Xalkori 200mg gélule


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

XALKORI 200 mg gélules

XALKORI 250 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

XALKORI 200 mg gélules

Chaque gélule contient 200 mg de crizotinib.

XALKORI 250 mg gélules

Chaque gélule contient 250 mg de crizotinib.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

XALKORI 200 mg gélules

Capsule opaque blanche opaque et rose, avec “Pfizer” imprimé sur le bouchon et “CRZ 200” sur le corps.

XALKORI 250 mg gélules

Capsule dure opaque rose, avec “Pfizer” imprimé sur le bouchon et “CRZ 250” sur le corps.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

XALKORI en monothérapie est indiqué pour:

• Le traitement de première intention des adultes atteints d’un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules avancé (CBNPC) anaplasique à lymphome kinase (ALK)

• Le traitement d’adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé (CBNPC) avancé traité contre la lymphome anaplasique (ALK)

• Le traitement des adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé ROS1-positif (NSCLC)

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par XALKORI doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments anticancéreux.

Tests ALK et ROS1

Un test précis et validé pour ALK ou ROS1 est nécessaire pour la sélection des patients pour le traitement par XALKORI (voir rubrique 5.1 pour les informations sur les tests utilisés dans les essais).

Le statut NSCLC positif ou ALK-positif devrait être établi avant l’initiation du traitement de crizotinib.

L’évaluation doit être effectuée par des laboratoires ayant une compétence avérée dans la technologie spécifique utilisée (voir section 4.4).

Posologie

Le schéma posologique recommandé de XALKORI est de 250 mg deux fois par jour (500 mg par jour) pris en continu.

Si une dose est manquée, elle doit être prise dès que le patient se souvient, à moins qu’il ne soit moins de 6 heures avant la dose suivante, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Les patients ne doivent pas prendre 2 doses en même temps pour compenser une dose oubliée.

Ajustements de dose

L’interruption de dosage et / ou la réduction de dose peuvent être exigées basées sur la sécurité et la tolérabilité individuelles. Chez 1722 patients traités par Crizotinib avec CBNPC positif ou ROS1 positif au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 3%) associés aux interruptions de dosage étaient la neutropénie, l’élévation des transaminases, les vomissements et les nausées. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 3%) associés à des réductions de dose ont été une élévation des transaminases et une neutropénie. Si une réduction de dose est nécessaire, la dose de XALKORI doit être réduite à 200 mg deux fois par jour. Si une réduction supplémentaire de la dose est nécessaire, la dose doit être modifiée à 250 mg une fois par jour en fonction de l’innocuité et de la tolérabilité individuelles. Des lignes directrices sur la réduction de la dose pour les toxicités hématologiques et non hématologiques sont fournies dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1. Modification de la dose de XALKORI – toxicités hématologiques a, b

CTCAE c Grade

Traitement XALKORI

Grade 3

Retenir jusqu’au rétablissement ≤2, puis reprendre au même horaire de dose

Niveau 4

Retenir jusqu’au rétablissement ≤2, puis reprendre à 200 mg deux fois par jour d

une. Sauf lymphopénie (sauf si elle est associée à des événements cliniques, par exemple des infections opportunistes).

b. Pour les patients qui développent une neutropénie et une leucopénie, voir également les rubriques 4.4 et 4.8.

c. Critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables

ré. En cas de récidive, le traitement doit être interrompu jusqu’à récupération au grade ≤2, puis la posologie doit être reprise à 250 mg une fois par jour. XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de récurrence de grade 4.

Tableau 2. Modification de la dose de XALKORI – toxicités non hématologiques

CTCAE a Grade

Traitement XALKORI

Élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (AST) de grade 3 ou 4 avec une bilirubine totale de grade ≤ 1

Retenir jusqu’au rétablissement ≤1 ou au départ, puis reprendre à 250 mg une fois par jour et augmenter à 200 mg deux fois par jour si cliniquement toléré b

ALAT ou ASAT de grade 2, 3 ou 4 avec élévation concomitante de bilirubine totale de grade 2, 3 ou 4 (en l’absence de cholestase ou d’hémolyse)

Arrêter définitivement

Toute maladie pulmonaire interstitielle de grade (ILD) / pneumonite

Retenir si une pneumopathie interstitielle est suspectée et cesser définitivement si un pneumopathie interstitielle / pneumonite liée au traitement est diagnostiquée c

Grade QTc prolongation 3

Retenir jusqu’à récupération au grade ≤1, vérifier et si nécessaire corriger les électrolytes, puis reprendre à 200 mg deux fois par jour b

Prolongement de l’intervalle QTc de grade 4

Arrêter définitivement

Bradycardie de grade 2, 3 c, d

Symptomatique, peut être sévère et médicalement significatif, intervention médicale indiquée

Retenir jusqu’au rétablissement ≤1 ou à la fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60

Évaluer les médicaments concomitants connus pour provoquer la bradycardie, ainsi que les médicaments antihypertenseurs

Si le médicament concomitant est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à la dose précédente lors du rétablissement au grade ≤1 ou à la fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60

Si aucun médicament concomitant concomitant n’est identifié, ou si les médicaments concomitants ne sont pas interrompus ou si la dose n’a pas été modifiée, reprendre à dose réduite lors du rétablissement au grade ≤1 ou au rythme cardiaque égal ou supérieur à 60.

Bradycardie de grade 4 c, d, e

Conséquences mortelles, intervention urgente indiquée

Arrêter définitivement si aucun médicament concomitant contributeur n’est identifié

Si le médicament associé concomitant est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprendre à 250 mg une fois par jour lors du rétablissement au grade ≤1 ou à la fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60, avec surveillance fréquente

Trouble oculaire de grade 4 (perte visuelle)

Interrompre pendant l’évaluation de la perte de vision sévère

une. NCI Common Terminology Critères pour les événements indésirables

b. XALKORI doit être définitivement arrêté en cas de nouvelle récidive de grade ≥ 3. Voir les sections 4.4 et 4.8.

c. Voir les sections 4.4 et 4.8.

ré. Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm).

e. Arrêtez définitivement pour la récidive.

Insuffisance hépatique

Le crizotinib est largement métabolisé dans le foie. Le traitement par le crizotinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir le tableau 2 et les sections 4.4, 4.8 et 5.2).

Selon la classification du National Cancer Institute (NCI), aucun ajustement posologique initial du crizotinib n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (ASAT> Limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ULN ou tout AST et bilirubine totale> ULN mais ≤ 1,5 × LSN). La dose initiale de crizotinib chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (tout AST et bilirubine totale> 1,5 × LSN et ≤ 3 × LSN) est recommandée à 200 mg deux fois par jour. La dose de départ de crizotinib pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (toute AST et bilirubine totale> 3 × LSN) est recommandée à 250 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). L’ajustement de la dose de Crizotinib selon la classification de Child-Pugh n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ CRE) <90 mL / min) ou modérée (30 ≤ CL cr <60 mL / min), car l’analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun signe clinique significatif. changements dans l’exposition au crizotinib à l’état d’équilibre chez ces patients. Les concentrations plasmatiques de crizotinib peuvent être augmentées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CL cr <30 mL / min). La dose initiale de crizotinib doit être ajustée à 250 mg par voie orale une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d’hémodialyse. La dose peut être augmentée à 200 mg deux fois par jour en fonction de l’innocuité et de la tolérabilité individuelles après au moins 4 semaines de traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose initiale n’est requis (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du crizotinib chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Les capsules doivent être avalées entières de préférence avec de l’eau et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ou ouvertes. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture. Le jus de pamplemousse ou de pamplemousse doit être évité car il peut augmenter la concentration plasmatique du crizotinib; Le millepertuis doit être évité car il peut diminuer la concentration plasmatique du crizotinib (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au crizotinib ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Évaluation du statut ALK et ROS1

Lors de l’évaluation du statut ALK ou ROS1 d’un patient, il est important qu’une méthodologie bien validée et robuste soit choisie pour éviter les déterminations faussement négatives ou faussement positives.

Hépatotoxicité

Des cas d’hépatotoxicité médicamenteuse (y compris des cas mortels) ont été signalés chez des patients traités par le crizotinib au cours des essais cliniques (voir rubrique 4.8). Les tests de la fonction hépatique, y compris ALT, AST et bilirubine totale, doivent être surveillés une fois par semaine pendant les 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois et selon les indications cliniques, avec des examens répétés plus fréquents pour les niveaux 2, 3 ou 4. Chez les patients développant une élévation des transaminases, voir rubrique 4.2.

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

Une pneumopathie interstitielle (pneumopathie interstitielle) / pneumopathie grave, mortelle ou mortelle peut survenir chez les patients traités par le crizotinib. Les patients présentant des symptômes pulmonaires indicatifs d’ILD / pneumonite doivent être surveillés. Le traitement par crizotinib doit être interrompu si une pneumopathie interstitielle est suspectée. La pneumopathie interstitielle / pneumonite induite par un médicament doit être envisagée dans le diagnostic différentiel des patients atteints de pneumopathie interstitielle: pneumonie, pneumopathie radique, pneumopathie d’hypersensibilité, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), alvéolite, infiltration pulmonaire, pneumonie, œdème pulmonaire, maladie pulmonaire obstructive chronique, épanchement pleural, pneumonie d’aspiration, bronchite, bronchiolite oblitérante et bronchiectasie. Les autres causes potentielles de pneumopathie interstitielle / pneumonie doivent être exclues et le crizotinib doit être définitivement arrêté chez les patients ayant reçu un diagnostic de pneumopathie interstitielle / pneumonite liée au traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QTc a été observé lors d’études cliniques chez des patients traités par le crizotinib (voir rubriques 4.8 et 5.2), ce qui peut entraîner un risque accru de tachyarythmies ventriculaires (par exemple, torsade de pointes) ou de mort subite. Les avantages et les risques potentiels du crizotinib doivent être considérés avant de débuter le traitement chez les patients ayant une bradycardie préexistante, qui ont des antécédents de prédisposition à l’allongement de l’intervalle QTc, qui prennent des antiarythmiques ou d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et chez les patients avec des maladies cardiaques préexistantes et / ou des perturbations électrolytiques. Le crizotinib doit être administré avec prudence chez ces patients et une surveillance périodique des électrocardiogrammes (ECG), des électrolytes et de la fonction rénale est requise. Lors de l’utilisation du crizotinib, l’ECG et les électrolytes (p. Ex. Calcium, magnésium, potassium) doivent être prélevés le plus près possible de la première dose et un suivi régulier par ECG et électrolytes est recommandé, surtout en début de traitement en cas de vomissement, diarrhée. , déshydratation ou altération de la fonction rénale. Corrigez les électrolytes si nécessaire. Si l’intervalle QTc augmente de plus de 60 msec par rapport aux valeurs initiales, mais que l’intervalle QTc est inférieur à 500 msec, le crizotinib doit être refusé et un conseil du cardiologue doit être demandé. Si l’intervalle QTc est supérieur ou égal à 500 msec, un avis de cardiologue doit être immédiatement demandé. Pour les patients qui développent un allongement de l’intervalle QTc, voir les rubriques 4.2, 4.8 et 5.2.

