Voleze 13.3mg / 24h patch transdermique


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1. Nom du médicament

Patch transdermique Voleze 13,3 mg / 24 h

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque timbre transdermique libère 13,3 mg de rivastigmine par 24 heures.

Chaque timbre transdermique de 15 cm2 contient 27 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Patch transdermique.

Patches transdermiques à trois couches de forme ronde.

L’extérieur de la couche de support est translucide, blanc et imprimé avec de l’encre d’impression noire comme suit:

“Rivastigmine, 13,3 mg / 24 h”

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la démence d’Alzheimer légère à modérément sévère.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la démence d’Alzheimer. Le diagnostic doit être effectué conformément aux directives en vigueur. Comme pour tout traitement initié chez les patients atteints de démence, le traitement par rivastigmine ne doit être instauré que si un soignant est disponible pour administrer et surveiller régulièrement le traitement.

Posologie

Patchs transdermiques

Rivastigmine in vivo

taux de libération par 24 h

Voleze 4,6 mg / 24 h

4,6 mg *

Voleze 9,5 mg / 24 h

9,5 mg *

Voleze 13,3 mg / 24 h

13,3 mg *

* Pour les doses non réalisables avec ce médicament, d’autres dosages du médicament sont disponibles.

Dose initiale

Le traitement commence avec 4,6 mg / 24 h.

Dose d’entretien

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si elle est bien tolérée par le médecin traitant, la dose de 4,6 mg / 24 h doit être augmentée à 9,5 mg / 24 h, dose efficace quotidienne recommandée, qui doit être maintenue aussi longtemps que le patient continue de démontrer un bénéfice thérapeutique.

Dose escalade

9,5 mg / 24 h est la dose efficace quotidienne recommandée qui doit être maintenue aussi longtemps que le patient continue à démontrer un bénéfice thérapeutique. S’il est bien toléré et après un minimum de six mois de traitement à 9,5 mg / 24 h, le médecin traitant peut envisager d’augmenter la dose à 13,3 mg / 24 h chez les patients ayant présenté une détérioration cognitive significative (p. Ex. Diminution du MMSE) et / ou un déclin fonctionnel (selon le jugement du médecin) avec la dose quotidienne efficace recommandée de 9,5 mg / 24 h (voir la rubrique 5.1)

Le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement. L’arrêt du traitement doit également être envisagé lorsque la preuve d’un effet thérapeutique à la dose optimale n’est plus présente.

Le traitement doit être interrompu temporairement si des effets indésirables gastro-intestinaux sont observés jusqu’à la résolution de ces effets indésirables. Le traitement transdermique peut être repris à la même dose si le traitement n’est pas interrompu pendant plus de trois jours. Sinon, le traitement doit être repris avec 4,6 mg / 24 h.

Passage de gélules ou de solution buvable à des patchs transdermiques

Sur la base d’une exposition comparable entre la rivastigmine orale et transdermique (voir rubrique 5.2), les patients traités avec des gélules ou des solutions orales contenant de la rivastigmine peuvent être remplacés par des patchs transdermiques Voleze comme suit:

• Un patient recevant une dose de 3 mg / jour de rivastigmine par voie orale peut être remplacé par un timbre transdermique de 4,6 mg / 24 h.

• Un patient recevant une dose de 6 mg / jour de rivastigmine par voie orale peut recevoir un timbre transdermique de 4,6 mg / 24 h.

• Un patient suivant une posologie stable et bien tolérée de 9 mg / jour de rivastigmine par voie orale peut être remplacé par un timbre transdermique de 9,5 mg / 24 h. Si la dose orale de 9 mg / jour n’est pas stable et bien tolérée, il est recommandé de passer à des timbres transdermiques de 4,6 mg / 24 h.

• Un patient recevant une dose de 12 mg / jour de rivastigmine par voie orale peut être remplacé par un timbre transdermique de 9,5 mg / 24 h.

Après passage à des timbres transdermiques de 4,6 mg / 24 h, à condition qu’ils soient bien tolérés après un minimum de quatre semaines de traitement, la dose de 4,6 mg / 24 h devrait être augmentée à 9,5 mg / 24 h, dose efficace recommandée.

Il est recommandé d’appliquer le premier timbre transdermique le jour suivant la dernière dose orale.

Populations spéciales

Population pédiatrique: Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Voleze dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg: Une prudence particulière doit être exercée lors du titrage des patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg au-dessus de la dose efficace recommandée de 9,5 mg / 24 h (voir rubrique 4.4). Ils peuvent subir plus de réactions indésirables et peuvent être plus susceptibles de cesser en raison de réactions indésirables.

