Vizarsin 25 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Vizarsin 25 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de sildénafil (sous forme de citrate).

Excipient à effet connu :

Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés blancs et oblongs, portant l’inscription «25» sur un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des hommes atteints de dysfonction érectile, qui est l’incapacité d’atteindre ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une performance sexuelle satisfaisante.

Pour que Vizarsin soit efficace, une stimulation sexuelle est requise.

4.2 Posologie et mode d’administration

Pour usage oral.

Utilisez chez les adultes:

La dose recommandée est de 50 mg, au besoin, environ une heure avant l’activité sexuelle. En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La dose maximale recommandée est d’une par jour. Si Vizarsin est pris avec de la nourriture, le début de l’activité peut être retardé par rapport à l’état à jeun (voir rubrique 5.2).

Utilisation chez les personnes âgées:

Des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires chez les patients âgés.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale:

Les recommandations posologiques décrites dans «Utilisation chez l’adulte» s’appliquent aux patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml / min).

Comme la clairance du sildénafil est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), une dose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée à 50 mg et à 100 mg.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique:

Puisque la clairance du sildénafil est réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique (par exemple une cirrhose), une dose de 25 mg doit être envisagée. En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée à 50 mg et à 100 mg.

Utilisation chez les enfants et les adolescents:

Vizarsin n’est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients utilisant d’autres médicaments:

À l’exception du ritonavir pour lequel l’administration concomitante de sildénafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4), une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Afin de minimiser le risque de développer une hypotension orthostatique, les patients doivent être stables sous alpha-bloquant avant de commencer le traitement par le sildénafil. En outre, l’administration de sildénafil à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Conformément à ses effets connus sur la voie oxyde nitrique / guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates et sa co-administration avec des donneurs d’oxyde nitrique (tels que le nitrite d’amyle) ou Les nitrates sous quelque forme que ce soit sont donc contre-indiqués.

Les agents pour le traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pour lesquels l’activité sexuelle est déconseillée (par exemple, les patients présentant des troubles cardiovasculaires sévères tels que angine instable ou insuffisance cardiaque sévère).

Vizarsin est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de la vision d’un œil en raison d’une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet épisode ait été associé ou non à une exposition antérieure aux inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

L’innocuité du sildénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée: insuffisance hépatique sévère, hypotension (tension artérielle <90/50 mmHg), antécédents récents d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde et rétinopathie dégénérative héréditaire des troubles tels que la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients ont des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des antécédents médicaux et un examen physique doivent être entrepris pour diagnostiquer la dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d’envisager un traitement pharmacologique.

Avant d’amorcer un traitement contre la dysfonction érectile, les médecins doivent tenir compte de l’état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un risque cardiaque associé à l’activité sexuelle. Le sildénafil a des propriétés vasodilatatrices, entraînant des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Avant de prescrire du sildénafil, les médecins doivent examiner avec soin si leurs effets vasodilatateurs peuvent affecter négativement leurs patients atteints de certaines affections sous-jacentes, en particulier en association avec une activité sexuelle. Les patients présentant une susceptibilité accrue aux vasodilatateurs comprennent ceux présentant une obstruction du flux ventriculaire gauche (par exemple, sténose aortique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive) ou ceux présentant le syndrome rare d’atrophie multisystématisée se manifestant par un contrôle autonome sévère de la tension artérielle.

Le sildénafil potentialise l’effet hypotenseur des nitrates (voir rubrique 4.3).

Des événements cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, angor instable, mort subite cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, crise ischémique transitoire, hypertension et hypotension, ont été signalés après commercialisation dans l’association temporelle avec l’utilisation du sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. De nombreux événements ont été signalés pendant ou peu après les rapports sexuels et quelques-uns ont été signalés peu de temps après l’utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n’est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d’autres facteurs.

Les agents pour le traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (angulation, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie) ou chez des patients présentant des conditions pouvant les prédisposer au priapisme (par exemple comme l’anémie falciforme, le myélome multiple ou la leucémie).

