Vpriv 400 unités poudre pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

VPRIV 400 Unités poudre pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Un flacon contient 400 unités * de vélaglucérase alfa **.

Après reconstitution, un ml de la solution contient 100 unités de vélaglucérase alfa.

* Une unité enzymatique est définie comme la quantité d’enzyme nécessaire pour convertir une micromole de p-nitrophényl β-D-glucopyranoside en p-nitrophénol par minute à 37 ° C.

** produit dans une lignée cellulaire fibroblastique humaine HT-1080 par la technologie de l’ADN recombinant.

Excipient à effet connu:

Un flacon contient 12,15 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

VPRIV est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif à long terme (ERT) chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par VPRIV doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Gaucher.

Posologie

La dose recommandée est de 60 unités / kg administrées toutes les deux semaines.

Les ajustements de dose peuvent être faits sur une base individuelle basée sur l’accomplissement et le maintien des buts thérapeutiques. Des études cliniques ont évalué des doses allant de 15 à 60 unités / kg toutes les deux semaines. Les doses supérieures à 60 unités / kg n’ont pas été étudiées.

Les patients actuellement traités par imiglucérase enzymatique substitutive pour la maladie de Gaucher de type 1 peuvent être traités par VPRIV, en utilisant la même dose et la même fréquence.

Populations spéciales

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique d’après les connaissances actuelles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la vélaglucérase alfa. Voir la section 5.2.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les patients âgés peuvent être traités dans la même gamme de doses (15 à 60 unités / kg) que les autres patients adultes. Voir la section 5.1.

Population pédiatrique

Vingt des 94 patients (21%) qui ont reçu la vélaglucérase alfa au cours des études cliniques étaient dans la tranche d’âge des enfants et des adolescents (4 à 17 ans). Les profils d’innocuité et d’efficacité étaient similaires entre les patients pédiatriques et adultes. Voir la section 5.1 pour plus d’informations.

Méthode d’administration

Pour perfusion intraveineuse seulement.

Pour être administré comme une perfusion intraveineuse de 60 minutes.

Doit être administré à travers un filtre de 0,22 μm.

L’administration à domicile sous la supervision d’un professionnel de la santé peut être envisagée uniquement pour les patients ayant reçu au moins trois perfusions et tolérant bien leurs perfusions. Un soutien médical approprié, y compris un personnel convenablement formé aux mesures d’urgence, devrait être facilement disponible lorsque la vélaglucérase alfa est administrée. En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions aiguës, cesser immédiatement la perfusion et instaurer un traitement médical approprié. (voir la section 4.4)

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Réaction allergique sévère à la substance active ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des symptômes compatibles avec l’anaphylaxie, ont été signalées chez des patients dans des études cliniques et après leur commercialisation. La plupart des réactions d’hypersensibilité surviennent généralement jusqu’à 12 heures après la perfusion. Les symptômes d’hypersensibilité les plus fréquemment rapportés sont les suivants: nausée, dyspnée d’éruption cutanée, douleur dorsale, malaise thoracique (y compris oppression thoracique), urticaire, arthralgie et céphalée.

Réactions liées à la perfusion

Une réaction liée à la perfusion est définie comme toute réaction indésirable au médicament survenant dans les 24 heures suivant l’instauration de la perfusion de vélaglucérase alfa. Les réactions liées à la perfusion (IRR) ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités dans des études cliniques. Un IRR apparaît souvent comme une réaction d’hypersensibilité. Les symptômes d’hypersensibilité les plus fréquemment signalés sont les suivants: nausées, éruptions cutanées, dyspnée, douleurs dorsales, gêne thoracique (y compris oppression thoracique), urticaire, arthralgie et céphalée. Des symptômes d’anaphylaxie ont été signalés chez des patients dans des études cliniques et après commercialisation. expérience. En dehors des symptômes associés aux réactions d’hypersensibilité, les IRR peuvent se manifester par de la fatigue, des étourdissements, de la fièvre, une augmentation de la pression artérielle ou un prurit. Chez les patients naïfs de traitement, la majorité des réactions liées à la perfusion sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement.

Prévention et gestion des réactions liées à la perfusion, y compris les réactions d’hypersensibilité

La prise en charge des réactions liées à la perfusion doit être basée sur la sévérité de la réaction, notamment sur le ralentissement du débit de perfusion, le traitement par antihistaminiques, antipyrétiques et / ou corticostéroïdes et / ou l’arrêt et la reprise du traitement par perfusion.

En raison du risque de réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, un soutien médical approprié , y compris un personnel adéquatement formé aux mesures d’urgence, devrait être facilement disponible lorsque la vélaglucérase alfa est administrée. Si des réactions anaphylactiques ou d’autres réactions aiguës surviennent, à la clinique ou à la maison, cesser immédiatement la perfusion et instaurer un traitement médical approprié. Pour les patients développant une anaphylaxie à domicile, il faut envisager de poursuivre le traitement dans un cadre clinique.

Le traitement doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant des symptômes d’hypersensibilité à la vélaglucérase alfa ou à un autre traitement enzymatique substitutif.

Le prétraitement avec des antihistaminiques et / ou des corticostéroïdes peut empêcher des réactions ultérieures dans les cas où un traitement symptomatique était requis.

Immunogénicité

Les anticorps peuvent jouer un rôle dans les réactions liées au traitement observées avec l’utilisation de la vélaglucérase alfa. Pour évaluer davantage la relation, en cas de réactions graves liées à la perfusion et en cas de manque ou de perte d’effet, les patients doivent être testés pour détecter la présence d’anticorps et les résultats doivent être communiqués à l’entreprise.

Dans les essais cliniques, l’un des 94 patients (1%) a développé des anticorps de classe IgG contre la vélaglucérase alfa. Dans cet événement, il a été déterminé que les anticorps étaient neutralisants dans un test in vitro . Aucune réaction liée à la perfusion n’a été rapportée chez ce patient. Aucun patient n’a développé d’anticorps IgE dirigés contre la vélaglucérase alfa.

Sodium

Ce médicament contient 12,15 mg de sodium par flacon. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les patientes atteintes de la maladie de Gaucher et devenues enceintes peuvent connaître une période d’activité accrue de la maladie pendant la grossesse et la période puerpérale. Une évaluation des risques et des avantages est requise pour les femmes atteintes de la maladie de Gaucher qui envisagent une grossesse.

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de la vélaglucérase alfa chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, développement embryonnaire / fœtal, parturition ou développement postnatal. Une surveillance étroite de la grossesse et des manifestations cliniques de la maladie de Gaucher est nécessaire pour l’individualisation du traitement. La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes.

Allaitement maternel

Il n’y a pas de données provenant d’études chez les femmes qui allaitent. On ignore si la vélaglucérase alfa est excrétée dans le lait maternel. Des précautions doivent être prises lors de la prescription à une femme qui allaite.

La fertilité

Les études chez l’animal ne montrent aucune preuve d’altération de la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

VPRIV n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition de 94 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui ont reçu de la vélaglucérase alfa à des doses allant de 15 à 60 unités / kg toutes les deux semaines dans 5 études cliniques. Cinquante-quatre patients étaient naïfs à l’ERT et 40 patients sont passés de l’imiglucérase à VPRIV. Les patients avaient entre 4 et 71 ans au moment du premier traitement par VPRIV, et comprenaient 46 patients de sexe masculin et 48 de sexe féminin.

Les réactions défavorables les plus sérieuses dans les patients dans les essais cliniques étaient des réactions d’hypersensibilité.

Les réactions défavorables les plus communes étaient des réactions liées à la perfusion. Les symptômes les plus fréquemment observés des réactions liées à la perfusion étaient: maux de tête, vertiges, hypotension, hypertension, nausées, fatigue / asthénie et pyrexie / température corporelle augmentée (voir rubrique 4.4 pour plus d’informations). La seule réaction indésirable menant à l’arrêt du traitement était une réaction liée à la perfusion.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 sont listés dans le tableau 1. Les informations sont présentées par classe de système d’organe et fréquence selon la convention MedDRA. La fréquence est définie comme très commune (≥1 / 10) et commune (≥1 / 100 à <1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les réactions indésirables aux médicaments dérivées des rapports de pharmacovigilance autres que les essais cliniques interventionnels sont imprimées en italique .