Insuffisance hépatique: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, en raison de l’augmentation de l’exposition dans ces populations observée avec les formes orales, les recommandations de posologie à titrer en fonction de la tolérabilité individuelle devraient être suivies de près, car les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative pourraient subir davantage de réactions indésirables. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale: aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, en raison de l’augmentation de l’exposition observée chez ces patients, les recommandations de posologie en fonction de la tolérabilité individuelle doivent être suivies de près car les patients présentant une insuffisance rénale cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Méthode d’administration

Les patchs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour sur une peau saine, sèche, sans poils et intacte sur le haut ou le bas du dos, le haut du bras ou la poitrine, dans un endroit qui ne sera pas frotté par des vêtements serrés. Il n’est pas recommandé d’appliquer le timbre transdermique sur la cuisse ou sur l’abdomen en raison de la biodisponibilité réduite de la rivastigmine observée lorsque le timbre transdermique est appliqué sur ces parties du corps.

Le timbre transdermique ne doit pas être appliqué sur une peau rouge, irritée ou coupée. Une nouvelle application à la même localisation de la peau dans les 14 jours doit être évitée afin de minimiser le risque potentiel d’irritation de la peau.

Les patients et les soignants doivent recevoir des instructions sur les instructions d’administration importantes:

• Le patch du jour précédent doit être retiré avant d’en appliquer un nouveau tous les jours (voir section 4.9).

• Le patch doit être remplacé par un nouveau après 24 heures. Un seul patch doit être porté à la fois (voir section 4.9).

• Le patch doit être pressé fermement pendant au moins 30 secondes avec la paume de la main jusqu’à ce que les bords collent bien.

• Si le patch tombe, un nouveau doit être appliqué pour le reste de la journée, puis il doit être remplacé en même temps que d’habitude le lendemain.

• Le patch peut être utilisé dans des situations quotidiennes, y compris le bain et par temps chaud.

• Le patch ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (par ex. Lumière du soleil excessive, saunas, solarium) pendant de longues périodes.

Le patch ne doit pas être coupé en morceaux.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite de contact allergique avec patch de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des doses, particulièrement aux changements de dose. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il faut recommencer avec 4,6 mg / 24 h.

La rivastigmine peut provoquer une bradycardie qui constitue un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, principalement chez les patients présentant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients à plus haut risque de développer des torsades de pointes; par exemple, ceux présentant une insuffisance cardiaque non compensée, un infarctus du myocarde récent, des bradyarythmies, une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie, ou une utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire un allongement du QT et / ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8)

Mauvais usage du médicament et erreurs de dosage entraînant un surdosage

Une mauvaise utilisation du médicament et des erreurs de dosage avec le dispositif transdermique Voleze ont entraîné des effets indésirables graves; certains cas ont nécessité une hospitalisation et ont rarement entraîné la mort (voir la section 4.9). La plupart des cas d’utilisation abusive du médicament et d’erreurs de dosage ont consisté à ne pas retirer l’ancien timbre lors de la mise en place d’un nouveau timbre et à utiliser plusieurs timbres en même temps. Les patients et leurs soignants doivent recevoir des instructions sur les instructions d’administration importantes pour le timbre transdermique Voleze (voir rubrique 4.2).

Problèmes gastro-intestinaux

Les troubles gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements et la diarrhée sont liés à la dose et peuvent survenir lors du début du traitement et / ou de l’augmentation de la dose (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables se produisent plus fréquemment chez les femmes. Les patients qui présentent des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements prolongés ou de diarrhée peuvent être pris en charge par des liquides intraveineux et une réduction ou un arrêt de la dose s’ils sont reconnus et traités rapidement. La déshydratation peut être associée à des issues graves.

Perte de poids

Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids en prenant des inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine. Le poids du patient doit être surveillé pendant le traitement avec les patchs transdermiques de Voleze.

D’autres réactions défavorables

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de timbres transdermiques de Voleze:

• aux patients présentant un syndrome sinusal ou des défauts de conduction (bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire) (voir rubrique 4.8)

• aux patients présentant des ulcères gastriques ou duodénaux actifs ou à des patients prédisposés à ces conditions, car la rivastigmine peut provoquer une augmentation des sécrétions gastriques (voir rubrique 4.8)

• aux patients prédisposés à une obstruction urinaire et à des crises d’épilepsie car les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver ces maladies

• aux patients ayant des antécédents d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive

Réactions au site d’application cutanée

Des réactions au site d’application cutanée peuvent survenir avec le timbre de rivastigmine et sont habituellement d’intensité légère ou modérée. Les patients et les soignants devraient recevoir des instructions en conséquence.

Ces réactions ne sont pas en soi une indication de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du patch de rivastigmine peut entraîner une dermatite de contact allergique.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application dépassent la taille du patch, si la réaction locale est plus intense (ex. Érythème, œdème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures. . Dans ces cas, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Les patients qui développent des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le patch de rivastigmine et qui nécessitent toujours un traitement par rivastigmine doivent uniquement passer à la rivastigmine par voie orale après un test d’allergie négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibilisés à la rivastigmine par l’exposition au patch de rivastigmine ne soient pas en mesure de prendre de la rivastigmine sous quelque forme que ce soit.

De rares cas de réactions cutanées d’hypersensibilité cutanée disséminées ont été signalés après la commercialisation de rivastigmine, quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Autres avertissements et précautions

La rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux.

Le contact avec les yeux doit être évité après la manipulation des patchs transdermiques de Voleze (voir rubrique 5.3). Les mains doivent être lavées avec du savon et de l’eau après avoir retiré le timbre. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux deviennent rouges après la manipulation du timbre, rincer immédiatement et abondamment avec de l’eau et consulter un médecin si les symptômes ne disparaissent pas.

Populations spéciales

• Les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg peuvent présenter davantage de réactions indésirables et peuvent être plus susceptibles de cesser en raison d’effets indésirables (voir rubrique 4.2). Titrer avec prudence et surveiller ces patients pour les réactions défavorables (par exemple la nausée excessive ou le vomissement) et envisager de réduire la dose d’entretien à la pièce transdermique de 4,6 mg / 24 h si de telles réactions défavorables se développent.

• Insuffisance hépatique: Les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage de réactions indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Envisager d’utiliser le timbre transdermique 4,6 mg / 24 h à la fois comme dose initiale et maximale chez ces patients.

Insuffisance rénale: Les patients présentant une insuffisance rénale cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Envisager d’utiliser le timbre transdermique 4,6 mg / 24 h à la fois comme dose initiale et maximale chez ces patients.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec les timbres transdermiques de rivastigmine.

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut exagérer les effets des relaxants musculaires de type succinylcholine pendant l’anesthésie. La prudence est recommandée lors de la sélection des agents anesthésiques. Des ajustements de dose possibles ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être envisagés si nécessaire.

Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée en concomitance avec d’autres substances cholinomimétiques et pourrait interférer avec l’activité des médicaments anticholinergiques.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la rivastigmine orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine dans des études chez des volontaires sains. L’augmentation du temps de prothrombine induite par la warfarine n’est pas affectée par l’administration de rivastigmine par voie orale. Aucun effet indésirable sur la conduction cardiaque n’a été observé après l’administration concomitante de digoxine et de rivastigmine par voie orale.

L’administration concomitante de rivastigmine avec des médicaments couramment prescrits tels que antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, bêta-bloquants, inhibiteurs calciques, agents inotropes, antiangineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, analgésiques, benzodiazépines et antihistaminiques. , n’était pas associée à une altération de la cinétique de la rivastigmine ou à un risque accru d’effets indésirables cliniquement significatifs.

Selon son métabolisme, les interactions métaboliques avec d’autres médicaments semblent peu probables, bien que la rivastigmine puisse inhiber le métabolisme induit par la butyrylcholinestérase d’autres substances.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Dans les études péri / postnatales chez le rat, on a observé une augmentation du temps de gestation. La rivastigmine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement maternel

Chez les animaux, la rivastigmine est excrétée dans le lait. On ne sait pas si la rivastigmine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes sous rivastigmine ne devraient pas allaiter.

La fertilité

Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofoetal n’a été observé chez les rats et les lapins, sauf aux doses liées à la toxicité maternelle.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer peut entraîner une diminution progressive des performances de conduite ou compromettre la capacité à utiliser des machines. De plus, la rivastigmine peut induire une syncope ou un délire. En conséquence, la rivastigmine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints de démence traités par la rivastigmine, l’aptitude à continuer à conduire ou à faire fonctionner des machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions cutanées au site d’application (généralement un érythème au site d’application léger à modéré) sont les effets indésirables les plus fréquents observés avec l’utilisation du timbre transdermique de rivastigmine. Les effets secondaires suivants les plus communs sont de nature gastro-intestinale, y compris des nausées et des vomissements.

Les effets indésirables dans le tableau 1 sont listés selon la classe d’organe systémique MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés chez 854 patients atteints de démence d’Alzheimer traités par randomisation, en double aveugle, placebo et contrôle clinique actif avec des timbres transdermiques de rivastigmine ou une durée de 24-48 semaines et après la commercialisation.

Tableau 1

Infections et infestations

Commun:

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

Anorexie, diminution de l’appétit

Rare:

Déshydratation

Troubles psychiatriques

Commun:

Anxiété, dépression, délire, agitation

Rare

Agression

Pas connu:

Hallucinations, agitation, cauchemars

Troubles du système nerveux

Commun:

Maux de tête, syncope, vertiges

Rare

Hyperactivité psychomotrice

Très rare:

Symptômes extrapyramidaux

Pas connu:

Aggravation de la maladie de Parkinson, saisie

Troubles cardiaques

Rare:

Bradycardie

Pas connu:

Bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie, syndrome sinusal

Troubles vasculaires

Pas connu:

Hypertension

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs abdominales

Rare:

Ulcère gastrique

Pas connu:

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Pas connu:

Hépatite, tests de la fonction hépatique élevée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Téméraire

Pas connu:

Prurit, érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique, réactions cutanées d’hypersensibilité disséminées

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Réactions cutanées au site d’application (p. Ex. Érythème au site d’application, prurit au site d’application, œdème au site d’application, dermatite au site d’application, irritation au site d’application), asthénie (fatigue, asthénie), pyrexie, poids réduit

Rare:

Tomber

Description des effets indésirables sélectionnés

Lorsque des doses supérieures à 13,3 mg / 24 h ont été utilisées dans l’étude contrôlée contre placebo mentionnée ci-dessus, l’insomnie et l’insuffisance cardiaque ont été plus fréquemment observées qu’avec 13,3 mg / 24 h ou un placebo, suggérant une relation dose-effet. Cependant, ces événements ne se sont pas produits à une fréquence plus élevée avec les patchs transdermiques Voleze13,3 mg / 24 h qu’avec le placebo.

Les effets indésirables suivants ont été observés seulement avec les capsules de rivastigmine et la solution buvable et non dans les études cliniques avec les timbres transdermiques de rivastigmine: somnolence, malaise, tremblements, confusion, augmentation de la transpiration (fréquente); ulcères duodénaux, angine de poitrine (rare); hémorragie gastro-intestinale (très rare); et certains cas de vomissements sévères étaient associés à une rupture oesophagienne (non connue).

Irritation de la peau

Dans un essai clinique à double insu, contrôlé par placebo de 24 semaines, les réactions cutanées ont été mesurées à chaque visite à l’aide d’une échelle d’irritation cutanée évaluant le degré d’érythème, d’œdème, de desquamation, de fissures, de prurit et de site d’application. Le symptôme le plus fréquemment observé était l’érythème qui a disparu dans les 24 heures chez la grande majorité des patients. Dans une étude en double aveugle de 24 semaines, les symptômes les plus fréquemment observés (échelle d’évaluation de l’irritation cutanée) avec les timbres transdermiques de rivastigmine 9,5 mg / 24 h étaient très légers (21,8%), légers (12,5%) ou modérés (6,5%). ou très léger (11,9%), léger (7,3%) ou modéré (5,0%). Prurit. Les symptômes sévères les plus fréquemment observés avec les timbres transdermiques de rivastigmine 9,5 mg / 24 h étaient le prurit (1,7%) et l’érythème (1,1%). La plupart des réactions cutanées ont été limitées au site d’application et ont entraîné l’arrêt du traitement chez seulement 2,4% des patients du groupe transdermique transdasal de rivastigmine à 9,5 mg / 24 h.

Au cours d’un essai clinique de 48 semaines à contrôle actif, des cas d’irritation cutanée ont été relevés en tant qu’effets indésirables rapportés par le patient ou le soignant. Les événements d’irritation cutanée les plus fréquemment signalés au cours des 24 premières semaines en double aveugle avec les timbres transdermiques de rivastigmine 13,3 mg / 24 h et les timbres transdermiques de rivastigmine 9,5 mg / 24 h étaient respectivement l’érythème au site d’application (5,7% vs 4,6%) et prurit du site d’application (3,6% vs 2,8%). Les pourcentages ont diminué au cours du temps (> 24 semaines) dans le groupe transdermique rivastigmine 13,3 mg / 24 h transdermique et rivastigmine 9,5 mg / 24 h: site d’application érythème (0,8% vs 1,6%) et prurit au site d’application (0,4% contre 1,2%), respectivement. Le prurit du site d’application a entraîné l’arrêt du traitement chez 1,1% des patients de chacun des groupes de traitement au cours de la phase de traitement à double insu totale de 48 semaines. Les réactions au site d’application étaient généralement d’intensité légère à modérée et ont été jugées sévères chez moins de 2% des patients.