La sécurité et l’efficacité des combinaisons de sildénafil avec d’autres traitements de la dysfonction érectile n’ont pas été étudiées. Par conséquent, l’utilisation de telles combinaisons n’est pas recommandée.

Des anomalies visuelles et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique ont été rapportés en rapport avec la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être informé qu’en cas de défaut visuel soudain, il doit arrêter de prendre Vizarsin et consulter un médecin immédiatement (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha-bloquant, car l’administration concomitante peut entraîner une hypotension symptomatique chez quelques individus sensibles (voir rubrique 4.5). Ceci est le plus susceptible de se produire dans les 4 heures suivant l’administration de sildénafil. Afin de minimiser le potentiel de développer une hypotension orthostatique, les patients doivent être hémodynamiquement stables sous alpha-bloquant avant de commencer le traitement par le sildénafil. L’initiation du sildénafil à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubrique 4.2). En outre, les médecins devraient conseiller aux patients quoi faire en cas de symptômes hypotensifs posturaux.

Des études avec des plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l’effet anti-agrégation du nitroprussiate de sodium in vitro . Il n’y a aucune information de sécurité sur l’administration de sildenafil aux patients avec des désordres de saignement ou l’ulcération peptique active. Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu’après une évaluation minutieuse des avantages et des risques.

Vizarsin n’est pas indiqué pour une utilisation par les femmes.

Vizarsin contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactose de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’autres médicaments sur le sildénafil

Études in vitro :

Le métabolisme du sildénafil est principalement médié par les isoformes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie mineure). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil.

Etudes in vivo :

L’analyse pharmacocinétique de population des données d’essais cliniques a indiqué une réduction de la clairance du sildénafil en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Bien qu’aucune augmentation de l’incidence des effets indésirables n’ait été observée chez ces patients, lorsque le sildénafil est administré en concomitance avec des inhibiteurs du CYP3A4, une dose initiale de 25 mg doit être envisagée.

La co-administration du ritonavir, inhibiteur de la protéase du VIH, inhibiteur très puissant du P450, à l’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour) avec le sildénafil (dose unique de 100 mg) a entraîné une augmentation de 300% (4 fois) du C max. et une augmentation de 1 000% (11 fois) de l’ASC plasmatique du sildénafil. À 24 heures, les taux plasmatiques de sildénafil étaient toujours d’environ 200 ng / ml, comparativement à environ 5 ng / ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ceci est en accord avec les effets marqués du ritonavir sur une large gamme de substrats P450. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. Sur la base de ces résultats pharmacocinétiques, l’administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4) et, dans tous les cas, la dose maximale de sildénafil ne doit en aucun cas dépasser 25 mg dans les 48 heures.

La co-administration du saquinavir, inhibiteur de la CYP3A4, à l’état d’équilibre (1200 mg trois fois par jour) avec le sildénafil (dose unique de 100 mg) a entraîné une augmentation de 140% de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210% du sildénafil. AUC. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir rubrique 4.2). Des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l’itraconazole devraient avoir des effets plus importants.

Lorsqu’une dose unique de 100 mg de sildénafil a été administrée avec de l’érythromycine, un inhibiteur spécifique du CYP3A4, à l’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours), l’exposition systémique au sildénafil (AUC) a augmenté de 182%. Chez les volontaires sains normaux, il n’y avait aucune preuve d’un effet de l’azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) sur l’ASC, la C max , la t max , la constante d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil ou de son principal métabolite circulant. La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% des concentrations plasmatiques de sildénafil lors de l’administration concomitante de 50 mg de sildénafil à des volontaires sains.

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du métabolisme de la paroi du tube digestif du CYP3A4 et peut entraîner une légère augmentation des taux plasmatiques de sildénafil.

Des doses uniques d’antiacide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d’aluminium) n’ont pas affecté la biodisponibilité du sildénafil.

Bien qu’aucune étude d’interaction spécifique n’ait été menée sur tous les médicaments, l’analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun effet des médicaments concomitants sur la pharmacocinétique du sildénafil regroupés en inhibiteurs du CYP2C9 (tels que tolbutamide, warfarine, phénytoïne), inhibiteurs du CYP2D6 (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs), les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques d’épargne de boucle et de potassium, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les inhibiteurs calciques, les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques ou inducteurs du métabolisme du CYP450 (tels que la rifampicine, les barbituriques).

Le nicorandil est un hybride de l’activateur du canal potassique et du nitrate. En raison de la composante nitrate, il a le potentiel d’avoir une interaction sérieuse avec le sildénafil.

Effets du sildénafil sur d’autres médicaments

Études in vitro :

Le sildénafil est un inhibiteur faible des isoformes du cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (IC50> 150 μM). Compte tenu des concentrations plasmatiques maximales du sildénafil d’environ 1 μM après les doses recommandées, il est peu probable que le sildénafil modifie la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Il n’y a pas de données sur l’interaction du sildénafil et des inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase tels que la théophylline ou le dipyridamole.

Etudes in vivo:

Conformément à ses effets connus sur la voie oxyde nitrique / GMPc (voir rubrique 5.1), le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates et sa co-administration avec des donneurs d’oxyde nitrique ou des nitrates sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (cf. ).

L’administration concomitante de sildénafil à des patients sous alpha-bloquants peut entraîner une hypotension symptomatique chez quelques individus sensibles. Cela est plus susceptible de se produire dans les 4 heures suivant l’administration du sildénafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Dans trois études d’interaction médicamenteuse, l’alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous doxazosine .

Dans ces populations étudiées, des réductions supplémentaires de la pression artérielle en décubitus dorsal de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, et des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, et 4 / 5 mmHg, respectivement, ont été observés. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés simultanément à des patients stabilisés sous traitement par la doxazosine, il y a eu des cas peu fréquents de patients ayant présenté une hypotension orthostatique symptomatique. Ces rapports comprenaient des vertiges et des étourdissements, mais pas de syncope.

Aucune interaction significative n’a été observée lorsque le sildénafil (50 mg) était co-administré avec le tolbutamide (250 mg) ou la warfarine (40 mg), tous deux étant métabolisés par le CYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) n’a pas potentialisé l’augmentation du temps de saignement causée par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) n’a pas potentialisé les effets hypotenseurs de l’alcool chez les volontaires sains avec des taux d’alcoolémie moyens de 80 mg / dl.

La mise en commun des classes de médicaments antihypertenseurs suivantes; diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’angiotensine II, antihypertenseurs (vasodilatateurs et à action centrale), bloqueurs des neurones adrénergiques, inhibiteurs des canaux calciques et bloqueurs des récepteurs alpha-adrénergiques, n’ont montré aucune différence dans le profil d’effets indésirables chez les patients traités par sildénafil. au traitement placebo. Dans une étude d’interaction spécifique, où le sildénafil (100 mg) était co-administré avec l’amlodipine chez des patients hypertendus, il y avait une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique en supination de 8 mmHg. La réduction supplémentaire correspondante de la pression artérielle diastolique en supination était de 7 mmHg. Ces réductions supplémentaires de la pression artérielle étaient d’une ampleur similaire à celles observées lorsque le sildénafil était administré seul à des volontaires sains (voir rubrique 5.1).

Le sildénafil (100 mg) n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’état d’équilibre des inhibiteurs de la protéase du VIH, le saquinavir et le ritonavir, qui sont tous deux des substrats du CYP3A4.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Vizarsin n’est pas indiqué pour une utilisation par les femmes.

Aucun effet indésirable significatif n’a été trouvé dans les études de reproduction chez les rats et les lapins après l’administration orale de sildénafil.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Étant donné que des étourdissements et une altération de la vision ont été signalés au cours d’essais cliniques sur le sildénafil, les patients doivent savoir comment ils réagissent à Vizarsin avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Le profil de tolérance du sildénafil est basé sur 8 691 patients ayant reçu le schéma posologique recommandé dans 67 études cliniques contrôlées par placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques chez les patients traités par le sildénafil étaient les céphalées, les bouffées congestives, la dyspepsie, les troubles visuels, la congestion nasale, les étourdissements et la distorsion visuelle des couleurs.

Les effets indésirables de la surveillance post-commercialisation ont été recueillis sur une période estimée à plus de 9 ans. Comme toutes les réactions indésirables ne sont pas signalées au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et incluses dans la base de données sur l’innocuité, les fréquences de ces réactions ne peuvent être déterminées de façon fiable.

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables médicalement importants survenus lors d’essais cliniques à une incidence supérieure au placebo sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10 ), rare (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000).

En outre, la fréquence des effets indésirables médicalement importants signalés après la commercialisation est incluse comme inconnue.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables médicalement importants signalés à une incidence supérieure au placebo dans les études cliniques contrôlées et les effets indésirables médicalement importants signalés après la surveillance après commercialisation

System Organ Class

Effets indésirables

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions d’hypersensibilité

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Commun

Vertiges

Rare

Somnolence, hypoesthésie

Rare

Accident vasculaire cérébral, syncope

Pas connu

Attaque ischémique transitoire, Saisie, Récidive de crise

Troubles oculaires

Commun

Troubles visuels, distorsion visuelle des couleurs

Rare

Troubles conjonctivaux, Troubles oculaires, Troubles de la larme, Autres troubles oculaires

Pas connu

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), occlusion vasculaire rétinienne, défaut du champ visuel

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Vertige, acouphène

Rare

Surdité

Troubles vasculaires

Commun

Flushing

Rare

Hypertension, Hypotension

Troubles cardiaques

Rare

Palpitations, tachycardie

Rare

Infarctus du myocarde, Fibrillation auriculaire

Pas connu

Arythmie ventriculaire, Angine instable, Mort cardiaque subite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Congestion nasale

Rare

Épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Dyspepsie

Rare

Vomissements, Nausées, Bouche sèche

Troubles cutanés, sous-cutanés et des tissus mous

Rare

Démangeaison de la peau

Pas connu

Syndrome de Steven Johnson (SJS), Nécrolyse épidermique toxique (TEN)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Hématospermie, hémorragie du pénis

Pas connu

Priapisme, érection prolongée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Douleur thoracique, fatigue

Enquêtes

Rare

La fréquence cardiaque a augmenté

4.9 Surdosage

Symptômes

Dans les études de volontaires à dose unique de doses allant jusqu’à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux d’incidence et les sévérités étaient augmentés. Des doses de 200 mg n’ont pas entraîné d’augmentation de l’efficacité, mais l’incidence des effets indésirables (maux de tête, bouffées vasomotrices, étourdissements, dyspepsie, congestion nasale, vision altérée) a augmenté.

La gestion

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées selon les besoins. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance puisque le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé dans l’urine.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, code ATC: G04BE03.

Le sildénafil est un traitement oral contre la dysfonction érectile. Dans le cadre naturel, c’est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il rétablit la fonction érectile altérée en augmentant le flux sanguin vers le pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l’érection du pénis implique la libération d’oxyde nitrique (NO) dans le corps caverneux pendant la stimulation sexuelle. L’oxyde nitrique active alors l’enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des taux de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), produisant une relaxation des muscles lisses dans le corps caverneux et permettant l’afflux de sang.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc dans le corps caverneux, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil a un site d’action périphérique sur les érections. Le sildénafil n’a pas d’effet relaxant direct sur le corps caverneux humain isolé, mais renforce fortement l’effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque la voie NO / cGMP est activée, comme cela se produit avec la stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentation des taux de cGMP du corps caverneux. Par conséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafil produise les effets pharmacologiques bénéfiques prévus.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5, qui est impliquée dans le processus d’érection. Son effet est plus puissant sur PDE5 que sur d’autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité de 10 fois par rapport à la PDE6 qui est impliquée dans la voie de phototransduction dans la rétine. Aux doses maximales recommandées, il y a une sélectivité de 80 fois par rapport à PDE1, et plus de 700 fois par PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil a une sélectivité supérieure à 4000 fois pour PDE5 par rapport à la PDE3, l’isoforme phosphodiesterase spécifique de l’AMPc est impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Deux études cliniques ont été spécifiquement conçues pour évaluer la fenêtre temporelle après l’administration pendant laquelle le sildénafil pouvait produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. Dans une étude de pléthysmographie du pénis (RigiScan) chez des patients à jeun, le délai médian d’apparition des érections de 60% de rigidité (suffisant pour les rapports sexuels) était de 25 minutes (12-37 minutes) sur le sildénafil. Dans une étude RigiScan distincte, le sildénafil était encore capable de produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après la dose.

Le sildénafil provoque des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle qui, dans la majorité des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. Les diminutions maximales moyennes de la pression artérielle systolique en supination à la suite d’une dose orale de 100 mg de sildénafil étaient de 8,4 mmHg. La variation correspondante de la pression artérielle diastolique en supination était de 5,5 mmHg. Ces diminutions de la pression artérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil, probablement en raison de l’augmentation des taux de GMPc dans le muscle lisse vasculaire. Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu’à 100 mg chez des volontaires sains n’ont produit aucun effet cliniquement significatif sur l’ECG.

Dans une étude des effets hémodynamiques d’une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints de coronaropathie grave (> 70% de sténose d’au moins une artère coronaire), les pressions artérielles systolique et diastolique 7% et 6% respectivement par rapport à la ligne de base. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n’a montré aucun effet sur le débit cardiaque et n’a pas nui au débit sanguin à travers les artères coronaires sténosées.

Aucune différence clinique significative n’a été démontrée dans le temps pour limiter l’angine de sildénafil comparativement au placebo dans un essai de stress d’effort contrôlé en double aveugle contre placebo chez 144 patients souffrant de dysfonction érectile et d’angor stable chronique, qui prenaient régulièrement des médicaments anti-angineux ( sauf les nitrates).

Des différences légères et transitoires dans la discrimination des couleurs (bleu / vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisant le test Farnsworth-Munsell 100 hue 1 heure après une dose de 100 mg, aucun effet évident après 2 heures post-dose. Le mécanisme postulé pour cette modification de la discrimination des couleurs est lié à l’inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n’a aucun effet sur l’acuité visuelle ou la sensibilité au contraste. Dans une étude de petite taille contrôlée par placebo chez des patients présentant une dégénérescence maculaire précoce documentée (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n’a pas montré de changements significatifs dans les tests visuels (acuité visuelle, grille d’Amsler, feu de circulation, périmètre Humphrey et photostress).

Il n’y avait aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes après des doses orales uniques de 100 mg de sildénafil chez des volontaires sains.

Plus d’informations sur les essais cliniques

Dans les essais cliniques, le sildénafil a été administré à plus de 8 000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivants étaient représentés: personnes âgées (19,9%), patients hypertendus (30,9%), diabète sucré (20,3%), cardiopathie ischémique (5,8%), hyperlipidémie (19,8%), lésion de la moelle épinière (0,6%), dépression (5,2%), résection transurétrale de la prostate (3,7%), prostatectomie radicale (3,3%). Les groupes suivants n’étaient pas bien représentés ou exclus des essais cliniques: patients avec chirurgie pelvienne, patients post-radiothérapie, patients avec insuffisance rénale ou hépatique sévère et patients avec certaines conditions cardiovasculaires (voir rubrique 4.3).

Dans les études à dose fixe, les proportions de patients ayant déclaré que le traitement avait amélioré leur érection étaient de 62% (25 mg), 74% (50 mg) et 82% (100 mg) comparativement à 25% sous placebo. Dans les essais cliniques contrôlés, le taux d’abandon du sildénafil était faible et similaire à celui du placebo.

Dans tous les essais, la proportion de patients ayant signalé une amélioration du sildénafil était la suivante: dysfonction érectile psychogène (84%), dysfonction érectile mixte (77%), dysfonction érectile organique (68%), personnes âgées (67%), diabète sucré (59 %), cardiopathie ischémique (69%), hypertension (68%), RTUP (61%), prostatectomie radicale (43%), lésion de la moelle épinière (83%), dépression (75%). L’innocuité et l’efficacité du sildénafil ont été maintenues dans des études à long terme.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane 60 minutes) d’administration orale à jeun. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 41% (extrêmes 25-63%). Après l’administration orale de sildénafil, l’ASC et la C max augmentent proportionnellement à la dose dans l’intervalle posologique recommandé (25-100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, le taux d’absorption est réduit avec un retard moyen de 60 minutes maximum et une réduction moyenne de C max de 29%.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre ( Vd ) du sildénafil est de 105 l, ce qui indique une distribution dans les tissus. Après une dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil est d’environ 440 ng / ml (CV 40%). Puisque le sildénafil (et son principal métabolite N-déméthylé circulant) est lié à 96% aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libre maximale moyenne du sildénafil est de 18 ng / ml (38 nM). La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales de médicament.

Chez les volontaires sains recevant du sildénafil (dose unique de 100 mg), moins de 0,0002% (188 ng en moyenne) de la dose administrée était présente dans l’éjaculat 90 minutes après l’administration.

Biotransformation

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie mineure). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite a un profil de sélectivité en phosphodiestérase similaire à celui du sildénafil et un pouvoir in vitro pour la PDE5 d’environ 50% de celui de la molécule mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40% de celles observées avec le sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d’environ 4 heures.

Élimination

La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 l / h, avec une demi-vie terminale de 3-5 h. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 80% de la dose administrée par voie orale) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13% de la dose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Personnes âgées

Les volontaires âgés en bonne santé (65 ans ou plus) présentaient une clairance réduite du sildénafil, entraînant des concentrations plasmatiques environ 90% plus élevées de sildénafil et de métabolites N-déméthylés que chez les jeunes volontaires sains (18-45 ans). En raison des différences d’âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique libre de sildénafil était d’environ 40%.

Insuffisance rénale:

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml / min), la pharmacocinétique du sildénafil n’a pas été modifiée après l’administration d’une dose orale unique de 50 mg. L’ASC et la Cmax moyennes du métabolite N-déméthylé ont respectivement augmenté de 126% et de 73%, comparativement aux volontaires appariés selon l’âge sans insuffisance rénale. Cependant, en raison de la forte variabilité inter-sujets, ces différences n’étaient pas statistiquement significatives. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant des augmentations moyennes de l’ASC et de la Cmax respectivement de 100% et 88% par rapport aux volontaires appariés selon l’âge. De plus, les valeurs de l’AUC et de la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées de 79% et 200% respectivement.

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l’ASC (84%) et de la C max (47%) par rapport aux volontaires appariés selon l’âge. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’a pas été étudiée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Cellulose microcristalline (E460)

Hydrogénophosphate de calcium anhydre

Croscarmellose sodique

Hypromellose (E464)

Stéarate de magnésium (E572)

Revêtement de film:

Lactose monohydraté

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine (E1518)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister PVC / Al-Foil contenant 1 comprimé pelliculé, dans un carton.

Plaquettes thermoformées perforées en PVC / Al-feuille contenant un comprimé pelliculé de 4 x 1, 8 x 1 ou 12 x 1, dans un carton.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

KRKA, jd, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

1 comprimé pelliculé: EU / 1/09/551/001

Comprimé pelliculé 4 x 1: EU / 1/09/551/002

Comprimé pelliculé 8 x 1: EU / 1/09/551/003

Comprimé pelliculé 12 x 1: EU / 1/09/551/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 septembre 2009

10. Date de révision du texte

14 mars 2013

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu