Voncento 500 ui fviii / 1200 ui vwf (5 ml de solvant) en poudre et solvant pour solution injectable /


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Voncento 500 UI FVIII / 1200 UI VWF (5 ml de solvant) en poudre et solvant pour solution injectable / perfusion

Voncento 1000 UI FVIII / 2400 UI VWF (10 ml de solvant) poudre et solvant pour solution injectable / perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Voncento 500 UI FVIII / 1200 UI VWF poudre et solvant pour solution injectable / perfusion

Un flacon de poudre contient nominalement:

– 500 UI * de facteur VIII de coagulation humain ** (FVIII)

– 1200 UI *** facteur humain von Willebrand ** (VWF).

Après reconstitution avec les 5 ml d’eau pour préparations injectables fournis, la solution contient 100 UI / ml de FVIII et 240 UI / ml de VWF.

Voncento 1000 UI FVIII / 2400 UI VWF poudre et solvant pour solution injectable / perfusion

Un flacon de poudre contient nominalement:

– 1000 UI * facteur VIII de coagulation humain ** (FVIII)

– 2400 UI *** facteur humain von Willebrand ** (VWF)

Après reconstitution avec les 10 ml d’eau pour préparations injectables fournis, la solution contient 100 UI / ml de FVIII et 240 UI / ml de VWF.

Excipient à effet connu :

Voncento contient environ 128,2 mmol / l (2,95 mg / ml) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable / perfusion.

Poudre blanche et solvant limpide et incolore pour solution injectable / perfusion.

* La puissance du FVIII (UI) est déterminée à l’aide du test chromogène de la Pharmacopée européenne. L’activité spécifique du FVIII de Voncento, avant l’addition du stabilisant, est d’environ 70 UI de FVIII / mg de protéine.

** Produit à partir de plasma de donneurs humains

*** L’activité du FVW est déterminée en utilisant la norme OMS pour le FVW. L’activité spécifique du VWF de Voncento, avant l’addition du stabilisant, est d’environ 100 UI de VWF / mg de protéine.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Voncento peut être utilisé pour tous les groupes d’âge.

maladie de von Willebrand (VWD)

La prophylaxie et le traitement de l’hémorragie ou du saignement chirurgical chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, lorsque le traitement par la desmopressine (DDAVP) est inefficace ou contre-indiqué.

Hémophilie A (déficience congénitale en FVIII)

Prophylaxie et traitement des saignements chez les patients atteints d’hémophilie A.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement de la maladie de von Willebrand et de l’hémophilie A doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des troubles hémostatiques.

La décision d’utiliser le produit à domicile pour les patients atteints de la maladie de von Willebrand et de l’hémophilie A devrait être prise par le médecin traitant, qui devrait s’assurer qu’une formation appropriée est dispensée et que son utilisation est revue à intervalles réguliers.

Le rapport entre FVIII: C et VWF: RCo dans un flacon est d’environ 1: 2,4.

Patients précédemment non traités

La sécurité et l’efficacité de Voncento chez les patients non traités auparavant n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Surveillance du traitement

Au cours du traitement, une détermination appropriée des taux de facteur VIII est recommandée pour guider la dose à administrer et la fréquence des perfusions répétées. La réponse au facteur VIII varie d’un patient à l’autre, démontrant ainsi des demi-vies et des récupérations différentes. Une dose basée sur le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. Dans le cas d’interventions chirurgicales majeures en particulier, un suivi précis de la thérapie de substitution au moyen d’une analyse de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

Posologie

maladie de von Willebrand

Il est important de calculer la dose en utilisant le nombre d’UI de VWF: RCo spécifié.

En général, 1 UI / kg de VWF: RCo augmente le taux circulant de VWF: RCo de 0,02 UI / ml (2%).

Les taux de VWF: RCo> 0,6 UI / ml (60%) et de FVIII: C> 0,4 UI / ml (40%) doivent être atteints.

Traitement à la demande

Habituellement, 40 à 80 UI / kg de facteur de von Willebrand (VWF: RCo) correspondant à 20 – 40 UI de FVIII: C / kg de poids corporel (BW) sont recommandés pour réaliser l’hémostase.

Une dose initiale de 80 UI / kg de VWF: RCo peut être nécessaire, en particulier chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 3, où le maintien de niveaux adéquats peut nécessiter des doses plus élevées que dans les autres types de VWD.

Prévention de l’hémorragie en cas de chirurgie

Pour la prévention des saignements excessifs pendant ou après la chirurgie, l’application doit commencer 1 à 2 heures avant l’intervention chirurgicale.

Une dose appropriée doit être réadministrée toutes les 12-24 heures. La dose et la durée du traitement dépendent de l’état clinique du patient, du type et de la gravité de l’hémorragie, et des deux taux de FVW: RCo et de FVIII: C.

Lors de l’utilisation d’un produit de VWF contenant du FVIII, le médecin traitant doit savoir qu’un traitement continu peut provoquer une augmentation excessive de FVIII: C. Après 24 à 48 heures de traitement, afin d’éviter une augmentation excessive du FVIII: C, des doses réduites et / ou une prolongation de l’intervalle de dose ou l’utilisation d’un produit VWF contenant un faible taux de FVIII doivent être envisagées (voir rubrique 5.2 ).

Traitement prophylactique

Pour la prophylaxie à long terme chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, une dose de 25 à 40 UI de FVW: RCo / kg de poids corporel devrait être envisagée à une fréquence de 1 à 3 fois par semaine. Chez les patients présentant des saignements gastro-intestinaux ou une ménorragie, des intervalles de dose plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires. La dose et la durée du traitement dépendront de l’état clinique du patient, ainsi que de ses taux plasmatiques de VWF: RCo et de FVIII: C.

Population de la maladie de von Willebrand pédiatrique

Traitement de saignement

Habituellement, 40 à 80 UI / kg de facteur de von Willebrand (VWF: RCo) correspondant à 20 – 40 UI de FVIII: C / kg de poids corporel (BW) sont recommandés chez les patients pédiatriques pour traiter un saignement.

Traitement prophylactique

Patients âgés de 12 à 18 ans: Le dosage est basé sur les mêmes directives que pour les adultes.

Patients âgés de moins de 12 ans: D’après les résultats d’un essai clinique chez des patients pédiatriques de moins de 12 ans présentant une exposition plus faible au FVW, une dose prophylactique comprise entre 40 et 80 UI de FVW: RCo / kg de 3 fois par semaine devrait être considéré. (voir la section 5.2).

La dose et la durée du traitement dépendront de l’état clinique du patient, ainsi que de ses taux plasmatiques de VWF: RCo et de FVIII: C.

Hémophilie A

Il est important de calculer la dose en utilisant le nombre d’UI de FVIII: C spécifié.

La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité de la déficience en FVIII, de l’emplacement et de l’étendue du saignement et de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de FVIII administré est exprimé en unités internationales (UI), ce qui est lié à la norme actuelle de l’OMS pour les produits de FVIII. L’activité du FVIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit de préférence en unités internationales (par rapport à un étalon international de FVIII dans le plasma).

1 UI d’activité du FVIII est équivalente à la quantité de FVIII dans 1 ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose requise de FVIII est basé sur la découverte empirique que 1 UI de FVIII par kg de poids corporel augmente l’activité plasmatique du FVIII d’environ 2% de l’activité normale (récupération in vivo 2 UI / dl). La dose requise est déterminée à l’aide de la formule suivante:

Unités requises = poids corporel [kg] x augmentation souhaitée du FVIII [% ou IU / dl] x 0,5.

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être orientées vers l’efficacité clinique dans le cas individuel.

Dans le cas des événements hémorragiques suivants, l’activité du FVIII ne doit pas être inférieure au niveau d’activité plasmatique donné (en% de la normale ou en UI / dl) au cours de la période correspondante.

Le tableau suivant peut être utilisé pour guider le dosage dans les épisodes de saignement et la chirurgie:

Degré d’hémorragie / Type d’intervention chirurgicale

Niveau de FVIII requis (% ou IU / dl)

Fréquence des doses (heures) / Durée du traitement (jours)

Hémorragie

Hémarthrose précoce, saignement musculaire ou saignement buccal

20 – 40

Répéter la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant au moins 1 jour, jusqu’à ce que l’épisode de saignement indiqué par la douleur soit résolu ou que la guérison soit obtenue.

Hémarthrose plus étendue, saignement musculaire ou hématome

30 – 60

Répéter la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu’à ce que la douleur et l’incapacité aiguë soient résolues.

Hémorragies potentiellement mortelles

60 – 100

Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à ce que la menace soit résolue.

Chirurgie

Mineure incluant l’extraction de la dent

30 – 60

Répéter la perfusion toutes les 24 heures pendant au moins 1 jour, jusqu’à guérison.

Majeur

80 – 100

(pré et postopératoire)

Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à guérison adéquate de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours pour maintenir une activité du FVIII de 30% à 60% (UI / dl).

Traitement prophylactique

Pour la prophylaxie à long terme chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, la dose habituelle est de 20 à 40 UI de FVIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours. Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles de dose plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Population hémophile pédiatrique

Le dosage de l’hémophilie A chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans est basé sur le poids corporel et est donc généralement basé sur les mêmes recommandations que pour les adultes. Dans certains cas, des intervalles de dose plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires. La fréquence d’administration doit toujours être orientée vers l’efficacité clinique dans le cas individuel.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8 et 5.2.

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les personnes âgées.

Méthode d’administration

Pour usage intraveineux.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6. La préparation reconstituée doit être injectée / perfusée lentement par voie intraveineuse à un débit confortable pour le patient.

Le débit d’injection / perfusion ne doit pas dépasser 6 ml par minute. Le patient doit être observé pour toute réaction immédiate. En cas de réaction pouvant être liée à l’administration de Voncento, la vitesse d’injection doit être diminuée ou l’application doit être arrêtée, en fonction de l’état clinique du patient (voir également rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles. Si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, il faut conseiller aux patients de cesser immédiatement l’utilisation du médicament et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, y compris l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, la respiration sifflante, l’hypotension et l’anaphylaxie. En cas de choc, les normes médicales actuelles pour le traitement par choc doivent être respectées.

Sécurité virale

Les mesures standard pour prévenir les infections résultant de l’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools plasmatiques pour des marqueurs spécifiques d’infection et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation / élimination des virus. Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmettre des agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela s’applique également aux virus inconnus ou émergents et autres pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC) et pour le virus de l’hépatite A non enveloppé.

Les mesures prises peuvent avoir une valeur limitée contre les virus non enveloppés tels que le parvovirus B19.

L’infection par le parvovirus B19 peut être grave chez les femmes enceintes (infection fœtale) et chez les individus présentant une immunodéficience ou une augmentation de l’érythropoïèse (par exemple une anémie hémolytique).

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) doit être envisagée chez les patients recevant régulièrement / à répétition des produits dérivés du facteur VIII / FVW dérivés du plasma humain.

Il est fortement recommandé que chaque fois que Voncento est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du produit sont enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

maladie de von Willebrand

Il existe un risque de survenue d’événements thrombotiques, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cliniques ou de laboratoire connus. Par conséquent, les patients à risque doivent être surveillés pour détecter les signes précoces de thrombose. La prophylaxie contre la thromboembolie veineuse devrait être instituée, selon les recommandations actuelles.

Lors de l’utilisation d’un produit de VWF contenant du FVIII, le médecin traitant doit savoir qu’un traitement continu peut provoquer une augmentation excessive de FVIII: C. Chez les patients recevant des FVW contenant du FVIII, les taux plasmatiques de FVIII: C doivent être surveillés pour éviter des taux plasmatiques trop élevés de FVIII: C susceptibles d’augmenter le risque d’événements thrombotiques et des mesures antithrombotiques doivent être envisagées (voir rubrique 5.2).

Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, en particulier les patients de type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du VWF. Si les taux plasmatiques d’activité VWF: RCo attendus ne sont pas atteints, ou si le saignement n’est pas contrôlé avec une dose appropriée, un test approprié doit être effectué pour déterminer si un inhibiteur du VWF est présent. Chez les patients ayant des taux élevés d’inhibiteurs, la thérapie peut non seulement être inefficace mais aussi conduire à des réactions anaphylactoïdes et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Hémophilie A

Inhibiteurs

La formation d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue dans la prise en charge des hémophiles A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité procoagulante du FVIII, quantifiées en unités Bethesda (UB) par ml de plasma. , en utilisant le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la sévérité de la maladie ainsi qu’à l’exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé dans les 20 premiers jours d’exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent se développer après les 100 premiers jours d’exposition.

Des cas d’inhibiteurs récidivants (faible titre) ont été observés après le passage d’un produit du facteur VIII à un autre chez des patients déjà traités avec plus de 100 jours d’exposition ayant des antécédents de développement d’inhibiteurs. Par conséquent, il est recommandé de surveiller attentivement tous les patients en ce qui concerne la présence d’inhibiteurs après tout changement de produit.

La pertinence clinique du développement de l’inhibiteur dépendra du titre de l’inhibiteur, avec des inhibiteurs à faible titre qui sont présents de manière transitoire ou qui restent constamment bas, posant moins de risque de réponse clinique insuffisante que les inhibiteurs à titre élevé.

En général, tous les patients traités avec des produits du facteur VIII de la coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour le développement d’inhibiteurs par des observations cliniques et des tests de laboratoire appropriés. Si les taux plasmatiques d’activité du facteur VIII attendus ne sont pas atteints ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose appropriée, il faut effectuer un test de détection de l’inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients ayant des taux élevés d’inhibiteurs, le traitement par le facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être dirigée par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Evénements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire existants, un traitement de substitution par le facteur VIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, y compris les infections locales, la bactériémie et la thrombose au site du cathéter, devrait être pris en compte.

Teneur en sodium

Les présentations avec 500 UI de FVIII / 1200 UI de VWF (5 ml de solvant) contiennent jusqu’à 14,75 mg (0,64 mmol) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,74 de la dose quotidienne maximale recommandée par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Les présentations avec 1000 UI de FVIII / 2400 UI de VWF (10 ml de solvant) contiennent jusqu’à 29,50 mg (1,28 mmol) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,48% de l’apport quotidien recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Population pédiatrique

Les mises en garde et les précautions énumérées s’appliquent aux adultes et à la pédiatrie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune interaction du FVW et du FVIII avec d’autres médicaments n’a été étudiée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Les études de reproduction animale n’ont pas été menées avec Voncento.

maladie de von Willebrand

Une expérience dans le traitement des femmes enceintes ou qui allaitent n’est pas disponible.

Voncento ne doit être administré aux femmes déficientes en FVW enceintes ou allaitantes que s’il est clairement indiqué, en tenant compte du fait que l’accouchement entraîne un risque accru d’événements hémorragiques chez ces patients.

Hémophilie A

Compte tenu de la rareté de l’hémophilie A chez les femmes, l’expérience concernant le traitement pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas disponible.

Par conséquent, Voncento doit être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement uniquement s’il est clairement indiqué.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la fertilité disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Voncento n’a aucune influence sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Pendant le traitement par Voncento, les effets indésirables suivants peuvent survenir: Hypersensibilité ou réactions allergiques, événements thromboemboliques, pyrexie, céphalées, dysgueusie et anomalies des tests de la fonction hépatique. En outre, les patients peuvent développer des inhibiteurs du FVIII et du VWF.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau présenté ci-dessous est conforme à la classification des organes du système MedDRA.

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe système standard MedDRA

Réaction indésirable *

La fréquence

Troubles du système sanguin et lymphatique

Inhibition du FVIII

Inhibition du VWF

Peu fréquent (PTPs) **

Très commun (PUPs) **

Pas connu ***

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité (y compris tachycardie, douleur thoracique, malaise thoracique et douleur au dos)

Commun

Troubles du système nerveux

Dysgueusie

Rare

Troubles vasculaires

Événement thromboembolique

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Mal de tête

Commun

Très commun

Enquêtes

Test de la fonction hépatique anormal

Rare

* Événements indésirables évalués en relation avec l’administration du Voncento

** La fréquence est basée sur des études avec tous les produits de FVIII qui incluaient des patients atteints d’hémophilie A grave. PTP = patients déjà traités, PUP = patients non-traités.

*** Observé pendant la surveillance post-commercialisation, non observé dans les essais cliniques.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité (réactions allergiques)

Hypersensibilité ou réactions allergiques (pouvant inclure œdème de Quincke, brûlures et piqûres au point de perfusion, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalée, urticaire, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, oppression thoracique (douleur thoracique et malaise thoracique) ), des maux de dos, des picotements, des vomissements, une respiration sifflante) ont été observés et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un état de choc).

Inhibition du FVIII

Le développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) peut survenir chez les patients atteints d’hémophilie A traités par le facteur VIII, y compris Voncento. Si de tels inhibiteurs se produisent, la maladie se manifestera comme une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Inhibition du VWF

Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, en particulier les patients de type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du VWF. Si de tels inhibiteurs se produisent, la maladie se manifestera comme une réponse clinique inadéquate. De tels anticorps précipitent et peuvent se produire de façon concomitante à des réactions anaphylactiques. Par conséquent, les patients subissant une réaction anaphylactique devraient être évalués pour la présence d’un inhibiteur. Dans tous ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Événements thromboemboliques

Chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, il existe un risque de survenue d’événements thromboemboliques, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cliniques ou de laboratoire connus. Chez les patients recevant des FVW contenant du FVIII, des taux plasmatiques trop élevés de FVIII: C peuvent augmenter le risque d’événements thromboemboliques (voir également rubrique 4.4).

Pour la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles, voir la section 4.4.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni: Carte Jaune Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande: Pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971;

Fax: +353 1 6762517; site web: www.hpra.ie; Email:

Malte: Site Web de notification ADR: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Cinq cas de surdosage ont été rapportés lors d’essais cliniques. Aucun effet indésirable n’a été associé à ces rapports.

Le risque d’événements thromboemboliques ne peut être exclu en cas de surdosage majeur, en particulier chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, facteurs de coagulation sanguine, facteur de von Willebrand et facteur de coagulation VIII en association,

Code ATC: B02BD06

maladie de von Willebrand

Le VWF dérivé du plasma humain administré de manière exogène se comporte de la même manière que le VWF endogène.

L’administration de VWF permet de corriger les anomalies hémostatiques des patients souffrant de déficience en VWF (VWF) à deux niveaux:

– Le VWF rétablit l’adhésion plaquettaire au sous-endothélium vasculaire sur le site de lésion vasculaire (puisqu’il se lie à la fois au sous-endothélium vasculaire et à la membrane plaquettaire), assurant une hémostase primaire comme le montre le raccourcissement du temps de saignement. Cet effet se produit immédiatement et est connu pour dépendre dans une large mesure du niveau de polymérisation de la protéine.

– Le FVW produit une correction différée de la déficience associée en FVIII. Administré par voie intraveineuse, le VWF se lie au FVIII endogène (produit normalement par le patient) et, en stabilisant ce facteur, évite sa dégradation rapide.

Pour cette raison, l’administration de VWF pur (produit VWF avec un faible taux de FVIII) restaure le niveau de FVIII: C à un effet secondaire normal après la première perfusion avec un léger retard.

– L’administration d’une préparation de FVIII: C contenant du FvW restaure le niveau de FVIII: C à la normale immédiatement après la première perfusion.

Hémophilie A

Le FVIII dérivé du plasma humain administré par voie exogène se comporte de la même manière que le FVIII endogène.

Le complexe FVIII / VWF est constitué de deux molécules (FVIII et VWF) avec différentes fonctions physiologiques.

Lorsqu’il est perfusé chez un patient hémophile, le FVIII se lie au VWF dans la circulation du patient.

Le FVIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot peut se former. L’hémophilie A est un trouble héréditaire lié à la coagulation sanguine dû à la diminution du taux de FVIII et entraîne des saignements abondants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément, soit à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Par traitement substitutif, le taux plasmatique de FVIII est augmenté, permettant ainsi une correction temporaire de la déficience en facteur et une correction de la tendance hémorragique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

maladie de von Willebrand

La pharmacocinétique de Voncento a été évaluée chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand à l’état non hémorragique.

D’après une étude pharmacocinétique portant sur 12 sujets âgés de 12 ans et plus atteints de la maladie de von Willebrand, les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes du FvW: RCo, du FvW: Ag, du FvW: CB et du FVIII: C ont été observées:

VWF: RCo

VWF: Ag

VWF: CB

FVIII: C

paramètre

N

médian

gamme

N

médian

gamme

N

médian

gamme

N

médian

gamme

Récupération incrémentale (UI / mL) / (UI / kg)

12

0,017

0.012-0.021

12

0,018

0,013-0,022

12

0,022

0,015-0,025

12

0,027

0,016-0,036

Demi vie

(h)

8

11.53

6.05-35.10

12

18,39

11.41-27.01

12

14.54

9.36-25.10

dix

23,65

7,69-57,48

AUC 0-72

(h * UI / ml)

12

14,46

8,56-37,99

12

33,10

22.65-64.68

12

24,32

14.83-41.14

11

27,85

13h15 à 66h82

MRT

(h)

8

13.25

8,59-25,45

12

24.57

15.28-33.60

12

18,74

11.61-28.57

dix

36.57

15.62-85.14

C max

(UI / ml)

12

1,48

0,93-3,36

12

2,04

1,52-3,66

12

1,60

1.04-2.66

12

1,00

0,57-1,32

T max

(h)

12

0,25

0,25-1,03

12

0,25

0,25-1,00

12

0,25

0,25-1,00

12

1,00

0,25-30,00

C min

(UI / ml)

12

0,02

0,00-0,03

12

0,10

0,02-0,17

12

0,05

0,02-0,09

12

0,14

0,03-0,59

Dégagement total

(mL / (h * kg))

12

6.16

3,06-9,32

12

3,74

2,61-4,78

12

3,20

2,32-4,77

11

1,28

0,62-2,47

V ss

(ml / kg)

8

68,3

44.7-158.0

12

74,0

64.5-128.4

12

71,0

47.5-93.7

dix

47.5

24,8-72,9

ASC = aire sous la courbe; C max = concentration plasmatique maximale; Cmin = concentration plasmatique minimale;

UI = Unité internationale; MRT = temps de résidence moyen; N = nombre de sujets; tmax = temps jusqu’à la concentration maximale; V ss = volume de distribution à l’état stable; FvW: Ag = facteur von Willebrand: antigène;

VWF: CB = facteur von Willebrand: liaison au collagène; VWF: RCo = facteur de von Willebrand: Cofacteur de Ristocétine, FVIII: C = Facteur VIII: Coagulant

La teneur relative en multimères VWF HMW (poids moléculaire élevé) dans Voncento est en moyenne de 86% par rapport au plasma humain normal (NHP).