Bradycardie

Une bradycardie de causalité totale a été rapportée dans des études cliniques chez 13% des patients traités par crizotinib. Une bradycardie symptomatique (p. Ex., Syncope, vertiges, hypotension) peut survenir chez les patients recevant du crizotinib. L’effet complet du crizotinib sur la réduction de la fréquence cardiaque peut ne pas se développer avant plusieurs semaines après le début du traitement. Éviter d’utiliser le crizotinib en association avec d’autres agents bradycardisants (p. Ex. Bêta-bloquants, inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques comme le vérapamil et le diltiazem, la clonidine, la digoxine) en raison du risque accru de bradycardie symptomatique. Surveillez la fréquence cardiaque et la pression artérielle régulièrement. Une modification de dose n’est pas requise en cas de bradycardie asymptomatique. Pour la prise en charge des patients présentant une bradycardie symptomatique, voir les sections Modification de la posologie et Effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Insuffisance cardiaque

Lors d’études cliniques avec le crizotinib et pendant la surveillance post-commercialisation, des effets indésirables graves, potentiellement mortels ou fatals d’insuffisance cardiaque ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Les patients avec ou sans troubles cardiaques préexistants recevant du crizotinib doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque (dyspnée, œdème, prise de poids rapide due à la rétention d’eau). L’interruption du traitement, la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doivent être considérés comme appropriés si de tels symptômes sont observés.

Neutropénie et leucopénie

Lors d’études cliniques sur le crizotinib chez des patients atteints d’un CPNPC positif à l’ALK ou à un ROS1 positif, une neutropénie de grade 3 ou 4 a été signalée très fréquemment (12%). Une leucopénie de grade 3 ou 4 a été fréquemment rapportée (3%) (voir rubrique 4.8). Moins de 0,5% des patients ont présenté une neutropénie fébrile dans des études cliniques sur le crizotinib. Les numérations sanguines complètes, y compris les numérations leucocytaires différentielles, doivent être surveillées selon les indications cliniques, avec des tests répétés plus fréquents si des anomalies de grade 3 ou 4 sont observées ou si de la fièvre ou une infection survient (voir rubrique 4.2).

Perforation gastro-intestinale

Lors d’études cliniques sur le crizotinib, des cas de perforations gastro-intestinales ont été signalés. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été signalés après la commercialisation du crizotinib (voir rubrique 4.8).

Le crizotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de perforation gastro-intestinale (par exemple, antécédents de diverticulite, métastases au tractus gastro-intestinal, utilisation concomitante de médicaments présentant un risque reconnu de perforation gastro-intestinale).

Le crizotinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation gastro-intestinale. Les patients doivent être informés des premiers signes de perforations gastro-intestinales et il est conseillé de consulter rapidement en cas de survenue.

Effets rénaux

Une augmentation de la créatininémie et une diminution de la clairance de la créatinine ont été observées chez des patients ayant participé à des études cliniques sur le crizotinib. Une insuffisance rénale et une insuffisance rénale aiguë ont été signalées chez des patients traités par le crizotinib dans des essais cliniques et pendant la commercialisation. Des cas à issue fatale, des cas nécessitant une hémodialyse et des cas d’hyperkaliémie de grade 4 ont également été observés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale au départ et pendant le traitement par le crizotinib, en portant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

Si les patients présentent une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d’hémodialyse, la dose de crizotinib doit être ajustée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effets visuels

Lors d’études cliniques sur le crizotinib chez des patients atteints d’un CPNPC positif ou négatif à l’ALK (N = 1722), une anomalie du champ visuel de grade 4 avec perte de vision a été rapportée chez 4 patients (0,2%). Une atrophie optique et un trouble du nerf optique ont été rapportés comme causes potentielles de perte de vision.

Chez les patients présentant une nouvelle perte visuelle sévère (meilleure acuité visuelle corrigée inférieure à 6/60 dans un ou les deux yeux), le traitement par le crizotinib doit être arrêté (voir rubrique 4.2). Une évaluation ophtalmologique consistant en une acuité visuelle corrigée optimale, des photographies rétiniennes, des champs visuels, une tomographie par cohérence optique (OCT) et d’autres évaluations appropriées à l’apparition d’une nouvelle perte visuelle sévère, doit être effectuée. Les informations sont insuffisantes pour caractériser les risques de reprise du crizotinib chez les patients présentant une perte visuelle sévère. Une décision de reprendre le crizotinib devrait considérer le bénéfice potentiel pour le patient.

Une évaluation ophtalmologique est recommandée si le trouble de la vision persiste ou s’aggrave (voir rubrique 4.8).

Interactions médicament-médicament

L’utilisation concomitante de crizotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de crizotinib avec des substrats du CYP3A4 ayant des indices thérapeutiques étroits doit être évitée (voir rubrique 4.5). Éviter d’utiliser le crizotinib en association avec d’autres agents bradycardisants, des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et / ou les antiarythmiques (voir rubrique 4.4: Allongement de l’intervalle QT, bradycardie et rubrique 4.5).

Interaction médicament-aliment

Le jus de pamplemousse ou de pamplemousse doit être évité pendant le traitement par le crizotinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Histologie sans adénocarcinome

Des informations limitées sont disponibles chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif et ROS1-positif avec histologie sans adénocarcinome, y compris le carcinome épidermoïde (SCC) (voir rubrique 5.1).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacocinétiques

Agents susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib

L’administration concomitante de crizotinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A devrait augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib. L’administration concomitante d’une dose orale unique de 150 mg de crizotinib en présence de kétoconazole (200 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A, a entraîné une augmentation de l’exposition systémique au crizotinib, avec une courbe de concentration en crizotinib par rapport au plasma. temps zéro à l’infini (AUC inf ) et la concentration plasmatique maximale observée (C max ) qui étaient respectivement d’environ 3,2 fois et 1,4 fois, ceux observés lorsque le crizotinib a été administré seul.

L’administration concomitante de doses répétées de crizotinib (250 mg une fois par jour) et de doses répétées d’itraconazole (200 mg une fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A, a entraîné une augmentation de l’AUC et de la Cmax à l’état d’équilibre. 1,3 fois, respectivement, ceux observés lorsque le crizotinib était administré seul.

Par conséquent, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (y compris, mais sans s’y limiter, l’atazanavir, le ritonavir, le cobicistat, l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine et l’érythromycine) doit être évitée. À moins que le bénéfice potentiel pour le patient l’emporte sur le risque, auquel cas les patients doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables du crizotinib (voir rubrique 4.4).

Les simulations pharmacocinétiques basées sur la physiologie (PBPK) ont prédit une augmentation de 17% de l’ASC à l’état d’équilibre du crizotinib après un traitement par les inhibiteurs modérés du CYP3A, le diltiazem ou le vérapamil. La prudence est donc recommandée en cas d’administration concomitante de crizotinib avec des inhibiteurs modérés du CYP3A.

Le jus de pamplemousse ou de pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib et doit être évité (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Agents susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de crizotinib

L’administration concomitante de doses répétées de crizotinib (250 mg deux fois par jour) et de doses répétées de rifampicine (600 mg une fois par jour), puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution de 84% et de 79% de l’AUC et de la Cmax à l’état d’équilibre. comparé au moment où le crizotinib était administré seul. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A, y compris, mais sans s’y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis, doit être évitée (voir rubrique 4.4).

L’effet d’un inducteur modéré comprenant, mais sans s’y limiter, l’éfavirenz ou la rifabutine n’est pas clairement établi; par conséquent, leur association au crizotinib doit également être évitée (voir rubrique 4.4).

Coadministration avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique

La solubilité aqueuse du crizotinib dépend du pH, avec un pH faible (acide) entraînant une solubilité plus élevée. L’administration d’une dose unique de 250 mg de crizotinib après un traitement par esoméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution d’environ 10% de l’exposition totale au crizotinib (ASC inf ) et aucun changement de l’exposition maximale (C max ); l’ampleur de la variation de l’exposition totale n’était pas cliniquement significative. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale lorsque le crizotinib est administré en concomitance avec des agents qui augmentent le pH gastrique (comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les anti-H2 ou les antiacides).

Agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le crizotinib

Après 28 jours de prise de crizotinib à 250 mg deux fois par jour chez des patients cancéreux, l’ASC du midazolam par voie orale était 3,7 fois plus élevée que celle du midazolam seul, ce qui suggère que le crizotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A. Par conséquent, l’administration concomitante de crizotinib avec des substrats du CYP3A avec des indices thérapeutiques étroits, incluant mais sans s’y limiter, l’alfentanil, le cisapride, la cyclosporine, les dérivés de l’ergot, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus doit être évitée (voir rubrique 4.4). Si la combinaison est nécessaire, une surveillance clinique étroite doit être exercée.

Des études in vitro ont indiqué que le crizotinib est un inhibiteur du CYP2B6. Par conséquent, le crizotinib pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments administrés en concomitance qui sont métabolisés par le CYP2B6 (p. Ex. Bupropion, éfavirenz).

Des études in vitro sur des hépatocytes humains ont indiqué que le crizotinib peut induire des enzymes régulées par le récepteur X du pregnane (PXR) et le récepteur constitutif du rostane (CAR) (CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, par exemple). Cependant, aucune induction n’a été observée in vivo lorsque le crizotinib a été co-administré avec le midazolam, substrat de la sonde CYP3A. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de crizotinib en association avec des médicaments principalement métabolisés par ces enzymes. Il est à noter que l’efficacité de l’administration concomitante de contraceptifs oraux peut être réduite.

Des études in vitro ont montré que le crizotinib est un inhibiteur faible de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 et UGT2B7. Par conséquent, le crizotinib pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont principalement métabolisés par l’UGT1A1 (p. Ex., Le raltégravir, l’irinotécan) ou l’UGT2B7 (p. Ex., La morphine et la naloxone).

D’après une étude in vitro , le crizotinib inhiberait la P-gp intestinale. Par conséquent, l’administration de crizotinib avec des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (p. Ex., Digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) peut augmenter leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le crizotinib est administré avec ces médicaments.

Le crizotinib est un inhibiteur de l’OCT1 et de l’OCT2 in vitro . Par conséquent, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont des substrats de l’OCT1 ou de l’OCT2 (p. Ex. Metformine, procaïnamide).

Interactions pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, un intervalle QT prolongé a été observé avec le crizotinib. Par conséquent, l’utilisation concomitante de crizotinib avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT ou des médicaments capables d’induire des torsades de pointes (par exemple classe IA [quinidine, disopyramide] ou classe III [par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide], méthadone , cisapride, moxifloxacine, antipsychotiques, etc.) doivent être soigneusement étudiés. Une surveillance de l’intervalle QT doit être effectuée en cas de combinaisons de tels médicaments (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Une bradycardie a été signalée au cours d’études cliniques. par conséquent, utiliser le crizotinib avec prudence en raison du risque de bradycardie excessive lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres agents bradycardisants (p. ex. inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques comme le vérapamil et le diltiazem, bêta-bloquants, clonidine, guanfacine, digoxine, méfloquine, anticholinestérases, pilocarpine) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les mâles et les femelles

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de devenir enceintes pendant qu’elles reçoivent XALKORI.

Des méthodes contraceptives adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement (voir rubrique 4.5).

Grossesse

XALKORI peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Il n’y a pas de données chez les femmes enceintes utilisant le crizotinib. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la mère nécessite un traitement. Les femmes enceintes ou les patientes qui tombent enceintes pendant le traitement par le crizotinib ou les patientes traitées comme partenaires des femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ignore si le crizotinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel pour le nourrisson, il faut conseiller aux mères d’éviter d’allaiter pendant l’administration de XALKORI (voir rubrique 5.3).

La fertilité

D’après les résultats non cliniques, la fertilité des mâles et des femelles peut être compromise par un traitement par XALKORI (voir rubrique 5.3). Les hommes et les femmes devraient demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des précautions doivent être prises lors de la conduite ou de l’utilisation de machines, car les patients peuvent présenter une bradycardie symptomatique (syncope, vertiges, hypotension), troubles de la vision ou fatigue pendant le traitement par XALKORI (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8) .

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à XALKORI chez 1669 patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif ayant participé à deux études randomisées de phase 3 (études 1007 et 1014) et à deux études à un bras (études 1001 et 1005) et 53 NSCLC avancé ROS1-positif qui a participé à l’étude 1001 à bras unique, pour un total de 1722 patients (voir rubrique 5.1). Ces patients ont reçu une dose orale initiale de 250 mg prise deux fois par jour en continu. Dans l’étude 1014, la durée médiane du traitement à l’étude était de 47 semaines chez les patients du groupe crizotinib (N = 171); la durée médiane du traitement était de 23 semaines chez les patients qui avaient franchi le bras de chimiothérapie pour recevoir un traitement au crizotinib (N = 109). Dans l’étude 1007, la durée médiane du traitement à l’étude était de 48 semaines chez les patients du groupe crizotinib (N = 172). Pour les patients NSCLC ALK-positifs dans les études 1001 (N = 154) et 1005 (N = 1063), la durée médiane du traitement était de 57 et 45 semaines, respectivement. Pour les patients atteints d’un CPNPC positif ROS1 dans l’étude 1001 (N = 53), la durée médiane du traitement était de 101 semaines.

Les effets indésirables les plus graves chez 1722 patients atteints d’un CPNPC avancé avec ALK positif ou ROS1 positif ont été l’hépatotoxicité, la pneumopathie interstitielle / pneumonite, la neutropénie et l’allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents (≥25%) chez les patients atteints de CPNPC ALK-positif ou ROS1-positif étaient: troubles de la vision, nausées, diarrhée, vomissements, œdème, constipation, élévation des transaminases, fatigue, diminution de l’appétit, vertiges et neuropathie.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 3 présente les effets indésirables rapportés chez 1722 patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1 ayant reçu du crizotinib dans 2 études randomisées de phase 3 (1007 et 1014) et 2 études cliniques mono-bras (1001 et 1005) (voir rubrique 5.1 ).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 3%, fréquence toutes causes confondues) associés aux interruptions de dosage étaient neutropénie (11%), élévation des transaminases (7%), vomissements (5%) et nausées (4%). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 3%, fréquence toutes causes confondues) associés à des réductions de dose ont été une élévation des transaminases (4%) et une neutropénie (3%). Tous les événements indésirables liés à l’arrêt définitif du traitement sont survenus chez 302 patients (18%) dont les plus fréquents (≥1%) étaient des maladies pulmonaires interstitielles (1%) et des transaminases élevées (1%).

Les effets indésirables listés dans le tableau 3 sont présentés par classes de systèmes d’organes et de fréquences, définis selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1,000 à <1/100), rare (≥1 / 10,000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3. Effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur le crizotinib (N = 1722)

Classe d’organe de système

Très commun

Commun

Rare

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie a (22%)

Anémie b (15%)

Leucopénie c (15%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit (30%)

Hypophosphatémie (6%)

Troubles du système nerveux

Neuropathie d (25%)

Dysgueusie (21%)

Troubles oculaires

Trouble de la vision e (63%)

Troubles cardiaques

Vertiges f (26%)

Bradycardie g (13%)

Insuffisance cardiaque h (1%)

Électrocardiogramme QT prolongé (4%)

Syncope (3%)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Maladie pulmonaire interstitielle i (3%)

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissements (51%)

Diarrhée (54%)

Nausées (57%)

Constipation (43%)

Douleur abdominale j (21%)

Oesophagite k (2%)

Dyspepsie (8%)

Perforation gastro-intestinale l (<1%)

Troubles hépatobiliaires

Transaminases élevées m (32%)

Phosphatase alcaline sanguine augmentée (7%)

Insuffisance hépatique (<1%)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée (13%)

Troubles rénaux et urinaires

Kyste rénal n (3%)

La créatinine sanguine a augmenté de 8%

Insuffisance rénale aiguë (<1%)

Insuffisance rénale (<1%)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème p (47%)

Fatigue (30%)

Enquêtes

Testostérone sanguine diminuée q (2%)

Les termes d’événements représentant le même concept ou état médical ont été regroupés et signalés comme une seule réaction indésirable au tableau 3. Les termes effectivement rapportés dans l’étude jusqu’à la date limite des données et contribuant à l’effet indésirable pertinent sont indiqués entre parenthèses, comme indiqué ci-dessous.

une. Neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie, nombre de neutrophiles diminué).

b. Anémie (Anémie, hémoglobine diminuée, anémie hypochrome).

c. Leucopénie (leucopénie, nombre de globules blancs diminué).

ré. Neuropathie (Sensation de brûlure, Dysesthésie, Formulation, Perturbation de la marche, Hyperaesthésie, Hypoesthésie, Hypotonie, Dysfonctionnement moteur, Atrophie musculaire, Faiblesse musculaire, Névralgie, Névrite, Neuropathie périphérique, Neurotoxicité, Paresthésie, Neuropathie motrice périphérique, Neuropathie sensorimotrice périphérique, Neuropathie sensorielle périphérique, Paralysie du nerf péronier, polyneuropathie, perturbation sensorielle, sensation de brûlure de la peau).

e. Troubles de la vision (diplopie, vision de Halo, photophobie, photopsie, vision floue, acuité visuelle réduite, brillance visuelle, déficience visuelle, persévération visuelle, corps flottants vitreux).

F. Vertiges (troubles de l’équilibre, étourdissements, vertiges posturaux, presyncope).

g. Bradycardie (bradycardie, diminution de la fréquence cardiaque, bradycardie sinusale).

h. Insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction d’éjection, insuffisance ventriculaire gauche, œdème pulmonaire). Parmi les études cliniques (n = 1722), 19 (1,1%) des patients traités par le crizotinib ont présenté une insuffisance cardiaque de grade, 8 (0,5%) des patients de grade 3 ou 4 et 3 (0,2%) ont eu une issue fatale.

je. Maladie pulmonaire interstitielle (syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, pneumopathie interstitielle, pneumonie).

j. Douleur abdominale (gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale inférieure, douleur abdominale supérieure, sensibilité abdominale).

k. Oesophagite (Oesophagite, ulcère oesophagien).

l. Perforation gastro-intestinale (perforation gastro-intestinale, perforation intestinale, perforation du gros intestin).

m. Transaminases élevées (augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de l’activité hépatique, anomalie de la fonction hépatique, anomalie de la fonction hépatique, augmentation des transaminases).

n. Kyste rénal (Abcès rénal, Kyste rénal, Hémorragie du kyste rénal, Infection du kyste rénal).

o. La créatinine sanguine a augmenté (augmentation de la créatininémie, diminution de la clairance rénale de la créatinine).

p. Œdème (œdème facial, œdème généralisé, œdème local, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire).

q. La testostérone sanguine a diminué (diminution de la testostérone sanguine, hypogonadisme, hypogonadisme secondaire).

Description des effets indésirables sélectionnés

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité médicamenteuse avec issue fatale est survenue chez 0,1% des 1722 patients traités par le crizotinib au cours des essais cliniques. Des élévations concomitantes d’ALAT et / ou d’ASAT ≥3 × LSN et de bilirubine totale ≥2 × LSN sans élévations significatives de la phosphatase alcaline (≤2 × LSN) ont été observées chez moins de 1% des patients traités par le crizotinib.

Des hausses des taux d’ALAT ou d’AST de grade 3 ou 4 ont été observées chez respectivement 187 patients (11%) et 95 patients (6%). Dix-sept patients (1%) ont nécessité un arrêt définitif du traitement associé à des transaminases élevées, suggérant que ces événements étaient généralement gérables par des modifications posologiques telles que définies dans le tableau 2 (voir rubrique 4.2). Dans l’étude randomisée de phase 3 1014, des hausses des taux d’ALAT ou d’AST de grade 3 ou 4 ont été observées chez 15% et 8% des patients recevant du crizotinib contre 2% et 1% des patients recevant une chimiothérapie. Dans l’étude de phase III randomisée 1007, des augmentations des taux d’ALAT ou d’AST de grade 3 ou 4 ont été observées chez 18% et 9% des patients recevant du crizotinib et chez 5% et <1% des patients recevant une chimiothérapie.

Les élévations de transaminase se sont produites généralement dans les 2 premiers mois de traitement. Dans toutes les études portant sur le crizotinib chez des patients atteints d’un CPNPC positif à l’ALK ou au ROS1 positif, le délai médian d’apparition des transaminases de grade 1 ou 2 augmentées était de 23 jours. La durée médiane d’apparition des transaminases de grade 3 ou 4 augmentées était de 43 jours.

Les élévations des transaminases de grade 3 et 4 étaient généralement réversibles après l’interruption du traitement. Dans les études portant sur le crizotinib chez les patients atteints d’un CPNPC positif ou négatif à l’ALK (N = 1 722), des réductions de dose associées à une élévation des transaminases sont survenues chez 76 patients (4%). Dix-sept patients (1%) ont nécessité un arrêt définitif du traitement.

Les patients doivent être surveillés pour l’hépatotoxicité et gérés comme recommandé dans les sections 4.2 et 4.4.

Effets gastro-intestinaux

Les nausées (57%), la diarrhée (54%), les vomissements (51%) et la constipation (43%) étaient les événements gastro-intestinaux les plus fréquemment signalés. La plupart des événements étaient de sévérité légère à modérée. Les temps médians d’apparition des nausées et des vomissements étaient de 3 jours, et ces événements ont diminué de fréquence après 3 semaines de traitement. Les soins de soutien devraient inclure l’utilisation de médicaments antiémétiques. Les temps médians d’apparition de la diarrhée et de la constipation étaient de 13 et 17 jours, respectivement. Les soins de soutien pour la diarrhée et la constipation devraient inclure l’utilisation de médicaments antidiohréactifs et de laxatifs standard, respectivement.

Lors d’études cliniques sur le crizotinib, des cas de perforations gastro-intestinales ont été signalés. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été signalés après la commercialisation du crizotinib (voir rubrique 4.4).

Allongement de l’intervalle QT

Dans les études chez les patients avec un CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1 positif, QTcF (QT corrigé par la méthode de Fridericia) ≥500 msec a été enregistré chez 34 (2.1%) des 1619 patients avec au moins 1 évaluation ECG postbaseline et une augmentation maximale par rapport à la valeur initiale de l’intervalle QTcF ≥ 60 msec a été observé chez 79 (5,0%) des 1 585 patients avec une évaluation initiale et au moins une évaluation de l’ECG postbaseline. Un allongement de l’intervalle QT d’électrocardiogramme de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 27 (1,6%) patients sur 1722 (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.2).

Dans une sous-étude ECG à un seul bras (voir section 5.2) en utilisant des mesures ECG manuelles aveugles 11 (21%) patients avaient une augmentation de QTcF ≥ 30 à <60 msec et 1 patient (2%) avait une augmentation de QTcF valeur de ≥60 msec. Aucun patient n’avait un QTcF maximum ≥ 480 msec. L’analyse de tendance centrale a indiqué que la plus grande variation moyenne du QTcF par rapport au départ était de 12,3 msec (IC à 95% de 5.1-19.5 msec, moyenne des moindres carrés [LS] de l’analyse de variance [ANOVA]) et se produisait 6 heures après l’administration. 2 Jour 1. Toutes les limites supérieures de l’intervalle de confiance de 90% pour le changement moyen de LS par rapport à la ligne de base dans QTcF à tous les points du cycle 2 du jour 1 étaient <20 msec.

L’allongement de l’intervalle QT peut entraîner des arythmies et constitue un facteur de risque de mort subite. L’allongement de l’intervalle QT peut se manifester cliniquement par une bradycardie, des vertiges et une syncope. Les troubles électrolytiques, la déshydratation et la bradycardie peuvent accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc et, par conséquent, une surveillance régulière des taux d’électrocardiogramme et d’électrolytes est recommandée chez les patients présentant une toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

Bradycardie

Dans des études portant sur le crizotinib chez des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1-positif, une bradycardie causale a été observée chez 219 (13%) des 1 722 patients traités par le crizotinib. La plupart des événements étaient légers. Au total, 259 (16%) des 1666 patients ayant au moins 1 évaluation des signes vitaux après la ligne de base ont eu un pouls <50 bpm.

L’utilisation concomitante de médicaments associés à la bradycardie doit être soigneusement évaluée. Les patients qui développent une bradycardie symptomatique doivent être pris en charge conformément aux recommandations figurant dans les sections Modification de la posologie et Mises en garde et précautions (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

Une pneumopathie interstitielle (pneumopathie interstitielle) / pneumopathie grave, mortelle ou mortelle peut survenir chez les patients traités par le crizotinib. Parmi les études portant sur des patients atteints de CPNPC ALK-positif ou ROS1 positif (N = 1722), 50 (3%) patients traités par le crizotinib présentaient une ILD de tout grade, dont 18 (1%) patients de grade 3 ou 4, et 8 (<1%) patients avec des cas mortels. Selon une évaluation par un comité d’examen indépendant (CRI) des patients atteints d’un CPNPC ALK-positif (N = 1669), 20 (1,2%) patients avaient une pneumopathie interstitielle, dont 10 (<1%) patients avec des cas mortels. Ces cas sont généralement survenus dans les 3 mois suivant le début du traitement. Les patients présentant des symptômes pulmonaires indicatifs d’ILD / pneumonite doivent être surveillés. Les autres causes potentielles de pneumopathie interstitielle / pneumonie doivent être exclues (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Effets visuels

Lors d’études cliniques sur le crizotinib chez des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1 positif (N = 1722), une anomalie du champ visuel de grade 4 avec perte de vision a été rapportée chez 4 patients (0,2%). Une atrophie optique et un trouble du nerf optique ont été rapportés comme causes potentielles de perte de vision (voir rubrique 4.4).

Tous-causalité, tout grade, troubles de la vision, le plus souvent déficience visuelle, photopsie, vision floue, et flotteurs vitreux, ont été vécues par 1084 (63%) de 1722 patients traités par crizotinib. Parmi les 1084 patients ayant souffert de troubles de la vision, 95% avaient des événements de gravité légère. Sept (0,4%) patients ont eu un arrêt temporaire du traitement et deux (0,1%) patients ont eu une réduction de la dose associée à un trouble de la vision. Il n’y a eu aucune interruption permanente associée à un trouble de la vision chez l’un des 1722 patients traités par le crizotinib.

Sur la base du questionnaire d’évaluation des symptômes visuels (VSAQ-ALK), les patients traités par le crizotinib dans l’étude 1007 et l’étude 1014 ont signalé une incidence plus élevée de troubles visuels par rapport aux patients traités par chimiothérapie. L’apparition des troubles de la vision a généralement débuté au cours de la première semaine d’administration du médicament. La majorité des patients du groupe crizotinib dans les études de phase 3 randomisées 1007 et 1014 (> 50%) ont signalé des troubles visuels; qui a eu lieu à une fréquence de 4 à 7 jours par semaine, a duré jusqu’à 1 minute et a eu un impact faible ou nul (scores 0 à 3 sur un score maximum de 10) sur les activités quotidiennes telles que capturées par le questionnaire VSAQ-ALK.

Une sous-étude en ophtalmologie utilisant des évaluations ophtalmiques spécifiques à des moments précis a été réalisée chez 54 patients atteints de CPNPC ayant reçu du crizotinib 250 mg deux fois par jour. Trente-huit (70,4%) des 54 patients ont présenté un événement indésirable de tous les cas de causalité du système des troubles oculaires, dont 30 patients ont subi un examen ophtalmologique. Sur les 30 patients, une anomalie ophtalmique de tout type a été rapportée chez 14 (36,8%) patients et aucun résultat ophtalmique n’a été observé chez 16 (42,1%) patients. Les résultats les plus communs concernaient la biomicroscopie à lampe à fente (21,1%), la fundoscopie (15,8%) et l’acuité visuelle (13,2%). Des anomalies ophtalmiques préexistantes et des conditions médicales concomitantes pouvant contribuer aux résultats oculaires ont été observées chez de nombreux patients, et aucune relation causale concluante avec le crizotinib n’a pu être établie. Il n’y avait aucune découverte liée à la numération cellulaire aqueuse et à l’évaluation des éruptions aqueuses de la chambre antérieure. Aucune perturbation visuelle associée au crizotinib n’a semblé être liée à des changements dans la meilleure acuité visuelle corrigée, le vitré, la rétine ou le nerf optique.

Chez les patients présentant un début de perte de vision de grade 4, le traitement par le crizotinib doit être interrompu et une évaluation ophtalmologique doit être effectuée. Une évaluation ophtalmologique est recommandée si le trouble de la vision persiste ou s’aggrave (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Effets du système nerveux

Une neuropathie de causalité totale, telle que définie dans le tableau 3, a été observée chez 435 (25%) patients sur 1722 traités par le crizotinib. La dysgueusie était également très fréquemment rapportée dans ces études, et était principalement de grade 1 en gravité.

Kyste rénal

Des kystes rénaux complexes d’étiologie totale ont été observés chez 52 (3%) des 1 722 patients traités par le crizotinib. Une invasion kystique locale au-delà du rein a été observée chez certains patients. Une surveillance périodique avec imagerie et analyse d’urine doit être envisagée chez les patients qui développent des kystes rénaux.

Neutropénie et leucopénie

Dans les études portant sur des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1-positif (N = 1722), une neutropénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 212 (12%) patients traités par le crizotinib. Le délai médian avant l’apparition de toute neutropénie de grade était de 89 jours. La neutropénie était associée à une réduction de la dose ou à un arrêt définitif du traitement chez respectivement 3% et <1% des patients. Moins de 0,5% des patients ont présenté une neutropénie fébrile dans des études cliniques sur le crizotinib.

Dans les études portant sur des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif ou ROS1-positif (N = 1722), une leucopénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 48 (3%) patients traités par le crizotinib. Le délai médian avant l’apparition de la leucopénie était de 85 jours.

La leucopénie était associée à une réduction de la dose chez moins de 0,5% des patients et aucun patient n’a arrêté définitivement le traitement par crizotinib associé à la leucopénie.

Dans les études cliniques sur le crizotinib chez les patients atteints d’un CPNPC avancé avec ALK-positif ou ROS1-positif, des diminutions de grade 3 ou 4 des leucocytes et des neutrophiles ont été observées à des fréquences respectives de 4% et 13%.

Les numérations sanguines complètes, y compris les numérations leucocytaires différentielles, doivent être surveillées selon les indications cliniques, avec des tests répétés plus fréquents si des anomalies de grade 3 ou 4 sont observées ou si de la fièvre ou une infection survient. Chez les patients présentant des anomalies hématologiques de laboratoire, voir rubrique 4.2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de cartes jaunes à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une carte jaune MHRA dans l’App Store de Google ou Apple.

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4.9 Surdosage

Le traitement du surdosage avec le médicament consiste en des mesures générales de soutien. Il n’y a pas d’antidote pour XALKORI.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase; Code ATC: L01XE16.

Mécanisme d’action

Le crizotinib est un inhibiteur sélectif à petites molécules de la tyrosine kinase du récepteur ALK (RTK) et de ses variantes oncogéniques (c’est-à-dire les événements de fusion ALK et les mutations ALK sélectionnées). Le crizotinib est également un inhibiteur du RTK du récepteur du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met), du ROS1 (c-ros) et du RTK du récepteur d’origine nantais (RON). Le crizotinib a démontré une inhibition dépendante de la concentration de l’activité kinase de ALK, ROS1 et c-Met dans les dosages biochimiques et a inhibé la phosphorylation et les phénotypes modulés de la kinase dépendante dans les dosages cellulaires. Le crizotinib a démontré une activité inhibitrice de croissance puissante et sélective et induit une apoptose dans des lignées cellulaires tumorales présentant des événements de fusion ALK (y compris EML4] -ALK et nucléophosmine [NPM] -ALK), des événements de fusion ROS1 ou présentant une amplification. du locus du gène ALK ou MET . Le crizotinib a démontré une efficacité antitumorale, y compris une activité antitumorale cytoréductrice marquée, chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des protéines de fusion ALK. L’efficacité antitumorale du crizotinib était dose-dépendante et corrélée à l’inhibition pharmacodynamique de la phosphorylation des protéines de fusion ALK (y compris EML4-ALK et NPM-ALK) dans les tumeurs in vivo . Le crizotinib a également démontré une activité antitumorale marquée dans les études de xénogreffe chez la souris, où les tumeurs ont été générées en utilisant un panel de lignées cellulaires NIH-3T3 conçues pour exprimer les fusions ROS1 clés identifiées dans les tumeurs humaines. L’efficacité antitumorale du crizotinib était dose-dépendante et démontrait une corrélation avec l’inhibition de la phosphorylation de ROS1 in vivo.

Etudes cliniques

CBNPC avancé ALK-positif non randomisé – étude de phase 3 randomisée 1014

L’efficacité et la tolérance du crizotinib dans le traitement des patients atteints d’un CPNPC métastatique ALK-positif, qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour une maladie avancée, ont été démontrées dans une étude ouverte, randomisée et ouverte, au niveau mondial 1014.

La population d’analyse complète comprenait 343 patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif identifié par hybridation in situ par fluorescence (FISH) avant la randomisation: 172 patients ont été randomisés en crizotinib et 171 patients randomisés en chimiothérapie (pemetrexed + carboplatine ou cisplatine; cycles de traitement). Les caractéristiques démographiques et morbides de l’ensemble de la population étudiée étaient de 62% de femmes, âge médian de 53 ans, niveau de performance 0 ou 1 (95%), 51% Blanc et 46% Asiatique, 4% courant fumeurs, 32% de fumeurs antérieurs et 64% de non-fumeurs. Les caractéristiques de la maladie dans l’ensemble de la population étudiée étaient la maladie métastatique chez 98% des patients, 92% des tumeurs des patients ont été classés comme histologie de l’adénocarcinome, et 27% des patients avaient des métastases cérébrales.

Les patients pouvaient poursuivre le traitement par le crizotinib au-delà de la durée de la progression de la maladie définie par les Critères d’évaluation de la réponse à une tumeur solide (RECIST) à la discrétion de l’investigateur si le patient présentait encore un bénéfice clinique. Soixante-cinq des 89 patients (73%) traités par le crizotinib et 11 des 132 patients (8,3%) traités par chimiothérapie ont poursuivi le traitement pendant au moins 3 semaines après la progression objective de la maladie. Les patients randomisés à la chimiothérapie pourraient croiser pour recevoir le crizotinib sur la progression de la maladie définie par RECIST confirmée par examen radiologique indépendant (IRR). Cent vingt patients (70%) du groupe chimiothérapie ont reçu un traitement subséquent au crizotinib.

Le crizotinib a significativement prolongé la survie sans progression (SSP), l’objectif principal de l’étude, comparativement à la chimiothérapie évaluée par IRR. Le bénéfice PFS du crizotinib était cohérent entre les sous-groupes de caractéristiques de base des patients tels que l’âge, le sexe, la race, le tabagisme, le temps écoulé depuis le diagnostic, l’état de performance ECOG et la présence de métastases cérébrales. Les données d’efficacité provenant de l’étude de phase 3 randomisée 1014 sont résumées dans le tableau 4, et les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la survie globale (OS) sont montrées sur les figures 1 et 2, respectivement. Les données de survie globale (OS) n’étaient pas matures au moment de l’analyse de la survie sans progression.

Tableau 4. Résultats d’efficacité de l’étude randomisée de phase 3 1014 (population à analyse complète) chez des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif non préalablement traité

Paramètre de réponse

Crizotinib

N = 172

Chimiothérapie

N = 171

Survie sans progression (basée sur le TRI)

Nombre avec événement, n (%)

100 (58%)

137 (80%)

PFS médiane en mois (IC 95%)

10,9 (8,3, 13,9)

7.0 a (6.8, 8.2)

HR (IC à 95%) b

0,45 (0,35, 0,60)

p-valeur c

<0.0001

Survie globale d

Nombre de décès, n (%)

44 (26%)

46 (27%)

OS médian en mois (IC de 95%)

NR

NR

HR (IC à 95%) b

0,82 (0,54, 1,26)

p-valeur c

0.1804

Probabilité de survie à 12 mois, d % (IC à 95%)

83,5 (76,7, 88,5)

78,6 (71,3, 84,2)

Probabilité de survie à 18 mois, d % (IC de 95%)

68,6 (59,5, 76,1)

67,3 (58,1, 74,9)

Taux de réponse objectif (basé sur TRI)

Taux de réponse objectif% (IC de 95%)

74% (67, 81)

45% e (37, 53)

valeur p

<0.0001

Durée de la réponse

Mois g (IC 95%)

11,3 (8,1, 13,8)

5,3 (4,1, 5,8)

Abréviations: CI = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; IRR = examen radiologique indépendant; N / n = nombre de patients; NR = non atteint; PFS = survie sans progression; OS = survie globale.

une. Les temps médians de PFS étaient de 6,9 mois (IC 95%: 6,6, 8,3) pour pemetrexed / cisplatine (HR = 0,49, valeur p <0,0001 pour le crizotinib comparé au pemetrexed / cisplatine) et 7,0 mois (IC à 95%: 5,9, 8,3) pour pemetrexed / carboplatine (HR = 0,45; valeur p <0,0001 pour le crizotinib par rapport au pemetrexed / carboplatine).

b. Basé sur l’analyse stratifiée des risques proportionnels de Cox.

c. Basé sur le test stratifié du log-rank (1-face).

ré. L’analyse OS n’a pas été ajustée pour les effets potentiellement confondants du crossover.

e. Les ORR étaient de 47% (IC 95%: 37, 58) pour le pemetrexed / cisplatine (p <0,0001 comparé au crizotinib) et de 44% (IC 95%: 32,55) pour pemetrexed / carboplatine (valeur p <0,0001 comparée avec crizotinib).

F. Basé sur le test stratifié Cochran-Mantel-Haenszel (recto-verso).

g. Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.

Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression (basée sur IRR) par bras de traitement dans l’étude de phase 3 randomisée 1014 (population d’analyse complète) chez les patients avec NSCLC avancé non traité ALK-positif

Figure 2. Courbes de Kaplan-Meier OS par bras de traitement dans l’étude de phase 3 randomisée 1014 (population d’analyse complète) chez les patients atteints de NSCLC avancé non préalablement traité ALK-positif

Chez les patients ayant des métastases cérébrales de base déjà traitées, le délai intracrânien médian de progression (IC-TTP) était de 15,7 mois dans le bras crizotinib (N = 39) et de 12,5 mois dans le bras chimiothérapie (N = 40) (HR = 0,45 [95 % CI: 0,19, 1,07], p-value unilatérale = 0,0315). Pour les patients sans métastases cérébrales de base, l’IC-TTP médiane n’a été atteinte ni dans le groupe crizotinib (N = 132) ni dans le groupe chimiothérapie (N = 131) (HR = 0,69 [IC 95%: 0,33; 1,45]; p-value = 0,1617).

Les symptômes rapportés par les patients et la qualité de vie globale ont été collectés en utilisant le QLQ-C30 d’EORTC et son module de cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Un total de 166 patients dans le bras crizotinib et 163 patients dans le bras chimiothérapie avaient rempli les questionnaires EORTC QLQ-C30 et LC13 au départ et au moins 1 visite post-départ. Une amélioration significative de la qualité de vie globale a été observée dans le bras crizotinib par rapport au bras de chimiothérapie (différence globale de changement par rapport aux scores de base 13,8, valeur p <0,0001).

Time to Deterioration (TTD) a été préspécifié comme la première occurrence d’une augmentation de 10 points des scores par rapport aux valeurs initiales des symptômes de douleur dans la poitrine, la toux ou la dyspnée évalués par EORTC QLQ-LC13.

Le crizotinib a entraîné des avantages symptomatiques en prolongeant significativement la TTD par rapport à la chimiothérapie (médiane de 2,1 mois contre 0,5 mois, HR = 0,59, IC à 95%: 0,45, 0,77, p-valeur bilatérale ajustée par Hochberg = 0,0005).

NSCLC avancé randomisé et traité par NSCLC, étude de phase 3 randomisée 1007

L’efficacité et l’innocuité du crizotinib dans le traitement des patients atteints d’un CPNPC métastatique ALK-positif, qui avaient déjà reçu un traitement systémique pour une maladie avancée, ont été démontrées dans une étude ouverte, randomisée, mondiale 1007.

La population d’analyse complète comprenait 347 patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif identifié par FISH avant la randomisation. Cent soixante-treize (173) patients ont été randomisés en crizotinib et 174 patients randomisés en chimiothérapie (pemetrexed ou docetaxel). Les caractéristiques démographiques et morbides de l’ensemble de la population étudiée étaient de 56% de femmes, âge médian de 50 ans, statut de performance ECOG 0 (39%) ou 1 (52%), 52% Blanc et 45% Asiatique, 4% de fumeurs actuels, 33% des anciens fumeurs et 63% des non-fumeurs, 93% des métastatiques et 93% des tumeurs des patients ont été classés comme histologie de l’adénocarcinome.

Les patients pouvaient poursuivre le traitement au moment de la progression de la maladie définie par RECIST, à la discrétion de l’investigateur, si le patient était perçu comme bénéficiant d’un bénéfice clinique. Cinquante-huit des 84 patients (69%) traités par le crizotinib et 17 des 119 patients (14%) traités par chimiothérapie ont poursuivi le traitement pendant au moins 3 semaines après la progression objective de la maladie. Les patients randomisés à la chimiothérapie pourraient croiser pour recevoir le crizotinib sur la progression de la maladie définie par RECIST confirmé par IRR.

Le crizotinib a significativement prolongé la SSP, l’objectif principal de l’étude, par rapport à la chimiothérapie évaluée par IRR. Le bénéfice PFS du crizotinib était cohérent entre les sous-groupes de caractéristiques de base des patients tels que l’âge, le sexe, la race, le tabagisme, le temps écoulé depuis le diagnostic, le statut ECOG, la présence de métastases cérébrales et le traitement antérieur par EGFR.

Les données d’efficacité de l’étude 1007 sont résumées dans le tableau 5, et les courbes de Kaplan-Meier pour PFS et OS sont montrées sur les figures 3 et 4, respectivement.

Tableau 5. Résultats d’efficacité de l’étude de phase 3 randomisée 1007 (population d’analyse complète) chez des patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif antérieurement traité *

Paramètre de réponse

Crizotinib

N = 173

Chimiothérapie

N = 174

Survie sans progression (basée sur le TRI)

Nombre avec événement, n (%)

100 (58%)

127 (73%)

Type d’événement, n (%)

Une maladie progressive

84 (49%)

119 (68%)

Mort sans progression objective

16 (9%)

8 (5%)

PFS médiane en mois (IC 95%)

7,7 (6,0, 8,8)

3,0 a (2,6, 4,3)

HR (IC à 95%) b

0,49 (0,37, 0,64)

p-valeur c

<0.0001

Survie globale d

Nombre de décès, n (%)

116 (67%)

126 (72%)

OS médian en mois (IC de 95%)

21,7 (18,9, 30,5)

21,9 (16,8, 26,0)

HR (IC à 95%) b

0,85 (0,66, 1,10)

p-valeur c

0.1145

Probabilité de survie à 6 mois, e % (IC 95%)

86,6 (80,5, 90,9)

83,8 (77,4, 88,5)

Probabilité de survie à un an, e % (IC de 95%)

70,4 (62,9, 76,7)

66,7 (59,1, 73,2)

Taux de réponse objectif (basé sur TRI)

Taux de réponse objectif% (IC de 95%)

65% (58, 72)

20% f (14, 26)

valeur p

<0.0001

Durée de la réponse

Médiane e , Mois (IC 95%)

7,4 (6,1, 9,7)

5,6 (3,4, 8,3)

Abréviations: CI = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; IRR = examen radiologique indépendant; N / n = nombre de patients; PFS = survie sans progression; OS = survie globale.

* Les PFS, le taux de réponse objectif et la durée de la réponse sont basés sur la date limite du 30 mars 2012; OS est basé sur la date de clôture des données du 31 août 2015.

une. Les durées médianes de PFS étaient 4,2 mois (IC 95%: 2,8, 5,7) pour le pemetrexed (HR = 0,59, p = 0,0004 pour le crizotinib comparé au pemetrexed) et 2,6 mois (IC 95%: 1,6, 4,0) pour le docétaxel (HR = 0,30, p <0,0001 pour le crizotinib comparé au docétaxel).

b. Basé sur l’analyse stratifiée des risques proportionnels de Cox.

c. Basé sur le test stratifié du log-rank (1-face).

ré. Mis à jour en fonction de l’analyse finale du système d’exploitation. L’analyse finale de l’OS n’a pas été ajustée pour les effets potentiellement confondants du crossover (154 patients [89%] ont reçu un traitement subséquent au crizotinib).

e. Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.

F. Les ORR étaient de 29% (IC à 95%: 21, 39) pour le pemetrexed (p <0,0001 comparé au crizotinib) et de 7% (IC à 95%: 2, 16) pour le docétaxel (p <0,0001 comparé au crizotinib).

g. Basé sur le test stratifié Cochran-Mantel-Haenszel (recto-verso).

Figure 3. Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression (basée sur IRR) par bras de traitement dans l’étude de phase 3 randomisée 1007 (population d’analyse complète) chez les patients avec un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité

Figure 4. Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans l’étude de phase 3 randomisée 1007 (population à analyse complète) chez des patients avec un CPNPC avancé ALK-positif préalablement traité

Cinquante-deux (52) patients traités par le crizotinib et 57 patients traités par chimiothérapie avec des métastases cérébrales asymptomatiques précédemment traitées ou non ont été inclus dans l’étude de phase III randomisée 1007. Le taux de contrôle des maladies intracrâniennes (IC-DCR) à 12 semaines était de % pour le crizotinib et les patients traités par chimiothérapie, respectivement.

Les symptômes rapportés par les patients et la qualité de vie globale ont été collectés en utilisant EORTC QLQ-C30 et son module de cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13) au départ (jour 1 cycle 1) et au jour 1 de chaque cycle de traitement ultérieur. Au total, 162 patients du groupe crizotinib et 151 patients du groupe chimiothérapie ont rempli les questionnaires EORTC QLQ-C30 et LC13 au départ et au moins une visite post-départ.

Crizotinib a été bénéfique pour les symptômes en prolongeant significativement le délai de détérioration (médiane de 4,5 mois contre 1,4 mois) chez les patients ayant présenté des symptômes de douleur thoracique, dyspnée ou toux par rapport à la chimiothérapie (HR 0,50; IC 95%: 0,37; log-rank ajusté p <0,0001).

Le crizotinib a montré une amélioration significativement supérieure par rapport à la chimiothérapie dans l’alopécie (Cycles 2 à 15, valeur p <0,05), toux (Cycles 2 à 20, valeur p <0,0001), dyspnée (Cycles 2 à 20; <0,0001), hémoptysie (Cycles 2 à 20, valeur p <0,05), douleur dans le bras ou l’épaule (Cycles 2 à 20, valeur p <0,0001), douleur thoracique (Cycles 2 à 20, valeur p <0,0001 ), et la douleur dans d’autres parties (Cycles 2 à 20; p-valeur <0,05). Le crizotinib a entraîné une détérioration significativement plus faible de la neuropathie périphérique par rapport aux valeurs initiales (Cycles 6 à 20, valeur p <0,05), dysphagie (Cycles 5 à 11, valeur p <0,05) et mal de la bouche (Cycle 2 à 20; <0,05) par rapport à la chimiothérapie.

Le crizotinib a entraîné des effets bénéfiques globaux sur la qualité de vie avec une amélioration significativement plus importante par rapport aux valeurs initiales observées dans le bras crizotinib par rapport au bras chimiothérapie (cycles 2 à 20, valeur p <0,05).

Études à un seul bras dans un CPNPC avancé ALK-positif

L’utilisation du crizotinib en monothérapie dans le traitement du CPNPC avancé ALK-positif a été étudiée dans deux études multinationales à un bras (études 1001 et 1005). Parmi les patients inclus dans ces études, les patients décrits ci-dessous avaient déjà reçu un traitement systémique pour une maladie localement avancée ou métastatique. Le critère principal d’efficacité dans les deux études était le taux de réponse objective (ORR) selon RECIST.

Au total, 149 patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif, dont 125 patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif antérieurement traité, ont été inclus dans l’étude 1001 au moment de la coupure des données pour l’analyse PFS et ORR. Les caractéristiques démographiques et morbides étaient 50% de femmes, âge médian de 51 ans, statut de performance ECOG de base de 0 (32%) ou 1 (55%), 61% de Blancs et 30% Asiatiques, moins de 1% de fumeurs actuels, 27 % d’anciens fumeurs, 72% de non-fumeurs, 94% de métastatiques et 98% des cancers ont été classés comme histologie de l’adénocarcinome. La durée médiane du traitement était de 42 semaines.

Un total de 934 patients atteints d’un CPNPC avancé ALK-positif ont été traités par le crizotinib dans l’étude 1005 au moment de la coupure des données pour l’analyse PFS et ORR. Les caractéristiques démographiques et morbides étaient 57% de femmes, âge médian de 53 ans, statut de performance ECOG de base de 0/1 (82%) ou 2/3 (18%), 52% Blanc et 44% Asiatique, 4% de fumeurs actuels, 30% d’anciens fumeurs, 66% de non-fumeurs, 92% de métastatiques et 94% des cancers ont été classés comme histologie de l’adénocarcinome. La durée médiane du traitement pour ces patients était de 23 semaines. Les patients pouvaient continuer le traitement au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST à la discrétion de l’investigateur. Soixante-dix-sept des 106 patients (73%) ont continué le traitement par crizotinib pendant au moins 3 semaines après la progression objective de la maladie.

Les données d’efficacité provenant des études 1001 et 1005 sont fournies dans le tableau 6.

Tableau 6: Résultats d’efficacité du NSCLC avancé ALK-positif des études 1001 et 1005

Paramètre d’efficacité

Étude 1001

Étude 1005

N = 125 a

N = 765 a

Taux de réponse objectif b [% (IC 95%)]

60 (51, 69)

48 (44, 51)

Délai de réponse à la tumeur [médiane (intervalle)] semaines

7,9 (2,1, 39,6)

6,1 (3, 49)

Durée de la réponse c [médiane (IC 95%)] semaines

48,1 (35,7, 64,1)

47,3 (36, 54)

Survie sans progression c [médiane (IC de 95%)] mois

9.2 (7.3, 12.7)

7,8 (6,9, 9,5) d

N = 154 e

N = 905 e

Nombre de décès, n (%)

83 (54%)

504 (56%)

Survie globale c [médiane (IC 95%)] mois

28,9 (21,1, 40,1)

21,5 (19,3, 23,6)

Abréviations: CI = intervalle de confiance; N / n = nombre de patients.

une. Par dates de clôture des données 01 juin 2011 (étude 1001) et 15 février 2012 (étude 1005).

b. Trois patients n’étaient pas évaluables pour la réponse dans l’étude 1001, et 42 patients n’étaient pas évaluables pour la réponse dans l’étude 1005.

c. Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.

ré. Les données de la SSP provenant de l’étude 1005 comprenaient 807 patients de la population de l’analyse de l’innocuité qui ont été identifiés par le test FISH (date de clôture des données le 15 février 2012).

e. Par date de clôture des données le 30 novembre 2013.

NSCLC avancé positif ROS1

L’utilisation du crizotinib en monothérapie dans le traitement du CPNPC avancé ROS1-positif a été étudiée dans le cadre de l’étude multicentrique multinationale à un seul bras 1001. Au total, 53 patients atteints d’un CPNPC avancé positif ROS1 ont été inclus dans l’étude au moment de la , incluant 46 patients atteints d’un CPNPC avancé ROS1-positif préalablement traité et un nombre limité de patients (N = 7) qui n’avaient pas de traitement systémique préalable. Le paramètre principal d’efficacité était ORR selon RECIST. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient TTR, DR, PFS et OS. Les patients ont reçu du crizotinib 250 mg par voie orale deux fois par jour.

Les caractéristiques démographiques étaient de 57% de femmes; âge médian 55 ans; état de performance ECOG initial de 0 ou 1 (98%) ou 2 (2%), 57% Blanc et 40% Asiatique; 25% d’anciens fumeurs et 75% jamais de fumeurs. Les caractéristiques de la maladie étaient: métastatique à 91%, histologie de l’adénocarcinome à 96% et 13% sans traitement systémique préalable de la maladie métastatique.

Dans l’étude 1001, les patients devaient avoir un CPNPC avancé avancé ROS1 avant d’entrer dans l’essai clinique. Pour la plupart des patients, le NSCLC ROS1-positif a été identifié par FISH. La durée médiane du traitement était de 101 semaines. Il y avait 5 réponses complètes et 32 réponses partielles pour un TRG de 70% (IC à 95%: 56%, 82%). La DR médiane n’a pas été atteinte (IC 95%: 15,2 mois, NR). Cinquante et un pour cent des réponses tumorales objectives ont été atteintes au cours des huit premières semaines de traitement. La SSP médiane à la date de la coupure des données était de 19,3 mois (IC à 95%: 14,8, NR). Les données de survie globale n’étaient pas matures au moment de la coupure des données.

Les données d’efficacité des patients atteints d’un CPNPC avancé ROS1-positif provenant de l’étude 1001 sont fournies dans le tableau 7.

Tableau 7. Résultats d’efficacité du NSCLC avancé ROS1 positif de l’étude 1001

Paramètre d’efficacité

Étude 1001

N = 53 a

Taux de réponse objectif [% (IC 95%)]

70 (56, 82)

Délai de réponse à la tumeur [médiane (intervalle)] semaines

8 (4, 32)

Durée de la réponse b [médiane (IC 95%)] semaines

NR (15,2, NR)

Survie sans progression b [médiane (IC 95%)] mois

19,3 (14,8, NR)

Abréviations: CI = intervalle de confiance; N = nombre de patients; NR = non atteint.

une. Par date de clôture des données le 30 novembre 2014.

b. Estimé en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.

Histologie sans adénocarcinome

Vingt-et-un patients non traités auparavant et 12 patients atteints d’un CPNPC non histologique d’adénocarcinome avancé et non traité antérieurement ont été inclus dans les études de phase 3 randomisées 1014 et 1007, respectivement. Les sous-groupes de ces études étaient trop petits pour tirer des conclusions fiables. Il est à noter qu’aucun patient présentant une histologie SCC n’a été randomisé dans le bras crizotinib dans l’étude 1007 et aucun patient avec SCC n’a été inclus dans l’étude 1014 en raison du traitement à base de pemetrexed utilisé comme comparateur.

L’étude est disponible auprès de 45 patients répondant à la réponse avec un CPNPC non adénocarcinome traité antérieurement (incluant 22 patients avec SCC) dans l’étude 1005. Des réponses partielles ont été observées chez 20 des 45 patients atteints de NSCLC non adénocarcinome pour un ORR de 44%. de 22 patients atteints de CPNPC-CSC pour un ORR de 41%, tous deux inférieurs à l’ORR rapporté dans l’étude 1005 (54%) pour tous les patients.

Re-traitement avec crizotinib

Aucune donnée d’innocuité et d’efficacité n’est disponible sur le retraitement du crizotinib chez les patients ayant reçu du crizotinib dans les précédentes lignes de traitement.

Personnes âgées

Sur 171 patients atteints de CPNPC ALK-positif traités par crizotinib dans l’étude randomisée de phase 3 1014, 22 (13%) étaient âgés de 65 ans ou plus et de 109 patients ALK-positifs traités par crizotinib, 26 (24%) avaient 65 ans ou plus. Sur 172 patients ALK-positifs traités par le crizotinib dans l’étude de phase III randomisée 1007, 27 (16%) avaient 65 ans ou plus. Parmi 154 et 1063 patients atteints de CPNPC ALK-positif dans les études à bras unique 1001 et 1005, 22 (14%) et 173 (16%) avaient 65 ans ou plus, respectivement. Chez les patients atteints d’un CPNPC ALK-positif, la fréquence des effets indésirables était généralement similaire chez les patients de moins de 65 ans et les patients de 65 ans et plus, à l’exception de l’œdème et de la constipation. Étude 1014 chez les patients traités par crizotinib ≥ 65 ans. Aucun patient du groupe crizotinib des études de phase 3 randomisées 1007 et 1014 et de l’étude à bras unique 1005 n’était> 85 ans. Il y avait un patient ALK-positif> 85 ans sur 154 patients dans l’étude 1001 à bras unique (voir aussi les sections 4.2 et 5.2). Parmi les 53 patients atteints d’un CPNPC positif ROS1 dans une étude à bras unique, 1001, 15 (28%) avaient 65 ans ou plus. Il n’y avait pas de patients ROS1-positifs> 85 ans dans l’étude 1001.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec XALKORI dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du cancer du poumon non à petites cellules (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale d’une dose unique à jeun, le crizotinib est absorbé avec un temps médian pour atteindre des concentrations maximales de 4 à 6 heures. Avec une administration deux fois par jour, l’état d’équilibre a été atteint en 15 jours. La biodisponibilité absolue du crizotinib a été établie à 43% après l’administration d’une dose orale unique de 250 mg.

Un repas riche en graisses a réduit l’ASC et la C max du crizotinib d’environ 14% lorsqu’une dose unique de 250 mg a été administrée à des volontaires sains. Le crizotinib peut être administré avec ou sans nourriture (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le volume géométrique moyen de distribution (Vss) du crizotinib était de 1772 L après l’administration intraveineuse d’une dose de 50 mg, indiquant une distribution étendue dans les tissus du plasma.

La liaison du crizotinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 91% et est indépendante de la concentration du médicament. Des études in vitro suggèrent que le crizotinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Biotransformation

Des études in vitro ont démontré que le CYP3A4 / 5 était la principale enzyme impliquée dans la clairance métabolique du crizotinib. Les voies métaboliques primaires chez l’homme étaient l’oxydation du cycle pipéridine en crizotinib lactame et O -dealkylation, suivie de la conjugaison de phase 2 des métabolites O -dealkylés.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le crizotinib est un inhibiteur du CYP2B6 et du CYP3A dépendant du temps (voir rubrique 4.5). Des études in vitro ont indiqué qu’il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition du métabolisme des médicaments par le crizotinib, substrats du CYP1A2, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP2D6.

Des études in vitro ont montré que le crizotinib est un faible inhibiteur de l’UGT1A1 et de l’UGT2B7 (voir rubrique 4.5). Cependant, des études in vitro ont indiqué qu’il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent à la suite de l’inhibition du métabolisme des médicaments qui sont des substrats de l’UGT1A4, de l’UGT1A6 ou de l’UGT1A9 médiée par le crizotinib.

Des études in vitro sur des hépatocytes humains ont indiqué qu’il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent à la suite de l’induction du métabolisme par le crizotinib de médicaments qui sont des substrats du CYP1A2.

Élimination

Après des doses uniques de crizotinib, la demi-vie terminale plasmatique apparente du crizotinib était de 42 heures chez les patients.

Après l’administration d’une dose unique de crizotinib radiomarquée de 250 mg à des sujets en bonne santé, 63% et 22% de la dose administrée ont été récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement. Le crizotinib inchangé représentait environ 53% et 2,3% de la dose administrée dans les fèces et l’urine, respectivement.

Coadministration avec des médicaments qui sont des substrats de transporteurs

Le crizotinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) in vitro . Par conséquent, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont des substrats de la P-gp (voir rubrique 4.5).

Le crizotinib est un inhibiteur de l’OCT1 et de l’OCT2 in vitro . Par conséquent, le crizotinib peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont des substrats de l’OCT1 ou de l’OCT2 (voir rubrique 4.5).

In vitro , le crizotinib n’a pas inhibé les protéines de transport hépatiques humaines transportant le polypeptide transportant les anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3 ou les protéines de transport de l’absorption rénale transporteur d’anions organiques (OAT) 1 ou OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes. Par conséquent, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent à la suite de l’inhibition médiée par le crizotinib de l’absorption hépatique ou rénale de médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

Effet sur d’autres protéines de transport

In vitro , le crizotinib n’est pas un inhibiteur de la BSEP à des concentrations cliniquement pertinentes.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Insuffisance hépatique

Le crizotinib est largement métabolisé dans le foie. Patients avec légère (AST> ULN et bilirubine totale ≤ULN ou toute AST et bilirubine totale> LSN mais ≤ 1,5 × LSN), modérée (tout AST et bilirubine totale> 1,5 × LSN et ≤ 3 × LSN), ou sévère (tout AST et bilirubine totale> 3 × LSN) insuffisance hépatique ou fonction hépatique normale (AST et bilirubine totale ≤ULN), qui étaient des témoins appariés pour une insuffisance hépatique légère ou modérée, ont été inclus dans une étude clinique ouverte non randomisée (Étude 1012), sur la base de la classification NCI.

Après l’administration de crizotinib 250 mg deux fois par jour, les patients présentant une insuffisance hépatique légère (N = 10) présentaient une exposition systémique similaire au crizotinib à l’état d’équilibre par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (N = 8). courbe temporelle en tant qu’exposition quotidienne à l’état d’équilibre (ASC journalière ) et C max de 91,1% et 91,2%, respectivement. Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Après administration de 200 mg de crizotinib deux fois par jour, les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (N = 8) présentaient une exposition systémique au crizotinib supérieure à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (N = 9) avec la même dose. max de 150% et 144%, respectivement. Cependant, l’exposition systémique au crizotinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à la dose de 200 mg deux fois par jour était comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale à une dose de 250 mg deux fois par jour. de 114% et 109%, respectivement.

Les paramètres systémique d’exposition quotidienne au Crizotinib et C max chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (N = 6) recevant une dose de crizotinib de 250 mg une fois par jour étaient d’environ 64,7% et 72,6%, respectivement, chez les patients ayant une fonction hépatique normale recevant une dose dose de 250 mg deux fois par jour.

Un ajustement de la dose de crizotinib est recommandé en cas d’administration de crizotinib chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ CL cr <90 mL / min) et modérée (30 ≤ CL cr <60 mL / min) ont été inclus dans les études à bras unique 1001 et 1005. L’effet de la fonction rénale On a évalué les concentrations minimales de crizotinib observées à l’état d’équilibre ( creux C , ss ). Dans l’étude 1001, la moyenne géométrique ajustée du creux plasmatique de C chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (N = 35) et modérée (N = 8) était respectivement 5,1% et 11% supérieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Dans l’étude 1005, la moyenne géométrique ajustée du creux C du crizotinib dans les groupes d’insuffisance rénale légère (N = 191) et modérée (N = 65) était respectivement 9,1% et 15% plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. De plus, l’analyse pharmacocinétique de population utilisant les données des études 1001, 1005 et 1007 a indiqué que le CL cr n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du crizotinib. En raison de la petite taille des augmentations de l’exposition au crizotinib (5% -15%), aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée.

Après une dose unique de 250 mg chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CL cr <30 mL / min) ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d’hémodialyse, l’ASC et la C max du crizotinib ont augmenté de 79% et 34% respectivement fonction. Un ajustement de la dose de crizotinib est recommandé en cas d’administration de crizotinib à des patients présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse péritonéale ou d’hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Âge

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données des études 1001, 1005 et 1007, l’âge n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du crizotinib (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Poids corporel et sexe

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données des études 1001, 1005 et 1007, il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif du poids corporel ou du sexe sur la pharmacocinétique du crizotinib.

Ethnicité

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données des études 1001, 1005 et 1007, l’aire prédite sous la courbe concentration plasmatique-temps à l’état d’équilibre (AUC ss ) (IC 95%) était 23% -37% plus élevée chez les patients asiatiques ( N = 523) que chez les patients non asiatiques (N = 691).

Dans les études chez les patients atteints de CPNPC avancé ALK-positif (N = 1669), les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une différence absolue ≥ 10% chez les patients asiatiques (N = 753) par rapport aux patients non asiatiques (N = 916): transaminases élevées, diminution de l’appétit, neutropénie et leucopénie. Aucune réaction indésirable n’a été rapportée avec une différence absolue ≥ 15%.

Gériatrique

Des données limitées sont disponibles dans ce sous-groupe de patients (voir rubriques 4.2 et 5.1). Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données des études 1001, 1005 et 1007, l’âge n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du crizotinib.

Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT du crizotinib a été évalué chez des patients atteints d’un CPNPC positif à l’ALK ou à un ROS1 positif ayant reçu du crizotinib 250 mg deux fois par jour. Des ECG en série en triple ont été recueillis après une dose unique et à l’état d’équilibre pour évaluer l’effet du crizotinib sur les intervalles QT. Trente-quatre des 1 619 patients (2,1%) ayant eu au moins 1 évaluation ECG post-évaluation ont eu un intervalle QTcF ≥500 msec et 79 des 1585 patients (5,0%) avec une ligne de base et au moins 1 évaluation ECG post-départ a augmenté par rapport à la base QTcF ≥ 60 msec par une évaluation automatique de l’ECG par lecture automatique (voir section 4.4).

Une sous-étude ECG utilisant des mesures ECG manuelles à l’aveugle a été réalisée chez 52 patients atteints de CPNPC ALK-positif ayant reçu du crizotinib 250 mg deux fois par jour. Onze patients (21%) présentaient une augmentation de la valeur QTcF ≥ 30 à <60 msec par rapport à la valeur initiale et 1 patient (2%) avait une augmentation de la valeur de QTcF de ≥ 60 ms par rapport à la valeur initiale. Aucun patient n’avait un QTcF maximum ≥ 480 msec. L’analyse de tendance centrale a indiqué que toutes les limites supérieures de l’intervalle de confiance à 90% pour le changement moyen de LS par rapport à la ligne de base dans QTcF à tous les points du cycle 2 du jour 1 étaient <20 msec. Une analyse pharmacocinétique / pharmacodynamique a suggéré une relation entre la concentration plasmatique du crizotinib et l’intervalle QTc. De plus, une diminution de la fréquence cardiaque a été associée à une augmentation de la concentration plasmatique du crizotinib (voir rubrique 4.4), avec une réduction moyenne maximale de 17,8 battements par minute (bpm) après 8 heures au deuxième jour du cycle 2.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité par administration répétée chez le rat et le chien jusqu’à trois mois, les principaux effets sur les organes cibles étaient liés aux troubles gastro-intestinaux (vomissements, changements fécaux, congestion), hématopoïétiques (hypocellularité de la moelle osseuse), cardiovasculaires (inhibiteurs fréquence cardiaque et tension artérielle, LVEDP augmenté, intervalles QRS et PR et diminution de la contractilité myocardique), ou systèmes reproducteurs (dégénérescence des spermatocytes testiculaires des pachytènes, nécrose monocellulaire des follicules ovariens). Les niveaux sans effet indésirable observé (NOAEL) pour ces résultats étaient sous-thérapeutiques ou jusqu’à 2,6 fois l’exposition clinique humaine en fonction de l’ASC. D’autres résultats comprenaient un effet sur le foie (élévation des transaminases hépatiques) et la fonction rétinienne, et un potentiel de phospholipidose dans plusieurs organes sans toxicités corrélatives.

Le crizotinib n’était pas mutagène in vitro dans le test de mutation inverse bactérienne (Ames). Le crizotinib était aneugène dans un essai de micronoyaux in vitro sur des cellules de Hamster Ovary chinois et dans un essai in vitro d’ aberration chromosomique sur lymphocytes humains. De petites augmentations des aberrations chromosomiques structurales à des concentrations cytotoxiques ont été observées dans les lymphocytes humains. La NOAEL pour l’aneugénicité était environ 1,8 fois l’exposition clinique humaine basée sur l’ASC.

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec le crizotinib.

Aucune étude spécifique avec le crizotinib n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet sur la fertilité; toutefois, le crizotinib pourrait nuire à la fonction reproductrice et à la fertilité chez les humains, d’après les résultats d’études de toxicité à doses répétées chez le rat. Les résultats observés dans l’appareil reproducteur masculin incluaient la dégénérescence des spermatocytes testiculaires des pachytènes chez des rats ayant reçu ≥ 50 mg / kg / jour pendant 28 jours (exposition clinique humaine d’environ 1,1 fois basée sur l’ASC). Les résultats observés dans l’appareil génital féminin incluaient une nécrose unicellulaire des follicules ovariens d’un rat ayant reçu 500 mg / kg / jour pendant 3 jours.

Le crizotinib n’a pas montré de tératogénicité chez les rates ou les lapines gravides. La perte post-implantation était augmentée à des doses ≥50 mg / kg / jour (environ 0,4 fois l’ASC à la dose recommandée chez l’humain) chez le rat, et une réduction du poids corporel fœtal était considérée comme un effet indésirable chez le rat et le lapin à 200 et 60 mg / kg / jour, respectivement (exposition clinique humaine d’environ 1,2 fois selon l’ASC).

Une diminution de la formation osseuse dans les os longs en croissance a été observée chez des rats immatures à 150 mg / kg / jour après une administration quotidienne unique pendant 28 jours (environ 3,3 fois l’exposition clinique humaine en fonction de l’ASC). D’autres toxicités potentiellement préoccupantes pour les patients pédiatriques n’ont pas été évaluées chez les animaux juvéniles.

Les résultats d’une étude de phototoxicité in vitro ont démontré que le crizotinib peut avoir un potentiel phototoxique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Silice colloïdale anhydre

La cellulose microcristalline

Hydrogénophosphate de calcium anhydre

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Encre à imprimer

Gomme laque

Propylène glycol

L’hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

XALKORI 200 mg gélules

Bouteilles en HDPE avec une fermeture en polypropylène contenant 60 gélules.

Plaquettes thermoformées en PVC contenant 10 gélules.

Chaque boîte contient 60 gélules.

XALKORI 250 mg gélules

Bouteilles en HDPE avec une fermeture en polypropylène contenant 60 gélules.

Plaquettes thermoformées en PVC contenant 10 gélules.

Chaque boîte contient 60 gélules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

XALKORI 200 mg gélules

EU / 1/12/793/001

EU / 1/12/793/002

XALKORI 250 mg gélules

EU / 1/12/793/003

EU / 1/12/793/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 23 octobre 2012

Date du dernier renouvellement: 29 juillet 2016

10. Date de révision du texte

01/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .

Réf: XI 24_0