Une comparaison directe du taux d’irritation cutanée rapporté dans chacune de ces études ne peut être faite en raison de la différence dans les méthodes de collecte de données employées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

La plupart des cas de surdosage accidentel de rivastigmine par voie orale n’ont été associés à aucun signe ou symptôme clinique et la quasi-totalité des patients concernés ont continué le traitement par rivastigmine. Lorsque les symptômes sont apparus, ils ont inclus des nausées, des vomissements et de la diarrhée, de l’hypertension ou des hallucinations. En raison de l’effet vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestérase sur la fréquence cardiaque, une bradycardie et / ou une syncope peuvent également survenir. L’ingestion de 46 mg de rivastigmine par voie orale est survenue dans un cas; Après une prise en charge conservatrice, le patient s’est complètement rétabli dans les 24 heures. Un surdosage avec des timbres transdermiques de rivastigmine résultant d’erreurs de mésusage / dosage (application de plusieurs patchs à la fois) a été rapporté après commercialisation. Les symptômes typiques rapportés parmi ces cas sont similaires à ceux observés avec des cas de surdosage associés aux formulations orales de rivastigmine.

La gestion:

Comme la rivastigmine a une demi-vie plasmatique d’environ 3,4 heures et une inhibition de l’inhibition de l’acétylcholinestérase d’environ 9 heures, il est recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, d’éliminer immédiatement tous les timbres transdermiques de rivastigmine et de ne pas appliquer de timbre transdermique supplémentaire. 24 heures. En cas de surdosage accompagné de nausées et de vomissements sévères, l’utilisation d’antiémétiques doit être envisagée. Un traitement symptomatique pour d’autres effets indésirables doit être administré si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Une dose initiale de 0,03 mg / kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse est recommandée, avec des doses subséquentes basées sur la réponse clinique. L’utilisation de la scopolamine comme antidote n’est pas recommandée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Psychoanaleptique; Médicaments anti-démence; Anticholinesterases, code ATC: N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl- et de la butyrylcholinestérase de type carbamate, pensé pour faciliter la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par des neurones cholinergiques fonctionnellement intacts. Ainsi, la rivastigmine peut avoir un effet bénéfique sur les déficits cognitifs à médiation cholinergique dans la démence associée à la maladie d’Alzheimer.

La rivastigmine interagit avec ses enzymes cibles en formant un complexe lié par covalence qui inactive temporairement les enzymes. Chez les jeunes hommes en bonne santé, une dose orale de 3 mg diminue l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR d’environ 40% dans les premières 1,5 heures après l’administration. L’activité de l’enzyme revient aux niveaux de base environ 9 heures après que l’effet inhibiteur maximal a été atteint. Chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’AChE dans le LCR par la rivastigmine administrée par voie orale était dose-dépendante jusqu’à 6 mg deux fois par jour, la dose la plus élevée testée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR de 14 patients Alzheimer traités par la rivastigmine par voie orale était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Études cliniques sur la démence d’Alzheimer

L’efficacité des timbres transdermiques de rivastigmine chez les patients atteints de démence d’Alzheimer a été démontrée dans une étude de base en double aveugle contrôlée par placebo de 24 semaines et sa phase d’extension en ouvert et dans une étude comparative de 48 semaines en double aveugle.

Étude contrôlée par placebo de 24 semaines

Les patients participant à l’étude contrôlée contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-20. L’efficacité a été établie par l’utilisation d’outils d’évaluation indépendants et spécifiques au domaine qui ont été appliqués à intervalles réguliers au cours de la période de traitement de 24 semaines. Il s’agit notamment de l’ADAS-Cog (échelle d’évaluation cognitive de la maladie d’Alzheimer, mesure de la cognition basée sur la performance) et de l’ADCS-CGIC (Étude coopérative sur la maladie d’Alzheimer – Impression globale du patient par le médecin ADCS-ADL (Étude sur la maladie d’Alzheimer – Activités de la vie quotidienne, évaluation des activités quotidiennes, y compris l’hygiène personnelle, l’alimentation, l’habillement, les tâches ménagères comme le magasinage, le maintien de la capacité de s’orienter vers l’environnement et participer aux activités liées aux finances). Les résultats de 24 semaines pour les trois outils d’évaluation sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2

Population ITT-LOCF

Patchs transdermiques de rivastigmine

9,5 mg / 24 h

N = 251

Capsules de rivastigmine

12 mg / jour

N = 256

Placebo

N = 282

ADAS-Cog

Ligne de base moyenne ± SD

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

p-value par rapport au placebo

(n = 248)

27,0 ± 10,3

-0,6 ± 6,4

0,005 * 1

(n = 253)

27,9 ± 9,4

-0,6 ± 6,2

0.003 * 1

(n = 281)

28,6 ± 9,9

1,0 ± 6,8

ADCS-CGIC

Score moyen ± SD

p-value par rapport au placebo

(n = 248)

3,9 ± 1,20

0,010 * 2

(n = 253)

3,9 ± 1,25

0.009 * 2

(n = 278)

4,2 ± 1,26

ADCS-ADL

Ligne de base moyenne ± SD

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

p-value par rapport au placebo

(n = 247)

50,1 ± 16,3

-0,1 ± 9,1

0,013 * 1

(n = 254)

49,3 ± 15,8

-0,5 ± 9,5

0,039 * 1

(n = 281)

49,2 ± 16,0

-2,3 ± 9,4

* p≤0,05 versus placebo

ITT: intention de traiter; LOCF: Dernière observation reportée

1 Basé sur l’ANCOVA avec le traitement et le pays en tant que facteurs et la valeur de référence en tant que covariable. Les changements négatifs d’ADAS-Cog indiquent une amélioration. Les changements positifs ADCS-ADL indiquent une amélioration.

2 Basé sur le test CMH (test van Elteren) bloquant pour le pays. Les scores ADCS-CGIC <4 indiquent une amélioration.

Les résultats pour les répondeurs cliniquement pertinents de l’étude contrôlée par placebo de 24 semaines sont présentés dans le tableau 3. L’amélioration cliniquement pertinente a été définie a priori comme une amélioration d’au moins 4 points sur ADAS Cog, pas d’aggravation sur l’ADCS-CGIC, et aucune aggravation sur l’ADCS-ADL.

Tableau 3

Patients ayant une réponse cliniquement significative (%)

Population ITT-LOCF

Patchs transdermiques de rivastigmine

9,5 mg / 24 h

N = 251

Capsules de rivastigmine

12 mg / jour

N = 256

Placebo

N = 282

Au moins 4 points d’amélioration sur ADAS-Cog sans aggravation sur ADCS-CGIC et ADCS-ADL

p-value par rapport au placebo

17,4

0,037 *

19,0

0,004 *

10.5

* p <0,05 versus placebo

Comme suggéré par la modélisation compartimentale, les timbres transdermiques de 9,5 mg / 24 h ont présenté une exposition similaire à celle fournie par une dose orale de 12 mg / jour.

Étude contrôlée par comparateur actif de 48 semaines

Les patients participant à l’étude contrôlée par comparateur actif avaient un score initial de MMSE initial de 10-24. L’étude a été conçue pour comparer l’efficacité du timbre transdermique de 13,3 mg / 24 h contre le timbre transdermique de 9,5 mg / 24 h au cours d’une phase de traitement en double aveugle de 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui présentaient un déclin fonctionnel et cognitif. – Phase de traitement en ouvert de 48 semaines sous une dose d’entretien de timbre transdermique de 9,5 mg / 24 h. Le déclin fonctionnel a été évalué par l’investigateur et le déclin cognitif a été défini comme une diminution du score MMSE de plus de 2 points par rapport à la visite précédente ou une diminution de plus de 3 points par rapport au départ. L’efficacité a été établie par ADAS-Cog (échelle cognitive d’évaluation de la maladie d’Alzheimer, mesure de la cognition basée sur la performance) et ADCS-IADL (étude de la maladie d’Alzheimer – Activités instrumentales de la vie quotidienne). les finances, la préparation des repas, le magasinage, la capacité de s’orienter dans les environs, la capacité d’être laissé sans surveillance. Les résultats de 48 semaines pour les deux outils d’évaluation sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4

Population / Visite

Rivastigmine patch 15 cm 2

(n = 265)

Rivastigmine patch 10 cm 2

(n = 271)

Rivastigmine patch 15 cm 2

Rivastigmine patch 10 cm 2

n

Signifier

n

Signifier

DLSM

95% CI

valeur p

ADAS-Cog

LOCF

DB-semaine 48

Baseline

264

34,4

268

34,9

Valeur

264

38,5

268

39,7

Changement

264

4.1

268

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

LOCF

Semaine 48

Baseline

265

27,5

271

25,8

Valeur

265

23,1

271

19,6

Changement

265

-4,4

271

-6.2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002 *

CI – intervalle de confiance.

DLSM – différence dans les moyennes des moindres carrés.

LOCF – Dernière observation reportée.

Score ADAS-cog: Une différence négative dans DLSM indique une plus grande amélioration de la rivastigmine 15 cm 2 par rapport à la rivastigmine 10 cm 2 .

Les scores ADAS-IADL: Une différence positive dans DLSM indique une plus grande amélioration de rivastigmine 15 cm 2 par rapport à rivastigmine 10 cm 2 .

N est le nombre de patients avec une évaluation au départ (dernière évaluation dans la phase ouverte initiale) et avec au moins une évaluation post-référence (pour la LOCF).

Le DSLM, IC à 95% et la valeur p sont basés sur un modèle ANCOVA (analyse de covariance) ajusté pour le score ADAS-cog national et de base.

* p <0,05

Source: Étude D2340, tableau 11-6 et tableau 11-7

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Rivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la démence d’Alzheimer (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la rivastigmine par les timbres transdermiques de rivastigmine est lente. Après la première dose, des concentrations plasmatiques détectables sont observées après un délai de 0,5 à 1 heure. Cmax est atteint après 10-16 heures. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent lentement pendant le reste de la période d’application de 24 heures. Avec un dosage multiple (comme à l’état d’équilibre), après le remplacement du timbre transdermique précédent par un nouveau, les concentrations plasmatiques décroissent initialement pendant environ 40 minutes en moyenne, jusqu’à ce que l’absorption du timbre transdermique nouvellement appliqué soit plus rapide que l’élimination. les niveaux recommencent à augmenter pour atteindre un nouveau pic à environ 8 heures. À l’état d’équilibre, les concentrations minimales sont d’environ 50% des concentrations maximales, contrairement à l’administration par voie orale, avec laquelle les concentrations tombent pratiquement à zéro entre les doses. Bien que moins prononcée qu’avec la formulation orale, l’exposition à la rivastigmine (Cmax et ASC) a augmenté de façon excessive proportionnellement à 2,6 et 4,9 lorsqu’elle est passée de 4,6 mg / 24 h à 9,5 mg / 24 h. L’indice de fluctuation (FI), une mesure de la différence entre les concentrations maximales et minimales ((Cmax-Cmin) / Cavg), était de 0,58 pour les timbres transdermiques de rivastigmine 4,6 mg / 24 h, 0,77 pour les timbres transdermiques de rivastigmine 9,5 mg / 24 h , démontrant ainsi une fluctuation beaucoup plus faible entre les concentrations minimales et maximales que pour la formulation orale (FI = 3,96 (6 mg / jour) et 4,15 (12 mg / jour)).

La dose de rivastigmine libérée du timbre transdermique pendant 24 heures (mg / 24 h) ne peut être directement assimilée à la quantité (mg) de rivastigmine contenue dans une capsule par rapport à la concentration plasmatique produite sur 24 heures.

La variabilité inter-individuelle à dose unique des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisée par rapport à la dose / kg de poids corporel) était de 43% (Cmax) et de 49% (ASC0-24h) après l’administration transdermique contre respectivement 74% et 103% après la . La variabilité inter-patients dans une étude à l’état d’équilibre dans la démence d’Alzheimer était d’au plus 45% (Cmax) et de 43% (ASC0-24h) après l’utilisation du patch transdermique, et 71% et 73%, respectivement, après l’administration du forme orale.

Une relation entre l’exposition à la substance active à l’état d’équilibre (rivastigmine et métabolite NAP226-90) et le poids corporel a été observée chez les patients atteints de démence d’Alzheimer. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l’état d’équilibre chez un patient de 35 kg seraient approximativement doublées, alors que pour un patient de 100 kg, les concentrations seraient réduites de moitié environ . L’effet du poids corporel sur l’exposition aux substances actives suggère une attention particulière aux patients ayant un poids corporel très faible pendant la titration (voir rubrique 4.4).

L’exposition (ASC) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP266-90) était plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras et environ 20 à 30% plus bas sur l’abdomen ou la cuisse.

Il n’y avait pas d’accumulation significative de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 dans le plasma chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, sauf que les concentrations plasmatiques étaient plus élevées le deuxième jour de la thérapie transdermique que pendant la première.

Distribution

La rivastigmine est faiblement liée aux protéines plasmatiques (environ 40%). Il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et a un volume apparent de distribution compris entre 1,8 et 2,7 l / kg.

Biotransformation

La rivastigmine est rapidement et largement métabolisée avec une demi-vie d’élimination apparente dans le plasma d’environ 3,4 heures après l’élimination du timbre transdermique. L’élimination était limitée par le taux d’absorption (cinétique de la bascule), ce qui explique le temps t½ plus long après timbre transdermique (3,4 h) par rapport aux administrations orales ou intraveineuses (1,4 à 1,7 h). Le métabolisme se fait principalement par hydrolyse médiée par la cholinestérase du métabolite NAP226-90. In vitro, ce métabolite montre une inhibition minimale de l’acétylcholinestérase (<10%). Sur la base d’études in vitro et sur des animaux, les principales isoenzymes du cytochrome P450 sont peu impliquées dans le métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine était d’environ 130 l / h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et diminuait jusqu’à 70 l / h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec la pharmacocinétique non linéaire et sur-proportionnelle de la rivastigmine due à la son élimination.

Le rapport ASCU métabolite-parent était d’environ 0,7 après l’administration transdermique du timbre contre 3,5 après l’administration orale, ce qui indique que beaucoup moins de métabolisme s’est produit après la voie cutanée par rapport au traitement oral. Moins de NAP226-90 est formé suite à l’application du timbre transdermique, vraisemblablement en raison de l’absence de métabolisme présystémique (premier passage hépatique), contrairement à l’administration orale.

Élimination

La rivastigmine inchangée se trouve en quantités infimes dans l’urine; l’excrétion rénale des métabolites est la principale voie d’élimination après administration transdermique du timbre transdermique. Après l’administration orale de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale était rapide et essentiellement complète (> 90%) dans les 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est excrétée dans les fèces.

Population âgée

L’âge n’a eu aucun impact sur l’exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par des timbres transdermiques de rivastigmine.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée sur des timbres transdermiques de rivastigmine chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique. Après administration orale, la Cmax de la rivastigmine était supérieure d’environ 60% et l’ASC de la rivastigmine était plus de deux fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée que chez les sujets sains.

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été menée sur les timbres transdermiques de rivastigmine chez les sujets atteints d’insuffisance rénale. Après administration orale, la Cmax et l’ASC de la rivastigmine étaient plus de deux fois plus élevées chez les patients atteints d’Alzheimer présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets sains; cependant, il n’y a eu aucun changement dans la Cmax et l’ASC de la rivastigmine chez les patients Alzheimer atteints d’insuffisance rénale sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité orale et topique à doses répétées chez la souris, le rat, le lapin, le chien et la mini-souris n’ont révélé que des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Aucune toxicité d’organe cible n’a été observée. Le dosage oral et topique dans les études animales était limité en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n’était pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo , sauf dans un test d’aberration chromosomique dans les lymphocytes périphériques humains à une dose dépassant 10 fois l’exposition clinique prévue. Le test du micronoyau in vivo était négatif.

Aucune évidence de cancérogénicité n’a été trouvée dans les études orales et topiques chez la souris et dans une étude orale chez le rat à la dose maximale tolérée. L’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était à peu près équivalente à l’exposition humaine aux doses les plus élevées de capsules de rivastigmine et de timbres transdermiques.

Chez les animaux, la rivastigmine traverse le placenta et est excrétée dans le lait. Des études orales chez des rates et des lapines gravides n’ont pas indiqué de potentiel tératogène de la part de la rivastigmine. Des études dermiques spécifiques chez les animaux gravides n’ont pas été menées.

Les timbres transdermiques de rivastigmine n’étaient pas phototoxiques. Dans d’autres études de toxicité par voie cutanée, un léger effet irritant sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des témoins, a été observé. Cela peut indiquer un potentiel pour les timbres transdermiques de rivastigmine d’induire un érythème léger chez les patients. Lorsqu’elle a été administrée à des yeux de lapin lors d’études sur l’irritation primaire des yeux, la rivastigmine a provoqué une rougeur et un gonflement de la conjonctive, des opacités cornéennes et un myosis qui ont persisté pendant sept jours. Par conséquent, le patient / soignant doit éviter tout contact avec les yeux après la manipulation du timbre (voir rubrique 4.4).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Film:

Film de polyester

Film polyester enduit de fluoro

Matrice de médicament:

Adhésif acrylique, Acrylates copolymer poly (butyl méthacrylate-co-méthyl méthacrylate) (80:20)

Matrice adhésive:

Adhésif de silicone

Encre à imprimer:

Encre d’impression noire

6.2 Incompatibilités

Pour éviter toute interférence avec les propriétés adhésives du dispositif transdermique, aucune crème, lotion ou poudre ne doit être appliquée sur la zone de la peau où le médicament doit être appliqué.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Gardez le timbre transdermique dans le sachet jusqu’à utilisation.

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Matériau d’emballage primaire

Les patchs transdermiques Voleze 13,3 mg / 24 h sont emballés individuellement dans des sachets thermosoudés à l’épreuve des enfants faits d’un matériau multi-feuilleté papier / PET / aluminium / PAN.

Un sachet contient un timbre transdermique.

Matériel d’emballage secondaire

Les sachets sont emballés dans un carton.

Disponible en boîtes contenant 7, 10, 30, 60 et 90 sachets et en multipacks contenant 60 (2 x 30) et 90 (3 x 30) sachets.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les timbres transdermiques usagés doivent être pliés en deux, côté adhésif vers l’intérieur, placés dans le sachet original et jetés en toute sécurité hors de la portée et de la vue des enfants. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Focus Pharmaceuticals Ltd

Maison de la capitale, 1 er étage,

85, rue King William,

London EC4N 7BL,

Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL20046 / 0278

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20/10/2014

10. Date de révision du texte

28/04/2016