Hémophilie A

La pharmacocinétique de Voncento a été évaluée chez des patients atteints d’hémophilie A à l’état non hémorragique.

D’après une étude pharmacocinétique menée chez 16 sujets âgés de 12 ans et plus atteints d’hémophilie A, les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes du FVIII: C ont été observées:

FVIII: C

paramètre

N

médian

gamme

Récupération incrémentale (UI / mL) / (UI / kg)

16

0,021

0.011-0.032

Demi-vie (h)

16

13,74

8,78-18,51

ASC 0-48 (h * UI / mL)

16

13.09

7.04-21.79

MRT (h)

16

16,62

11.29-26.31

C max (IU / mL)

16

1,07

0,57-1,57

T max (h)

16

0,50

0.42-4.03

C min (UI / ml)

16

0,06

0,02-0,11

Clairance totale (mL / (h * kg)

16

3,82

2.30-7.11

V ss (ml / kg)

16

61,2

35.1-113.1

ASC = aire sous la courbe; C max = concentration plasmatique maximale; Cmin = concentration plasmatique minimale;

UI = Unité internationale; MRT = temps de résidence moyen; N = nombre de sujets; tmax = temps jusqu’à la concentration maximale; V ss = volume de distribution à l’état stable; FVIII: C = Facteur VIII: Coagulant

Population pédiatrique

maladie de von Willebrand

Les données pharmacocinétiques chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand sont très similaires à celles observées dans la population adulte.

La pharmacocinétique de la dose unique de 80 UI de FvW: RCo / kg de poids corporel a été évaluée chez des sujets pédiatriques âgés de moins de 12 ans atteints d’une MVW grave (voir le tableau ci-dessous). Après la perfusion, les concentrations maximales des marqueurs du VWF (VWF: RCo, VWF: Ag et VWF: CB) et FVIII: C ont été atteintes immédiatement avec un IR médian de 0,012-0,016 (UI / mL) / (UI / kg) pour le VWF marqueurs et 0,018-0,020 (UI / mL) / (UI / kg) pour le FVIII: C. La médiane d’élimination t½ des marqueurs VWF était comprise entre 10h00 et 13h48 tandis que FVIII: C avait un t½ plus long entre 11,40 et 19,54 h en raison d’un effet plateau pouvant représenter l’effet net de la baisse des niveaux de FVIII exogène combiné à l’augmentation des taux endogènes de FVIII . Les paramètres PK de l’évaluation PK répétée étaient similaires à ceux de la PK initiale. L’exposition et la disposition de Voncento étaient comparables chez les sujets de <6 ans et de 6 à 12 ans.

Paramètres pharmacocinétiques initiaux ajustés à la base du VWF et du FVIII: C chez les sujets <6 (N = 9) et âgés de 6 à 12 ans (N = 5):

VWF: RCo

VWF: Ag

VWF: CB

FVIII: C

paramètre

N

médian

(gamme)

N

médian

(gamme)

N

médian

(gamme)

N

médian

(gamme)

N

médian

(gamme)

N

médian

(gamme)

N

médian

(gamme)

N

médian

(gamme)

<6 années

6-12 ans

<6 années

6-12 ans

<6 années

6-12 ans

<6 années

6-12 ans

Récupération incrémentale

(UI / mL) / (UI / kg)

9

0,012

(0,009-0,017)

5

0,016

(0,009-0,017)

9

0,014

(0,007-0,016)

5

0,015

(0,014-0,022)

9

0,014

(0,009-0,017)

5

0,014

(0,010-0,016)

8

0,018

(0,012-0,048)

5

0,020

(0,008-0,026)

Demi vie

(h)

5

13,48

(4.13-22.44)

3

11.20

(8.55-11.59)

8

11h15

(7.72-22.36)

5

11h00

(8.61-12.14)

8

10.53

(6,08-15,44)

5

10.00

(7.20-12.11)

4

19,54

(17,96-20,70)

3

11.40

(7.05-32.61)

AUC 0-72

(h * UI / ml)

9

7.40

(4,26-17,71)

5

10,44

(3.11-15.85)

9

19,41

(11.71-34.55)

5

21,75

(18.72- 27.77)

9

15,49

(11h10-25h30)

5

16,46

(12.84- 19.63)

8

15h45

(8.25-32.36)

5

19,81

(1.47-34.82)

MRT

(h)

5

16,68

(4.36-32.74)

3

12,99

(8.48-13.03)

8

13.31

(9.03-31.68)

5

13.26

(11.06-15.72)

8

12,87

(7.17- 20.96)

5

11,70

(9.19-15.22)

4

25,78

(23.87-28.42)

3

15,92

(6.63-44.40)

C max

(UI / ml)

9

1,06

(0,69-1,35)

5

1,30

(0,71-1,34)

9

1,66

(1.22-1.92)

5

1,79

(1,44-2,50)

9

1,44

(1.13-1.93)

5

1,28

(1,23-1,83)

8

0,71

(0.46-1.46)

5

0,57

(0,33-0,96)

T max

(h)

9

0,55

(0,50- 0,62)

5

0,58

(0.50- 0.60)

9

0,55

(0,50- 0,62)

5

0,58

(0.50- 0.60)

9

0,55

(0,50- 0,62)

5

0,58

(0.50- 0.60)

8

0,58

(0.50-22.52)

5

0,58

(0.50- 0.60)

Dégagement total

(mL / (h * kg)

5

7h30

(2,82-17,32)

3

7.22

(6.14- 8.62)

8

5,63

(2.24-13.13)

5

4,93

(4,48 – 5,10)

8

7.03

(3,66-11,74)

5

6.22

(5.25- 7.14)

4

2,46

(1.29-3.87)

3

4,81

(0,96-26,07)

V ss

(ml / kg)

5

112.1

(52,3-135,3)

3

80,1

(73.1- 93.8)

8

76,8

(70,3-133,5)

5

67,5

(54,6-70,4)

8

84,4

(67,1- 113,8)

5

79,7

(54,7-95,9)

4

67,5

(33,1-92,5)

3

76,6

(42,6- 172,9)

ASC = aire sous la courbe; C max = concentration plasmatique maximale; UI = Unité internationale; MRT = temps de résidence moyen; N = nombre de sujets; t max = le temps jusqu’à la concentration maximale se produit; V ss = volume de distribution à l’état stable; FvW: Ag = facteur von Willebrand: antigène; VWF: CB = facteur von Willebrand: liaison au collagène; VWF: RCo = facteur de von Willebrand: Cofacteur de Ristocétine, FVIII: C = Facteur VIII: Coagulant

Hémophilie A

La pharmacocinétique d’une dose unique de 50 UI de FVIII / kg de poids corporel a été évaluée chez 31 sujets pédiatriques de moins de 12 ans atteints d’hémophilie A (voir le tableau ci-dessous). Après la perfusion, les concentrations maximales de FVIII: C ont été atteintes immédiatement avec un RI médian d’environ 0,016 (UI / mL) / (UI / kg) pour le FVIII: C. La médiane d’élimination t½ du FVIII: C était d’environ 10 h. Les paramètres PK de l’évaluation PK répétée étaient similaires à ceux de la PK initiale. L’exposition et la disposition de Voncento étaient comparables chez les sujets de <6 ans et de 6 à 12 ans.

Paramètres pharmacocinétiques initiaux ajustés à la base de FVIII: C chez les sujets <6 (N = 15) et 6-12 ans (N = 16):

FVIII: C

paramètre

N

médian

gamme

N

médian

gamme

<6 années

6-12 ans

Récupération incrémentale (UI / mL) / (UI / kg)

15

0,015

0,009-0,019

16

0,016

0.010-0.026

Demi-vie (h)

15

9,62

7,75-18,20

16

10.00

8,89 à 12,50

ASC 0-48 (h * UI / mL)

15

8.23

3,96-11,04

16

9,90

6.17-17.62

MRT (h)

15

13.51

7.95-17.38

16

13,89

12.11-17.07

C max (IU / mL)

15

0,75

0.46-0.94

16

0,84

0,51-1,21

T max (h)

15

0,58

0,53-0,58

16

0,58

0,50-1,00

Clairance totale (mL / (h * kg)

15

6.22

4,22-11,34

16

4,88

2,54-7,74

V ss (ml / kg)

15

75,3

63.8-197.2

16

71,9

42.1-109.3

ASC = aire sous la courbe; C max = concentration plasmatique maximale; Cmin = concentration plasmatique minimale;

UI = Unité internationale; MRT = temps de résidence moyen; N = nombre de sujets; tmax = temps jusqu’à la concentration maximale; V ss = volume de distribution à l’état stable; FVIII: C = Facteur VIII: Coagulant

5.3 Données de sécurité précliniques

Voncento contient du FVIII et du VWF en tant qu’ingrédients actifs dérivés du plasma humain et agissant comme des constituants endogènes du plasma.