Tableau 1: Effets indésirables rapportés avec VPRIV observés chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 Le texte en italique indique un événement post-commercialisation.

Classe d’organe de système

Réaction indésirable

Très commun

Commun

Troubles du système immunitaire

réactions d’hypersensibilité (y compris les réactions allergiques à la dermatite et anaphylactiques / anaphylactoïdes)

Troubles du système nerveux

mal de tête, vertiges

Troubles cardiaques

tachycardie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

dyspnée

Troubles vasculaires

hypertension, hypotension, bouffées de chaleur

Problèmes gastro-intestinaux

douleur abdominale / douleur abdominale supérieure,

la nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

éruption cutanée, urticaire, prurit

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

douleur osseuse, arthralgie, mal de dos

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réaction liée à la perfusion, asthénie / fatigue, pyrexie / température corporelle augmentée

Malaise à la poitrine

Enquêtes

temps de thromboplastine partielle activée prolongée, anticorps neutralisant positif

Population pédiatrique

Le profil de sécurité de VPRIV dans les études cliniques impliquant des enfants et des adolescents âgés de 4 à 17 ans était similaire à celui observé chez les patients adultes.

Population âgée (≥65 ans)

Le profil d’innocuité de VPRIV dans les études cliniques impliquant des patients âgés de 65 ans et plus était similaire à celui observé chez les autres patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via

Royaume-Uni:

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

Irlande:

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’expérience avec un surdosage de la vélaglucérase alfa. La dose maximale de vélaglucérase alfa dans les études cliniques était de 60 unités / kg. Voir la section 4.4.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres produits du tractus alimentaire et du métabolisme – enzymes, code ATC: A16AB10.

La maladie de Gaucher est une maladie autosomique récessive causée par des mutations du gène GBA qui entraînent une déficience de l’enzyme lysosomale bêta-glucocérébrosidase. Cette déficience enzymatique provoque une accumulation de glucocérébroside principalement dans les macrophages, donnant lieu à des cellules spumeuses ou «cellules de Gaucher». Dans ce trouble du stockage lysosomal (LSD), les caractéristiques cliniques reflètent la distribution des cellules de Gaucher dans le foie, la rate, la moelle osseuse, le squelette et les poumons. L’accumulation de glucocérébroside dans le foie et la rate entraîne une organomégalie. L’atteinte osseuse entraîne des anomalies du squelette et des déformations ainsi que des crises de douleur osseuse. Les dépôts dans la moelle osseuse et la séquestration splénique entraînent une anémie et une thrombocytopénie cliniquement significatives.

La substance active de VPRIV est la vélaglucérase alfa, produite par une technologie d’activation génique dans une lignée cellulaire humaine. La vélaglucérase alfa est une glycoprotéine. Le monomère a une taille d’environ 63 kDa, 497 acides aminés et la même séquence d’acides aminés que l’enzyme humaine naturelle, la glucocérébrosidase. Il y a 5 sites potentiels de glycosylation N-liés, dont quatre sont occupés. La vélaglucérase alfa est fabriquée pour contenir des glycanes de type mannose prédominant pour faciliter l’internalisation de l’enzyme par les cellules cibles phagocytaires via le récepteur du mannose.

La vélaglucérase alfa complète ou remplace la bêta-glucocérébrosidase, l’enzyme qui catalyse l’hydrolyse du glucocérébroside en glucose et en céramide dans le lysosome, en réduisant la quantité de glucocérébroside accumulée et en corrigeant la physiopathologie de la maladie de Gaucher. La vélaglucérase alfa augmente la concentration en hémoglobine et la numération plaquettaire et réduit les volumes hépatiques et spléniques chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.

Dans les études 025EXT et 034, les patients ont reçu une thérapie à domicile. Dans l’étude 025EXT, 7 patients sur 10 ont reçu un traitement à domicile au moins une fois pendant 60 mois de traitement. Dans l’étude 034, 25 des 40 patients ont reçu un traitement à domicile au moins une fois au cours de l’étude de 12 mois.

Efficacité clinique et sécurité

Études chez des patients naïfs de traitement

L’étude 025 était une étude ouverte de 9 mois auprès de 12 patients adultes (≥18 ans) naïfs à l’ERT (définis comme n’ayant pas été traités par ERT au moins 12 mois avant l’entrée dans l’étude). La vélaglucérase alfa a été initialement administrée de manière progressive chez les 3 premiers patients (15, 30, 60 unités / kg) et les 9 patients restants ont commencé le traitement avec 60 unités / kg.

Des améliorations cliniquement significatives par rapport au départ ont été observées dans la concentration en hémoglobine et les numérations plaquettaires dès 3 mois et dans les volumes hépatiques et spléniques 6 mois et 9 mois après le début du traitement par vélaglucérase alfa.

Dix patients ayant terminé l’étude 025 se sont inscrits à une étude d’extension ouverte (025EXT), dont 8 ont terminé l’étude. Après un minimum de 12 mois de traitement continu par la vélaglucérase alfa, tous les patients qualifiés pour recevoir la dose de vélaglucérase alfa ont réduit graduellement leur dose de 60 à 30 unités / kg après avoir réalisé au moins 2 des 4 traitements «an 1». buts de l’ERT pour la maladie de Gaucher de type 1. Les patients ont reçu des doses allant de 30 à 60 unités / kg (dose médiane de 35 unités / kg) toutes les deux semaines jusqu’à 84 mois (7 ans). L’activité clinique soutenue a continué à être démontrée pendant le traitement comme observé par des améliorations dans les concentrations d’hémoglobine et les comptes plaquettaires et les volumes de foie et de rate réduits.

Au mois 57, 8 des 8 patients avaient obtenu une réduction d’au moins 2 points dans le score BMB (Bone Marrow Burden) du rachis lombaire, tel qu’évalué par IRM. Des scores Z de densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire et du col fémoral ont été observés au mois 24 (IC à 95%: 0,1; 0,7) et au mois 33 (IC à 95; Après sept années de traitement, l’augmentation moyenne par rapport aux valeurs initiales des scores Z était de 0,7 (IC à 95% 0,4, 1,0) pour le rachis lombaire et de 0,5 (IC à 95% 0,2, 0,7) pour le col fémoral. Aucun patient n’a été classé selon une classification OMS plus sévère de la densité osseuse par rapport au départ.

L’étude 032 était une étude d’efficacité randomisée, en double-aveugle, en groupes parallèles de 12 mois menée chez 25 patients âgés de 2 ans et plus qui n’avaient jamais été traités par ERT au moins 30 mois avant l’entrée dans l’étude. ). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et une thrombocytopénie ou une organomégalie. Les patients ont été randomisés pour recevoir la vélaglucérase alfa à une dose de 45 unités / kg (N = 13) ou 60 unités / kg (N = 12) toutes les deux semaines.

La vélaglucérase alfa 60 unités / kg administrée par voie intraveineuse toutes les deux semaines a démontré une augmentation cliniquement significative de la concentration moyenne en hémoglobine (+2,4 g / dl) et du nombre de plaquettes (+50,9 x 10 9 / l) par rapport aux valeurs initiales, le volume hépatique a été réduit de 1,46 à 1,22 fois normale (réduction moyenne de 17%) et le volume de la rate a été réduit de 14,0 à 5,75 fois la normale (réduction moyenne de 50%). Des augmentations significatives par rapport au départ ont été observées dans le groupe de 45 unités / kg en hémoglobine (+2,4 g / dl) et plaquettaire (+40,9 x 10 9 / l), le volume hépatique a été réduit de 1,40 à 1,24 fois la normale (réduction moyenne de 6%) et le volume de la rate a été réduit de 14,5 à 9,50 fois la normale (réduction moyenne de 40%).

L’étude 039 était une étude d’efficacité de 9 mois, randomisée, en double-aveugle, non-infériorité, comparateur actif (imiglucérase), en groupes parallèles chez 34 patients âgés de 2 ans et plus qui étaient naïfs à l’ERT (définis comme n’ayant pas été traité avec ERT pendant au moins 12 mois avant l’entrée dans l’étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et une thrombocytopénie ou une organomégalie. Les patients ont reçu 60 unités / kg de vélaglucérase alfa (N = 17) ou 60 unités / kg d’imiglucérase (N = 17) toutes les deux semaines.

L’augmentation absolue moyenne des concentrations d’hémoglobine par rapport aux valeurs initiales était de 1,624 g / dl (± 0,223 SE) après 9 mois de traitement par la vélaglucérase alfa. Il a été démontré que cette augmentation de la concentration d’hémoglobine était cliniquement et statistiquement non inférieure à l’imiglucérase (différence de traitement moyenne entre la valeur initiale et 9 mois [vélaglucérase alfa-imiglucérase]: 0,135 g / dl). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre la vélaglucérase alfa et l’imiglucérase dans les changements plaquettaires et les volumes hépatiques et spléniques après 9 mois de traitement par vélaglucérase alfa et dans la première réponse hémoglobinique (définie comme une augmentation de 1 g / dl par rapport aux valeurs initiales).

Étude chez des patients passant du traitement par imiglucérase à VPRIV

L’étude 034 était une étude d’innocuité ouverte de 12 mois chez 40 patients âgés de 2 ans et plus qui recevaient un traitement par l’imiglucérase à des doses allant de 15 à 60 unités / kg pendant au moins 30 mois consécutifs. Les patients devaient avoir une dose stable d’imiglucérase pendant au moins 6 mois avant l’inscription à l’étude. Le traitement par la vélaglucérase alfa a été administré avec le même nombre d’unités et le même régime que la dose d’imiglucérase. La concentration en hémoglobine et la numération plaquettaire ont été évaluées comme des changements par rapport aux valeurs initiales, qui ont été définies comme la fin du traitement du patient par l’imiglucérase.

Chez les patients qui sont passés de l’imiglucérase à la vélaglucérase alfa, les taux d’hémoglobine et de plaquettes ont été maintenus à des niveaux thérapeutiques pendant les 12 mois de traitement.

L’étude 058 était une étude d’innocuité clinique ouverte chez 211 patients dont 205 patients précédemment traités par des patients naïfs de traitement par imiglucérase 6 et 57 patients âgés de 65 ans ou plus (56/57 étaient passés de l’imiglucérase à la vélaglucérase alfa). Les patients transférés de l’imiglucérase ont reçu des perfusions de vélaglucérase alfa toutes les deux semaines avec le même nombre d’unités que l’imiglucérase dans la plage de 15 à 60 unités / kg. Les patients transférant d’une dose <15 unités / kg d’imiglucérase ont reçu 15 unités / kg de vélaglucérase alfa.

Les patients précédemment traités par l’imiglucérase ont reçu une médiane de 8 perfusions de vélaglucérase alfa avec une durée médiane de traitement de 15,1 semaines. Le profil de tolérance chez ces patients était similaire à celui observé dans d’autres essais cliniques. Seulement 1 patient sur 163 a développé des anticorps anti-vélaglucérase alfa développés au cours de l’étude.

La concentration moyenne en hémoglobine et la numération plaquettaire des patients préalablement traités par l’imiglucérase ont été maintenues tout au long de l’étude et sont restées dans les intervalles de référence.

Étude d’extension 044

Au total, 95 patients (73 adultes et 22 enfants) ayant participé aux études 032, 034 et 039 ont participé à l’étude d’extension en ouvert et ont été traités par vélaglucérase alfa. 57 patients étaient naïfs de traitement. Tous les patients ont reçu au moins 2 ans d’ERT et ont été suivis pendant une moyenne de 4,5 ans (minimum 2,3 ans, maximum 5,8 ans).

Dans cette étude, la concentration en hémoglobine, la numération plaquettaire, le volume du foie et le volume de la rate ont été évalués chez des patients naïfs de traitement après 24 mois de traitement. Les résultats sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Résultats à 24 mois – Variation par rapport à la base de référence – Étude 044 Population ITT

Paramètres cliniques

Groupe global de vélaglucérase alfa (N = 39)

Changement moyen par rapport aux valeurs initiales (IC à 95%)

Patients traités par l’imiglucérase pendant 9 mois puis par la vélaglucérase alfa pendant 15 mois (N = 16)

Changement moyen par rapport aux valeurs initiales (IC à 95%)

Les patients qui sont passés d’un traitement par l’ imiglucérase à long terme à la vélaglucérase alfa (N = 38)

Changement moyen par rapport aux valeurs initiales (IC à 95%)

Concentration en hémoglobine (g / dL)

2,75

(2,28, 3,22)

2,00

(1,25, 2,75)

-0,05

(-0,34, 0,25)

Numération plaquettaire (x 10 9 / L)

87,85

(72,69, 103,00)

160,94

(117,22, 204,66)

9.03

(-2,60, 20,66)

Volume hépatique normalisé *

(% BW)

-1,21

(-1,50, -0,91)

-1,69

(-2,16, -1,21)

-0,03

(-0,10, 0,05)

Volume de rate normalisé *

(% BW) §

-2,66

(-3,50, -1,82)

-3,63

(-7,25, – 0,02)

-0,11

(-0,19, -0,03)

§ Exclut les patients avec splénectomie. N = 30, 6 et 34 pour les 3 groupes ci-dessus.

* Le volume du foie et de la rate est normalisé en pourcentage du poids corporel. La rate normale est définie comme 0,2% du poids corporel; foie normal comme 2,5% du poids corporel

Remarque: L’imputation a été appliquée aux données manquantes intermittentes.

Dans cette étude, la DMO a été évaluée en utilisant une double absorptiométrie à rayons X du rachis lombaire et du col fémoral. Parmi les 31 patients adultes naïfs de traitement traités par vélaglucérase alfa, le score Z moyen de la DMO du rachis lombaire au départ était de -1.820 (IC à 95%: -2.21, -1.43) et augmenté de 0.62 (IC à 95%: 0.39, 0.84) base après 24 mois de traitement par la vélaglucérase alfa. Des résultats similaires ont été observés chez des patients naïfs de traitement ayant reçu 9 mois d’imiglucérase suivie de vélaglucérase alfa pendant 15 mois. Chez les patients qui sont passés de l’imiglucérase à long terme à la vélaglucérase alfa, la DMO lombaire était maintenue à 24 mois. En revanche, aucun changement significatif dans la DMO du col fémoral n’a été observé.

Dans la population pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans étudiés), des augmentations du score Z moyen ont été observées pendant 60 mois de traitement dans la population globale naïve de traitement, suggérant un effet thérapeutique bénéfique avec la vélaglucérase alfa sur la croissance linéaire. Des effets thérapeutiques similaires ont été observés pendant 48 mois dans la population pédiatrique ayant reçu 9 mois d’imiglucérase suivie de vélaglucérase alfa. Chez les sujets pédiatriques qui ont passé de l’imiglucérase à long terme à la vélaglucérase alfa dans l’étude 034, les scores Z de taille moyenne étaient plus élevés au départ et leurs scores Z moyens de taille sont demeurés stables au fil du temps.

Ces effets du traitement sur l’hémoglobine, la numération plaquettaire, les volumes d’organes, la densité minérale osseuse et la taille ont été maintenus jusqu’à la fin de l’étude.

Population pédiatrique

L’utilisation dans le groupe d’âge 4 à 17 est soutenue par des preuves d’études contrôlées chez les adultes et les patients pédiatriques [20 sur 94 (21%)]. Les profils d’innocuité et d’efficacité étaient similaires entre les patients pédiatriques et adultes. Les études ont permis l’inclusion de patients âgés de 2 ans et plus et les profils d’innocuité et d’efficacité devraient être similaires jusqu’à l’âge de 2 ans. Cependant, aucune donnée n’est disponible pour les enfants de moins de 4 ans. L’effet sur la taille a été évalué dans l’étude 044 (voir la section 5.1, Étude d’extension 044).

L’étude de phase I / II HGT-GCB-068 a été menée pour explorer l’efficacité et l’innocuité de la vélaglucérase alfa ERT chez des enfants et adolescents naïfs de traitement atteints de la maladie de Gaucher de type 3. Il s’agissait d’une étude ouverte multicentrique dans laquelle 60 U / kg de vélaglucérase alfa ont été administrés par perfusion intraveineuse toutes les deux semaines (EOW) pendant 12 mois chez 6 patients (âgés de 2 à 17 ans à l’inclusion) avec un diagnostic confirmé de type 3 maladie de Gaucher.

Dans cette petite étude exploratoire, les résultats d’efficacité non neurologiques et le profil d’innocuité de la vélaglucérase alfa par voie intraveineuse chez des patients de type 3 Gaucher étaient en accord avec ceux observés chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Il n’y avait aucune indication d’améliorations significatives des manifestations neurologiques de la maladie de Gaucher de type 3 sauf pour un patient dans cette étude.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec VPRIV dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de la maladie de Gaucher de type 2.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Il n’y avait pas de différences pharmacocinétiques apparentes entre les patients masculins et féminins atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Aucun des sujets dans les études pharmacocinétiques n’étaient positifs pour les anticorps anti-vélaglucérase alfa les jours d’évaluation pharmacocinétique. Par conséquent, il n’a pas été possible d’évaluer l’effet de la réponse anticorps sur le profil pharmacocinétique de la vélaglucérase alfa.

Absorption

Les concentrations sériques de vélaglucérase alfa ont augmenté rapidement pendant les 20 premières minutes de la perfusion de 60 minutes avant le nivellement et la Cmax a été généralement atteinte entre 40 et 60 minutes après le début de la perfusion. Après la fin de la perfusion, les concentrations sériques de vélaglucérase alfa sont tombées rapidement de façon monophasique ou biphasique avec un t 1/2 moyen variant de 5 à 12 minutes à des doses de 15, 30, 45 et 60 unités / kg.

Distribution

La vélaglucérase alfa présentait un profil pharmacocinétique à peu près linéaire (c.-à-d. Du premier ordre), et la Cmax et l’ASC augmentaient approximativement proportionnellement à la dose dans la plage de 15 à 60 unités / kg. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était d’environ 10% du poids corporel. La clairance élevée de la vélaglucérase alfa du sérum (moyenne de 6,7 à 7,6 ml / min / kg) est en accord avec l’absorption rapide de la vélaglucérase alfa dans les macrophages via les récepteurs du mannose.

Élimination

La clairance de la vélaglucérase alfa chez les patients pédiatriques (N = 7, tranche d’âge de 4 à 17 ans) était contenue dans la gamme des valeurs de clairance chez les patients adultes (N = 15, tranche d’âge de 19 à 62 ans).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de toxicité pour la reproduction et le développement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Saccharose

Citrate de sodium dihydraté (E331)

Acide citrique monohydraté (E330)

Polysorbate 20

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Solution reconstituée et diluée pour perfusion:

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, à l’abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si elles ne sont pas utilisées immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de 20 ml (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc butyle revêtu de résine fluorée), un joint d’étanchéité monobloc et un capuchon amovible.

Conditionnements de 1, 5 et 25 flacons. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

VPRIV nécessite une reconstitution et une dilution, et est uniquement destiné à la perfusion intraveineuse. Il est destiné à un usage unique et est administré à travers un filtre de 0,22 μm.

Une technique aseptique doit être utilisée.

Préparer VPRIV comme suit:

1. Le nombre de flacons à reconstituer est déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite.

2. Les flacons requis sont retirés du réfrigérateur. Chaque flacon de 400 unités est reconstitué avec 4,3 ml d’eau stérile pour préparations injectables.

3. Après reconstitution, les flacons doivent être mélangés doucement. Les flacons ne doivent pas être secoués. Chaque flacon contiendra un volume extractible de 4,0 ml (100 unités / ml).

4. Avant de poursuivre la dilution, la solution dans les flacons doit être inspectée visuellement; la solution doit être claire à légèrement opalescente et incolore; la solution ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou si des particules étrangères sont présentes.

5. Le volume de médicament calculé est prélevé dans le nombre approprié de flacons et le volume total nécessaire est dilué dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion. Le produit doit être mélangé doucement. Cela ne devrait pas être ébranlé. La perfusion doit être amorcée dans les 24 heures suivant la reconstitution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

Bloc 2 et 3 Miesian Plaza

50 – 58 Baggot Street Lower

Dublin 2

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/10/646/002

EU / 1/10/646/005

EU / 1/10/646/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 26 août 2010

Date du dernier renouvellement: 19 juin 2015

10. Date de révision du texte

04/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu