Wakix 4,5 mg / 18mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Wakix 4,5 mg comprimés pelliculés

Wakix 18 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Wakix 4,5 mg comprimé pelliculé

Chaque comprimé contient 5 mg de chlorhydrate de pitolisant équivalent à 4,45 mg de pitolisant.

Wakix 18 mg comprimé pelliculé

Chaque comprimé contient 20 mg de chlorhydrate de pitolisant équivalent à 17,8 mg de pitolisant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Wakix 4,5 mg comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, de diamètre 3,7 mm, portant l’inscription «5» sur une face.

Wakix 18 mg comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, de diamètre 7,5 mm portant l’inscription «20» sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Wakix est indiqué chez les adultes pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie (voir également rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des troubles du sommeil.

Posologie

Wakix doit être utilisé à la dose efficace la plus faible, en fonction de la réponse individuelle du patient et de la tolérance, selon un schéma de titrage en hausse, sans dépasser la dose de 36 mg / jour:

– Semaine 1: dose initiale de 9 mg (deux comprimés de 4,5 mg) par jour.

– Semaine 2: la dose peut être augmentée à 18 mg (un comprimé de 18 mg) par jour ou réduite à 4,5 mg (un comprimé de 4,5 mg) par jour.

– Semaine 3: la dose peut être augmentée à 36 mg (deux comprimés de 18 mg) par jour.

A tout moment, la dose peut être diminuée (jusqu’à 4,5 mg par jour) ou augmentée (jusqu’à 36 mg par jour) selon l’évaluation du médecin et la réponse du patient.

La dose quotidienne totale doit être administrée en une seule dose le matin au petit-déjeuner.

Maintien de l’efficacité

Comme les données d’efficacité à long terme sont limitées (voir rubrique 5.1), l’efficacité continue du traitement doit être régulièrement évaluée par le médecin.

Populations spéciales

Personnes âgées

Des données limitées sont disponibles chez les personnes âgées. Par conséquent, le dosage doit être ajusté en fonction de leur statut rénal et hépatique.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la dose quotidienne maximale doit être de 18 mg.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) deux semaines après le début du traitement, la dose quotidienne peut être augmentée sans dépasser une dose maximale de 18 mg (voir rubrique 5.2).

Le pitolisant est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 4.3).

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du pitolisant chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Pour usage oral.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Troubles psychiatriques

Pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques tels qu’une anxiété sévère ou une dépression sévère avec un risque d’idéation suicidaire.

Insuffisance hépatique ou rénale

Pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et le schéma posologique doit être adapté conformément à la rubrique 4.2.

Problèmes gastro-intestinaux

Des réactions de troubles gastriques ont été rapportées avec le pitolisant, il faut donc l’administrer avec précaution chez les patients présentant des troubles gastriques liés à l’acide (voir rubrique 4.8) ou en cas d’administration concomitante avec des irritants gastriques tels que corticoïdes ou AINS.

Troubles nutritionnels

Pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’obésité sévère ou d’anorexie sévère (voir rubrique 4.8). En cas de changement de poids significatif, le traitement doit être réévalué par le médecin.

Troubles cardiaques

Dans deux études QT dédiées, des doses supra-thérapeutiques de pitolisant (3 à 6 fois la dose thérapeutique, soit 108 mg à 216 mg) ont produit une prolongation légère à modérée de l’intervalle QTc (10-13 ms). Dans les essais cliniques, aucun signal d’innocuité cardiaque spécifique n’a été identifié à des doses thérapeutiques de pitolisant. Néanmoins, les patients cardiaques, co-médicamentés avec d’autres médicaments allongeant l’intervalle QT ou connus pour augmenter le risque de troubles de la repolarisation, ou co-médicamentés avec des médicaments augmentant significativement le taux de C max et d’AUC pitolisant (voir rubrique 4.5) ou patients hépatique sévère ou modérée (voir rubrique 4.4) doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

Épilepsie

Des convulsions ont été signalées à des doses élevées dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). Dans les essais cliniques, une aggravation de l’épilepsie a été rapportée chez un patient épileptique. Des précautions doivent être prises pour les patients souffrant d’épilepsie sévère.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu’à 21 jours après l’arrêt du traitement (basé sur la demi-vie du pitolisant et des métabolites). Pitolisant peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une méthode alternative de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Interactions médicament-médicament

La combinaison de pitolisant avec des substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite doit être évitée (voir rubrique 4.5).

L’effet de rebondissement

Aucun effet de rebond n’a été signalé au cours des essais cliniques. Cependant, l’arrêt du traitement doit être surveillé.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Antidépresseurs

Les antidépresseurs tri ou tétracycliques (par exemple l’imipramine, la clomipramine, la mirtazapine) peuvent altérer l’efficacité du pitolisant, car ils présentent une activité antagoniste des récepteurs H1 de l’histamine et peuvent annuler l’effet de l’histamine endogène libérée dans le cerveau par le traitement.

Anti-histaminiques

Les antihistaminiques (antagonistes des récepteurs H1) qui traversent la barrière hématoencéphalique (p. Ex. Maléate de phéniramine, chlorphéniramine, diphénydramine, prométhazine, mépyramine) peuvent nuire à l’efficacité du pitolisant.

Substances prolongeant l’intervalle QT ou connues pour augmenter le risque de troubles de la repolarisation

La combinaison avec pitolisant doit être réalisée avec une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Médicaments affectant le métabolisme du pitolisant

– Inducteurs d’enzymes

L’administration concomitante de pitolisant et de rifampicine en doses multiples diminue significativement le Cmax pitolisant et l’AUC d’environ 39% et 50%, respectivement. Par conséquent, l’administration concomitante de pitolisant et d’inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) doit être effectuée avec prudence. Avec le millepertuis (Hypericum Perforatum), en raison de son effet inducteur puissant CYP3A4, la prudence devrait être exercée en même temps pris avec pitolisant. Une surveillance clinique doit être effectuée lorsque les deux substances actives sont combinées et, éventuellement, un ajustement de la posologie pendant l’association et une semaine après le traitement inducteur.

– Inhibiteurs du CYP2D6

L’administration concomitante de pitolisant et de paroxétine augmente significativement le Cmax pitolisant et l’ ASC0-72h respectivement d’ environ 47% et 105%. Compte tenu de la multiplication par deux de l’exposition au pitolisant, sa coadministration avec des inhibiteurs du CYP2D6 (p. Ex. Paroxétine, fluoxétine, venlafaxine, duloxétine, bupropion, quinidine, terbinafine, cinacalcet) doit être effectuée avec prudence. Un ajustement de la posologie pendant la combinaison pourrait éventuellement être envisagé.

Médicaments que le pitolisant peut affecter le métabolisme

– Substrats CYP3A4 et CYP2B6

Sur la base de données in vitro , le pitolisant et ses principaux métabolites peuvent induire des CYP3A4 et CYP2B6 à des concentrations thérapeutiques et par extrapolation, CYP2C, UGT et P-gp. Aucune donnée clinique sur l’ampleur de cette interaction n’est disponible. Par conséquent, la combinaison de pitolisant avec des substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple, immunosuppresseurs, docétaxel, inhibiteurs de kinases, cisapride, pimozide, halofantrine) doit être évitée (voir rubrique 4.4). Avec d’autres CYP3A4, CYP2B6 (par ex. Éfavirenz, bupropion), CYP2C (par ex. Répaglinide, phénytoïne, warfarine), P-gp (par exemple dabigatran, digoxine) et UGT (par ex. Morphine, paracétamol, irinotécan), il faut faire preuve de prudence. suivi de leur efficacité.

Avec les contraceptifs oraux, l’association avec le pitolisant doit être évitée et une autre méthode contraceptive fiable doit être utilisée.

– Substrats de OCT1

Le Pitolisant présente une inhibition supérieure à 50% vis-à-vis de l’OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à 1,33 μM, la CI 50 extrapolée du pitolisant étant de 0,795 μM.

Même si la pertinence clinique de cet effet n’est pas établie, la prudence est recommandée lorsque pitolisant est administré avec un substrat d’OCT1 (par exemple la metformine (biguanides)) (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu’à 21 jours après l’arrêt du traitement (basé sur la demi-vie du pitolisant et des métabolites).

Pitolisant / métabolites peuvent réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une méthode alternative de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données provenant de l’utilisation de pitolisant chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction, y compris une tératogénicité. Chez les rats, il a été démontré que les pitolisants / métabolites traversaient le placenta (voir rubrique 5.3).

Pitolisant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

L’étude animale a montré l’excrétion de pitolisant / métabolites dans le lait. Par conséquent, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par pitolisant (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Une étude chez l’animal a montré des effets sur les paramètres du sperme, sans impact significatif sur les performances de reproduction chez les mâles et une réduction du pourcentage de fœtus vivants chez les femelles traitées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pitolisant a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients présentant des niveaux anormaux de somnolence qui prennent du pitolisant doivent être informés que leur niveau d’éveil peut ne pas revenir à la normale. Les patients ayant une somnolence diurne excessive, y compris ceux qui prennent du pitolisant devraient être fréquemment réévalués pour leur degré de somnolence et, si approprié, conseillé d’éviter la conduite ou toute autre activité potentiellement dangereuse.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le pitolisant étaient: insomnie (8,4%), céphalée (7,7%), nausée (4,8%), anxiété (2,1%), irritabilité (1,8%), vertiges (1,4%), dépression (1,3%), tremblements (1,2%), troubles du sommeil (1,1%), fatigue (1,1%), vomissements (1,0%), vertiges (1,0%), dyspepsie (1,0%), augmentation du poids (0,9%), abdominaux douleur supérieure (0,9%). Les effets indésirables les plus graves sont une diminution anormale du poids (0,09%) et un avortement spontané (0,09%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées avec pitolisant au cours des études cliniques enrôlant plus de 1094 patients dans la narcolepsie et d’autres indications et sont énumérées ci-dessous comme terme préféré de MedDRA par classe de système d’organe et fréquence; les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥1 / 10 000 à <1 / 1000), très rare (<1/10 000); Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité:

Commun

Rare

Rare

Infections et infestations

Transpiration

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Augmentation de l’appétit

La rétention d’eau

Anorexie

Hyperphagie

Trouble de l’appétit

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Irritabilité

Dépression

Troubles du sommeil

Agitation

Hallucination

Hallucination visuelle, auditive

Affecter la labilité

Rêves anormaux

Dyssomie

Insomnie moyenne

Insomnie initiale

Insomnie terminale

Nervosité

Tension

Apathie

Cauchemar

Agitation

Attaque de panique

La libido a diminué

La libido a augmenté

Comportement anormal

État confus

Humeur dépressive

Excitabilité

Pensées obsessionnelles

Dysphorie

Hallucination hypnopompique

Symptôme dépressif

Hallucination hypnagogique

Déficience mentale

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Tremblement

Dyskinésie

Trouble de l’équilibre

Cataplexie

Perturbation dans l’attention

Dystonie

Phénomène de marche et d’arrêt

Hypersomnie

Migraine

Hyperactivité psychomotrice

Syndrome des jambes sans repos Somnolence

Épilepsie

Bradykinésie

Paresthésie

Perte de conscience

Maux de tête de tension

Déficience de mémoire

Mauvaise qualité du sommeil

Troubles oculaires

Acuité visuelle réduite

Blépharospasme

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Acouphène

Troubles cardiaques

Extrasystoles

Bradycardie

Troubles vasculaires

Hypertension

Hypotension

Bouffées de chaleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bâillement

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Vomissement

Dyspepsie

Bouche sèche

Douleur abdominale

La diarrhée

Douleur abdominale

Douleur abdominale supérieure

Constipation

Reflux gastro-oesophagien

Gastrite

Douleur gastro-intestinale

Hyperacidité

Paresthésie orale

Inconfort à l’estomac

Distension abdominale

Dysphagie

Flatulence

Odynophagie

Entérocolite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Érythème

Prurit

Téméraire

Hyperhidrose

Éruption cutanée toxique

Photosensibilité

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Mal au dos

Rigidité musculaire

Faiblesse musculaire

Douleur musculo-squelettique

Myalgie

Douleur aux extrémités

La douleur du cou

Douleur thoracique musculo-squelettique

Troubles rénaux et urinaires

Pollakiurie

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Avortement spontané

Système reproducteur et troubles mammaires

Métrorragie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Asthénie

Douleur de poitrine

Se sentir anormal

Malaise Oedème

Œdème périphérique

Douleur

Sueurs nocturnes

Sens de l’oppression

Enquêtes

Poids augmenté

Poids diminué

Les enzymes hépatiques ont augmenté

Créatine phosphokinase augmentée

Électrocardiogramme QT prolongé

La fréquence cardiaque a augmenté

La gamma-glutamyltransférase a augmenté

Condition physique générale anormale

Anomalie de repolarisation d’électrocardiogramme

Électrocardiogramme

Inversion d’onde T

Description des effets indésirables sélectionnés

Maux de tête et insomnie

Au cours des études cliniques, des épisodes de céphalées et d’insomnie ont été rapportés (7,7% à 8,4%). La plupart de ces effets indésirables étaient légers à modérés. Si les symptômes persistent, une dose quotidienne réduite ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Troubles gastriques

Des troubles gastriques provoqués par une hyperacidité ont été rapportés lors d’études cliniques chez 3,5% des patients recevant du pitolisant. Ces effets étaient principalement légers à modérés. Si elles persistent, un traitement correctif avec un inhibiteur de la pompe à protons pourrait être initié.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Symptômes

Les symptômes du surdosage de Wakix peuvent inclure le mal de tête, l’insomnie, l’irritabilité, la nausée et la douleur abdominale.

La gestion

En cas de surdosage, l’hospitalisation et la surveillance des fonctions vitales sont recommandées. Il n’y a pas d’antidote clairement identifié.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres médicaments pour le système nerveux, code ATC: N07XX11.

Mécanisme d’action

Le pitolisant est un puissant antagoniste des récepteurs H3 de l’histamine actif par voie orale et agoniste inverse qui, par son blocage des auto-récepteurs de l’histamine, améliore l’activité des neurones histaminergiques cérébraux, un important système d’excitation avec des projections généralisées au cerveau entier. Pitolisant module également divers systèmes de neurotransmetteurs, augmentant la libération d’acétylcholine, de noradrénaline et de dopamine dans le cerveau. Cependant, aucune augmentation de la libération de dopamine dans le complexe striatal incluant le nucleus accumbens n’a été mise en évidence pour le pitolisant.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients narcoleptiques avec ou sans cataplexie, le pitolisant améliore le niveau et la durée d’éveil et la vigilance diurne évalués par des mesures objectives de la capacité à maintenir l’éveil (p. Ex. Maintien du test d’éveil) et de l’attention (p. ).

Efficacité clinique et sécurité

La narcolepsie (avec ou sans cataplexie) est une maladie chronique. L’efficacité du pitolisant jusqu’à 36 mg une fois par jour, pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie, a été établie dans deux essais principaux de 8 semaines, multicentriques, randomisés, à double insu, contrôlés par placebo et en groupes parallèles (Harmony I et Harmony CTP). Harmony Ibis, étude de conception similaire, était limitée à 18 mg une fois par jour. À ce jour, il existe une quantité limitée de données provenant d’une étude ouverte sur l’efficacité à long terme de Wakix dans cette indication.

L’étude pivotale (Harmony 1), en double aveugle, randomisée, versus placebo et modafinil (400 mg / jour), en groupes parallèles avec adaptation de dose flexible, a inclus 94 patients (31 patients traités par pitolisant, 30 avec placebo et 33 avec modafinil ). Le dosage a été initié à 9 mgs une fois par jour et a été augmenté, selon la réponse d’efficacité et la tolérance à 18 mgs ou 36 mgs une fois par jour par intervalle de 1 semaine. La plupart des patients (60%) ont atteint la posologie de 36 mg une fois par jour. Pour évaluer l’efficacité du pitolisant sur la somnolence diurne excessive (EDS), le score ESS (Epworth Sleepiness Scale) a été utilisé comme principal critère d’efficacité. Les résultats avec le pitolisant étaient significativement supérieurs à ceux du groupe placebo (différence moyenne: -3,33; IC 95% [-5,83 à -0,83]; p <0,05) mais ne différaient pas significativement des résultats du groupe modafinil (différence moyenne : 0,12; IC 95% [-2,5 à 2,7]). L’effet d’éveil des deux substances actives a été établi à des taux similaires (Figure 1).

Figure 1: Changements dans le score d’échelle de somnolence d’Epworth (moyenne ± SEM) de la ligne de base à la semaine 8 dans l’étude Harmony 1

L’effet sur Epworth a été pris en charge dans deux tests de vigilance et d’attention en laboratoire (maintien du test d’éveil (MWT) (p = 0,044) et attention soutenue à la réponse (p = 0,053, presque mais pas significatif)).

La fréquence des crises de cataplexie chez les patients présentant ce symptôme était significativement réduite (p = 0,034) avec le pitolisant (-65%) par rapport au placebo (-10%). Le taux de cataplexie journalière (moyennes géométriques) était de 0,52 au départ et de 0,18 lors de la dernière visite pour le pitolisant et de 0,43 au départ et de 0,39 lors de la visite finale pour le placebo, avec une ration rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

La deuxième étude pivotale (Ibis Harmony) a inclus 165 patients (67 traités avec pitolisant, 33 avec placebo et 65 avec modafinil). La conception de l’étude était similaire à celle d’Harmony I, sauf que la dose maximale de pitolisant atteinte par 75% des patients était de 18 mg une fois par jour au lieu de 36 mg dans Harmony I. Un déséquilibre important conduisait à une comparaison des résultats avec ou sans groupement de sites, l’approche la plus conservatrice a montré une diminution du score ESS non significatif avec le pitolisant par rapport au placebo (pitolisant-placebo = -1,94 avec p = 0,065). Les résultats du taux de cataplexie à 18 mg une fois par jour ne concordaient pas avec ceux de la première étude pivotale (36 mg une fois par jour).

L’amélioration des deux tests objectifs d’éveil et d’attention, MWT et SART, avec pitolisant était significative versus placebo (p = 0,009 et p = 0,002 respectivement) et non significative versus modafinil (p = 0,713 et p = 0,294 respectivement).

Harmony CTP, une étude en double aveugle, randomisée et à groupes parallèles, portant sur le pitolisant versus placebo, a été conçue pour établir l’efficacité du pitolisant chez les patients présentant une cataplexie à haute fréquence dans la narcolepsie. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le changement du nombre moyen d’attaques par cataplexie par semaine entre les deux semaines de référence et les quatre semaines de traitement stable à la fin de l’étude. 105 patients narcoleptiques avec des taux de cataplexie hebdomadaires à haute fréquence au départ ont été inclus (54 patients traités par pitolisant et 51 par placebo). Le dosage a été initié à 4,5 mg une fois par jour et a été augmenté, selon la réponse d’efficacité et la tolérance à 9 mg, 18 mg ou 36 mg une fois par jour par intervalle de 1 semaine. La plupart des patients (65%) ont atteint le dosage de 36 mg une fois par jour.

Sur le critère principal d’efficacité, le taux hebdomadaire d’épisodes de cataplexie (WRC), les résultats avec le pitolisant étaient significativement supérieurs à ceux du groupe placebo (p <0,0001), avec une diminution progressive de 64% du début à la fin du traitement (Figure 2) . Au départ, la moyenne géométrique de WRC était de 7,31 (médiane = 6,5 [4,5; 12]) et 9,15 (médiane = 8,5 [5,5; 15,5]) dans les groupes placebo et pitolisant respectivement. Pendant la période stable (jusqu’à la fin du traitement), la moyenne géométrique WRC a diminué à 6,79 (médiane = 6 [3; 15]) et 3,28 (médiane = 3 [1,3; 6]) respectivement dans les groupes placebo et pitolisant. avait eu au moins un épisode de cataplexie. Le WRC observé dans le groupe pitolisant était d’environ la moitié de WRC dans le groupe placebo: la taille de l’effet de pitolisant comparé au placebo a été résumée par le taux de rapport rR (Pt / Pb), rR = 0.512; IC à 95% [0,435 à 0,603]; p <0,0001). La taille de l’effet du pitolisant comparé au placebo basé sur un modèle de WRC basé sur le BOCF avec un centre comme effet fixe était de 0,581, IC à 95% [0,493 à 0,686]; p <0,0001.

Figure 2: Évolution des épisodes hebdomadaires de cataplexie (moyenne géométrique) de la ligne de base à la semaine 7 dans l’étude Harmony CTP

* p <0,0001 vs placebo

L’effet du pitolisant sur l’EDS a également été évalué dans cette population en utilisant le score ESS. Dans le groupe pitolisant, ESS a diminué significativement entre le début et la fin du traitement par rapport au placebo avec un changement moyen observé de -1,9 ± 4,3 et -5,4 ± 4,3 (moyenne ± sd) respectivement pour le placebo et le pitolisant (p <0,0001) ( Figure 3). Cet effet sur EDS a été confirmé par les résultats du test de maintien de l’éveil (MWT). La moyenne géométrique des ratios (MWT Final / MWT Baseline ) était de 1,8 (IC à 95% 1,19, 2,71, p = 0,005). La valeur MWT dans le groupe pitolisant était 80% plus élevée que dans le groupe placebo.

Figure 3: Changements du score d’échelle de somnolence d’Epworth (moyenne ± SEM) de la ligne de base à la semaine 7 dans l’étude Harmony CTP

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Wakix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en narcolepsie avec ou sans cataplexie (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’exposition au pitolisant chez des volontaires sains a été évaluée dans des études impliquant plus de 200 sujets ayant reçu des doses de pitolisant en administration unique jusqu’à 216 mg et pendant une durée allant jusqu’à 28 jours.

Absorption

Le pitolisant est bien et rapidement absorbé avec une concentration plasmatique maximale atteinte environ trois heures après l’administration.

Distribution

Le pitolisant présente une forte liaison aux protéines sériques (> 90%) et présente une distribution à peu près égale entre les globules rouges et le plasma.

Biotransformation

La métabolisation du pitolisant chez l’homme n’est pas complètement caractérisée. Les données disponibles montrent que les principaux métabolites non conjugués sont des dérivés hydroxylés dans plusieurs positions. L’acide 5- aminovalérique est le principal métabolite inactif de phase I et se trouve dans l’urine et le sérum. Il est formé sous l’action de CYP3A4 et CYP2D6. Plusieurs métabolites conjugués ont été identifiés, les principaux (inactifs) étant un conjugué glycine du métabolite acide du pitolisant désaturé O-désalkylé et un glucuronide d’un métabolite cétonique du pitolisant déshydraté monohydroxylé.

Sur les microsomes hépatiques, le pitolisant n’inhibe pas significativement les activités des cytochromes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ou CYP3A4 et des isoformes d’uridine diphosphate glucuronosyl transférases UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 jusqu’à la concentration de 13,3 μM , un niveau considérablement plus élevé que les niveaux atteints avec la dose thérapeutique. Le pitolisant est un inhibiteur du CYP2D6 à activité modérée (IC 50 = 2,6 μM).

Le pitolisant induit le CYP3A4, le CYP1A2 et le CYP2B6 in vitro . Des interactions cliniquement pertinentes sont attendues avec les substrats CYP3A4 et CYP2B6 et par extrapolation, les UGT, les substrats CYP2C et P-gp (voir rubrique 4.5).

Des études in vitro indiquent que le pitolisant n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine humaine et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Pitolisant n’est pas un substrat de OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant n’est pas un inhibiteur significatif de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ou MATE2K à la concentration testée. Le Pitolisant présente une inhibition supérieure à 50% vis-à-vis de l’OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à 1,33 μM, la CI 50 extrapolée du pitolisant étant de 0,795 μM (voir section 4.5).

Élimination

Pitolisant a une demi-vie plasmatique de 10-12 heures. Lors d’administrations répétées, l’état d’équilibre est atteint après 5-6 jours d’administration conduisant à une augmentation du taux sérique autour de 100%. La variabilité interindividuelle est plutôt élevée, certains volontaires montrant un profil aberrant (sans problèmes de tolérance).

L’élimination est principalement réalisée via l’urine (environ 63%) à travers un métabolite inactif non conjugué (BP2.951) et un métabolite conjugué à la glycine. 25% de la dose est excrétée par l’air expiré et une petite fraction (<3%) récupérée dans les fèces où la quantité de pitolisant ou de BP2.951 était négligeable.

Linéarité / non-linéarité

Lorsque la dose de pitolisant est doublée de 27 à 54 mg, l’ASC 0-∞ augmente d’environ 2,3.

Populations spéciales

Personnes âgées

Chez les patients de 68 à 80 ans, la pharmacocinétique du pitolisant n’est pas différente de celle des patients plus jeunes (18 à 45 ans). Au-dessus de 80 ans, la cinétique montre une légère variation sans pertinence clinique. Des données limitées sont disponibles chez les personnes âgées. Par conséquent, le dosage doit être ajusté en fonction de l’état hépatique rénal (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (stades 2 à 4 selon la classification internationale de l’insuffisance rénale chronique, soit une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 89 ml / min), la C max et l’AUC ont tendance à augmenter d’un facteur 2,5. demi-vie (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), il n’y avait pas de changements significatifs dans la pharmacocinétique par rapport aux volontaires sains normaux. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l’ASC a augmenté d’un facteur 2,4, tandis que la demi-vie a doublé (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique du pitolisant après administration répétée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique n’a pas encore été évaluée.

Course

L’effet de la race sur le métabolisme du pitolisant n’a pas été évalué.

5.3 Données de sécurité précliniques

Après 1 mois chez la souris, 6 mois chez le rat et 9 mois chez le singe, aucun effet nocif (DSENO) n’était respectivement de 75, 30 et 12 mg / kg / jour, po, offrant des marges de sécurité de 9, 1 et 0,4 respectivement par rapport à l’exposition au médicament à dose thérapeutique chez l’homme. Chez le rat, des épisodes convulsifs transitoires réversibles sont survenus à T max , qui peuvent être attribuables à un métabolite abondant chez cette espèce, mais pas chez l’humain. Chez les singes, aux doses les plus élevées, des signes cliniques transitoires liés au SNC incluant des vomissements, des tremblements et des convulsions ont été rapportés. Aux doses les plus élevées, aucun changement histopathologique n’a été observé chez les singes et les rats ont présenté des modifications histopathologiques limitées dans certains organes (foie, duodénum, thymus, glande surrénale et poumon).

Le pitolisant n’était ni génotoxique ni cancérigène.

L’effet tératogène du pitolisant a été observé à des doses toxiques pour la mère (marges de sécurité tératogénique <1 chez le rat et le lapin). À fortes doses, le pitolisant a induit des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et une diminution de la motilité sans effet significatif sur les indices de fertilité chez les rats mâles et a diminué le pourcentage de conceptions vivantes et augmenté la perte post-implantation chez les rats femelles (marge de sécurité 1). Il a provoqué un retard dans le développement post-natal (marge de sécurité de 1).

Pitolisant / métabolites ont été montré à traverser la barrière placentaire chez les animaux.

Des études sur la toxicité juvénile chez les rats ont révélé que l’administration de pitolisant à fortes doses induisait un épisode de mortalité et de convulsions lié à la dose qui peut être attribuable à un métabolite abondant chez le rat, mais pas chez l’humain.

Pitolisant a bloqué le canal hERG avec une IC 50 dépassant les concentrations thérapeutiques et induit un léger allongement de l’intervalle QTc chez les chiens.

Dans des études précliniques, des études de pharmacodépendance et d’abus de drogues ont été menées chez la souris, le singe et le rat. Cependant, aucune conclusion définitive n’a pu être tirée sur les études de tolérance, de dépendance et d’auto-administration.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

La cellulose microcristalline

Crospovidone type A

Talc

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

enrobage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Wakix 4,5 mg comprimé

12 mois

Wakix 18 mg comprimé

30 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec un bouchon à vis en polypropylène inviolable, à l’épreuve des enfants, muni d’un dessicant (gel de silice).

Bouteille de 30 comprimés pelliculés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Bioprojet Pharma

9, rue Rameau

75002

Paris

France

Tel: +33 (0) 1 47 03 66 33

Fax: +33 (0) 1 47 03 66 30

e-mail:

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1068/001

EU / 1/15/1068/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 31/03/2016

10. Date de révision du texte

N’est pas applicable

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.