Des études précliniques avec des doses répétées (toxicité chronique, cancérogénicité et mutagénicité) ne peuvent être raisonnablement réalisées dans des modèles animaux conventionnels en raison du développement d’anticorps suite à l’application de protéines humaines hétérologues.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Chlorure de calcium

Albumine humaine

Chlorure de sodium

Citrate de sodium

Saccharose

Trométamol

Solvant

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, diluants ou solvants, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.1.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Après reconstitution, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (inférieure à 25 ° C). D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Voncento 500 UI FVIII / 1200 UI VWF poudre et solvant pour solution injectable / perfusion

Poudre (500 UI / 1200 UI) dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

5 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

Un paquet contient:

1 flacon de poudre

1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert de filtre 20/20

Une boîte intérieure contenant:

1 seringue jetable de 10 ml

1 kit de ponction veineuse

2 tampons d’alcool

1 plâtre non stérile

Voncento 1000 UI FVIII / 2400 UI VWF poudre et solvant pour solution injectable / perfusion

Poudre (1000 UI / 2400 UI) dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

10 ml de solvant dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

Un paquet contient:

1 flacon de poudre

1 flacon de 10 ml d’eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert de filtre 20/20

Une boîte intérieure contenant:

1 seringue jetable de 10 ml

1 kit de ponction veineuse

2 tampons d’alcool

1 plâtre non stérile

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Instructions générales

La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Après la filtration / le retrait (voir ci-dessous), le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration. Ne pas utiliser de solutions visiblement troubles ou de solutions contenant encore des flocons ou des particules.

La reconstitution et le retrait doivent être effectués dans des conditions aseptiques.

Reconstitution

Amener le solvant à température ambiante. Assurez-vous que les capuchons de flacon de poudre et de solvant sont retirés et que les bouchons sont traités avec une solution antiseptique et laissés sécher avant d’ouvrir l’emballage de Mix2Vial.

1. Ouvrez l’emballage Mix2Vial en retirant le couvercle. Ne retirez pas le Mix2Vial de l’emballage blister!

2. Placez le flacon de solvant sur une surface plane et propre et tenez le flacon fermement. Prenez le Mix2Vial avec l’emballage blister et poussez la pointe de l’adaptateur bleu vers le bas à travers le bouchon du flacon de solvant.

3. Retirez délicatement l’emballage thermoformé de l’ensemble Mix2Vial en le tenant par la jante et en tirant verticalement vers le haut. Assurez-vous de ne retirer que l’emballage blister et non l’ensemble Mix2Vial.

4. Placez le flacon du produit sur une surface plane et ferme. Inversez le flacon de solvant avec le kit Mix2Vial fixé et poussez la pointe de l’adaptateur transparent vers le bas à travers le bouchon du flacon du produit. Le solvant s’écoulera automatiquement dans le flacon du produit.

5. D’une main, saisissez le côté du produit du Mix2Vial et, de l’autre main, saisissez le côté solvant et dévissez soigneusement l’ensemble dans le sens inverse des aiguilles d’une montre en deux pour éviter une accumulation excessive de mousse lors de la dissolution du produit. Jetez le flacon de solvant avec l’adaptateur Mix2Vial bleu attaché.

6. Agiter doucement le flacon du produit avec l’adaptateur transparent jusqu’à ce que la substance soit complètement dissoute. Ne pas secouer.

7. Aspirer l’air dans une seringue vide et stérile. Alors que le flacon du produit est en position verticale, connectez la seringue au raccord Luer Lock du Mix2Vial en le vissant dans le sens des aiguilles d’une montre. Injectez de l’air dans le flacon de produit.

Retrait et application

8. Tout en maintenant le piston de la seringue enfoncé, retournez le système et aspirez la solution dans la seringue en tirant lentement le piston vers l’arrière.

9. Maintenant que la solution a été transférée dans la seringue, tenez fermement le cylindre de la seringue (en maintenant le piston de la seringue vers le bas) et déconnectez l’adaptateur transparent Mix2Vial de la seringue en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

Pour l’injection de Voncento, seuls les kits d’administration fournis doivent être utilisés car une défaillance du traitement peut survenir suite à l’adsorption du FVIII sur les surfaces internes de certains équipements d’injection / de perfusion.

Dans le cas où de grands volumes de Voncento sont requis, il est possible de mettre en commun plusieurs flacons de Voncento via un set de perfusion disponible dans le commerce (par ex. Une pompe à seringue pour une application intraveineuse de médicaments). Cependant, dans ces cas, la solution initialement reconstituée de Voncento ne doit plus être diluée.

Administrer la solution lentement par voie intraveineuse (voir rubrique 4.2), en veillant à ce que le sang ne pénètre pas dans la seringue remplie de produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

35041 Marburg

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/857/003 – 500/1200 (5 ml)

EU / 1/13/857/004 – 1000/2400 (10 ml)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 12 août 2013

Date du dernier renouvellement: avril 2018

10. Date de révision du texte

Avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu