) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. mg une fois par jour allaient de 14 à 40 s et chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée traités avec 15 mg une fois par jour de 10 à 50 s. Au creux (16 – 36 h après l’ingestion du comprimé), les percentiles 5/95 traités avec 20 mg une fois par jour allaient de 12 à 26 s et chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée traités avec 15 mg une fois par jour de 12 à 26 s.

Dans une étude pharmacologique clinique sur l’inversion de la pharmacodynamie du rivaroxaban chez des sujets adultes en bonne santé (n = 22), les effets de doses uniques (50 UI / kg) de deux types différents de PCC, un PCC à trois facteurs (Facteurs II, IX et X) et un PCC à 4 facteurs (Facteurs II, VII, IX et X) ont été évalués. Le PCC à 3 facteurs a réduit les valeurs moyennes de NP de néoplastine d’environ 1,0 seconde en 30 minutes, comparativement à des réductions d’environ 3,5 secondes observées avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a eu un effet global plus important et plus rapide sur les changements inverses de la production de thrombine endogène que le PCC à 4 facteurs (voir section 4.9).

Le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) et HepTest sont également prolongés en fonction de la dose; cependant, il n’est pas recommandé d’évaluer l’effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Il n’est pas nécessaire de surveiller les paramètres de la coagulation pendant le traitement par le rivaroxaban en routine clinique. Cependant, si cliniquement, les taux de rivaroxaban peuvent être mesurés par des tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés (voir rubrique 5.2).

Efficacité clinique et sécurité

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire

Le programme clinique Xarelto a été conçu pour démontrer l’efficacité de Xarelto dans la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire.

Dans l’étude pivotale à double insu ROCKET AF, 14 264 patients ont été assignés soit à Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine 30 – 49 ml / min) soit à la warfarine plage 2.0 à 3.0). La durée médiane de traitement était de 19 mois et la durée totale du traitement était de 41 mois.

34,9% des patients ont été traités avec de l’acide acétylsalicylique et 11,4% ont été traités avec un antiarythmique de classe III, y compris l’amiodarone.

Xarelto était non inférieur à la warfarine pour le critère d’évaluation composite principal de l’AVC et de l’embolie systémique non liée au SNC. Dans la population per protocole du traitement, un accident vasculaire cérébral ou une embolie systémique est survenu chez 188 patients sous rivaroxaban (1,71% par an) et 241 sous warfarine (2,16% par an) (HR 0,79; IC 95%: 0,66 – 0,96; P <0,001 pour la non-infériorité). Parmi tous les patients randomisés analysés selon ITT, les événements primaires sont survenus chez 269 patients traités par rivaroxaban (2,12% par an) et 306 patients traités par warfarine (2,42% par an) (HR 0,88; IC 95%: 0,74 – 1,03; P <0,001). infériorité, P = 0,117 pour la supériorité). Les résultats pour les points finaux secondaires tels que testés dans l’ordre hiérarchique dans l’analyse ITT sont présentés dans le tableau 4.

Parmi les patients du groupe warfarine, les valeurs de l’INR se situaient dans la plage thérapeutique (2,0 à 3,0) en moyenne dans 55% des cas (médiane, 58%, intervalle interquartile, 43 à 71). L’effet du rivaroxaban n’a pas différé à travers le niveau du centre TTR (Time in Target INR Range de 2,0 – 3,0) dans les quartiles de même taille (P = 0,74 pour l’interaction). Dans le quartile supérieur selon le centre, le rapport de risque avec le rivaroxaban par rapport à la warfarine était de 0,74 (IC à 95%, 0,49 – 1,12).

Les taux d’incidence du principal critère d’évaluation de l’innocuité (événements hémorragiques importants et non importants d’importance clinique) étaient similaires dans les deux groupes de traitement (voir le tableau 5).

Tableau 4: Résultats d’efficacité de la phase III FOCKET AF

Population étudiée

Analyses ITT de l’efficacité chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire

Dosage de traitement

Xarelto

20 mg d’od

(15 mg od chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée)

Taux d’événements (100 pt-an)

Warfarine

titré à un INR cible de 2,5 (gamme thérapeutique 2,0 à 3,0)

Taux d’événements (100 pt-an)

Rapport de risque (IC 95%)

p-value, test de supériorité

AVC et embolie systémique non-CNS

269

(2.12)

306

(2.42)

0,88

(0,74 – 1,03)

0,177

AVC, embolie systémique non-CNS et mort vasculaire

572

(4.51)

609

(4,81)

0,94

(0,84 – 1,05)

0.265

AVC, embolie systémique non-SNC, mort vasculaire et infarctus du myocarde

659

(5.24)

709

(5.65)

0,93

(0,83 – 1,03)

0.158

Accident vasculaire cérébral

253

(1.99)

281

(2,22)

0,90

(0,76 – 1,07)

0,221

Embolie systémique non-CNS

20

(0,16)

27

(0,21)

0,74

(0,42 – 1,32)

0.308

Infarctus du myocarde

130

(1,02)

142

(1.11)

0,91

(0,72 – 1,16)

0.464

Tableau 5: Résultats de sécurité de la phase III FOCKET AF

Population étudiée

Patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire a)

Dosage de traitement

Xarelto

20 mg une fois par jour

(15 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée)

Taux d’événements (100 pt-an)

Warfarine

titré à un INR cible de 2,5 (gamme thérapeutique 2,0 à 3,0)

Taux d’événements (100 pt-an)

Rapport de risque (IC 95%)

valeur p

Principaux événements hémorragiques cliniquement significatifs et non majeurs

1 475

(14,91)

1,449

(14.52)

1,03 (0,96 – 1,11)

0.442

Événements hémorragiques majeurs

395

(3,60)

386

(3,45)

1,04 (0,90 – 1,20)

0,576

La mort par saignement *

27

(0,24)

55

(0.48)

0,50 (0,31 – 0,79)

0,003

Hémorragie d’organe critique *

91

(0,82)

133

(1.18)

0,69 (0,53 – 0,91)

0,007

Hémorragie intracrânienne *

55

(0.49)

84

(0,74)

0,67 (0,47 – 0,93)

0,019

Goutte d’hémoglobine *

305

(2,77)

254

(2.26)

1,22 (1,03 – 1,44)

0,019

Transfusion de 2 unités ou plus de globules rouges concentrés ou de sang total *

183

(1.65)

149

(1.32)

1,25 (1,01 – 1,55)

0,044

Événements de saignement cliniquement non importants

1 185

(11.80)

1 151

(11.37)

1,04 (0,96 – 1,13)

0.345

Mortalité toutes causes confondues

208

(1.87)

250

(2,21)

0,85 (0,70 – 1,02)

0,073

a) Population de sécurité, sous traitement

* Nominalement significatif

En plus de l’étude de phase III sur ROCKET AF, une étude de cohorte ouverte, non-interventionnelle, non-interventionnelle, à un seul bras, avec évaluation centrale des résultats comprenant des événements thromboemboliques et des saignements majeurs a été menée. 6 785 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire ont été recrutés pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique non-système nerveux central (SNC) dans la pratique clinique. Les scores moyens de CHADS 2 et HAS-BLED étaient tous deux de 2,0 dans XANTUS, comparés à un score moyen de CHADS 2 et HAS-BLED de 3,5 et 2,8 dans la FA de ROCKET, respectivement. Un saignement majeur est survenu chez 2,1 patients par 100 patients. Une hémorragie mortelle a été rapportée chez 0,2 patient pour 100 patients-années et une hémorragie intracrânienne chez 0,4 patient pour 100 patients-années. L’embolie systémique d’AVC ou non-CNS a été enregistrée dans 0.8 pour 100 patients années.

Ces observations en pratique clinique sont en accord avec le profil de tolérance établi dans cette indication.

Patients subissant une cardioversion

Une étude prospective, randomisée, ouverte, multicentrique, exploratoire avec évaluation en aveugle du point final (X-VERT) a été réalisée chez 1504 patients (anticoagulants oraux naïfs et prétraités) avec fibrillation auriculaire non valvulaire programmée en cardioversion pour comparer le rivaroxaban à une dose VKA ajusté (randomisé 2: 1), pour la prévention des événements cardiovasculaires. Des stratégies TEE guidées (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelles (au moins trois semaines de prétraitement) ont été utilisées. Le principal critère d’efficacité (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique non-SNC, IM et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 (0,5%) patients du groupe rivaroxaban (n = 978) et 5 (1,0%) groupe (n = 492, RR 0,50, IC à 95% 0,15-1,73, population ITT modifiée). Le principal critère d’innocuité (hémorragie majeure) est survenu chez 6 (0,6%) et 4 (0,8%) patients des groupes rivaroxaban (n = 988) et AVK (n = 499), respectivement (RR 0,76; IC 95%: 0,21-2,67). population de sécurité). Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de traitement par le rivaroxaban et les AVK dans le cadre de la cardioversion.

Les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui subissent une ICP avec mise en place d’un stent

Une étude randomisée, ouverte et multicentrique (PIONEER AF-PCI) a été réalisée chez 2124 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire ayant subi une ICP avec mise en place d’une endoprothèse pour une athérosclérose primaire afin de comparer l’innocuité de deux régimes de rivaroxaban et un régime VKA. Les patients ont été assignés au hasard dans un mode 1: 1: 1 pour une thérapie globale de 12 mois. Les patients ayant des antécédents d’AVC ou d’AIT ont été exclus.

Le groupe 1 a reçu du rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml / min) plus un inhibiteur P2Y12. Le groupe 2 a reçu du rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour plus DAPT (traitement antiplaquettaire double, soit clopidogrel 75 mg [ou autre inhibiteur P2Y12] plus faible dose d’acide acétylsalicylique [ASA]) pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi de rivaroxaban 15 mg (ou 10 mg pour les sujets ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml / min) une fois par jour plus une faible dose d’AAS. Le groupe 3 a reçu une AVK ajustée en fonction de la dose plus un DAPT pendant 1, 6 ou 12 mois, suivie d’une AVK ajustée en fonction de la dose plus de l’ASA à faible dose.

Le critère de jugement principal, événements hémorragiques cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7%), 117 (16,6%) et 167 (24,0%) sujets du groupe 1, du groupe 2 et du groupe 3, respectivement (HR 0,59; IC 95% 0,47 -0,76, p <0,001 et HR 0,63, IC à 95% 0,50-0,80, p <0,001, respectivement). Le critère d’évaluation secondaire (événement cardiovasculaire mortel, IM ou AVC) est survenu chez 41 (5,9%), 36 (5,1%) et 36 (5,2%) sujets du groupe 1, du groupe 2 et du groupe 3, respectivement. Chacun des régimes de rivaroxaban a montré une réduction significative des événements hémorragiques cliniquement significatifs par rapport au régime VKA chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui ont subi une ICP avec mise en place de stent.

L’objectif principal de PIONEER AF-PCI était d’évaluer la sécurité. Les données sur l’efficacité (y compris les événements thromboemboliques) de cette population sont limitées.

Le traitement de la TVP, de l’EP et de la prévention de la TVP et de l’EP récurrentes

Le programme clinique Xarelto a été conçu pour démontrer l’efficacité de Xarelto dans le traitement initial et continu de la TVP et de l’EP aiguë et dans la prévention des récidives.

Plus de 12 800 patients ont été étudiés dans quatre études cliniques de phase III contrôlées randomisées (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension et Einstein Choice) et une analyse groupée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a été menée. La durée totale du traitement combiné dans toutes les études était de 21 mois.

Dans Einstein DVT 3449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés pour le traitement de la TVP et la prévention des TVP et PE récurrentes (les patients qui se sont présentés avec PE symptomatique ont été exclus de cette étude). La durée du traitement était de 3, 6 ou 12 mois selon le jugement clinique de l’investigateur.

Pour le traitement initial de 3 semaines de TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Cela a été suivi de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour.

À Einstein PE, 4 832 patients atteints d’EP aiguë ont été étudiés pour le traitement de l’EP et la prévention de la TVP et de l’EP récidivantes. La durée du traitement était de 3, 6 ou 12 mois selon le jugement clinique de l’investigateur.

Pour le traitement initial de PE 15 mg, le rivaroxaban a été administré deux fois par jour pendant trois semaines. Cela a été suivi de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour.

Dans les études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement de comparaison consistait en une énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec un traitement par antagoniste de la vitamine K jusqu’à ce que la PT / INR se situe dans la plage thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K ajusté à la dose pour maintenir les valeurs de PT / INR dans l’intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.

Dans Einstein Extension 1 197 patients atteints de TVP ou PE ont été étudiés pour la prévention de la TVP récurrente et PE. La durée du traitement a été de 6 ou 12 mois supplémentaires chez les patients ayant achevé 6 à 12 mois de traitement de la maladie thromboembolique veineuse en fonction du jugement clinique de l’investigateur. Xarelto 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.

Einstein DVT, PE et Extension ont utilisé les mêmes résultats d’efficacité primaire et secondaire prédéfinis. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la thromboembolie veineuse symptomatique récidivante définie comme le composite de la thrombose veineuse profonde récidivante ou de l’embolie pulmonaire fatale ou non fatale. Le critère d’efficacité secondaire a été défini comme le composite de TVP récidivante, d’EP non fatale et de mortalité toutes causes confondues.

Dans Einstein Choice, 3 396 patients atteints de thrombose veineuse profonde symptomatique confirmée et / ou d’embolie pulmonaire ayant achevé un traitement anticoagulant pendant 6 à 12 mois ont été étudiés pour la prévention de l’EP fatale ou de la TVP ou de l’EP symptomatique récidivante non fatale. Les patients ayant une indication d’anticoagulation thérapeutique continue ont été exclus de l’étude. La durée du traitement était jusqu’à 12 mois en fonction de la date de randomisation individuelle (médiane: 351 jours). Xarelto 20 mg une fois par jour et Xarelto 10 mg une fois par jour ont été comparés à 100 mg d’acide acétylsalicylique une fois par jour.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la thromboembolie veineuse symptomatique récidivante définie comme le composite de la thrombose veineuse profonde récidivante ou de l’embolie pulmonaire fatale ou non fatale.

Dans l’étude Einstein DVT (voir tableau 6), le rivaroxaban s’est révélé non inférieur à l’énoxaparine / AVK pour le principal critère d’efficacité (p <0,0001 (test de non-infériorité), rapport de risque: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (test de supériorité)). Le bénéfice clinique net préspécifié (effet primaire d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,67 (IC 95%: 0,47 – 0,95), p valeur nominale p = 0,027) en faveur du rivaroxaban. Les valeurs de l’INR se situaient dans la fourchette thérapeutique en moyenne 60,3% du temps pour la durée moyenne de traitement de 189 jours et de 55,4%, 60,1% et 62,8% du temps dans les 3, 6 et 12 mois prévus groupes de durée du traitement, respectivement. Dans le groupe énoxaparine / AVK, il n’y avait pas de relation claire entre le niveau de TTR central moyen (temps dans l’intervalle INR cible de 2,0 – 3,0) dans les tertiles de même taille et l’incidence de la récurrence de la TEV (P = 0,932 pour l’interaction). Au sein du tertile le plus élevé selon le centre, le rapport de risque avec le rivaroxaban par rapport à la warfarine était de 0,69 (IC à 95%: 0,35 – 1,35).

Les taux d’incidence du principal résultat lié à l’innocuité (événements hémorragiques non majeurs majeurs ou cliniquement pertinents) ainsi que les résultats secondaires liés à l’innocuité (événements hémorragiques majeurs) étaient similaires dans les deux groupes de traitement.

Tableau 6: Résultats d’efficacité et de sécurité de la phase III d’Einstein DVT

Population étudiée

3 449 patients atteints de thrombose veineuse profonde symptomatique

Dosage et durée du traitement

Xarelto a)

3, 6 ou 12 mois

N = 1 731

Enoxaparine / VKA b)

3, 6 ou 12 mois

N = 1 718

VTE récurrente symptomatique *

36

(2,1%)

51

(3,0%)

PE récurrent symptomatique

20

(1,2%)

18

(1,0%)

TVP récurrente symptomatique

14

(0,8%)

28

(1,6%)

PE symptomatique et TVP

1

(0,1%)

0

PE mortel / mort où PE ne peut pas être exclu

4

(0,2%)

6

(0,3%)

Saignement majeur ou cliniquement non important

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Événements hémorragiques majeurs

14

(0,8%)

20

(1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines suivi de 20 mg une fois par jour

b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, chevauchée et suivie de VKA

* p <0,0001 (non-infériorité à un hazard ratio préspécifié de 2,0); rapport de risque: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (supériorité)

Dans l’étude Einstein PE (voir tableau 7), le rivaroxaban s’est révélé non inférieur à l’énoxaparine / AVK pour le principal critère d’efficacité (p = 0,0026 (test de non-infériorité), risque relatif: 1,123 (0,749 – 1,684)). Le bénéfice clinique net prédéfini (principal critère d’efficacité et saignements majeurs) a été rapporté avec un rapport de risque de 0,849 (IC 95%: 0,633 – 1,139), valeur p nominale p = 0,275). Les valeurs de l’INR se situaient dans la plage thérapeutique en moyenne 63% du temps pour la durée moyenne du traitement de 215 jours, et 57%, 62% et 65% du temps dans les 3, 6 et 12 mois prévus groupes de durée du traitement, respectivement. Dans le groupe énoxaparine / AVK, il n’y avait pas de relation claire entre le niveau de TTR moyen (temps dans l’intervalle INR cible de 2,0 – 3,0) dans les tertiles de taille égale et l’incidence de la récurrence de la TEV (p = 0,082 pour l’interaction). Au sein du tertile le plus élevé selon le centre, le rapport de risque avec le rivaroxaban par rapport à la warfarine était de 0,642 (IC à 95%: 0,277 – 1,484).

Les taux d’incidence du principal critère d’évaluation (événements hémorragiques majeures ou cliniquement significatifs non hémorragiques) étaient légèrement plus faibles dans le groupe traité par rivaroxaban (10,3% (249/2412)) que dans le groupe énoxaparine / AVK (11,4% (274 / 2405)). L’incidence du critère d’évaluation secondaire (événements hémorragiques majeurs) était plus faible dans le groupe rivaroxaban (1,1% (26/2412)) que dans le groupe énoxaparine / AVK (2,2% (52/2405)), avec un risque relatif de 0,493 (95 % CI: 0,308 – 0,789).

Tableau 7: Résultats d’efficacité et de sécurité de la phase III Einstein PE

Population étudiée

4 832 patients avec PE symptomatique aiguë

Dosage et durée du traitement

Xarelto a)

3, 6 ou 12 mois

N = 2 419

Enoxaparine / VKA b)

3, 6 ou 12 mois

N = 2 413

VTE récurrente symptomatique *

50

(2,1%)

44

(1,8%)

PE récurrent symptomatique

23

(1,0%)

20

(0,8%)

TVP récurrente symptomatique

18

(0,7%)

17

(0,7%)

PE symptomatique et TVP

0

2

(<0,1%)

PE mortel / mort où PE ne peut pas être exclu

11

(0,5%)

7

(0,3%)

Saignement majeur ou cliniquement non important

249

(10,3%)

274

(11,4%)

Événements hémorragiques majeurs

26

(1,1%)

52

(2,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines suivi de 20 mg une fois par jour

b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, chevauchée et suivie de VKA

* p <0,0026 (non-infériorité par rapport à un hazard-hazard préspécifié de 2,0); rapport de risque: 1.123 (0.749 – 1.684)

Une analyse groupée prédéfinie des résultats des études Einstein TVP et EP a été menée (voir le tableau 8).

Tableau 8: Résultats d’efficacité et d’innocuité de l’analyse groupée de la phase III d’Einstein DVT et d’Einstein PE

Population étudiée

8 281 patients avec une TVP symptomatique aiguë ou PE

Dosage et durée du traitement

Xarelto a)

3, 6 ou 12 mois

N = 4 150

Enoxaparine / VKA b)

3, 6 ou 12 mois

N = 4 131

VTE récurrente symptomatique *

86

(2,1%)

95

(2,3%)

PE récurrent symptomatique

43

(1,0%)

38

(0,9%)

TVP récurrente symptomatique

32

(0,8%)

45

(1,1%)

PE symptomatique et TVP

1

(<0,1%)

2

(<0,1%)

PE mortel / mort où PE ne peut pas être exclu

15

(0,4%)

13

(0,3%)

Saignement majeur ou cliniquement non important

388

(9,4%)

412

(10,0%)

Événements hémorragiques majeurs

40

(1,0%)

72

(1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines suivi de 20 mg une fois par jour

b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, chevauchée et suivie de VKA

* p <0,0001 (non-infériorité par rapport à un hazard-hazard préspécifié de 1,75); rapport de risque: 0,886 (0,661 – 1,186)

Le bénéfice clinique net préspécifié (résultat principal d’efficacité plus événements hémorragiques majeurs) de l’analyse groupée a été rapporté avec un hazard ratio de 0,771 (IC 95%: 0,614 – 0,967), valeur p nominale p = 0,0244).

Dans l’étude Einstein Extension (voir Tableau 9), le rivaroxaban était supérieur au placebo pour les résultats d’efficacité primaire et secondaire. En ce qui concerne le principal critère d’innocuité (événements hémorragiques majeurs), il y a eu un taux d’incidence non significatif numériquement plus élevé chez les patients traités par rivaroxaban 20 mg une fois par jour comparativement au placebo. Le résultat d’innocuité secondaire (événements hémorragiques non majeurs majeurs ou cliniquement significatifs) a montré des taux plus élevés chez les patients traités par rivaroxaban 20 mg une fois par jour par rapport au placebo.

Tableau 9: Résultats d’efficacité et de sécurité de la phase III d’Einstein Extension

Population étudiée

1 197 patients ont poursuivi le traitement et la prévention de la thromboembolie veineuse récidivante

Dosage et durée du traitement

Xarelto a)

6 ou 12 mois

N = 602

Placebo

6 ou 12 mois

N = 594

VTE récurrente symptomatique *

8

(1,3%)

42

(7,1%)

PE récurrent symptomatique

2

(0,3%)

13

(2,2%)

TVP récurrente symptomatique

5

(0,8%)

31

(5,2%)

PE mortel / mort où PE ne peut pas être exclu

1

(0,2%)

1

(0,2%)

Événements hémorragiques majeurs

4

(0,7%)

0

(0,0%)

Saignement non majeur cliniquement pertinent

32

(5,4%)

7

(1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg une fois par jour

* p <0,0001 (supériorité), rapport de risque: 0,185 (0,087 – 0,393)

Dans l’étude Einstein Choice (voir le tableau 10), Xarelto 20 mg et 10 mg étaient tous deux supérieurs à 100 mg d’acide acétylsalicylique pour le principal critère d’efficacité. Le principal critère d’innocuité (événements hémorragiques majeurs) était similaire chez les patients traités par Xarelto 20 mg et 10 mg une fois par jour, comparativement à 100 mg d’acide acétylsalicylique.

Tableau 10: Résultats d’efficacité et de sécurité de la phase III Einstein Choice

Population étudiée

3 396 patients ont poursuivi la prévention de la thromboembolie veineuse récidivante

Dosage de traitement

Xarelto 20 mg od

N = 1 107

Xarelto 10 mg od

N = 1 127

ASA 100 mg od

N = 1 131

Durée du traitement médiane [intervalle interquartile]

349 [189-362] jours

353 [190-362] jours

350 [186-362] jours

VTE récurrente symptomatique

17

(1,5%) *

13

(1,2%) **

50

(4,4%)

PE récurrent symptomatique

6

(0,5%)

6

(0,5%)

19

(1,7%)

TVP récurrente symptomatique

9

(0,8%)

8

(0,7%)

30

(2,7%)

PE mortel / mort où PE ne peut pas être exclu

2

(0,2%)

0

(0,0%)

2

(0,2%)

Symptômes d’EMV récidivante, d’IM, d’AVC ou d’embolie systémique non-CNS

19

(1,7%)

18

(1,6%)

56

(5,0%)

Événements hémorragiques majeurs

6

(0,5%)

5

(0,4%)

3

(0,3%)

Saignement non majeur cliniquement pertinent

30

(2.7)

22

(2.0)

20

(1,8)

VTE récurrente symptomatique ou saignement majeur (bénéfice clinique net)

23

(2,1%) +

17

(1,5%) ++

53

(4,7%)

* p <0,001 (supériorité) Xarelto 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR = 0,34 (0,20-0,59)

** p <0,001 (supériorité) Xarelto 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR = 0,26 (0,14-0,47)

+ Xarelto 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominal)

++ Xarelto 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR = 0,32 (0,18-0,55), p <0,0001 (nominal)

En plus du programme EINSTEIN de phase III, une étude de cohorte ouverte, non-interventionnelle, ouverte (XALIA) avec un jugement central sur les résultats, y compris une thromboembolie veineuse récurrente, des saignements majeurs et des décès, a été menée. 5 142 patients atteints de TVP aiguë ont été recrutés pour étudier l’innocuité à long terme du rivaroxaban par rapport à un traitement anticoagulant standard dans la pratique clinique. Les taux de saignements majeurs, de récidive de TEV et de mortalité toutes causes confondues pour le rivaroxaban étaient respectivement de 0,7%, 1,4% et 0,5%. Il y avait des différences dans les caractéristiques de base des patients, y compris l’âge, le cancer et l’insuffisance rénale. Une analyse stratifiée de score de propension prédéfinie a été utilisée pour ajuster les différences de base mesurées, mais la confusion résiduelle peut, malgré tout, influencer les résultats. Les ratios de risque ajustés comparant le rivaroxaban et la norme de soins pour les hémorragies majeures, les ETEV récidivantes et la mortalité toutes causes confondues étaient de 0,77 (IC 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IC 95% 0,54 – 1,54) et 0,51 (IC 95% 0,24 – 1,07), respectivement.

Ces résultats en pratique clinique sont en accord avec le profil de sécurité établi dans cette indication.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec Xarelto dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des événements thromboemboliques. L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats d’études réalisées avec Xarelto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique à la prévention des événements thromboemboliques (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le rivaroxaban est rapidement absorbé, les concentrations maximales (C max ) apparaissant 2 à 4 heures après la prise du comprimé.

L’absorption orale du rivaroxaban est presque complète et la biodisponibilité orale est élevée (80-100%) pour les comprimés à 2,5 mg et à 10 mg, indépendamment des conditions de jeûne / alimentation. La consommation d’aliments n’affecte pas l’ASC ou le C max du rivaroxaban aux doses de 2,5 mg et de 10 mg.

En raison d’une réduction de l’absorption, une biodisponibilité orale de 66% a été déterminée pour le comprimé de 20 mg à jeun. Lorsque les comprimés de Xarelto 20 mg sont pris en même temps que la nourriture, des augmentations de l’AUC moyenne de 39% ont été observées par rapport à la prise de comprimés à jeun, indiquant une absorption presque complète et une biodisponibilité orale élevée. Xarelto 15 mg et 20 mg doivent être pris avec de la nourriture (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique du rivaroxaban est approximativement linéaire jusqu’à environ 15 mg une fois par jour à jeun. Dans des conditions d’alimentation, les comprimés de Xarelto 10 mg, 15 mg et 20 mg ont démontré une proportionnalité proportionnelle à la dose. À des doses plus élevées, le rivaroxaban présente une absorption limitée par dissolution avec une biodisponibilité réduite et une diminution du taux d’absorption avec une augmentation de la dose.

La variabilité de la pharmacocinétique du rivaroxaban est modérée avec une variabilité inter-individuelle (CV%) allant de 30% à 40%.

L’absorption du rivaroxaban dépend du site de sa libération dans le tractus gastro-intestinal. Une diminution de 29% et de 56% de l’ASC et de la Cmax par rapport au comprimé a été signalée lorsque des granules de rivaroxaban sont libérés dans l’intestin grêle proximal. L’exposition est encore réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans l’intestin grêle distal ou dans le côlon ascendant. Par conséquent, l’administration de rivaroxaban distal à l’estomac doit être évitée, car cela peut entraîner une réduction de l’absorption et une exposition connexe au rivaroxaban.

La biodisponibilité (ASC et C max ) était comparable pour 20 mg de rivaroxaban administré par voie orale sous forme de comprimé broyé mélangé à de la purée de pomme, ou en suspension dans de l’eau et administré par un tube gastrique suivi d’un repas liquide. Étant donné le profil pharmacocinétique prévisible et proportionnel à la dose du rivaroxaban, les résultats de la biodisponibilité de cette étude sont probablement applicables à des doses plus faibles de rivaroxaban.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques chez l’homme est élevée à environ 92% à 95%, la sérumalbumine étant le principal composant de liaison. Le volume de distribution est modéré avec V ss étant d’environ 50 litres.

Biotransformation et élimination

De la dose de rivaroxaban administrée, environ 2/3 subit une dégradation métabolique, la moitié étant ensuite éliminée par voie rénale et l’autre moitié éliminée par la voie fécale. Le 1/3 final de la dose administrée subit une excrétion rénale directe sous forme de substance active inchangée dans l’urine, principalement par sécrétion rénale active.

Le rivaroxaban est métabolisé par les mécanismes indépendants du CYP3A4, du CYP2J2 et du CYP. La dégradation oxydative du groupement morpholinone et l’hydrolyse des liaisons amides sont les principaux sites de biotransformation. Basé sur des études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et Bcrp (protéine de résistance au cancer du sein).

Le rivaroxaban inchangé est le composé le plus important dans le plasma humain, sans métabolites circulants majeurs ou actifs. Avec une clairance systémique d’environ 10 l / h, le rivaroxaban peut être classé comme substance à faible dégagement. Après l’administration intraveineuse d’une dose de 1 mg, la demi-vie d’élimination est d’environ 4,5 heures. Après l’administration orale, l’élimination devient un taux d’absorption limité. L’élimination du rivaroxaban du plasma se produit avec des demi-vies terminales de 5 à 9 heures chez les jeunes individus, et avec des demi-vies terminales de 11 à 13 heures chez les personnes âgées.

Populations spéciales

Le genre

Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes en pharmacocinétique et pharmacodynamique entre les patients masculins et féminins.

Population âgée

Les patients âgés présentaient des concentrations plasmatiques plus élevées que les patients plus jeunes, l’ASC moyenne étant environ 1,5 fois plus élevée, principalement en raison d’une clairance rénale et totale (apparente) réduite. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire.

Différentes catégories de poids

Les extrêmes de poids corporel (<50 kg ou> 120 kg) n’ont eu qu’une faible influence sur les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (moins de 25%). Aucun ajustement de dose n’est nécessaire.

Différences interethniques

Aucune différence interethnique cliniquement pertinente chez les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois n’a été observée concernant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du rivaroxaban.

Insuffisance hépatique

Les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child Pugh A) n’ont présenté que des modifications mineures de la pharmacocinétique du rivaroxaban (augmentation de 1,2 fois l’ASC du rivaroxaban en moyenne), ce qui est presque comparable à leur groupe témoin en bonne santé. Chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (classée Child Pugh B), l’ASC moyenne du rivaroxaban a été significativement augmentée de 2,3 fois par rapport aux volontaires sains. L’AUC non liée a été augmentée de 2,6 fois. Ces patients présentaient également une réduction de l’élimination rénale du rivaroxaban, similaire à celle des patients présentant une insuffisance rénale modérée. Il n’y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

L’inhibition de l’activité du facteur Xa a été augmentée d’un facteur 2,6 chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains; l’allongement de PT était également augmenté d’un facteur de 2,1. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée étaient plus sensibles au rivaroxaban, ce qui a entraîné une relation plus marquée PK / PD entre la concentration et le TP.

Xarelto est contre-indiqué chez les patients atteints d’une maladie hépatique associée à une coagulopathie et présentant un risque de saignement cliniquement significatif, y compris des patients cirrhotiques avec Child Pugh B et C (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Une augmentation de l’exposition au rivaroxaban a été corrélée à une diminution de la fonction rénale, évaluée par des mesures de clairance de la créatinine. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 – 80 ml / min), modérée (clairance de la créatinine 30 – 49 ml / min) et sévère (clairance de la créatinine 15 – 29 ml / min), les concentrations plasmatiques de rivaroxaban ont augmenté. , 1,5 et 1,6 fois respectivement. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques étaient plus prononcées. Chez les individus présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l’inhibition globale de l’activité du facteur Xa a été augmentée respectivement de 1,5, 1,9 et 2,0 par rapport aux volontaires sains; l’allongement de PT était augmenté de 1,3, 2,2 et 2,4 respectivement. Il n’y a pas de données chez les patients ayant une clairance de la créatinine <15 ml / min.

En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques, le rivaroxaban ne devrait pas être dialysable.

L’utilisation n’est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <15 ml / min. Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml / min (voir rubrique 4.4).

Données pharmacocinétiques chez les patients

Chez les patients recevant du rivaroxaban pour le traitement de la TVP aiguë 20 mg une fois par jour, la concentration moyenne géométrique (90% d’intervalle de prévision) 2 – 4 h et environ 24 h après la dose (représentant approximativement les concentrations maximales et minimales) est de 215 (22 – 535) et 32 (6-239) μg / l, respectivement.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

La relation pharmacocinétique / pharmacodynamique (PK / PD) entre la concentration plasmatique du rivaroxaban et plusieurs paramètres PD (inhibition du facteur Xa, PT, aPTT, Heptest) a été évaluée après administration d’une large gamme de doses (5 – 30 mg deux fois par jour). La relation entre la concentration de rivaroxaban et l’activité du facteur Xa était mieux décrite par un modèle E max . Pour PT, le modèle d’interception linéaire décrit généralement mieux les données. En fonction des différents réactifs PT utilisés, la pente différait considérablement. Lors de l’utilisation de Neoplastin PT, la PT initiale était d’environ 13 s et la pente était d’environ 3 à 4 s / (100 μg / l). Les résultats des analyses PK / PD en Phase II et III étaient en accord avec les données établies chez les sujets sains.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies pour les enfants et les adolescents jusqu’à 18 ans.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique, de phototoxicité, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité juvénile, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les effets observés dans les études de toxicité à doses répétées étaient principalement dus à l’activité pharmacodynamique exagérée du rivaroxaban. Chez le rat, des concentrations plasmatiques accrues d’IgG et d’IgA ont été observées à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents.

Chez le rat, aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé. Des études chez l’animal ont montré une toxicité reproductive liée au mode d’action pharmacologique du rivaroxaban (par exemple complications hémorragiques). Une toxicité embryo-fœtale (perte post-implantatoire, ossification retardée / progressive, taches colorées hépatiques multiples) et une incidence accrue de malformations communes ainsi que des modifications placentaires ont été observées à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Dans l’étude pré- et post-natale chez le rat, une viabilité réduite de la progéniture a été observée à des doses toxiques pour les mères.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

La cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Lactose monohydraté

Hypromellose

Laurylsulfate de sodium

Stéarate de magnésium

Film-manteau:

Macrogol 3350

Hypromellose

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer rouge (E 172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PP / Aluminium en boîtes de 10, 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés ou plaquettes thermoformées perforées en boîtes de 10 x 1 ou 100 x 1 ou en multipacks contenant 100 (10 paquets de 10 x 1) de film- des comprimés enrobés.

Plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Aluminium dans des cartons de 14 comprimés pelliculés.

Flacons en PEHD de 100 comprimés pelliculés avec un bouchon à vis en PP.

Plaquettes thermoformées en PP / Aluminium dans un porte-feuille contenant 42 comprimés pelliculés Xarelto 15 mg et 7 comprimés pelliculés Xarelto 20 mg (coffret d’initiation au traitement).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/08/472 / 017-021, EU / 1/08/472/024, EU / 1/08/472/037, EU / 1/08/472/039, EU / 1/08/472 / 040, EU / 1/08/472/049.

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 30 septembre 2008

Date du dernier renouvellement: 22 mai 2013

10. Date de révision du texte

11/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.