Visudyne 15 mg, poudre pour solution pour perfusion


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Visudyne ® 15 mg poudre pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 15 mg de vertéporfine.

Après reconstitution, 1 ml contient 2 mg de vertéporfine. 7,5 ml de solution reconstituée contiennent 15 mg de vertéporfine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion

Vert foncé à la poudre noire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Visudyne est indiqué pour le traitement de

– les adultes atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) exsudative (humide) avec une néovascularisation choroïdienne sous-fovéale (NVC) ou

– adultes présentant une néovascularisation choroïdienne sous-fovéale secondaire à une myopie pathologique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Visudyne doit être administré uniquement par des ophtalmologistes expérimentés dans la prise en charge des patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge ou de myopie pathologique.

Posologie

Adultes, y compris les personnes âgées (≥ 65 ans)

La thérapie photodynamique Visudyne (PDT) est un processus en deux étapes:

La première étape consiste en une perfusion intraveineuse de 10 minutes de Visudyne à une dose de 6 mg / m 2 de surface corporelle, diluée dans une solution pour perfusion de 30 ml (voir rubrique 6.6).

La deuxième étape est l’activation légère de Visudyne 15 minutes après le début de la perfusion (voir Mode d’administration).

Les patients doivent être réévalués tous les 3 mois. En cas de fuite récurrente de NVC, le traitement par Visudyne peut être administré jusqu’à 4 fois par an.

Traitement du deuxième oeil avec Visudyne

Il n’y a aucune donnée clinique pour soutenir le traitement concomitant du deuxième oeil. Cependant, si le traitement du deuxième œil est jugé nécessaire, il faut appliquer de la lumière sur le deuxième œil immédiatement après l’application de la lumière sur le premier œil, mais au plus tard 20 minutes après le début de la perfusion.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Le traitement par visudyne doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré ou une obstruction biliaire. Aucune expérience n’est disponible chez ces patients. Comme la vertéporfine est excrétée principalement par la voie biliaire (hépatique), une exposition accrue à la vertéporfine est possible. L’exposition à la vertéporfine n’est pas significativement augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir «Biotransformation» et «Élimination» à la rubrique 5.2) et ne nécessite aucun ajustement posologique.

Visudyne est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Visudyne n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, les caractéristiques pharmacologiques n’indiquent aucun besoin d’ajuster la dose (voir «Biotransformation» et «Élimination» à la section 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Visudyne dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Visudyne n’est pas indiqué dans cette population.

Méthode d’administration

Ce médicament est destiné à la perfusion intraveineuse uniquement.

Pour l’activation lumineuse de Visudyne, une diode laser générant une lumière rouge non thermique (longueur d’onde 689 nm ± 3 nm) est utilisée via un dispositif à fibre optique monté sur une lampe à fente et une lentille de contact appropriée. À l’intensité lumineuse recommandée de 600 mW / cm 2 , il faut 83 secondes pour délivrer la dose de lumière requise de 50 J / cm 2 .

La plus grande dimension linéaire de la lésion néovasculaire choroïdienne est estimée en utilisant l’angiographie à la fluorescéine et la photographie du fond d’œil. Les caméras de fond avec un grossissement compris entre 2,4 et 2,6X sont recommandées. Le point de traitement doit couvrir toute la néovascularisation, le sang et / ou la fluorescence bloquée. Pour assurer le traitement des limites de lésion mal délimitées, une marge supplémentaire de 500 μm doit être ajoutée autour de la lésion visible. Le bord nasal du point de traitement doit être à au moins 200 μm du bord temporal du disque optique. La taille maximale de la tache utilisée pour le premier traitement dans les études cliniques était de 6 400 μm. Pour le traitement des lésions qui sont plus grandes que la taille maximale du point de traitement, appliquez la lumière sur la plus grande zone possible de lésion active.

Il est important de suivre les recommandations ci-dessus pour obtenir l’effet optimal du traitement.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Visudyne est également contre-indiqué chez les patients atteints de porphyrie et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Insuffisance hépatique» à la rubrique 4.2).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Photosensibilité et exposition à la lumière

Les patients qui reçoivent Visudyne deviendront photosensibles pendant 48 heures après la perfusion. Pendant cette période, les patients doivent éviter d’exposer la peau, les yeux ou d’autres organes à la lumière directe du soleil ou à une lumière intérieure brillante telle qu’un salon de bronzage, un éclairage halogène ou un éclairage puissant dans les salles d’opération ou les cabinets dentaires. L’exposition prolongée à la lumière provenant de dispositifs médicaux émetteurs de lumière tels que les oxymètres de pouls devrait également être évitée pendant 48 heures après l’administration de Visudyne.

Si les patients doivent sortir à l’extérieur à la lumière du jour pendant les 48 heures suivant le traitement, ils doivent protéger leur peau et leurs yeux en portant des vêtements de protection et des lunettes de soleil foncées. Les filtres solaires UV ne sont pas efficaces contre les réactions de photosensibilité.

La lumière ambiante ambiante est sûre. Les patients ne devraient pas rester dans l’obscurité et devraient être encouragés à exposer leur peau à la lumière ambiante ambiante, car cela aidera à éliminer rapidement le médicament à travers la peau par un processus appelé photoblanchiment.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou une obstruction biliaire

Le traitement par visudyne doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou une obstruction des voies biliaires, car aucune expérience n’a été acquise chez ces patients. Comme la vertéporfine est excrétée principalement par la voie biliaire (hépatique), une exposition accrue à la vertéporfine est possible.

Risque de diminution sévère de la vision

Les patients qui subissent une sévère diminution de la vision (équivalente à 4 lignes ou plus) dans la semaine suivant le traitement ne doivent pas être traités à nouveau, au moins jusqu’à ce que leur vision soit complètement rétablie au niveau prétraitement et aux avantages et risques potentiels du traitement subséquent. ont été soigneusement examinés par le médecin traitant.

Extravasation de la solution pour perfusion

L’extravasation de Visudyne, en particulier si la zone affectée est exposée à la lumière, peut causer une douleur intense, une inflammation, un gonflement, des cloques ou une décoloration au site d’injection. Le soulagement de la douleur peut nécessiter un traitement analgésique. Une nécrose localisée (cutanée) au site d’injection après extravasation a également été rapportée. Si l’extravasation se produit, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. Protégez la zone touchée de la lumière vive jusqu’à ce que le gonflement et la décoloration aient disparu et placez des compresses froides sur le site d’injection. Pour éviter l’extravasation, une ligne intraveineuse à écoulement libre doit être établie avant de commencer la perfusion de Visudyne et la ligne doit être surveillée. La veine du bras la plus grande possible, de préférence l’antécubitale, doit être utilisée pour la perfusion et les petites veines dans le dos de la main doivent être évitées.

Réactions d’hypersensibilité

Des douleurs thoraciques, des réactions vasovagales et des réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion de Visudyne ont été rapportées. Les deux réactions vasovagales et d’hypersensibilité sont associées à des symptômes généraux tels que la syncope, la transpiration, les vertiges, les éruptions cutanées, la dyspnée, les bouffées vasomotrices et les changements dans la pression artérielle et la fréquence cardiaque. En de rares occasions, ces réactions peuvent être sévères et potentiellement inclure des convulsions. Les patients doivent être sous étroite surveillance médicale pendant la perfusion de Visudyne.

Anesthésie

Il n’y a pas de données cliniques sur l’utilisation de Visudyne chez les patients anesthésiés. Chez les porcs anesthésiés ou sous sédation, une dose de Visudyne significativement plus élevée que la dose recommandée chez les patients ayant reçu une injection en bolus a provoqué de graves effets hémodynamiques, y compris la mort, probablement en raison de l’activation du complément. Le pré-dosage avec la diphénhydramine a diminué ces effets, suggérant que l’histamine peut jouer un rôle dans ce processus. Cet effet n’a pas été observé chez les porcs non-sédatifs conscients ou chez les autres espèces, y compris l’homme. La vertéporfine à plus de 5 fois la concentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités, a provoqué un faible niveau d’activation du complément dans le sang humain in vitro . Aucune activation du complément cliniquement significative n’a été rapportée dans les essais cliniques, mais des réactions anaphylactiques ont été rapportées au cours de la surveillance post-commercialisation. Les patients doivent être sous étroite surveillance médicale pendant la perfusion de Visudyne et des précautions doivent être prises lorsque le traitement par Visudyne sous anesthésie générale est envisagé.

Autre

Visudyne contient de petites quantités d’hydroxytoluène butylé (E321), qui peut être irritant pour les yeux, la peau et les muqueuses. Par conséquent, il doit être lavé abondamment avec de l’eau en cas de contact direct.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’homme.

Autres agents photosensibilisants

Il est possible que l’utilisation concomitante d’autres médicaments photosensibilisants (par exemple, tétracyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfonylurée, médicaments hypoglycémiants, diurétiques thiazidiques et griséofulvine) puisse augmenter le risque de réactions de photosensibilité. Des précautions doivent donc être prises lors de l’utilisation concomitante de Visudyne et d’autres médicaments photosensibilisants (voir «Photosensibilité et exposition à la lumière» dans la rubrique 4.4).

Agents qui augmentent l’absorption de la vertéporfine dans l’endothélium vasculaire

Des agents tels que les inhibiteurs calciques, la polymixine B et la radiothérapie sont connus pour altérer l’endothélium vasculaire. Sur la base de données théoriques et en dépit du manque de preuves cliniques, ces agents pourraient entraîner une absorption accrue du tissu de la vertéporfine lorsqu’ils sont utilisés simultanément.

Les piégeurs de radicaux libres

Bien qu’il n’y ait aucune preuve clinique, les données théoriques suggèrent que les antioxydants (par exemple le bêta-carotène) ou les médicaments qui piègent les radicaux libres (par exemple diméthylsulfoxyde (DMSO), formiate, mannitol ou alcool) peuvent éteindre les espèces oxygénées activées par la vertéporfine. diminution de l’activité de la vertéporfine.

Médicaments qui antagonisent l’occlusion des vaisseaux sanguins

Puisque l’occlusion des vaisseaux sanguins est le mécanisme principal de l’action des vertéporfines, il existe une possibilité théorique que des agents tels que les vasodilatateurs et ceux qui diminuent la coagulation et l’agrégation plaquettaire (par exemple les inhibiteurs du thromboxane A2) puissent antagoniser l’action de la vertéporfine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible pour la vertéporfine. Des études chez l’animal ont montré des effets tératogènes chez une espèce (rat) (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Visudyne ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue (uniquement si le bénéfice justifie le risque potentiel pour le fœtus).

Allaitement maternel

La vertéporfine et son métabolite diacide sont excrétés dans le lait maternel en faibles quantités. Il ne doit donc pas être administré aux mères qui allaitent, ou l’allaitement doit être interrompu pendant 48 heures après l’administration.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la fertilité humaine pour la vertéporfine. Dans les études non cliniques, aucune altération de la fertilité et aucune génotoxicité n’ont été observées (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique est inconnue. Les patients en âge de procréer doivent être informés du manque de données sur la fertilité et Visudyne ne doit être administré qu’après avoir pris en compte les risques et les bénéfices individuels.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Après le traitement par Visudyne, les patients peuvent développer des troubles visuels transitoires tels qu’une vision anormale, une diminution de la vision ou des défauts du champ visuel pouvant interférer avec leur capacité à conduire ou à utiliser des machines. Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant que ces symptômes persistent.

4.8 Effets indésirables

La plupart des effets indésirables étaient légers à modérés et de nature transitoire. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de myopie pathologique étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints de DMLA.

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées à Visudyne (vertéporfine pour perfusion) sont les réactions au point d’injection (douleur, œdème, inflammation, extravasation, éruptions cutanées, hémorragie, décoloration) et les déficiences visuelles (vision floue, photopsie, acuité visuelle réduite et troubles visuels). défauts sur le terrain, y compris le scotome et les points noirs).

Les réactions défavorables suivantes ont été considérées potentiellement liées au traitement de Visudyne. Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organe et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100) , rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du système immunitaire

Commun

Hypersensibilité 1 .

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Hypercholesteraemia.

Troubles du système nerveux

Commun

Syncope, maux de tête, vertiges 1 .

Rare

Hyperesthésie

Pas connu

Réactions vasovagales 1 .

Troubles oculaires

Commun

Une acuité visuelle grave réduite 2 , une déficience visuelle telle qu’une acuité visuelle réduite, une vision floue ou floue, ou une photopsie, un défaut du champ visuel tel qu’un scotome, des auréoles grises ou sombres et des points noirs.

Rare

Décollement de la rétine, hémorragie rétinienne, hémorragie du vitré, œdème rétinien.

Rare

Ischémie rétinienne (vaisseau rétinien ou choroïdien non perfusé).

Pas connu

Déchirure épithéliale pigmentaire rétinienne, œdème maculaire.

Troubles cardiaques

Pas connu

Infarctus du myocarde 3 .

Troubles vasculaires

Rare

Hypertension.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Dyspnée 1 .

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

La nausée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Réaction de photosensibilité 4 .

Rare

Éruption cutanée, urticaire, prurit 1 .

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Douleur au site d’injection, œdème au site d’injection, inflammation au site d’injection, extravasation au point d’injection, asthénie.

Rare

Hypersensibilité au point d’injection, hémorragie au point d’injection, décoloration au point d’injection, pyrexie, douleur.

Rare

Malaise 1 .

Pas connu

Vésicules du site d’injection, nécrose du site d’injection.

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun

Douleur thoracique liée à la perfusion 5 , réaction liée à la perfusion principalement présentée comme une douleur au dos 5, 6 .

1 Des réactions vasovagales et des réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion de Visudyne ont été rapportées. Les symptômes généraux peuvent inclure des maux de tête, des malaises, une syncope, une hyperhydrose, des étourdissements, des éruptions cutanées, de l’urticaire, du prurit, de la dyspnée, des bouffées vasomotrices et des changements dans la tension artérielle et la fréquence cardiaque. En de rares occasions, ces réactions peuvent être sévères et potentiellement inclure des convulsions.

2 Acuité visuelle sévèrement réduite, équivalant à 4 lignes ou plus, dans les 7 jours suivant le traitement chez 2,1% des patients traités par vertéporfine dans les études cliniques oculaires de phase III contrôlées par placebo et chez moins de 1% des patients non contrôlés. études. La réaction est survenue principalement chez des patients présentant des lésions de CNV occultes seulement (4,9%) ou minimalement classiques chez des patients atteints de DMLA et n’a pas été rapportée chez des patients traités par placebo. Une récupération partielle de la vision a été observée chez certains patients.

3 Un infarctus du myocarde a été rapporté, en particulier chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires, parfois 48 heures après la perfusion.

4 réactions de photosensibilité (en 2.2 % de patients et <1 % des cours de Visudyne) sont survenus sous la forme d’un coup de soleil après exposition au soleil, habituellement dans les 24 heures suivant le traitement par Visudyne. De telles réactions doivent être évitées en respectant les instructions de protection contre la photosensibilité données à la section 4.4.

5 Douleurs dorsales et thoraciques liées à la perfusion, pouvant irradier vers d’autres zones, y compris, mais sans s’y limiter, le pelvis, la ceinture scapulaire ou la cage thoracique.

6 L’incidence plus élevée de maux de dos pendant la perfusion dans le groupe Visudyne n’a été associée à aucun signe d’hémolyse ou de réaction allergique et a généralement disparu à la fin de la perfusion.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Un surdosage du médicament et / ou de la lumière dans l’œil traité peut entraîner une non-perfusion non sélective des vaisseaux rétiniens normaux, avec possibilité de diminution sévère de la vision.

Un surdosage du médicament peut entraîner la prolongation de la période pendant laquelle le patient reste photosensible. Dans de tels cas, le patient doit prolonger la protection de la peau et des yeux contre la lumière directe du soleil ou la lumière intérieure brillante pendant une période proportionnelle à l’overdose donnée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents ophtalmologiques, antinéovascularisation, code ATC: S01LA01

Mécanisme d’action

La vertéporfine, également appelée monoacide dérivé de benzoporphyrine (BPD-MA), consiste en un mélange 1: 1 de régioisomères BPD-MA C et BPD-MA D également actifs. Il est utilisé comme médicament activé par la lumière (photosensibilisateur).

En soi, la dose cliniquement recommandée de vertéporfine n’est pas cytotoxique. Il ne produit des agents cytotoxiques que lorsqu’il est activé par la lumière en présence d’oxygène. Lorsque l’énergie absorbée par la porphyrine est transférée à l’oxygène, de l’oxygène singulet de courte durée très réactif est généré. L’oxygène singulet provoque des dommages aux structures biologiques dans la gamme de diffusion, conduisant à une occlusion vasculaire locale, à des dommages cellulaires et, dans certaines conditions, à la mort cellulaire.

La sélectivité de la PDT utilisant la vertéporfine est basée, en plus de l’exposition à la lumière localisée, sur l’absorption sélective et rapide et la rétention de la vertéporfine par des cellules à prolifération rapide incluant l’endothélium de la néovascularisation choroïdienne.

Efficacité clinique et sécurité

Dégénérescence maculaire liée à l’âge avec lésions sous-fovéales à prédominance classique

Visudyne a été étudié dans deux études multicentriques randomisées, contrôlées par placebo, à double-masquage (BPD OCR 002 A et B ou Traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge par thérapie photodynamique [TAP]). Un total de 609 patients ont été inclus (402 Visudyne, 207 placebo).

L’objectif était de démontrer l’efficacité et l’innocuité à long terme de la thérapie photodynamique avec la vertéporfine en limitant la diminution de l’acuité visuelle chez les patients présentant une néovascularisation choroïdienne sous-fovéale due à la dégénérescence maculaire liée à l’âge.

La principale variable d’efficacité était le taux de réponse, défini comme la proportion de patients ayant perdu moins de 15 lettres (équivalant à 3 lignes) d’acuité visuelle (mesurée avec les graphiques ETDRS) au 12ème mois par rapport à la ligne de base.

Les critères d’inclusion suivants ont été considérés pour le traitement: patients âgés de plus de 50 ans, présence de NVC secondaire à la DMLA, présence de lésions classiques dans la NVC (définie comme une zone bien délimitée de la fluorescence à l’angiographie), CNV subfoveally (impliqué le centre géométrique de la zone avasculaire fovéale), aire de CNV classique et occulte ≥50% de la surface totale de la lésion, plus grande dimension linéaire de la lésion ≤9 surface du disque de Macular Photocoagulation (MPS), et une meilleure acuité visuelle corrigée entre 34 et 73 lettres (soit environ 20/40 et 20/200) dans l’œil traité. La présence de lésions occultes du CNV (fluorescence non bien délimitée sur l’angiographie) a été autorisée.

Les résultats indiquent qu’à 12 mois, Visudyne était statistiquement supérieur au placebo en termes de proportion de patients répondant au traitement. Les études ont montré une différence de 15% entre les groupes de traitement (61% pour les patients traités par Visudyne par rapport à 46% des patients traités par placebo, p <0,001, analyse ITT). Cette différence de 15% entre les groupes de traitement a été confirmée à 24 mois (53% de Visudyne contre 38% de placebo, p <0,001).

Le sous-groupe de patients présentant des lésions de CNV à prédominance classique (N = 243, Visudyne 159, placebo 84) était plus susceptible de présenter un bénéfice thérapeutique plus important. Après 12 mois, ces patients ont montré une différence de 28% entre les groupes de traitement (67% pour les patients Visudyne par rapport à 39% pour les patients sous placebo, p <0,001); le bénéfice a été maintenu à 24 mois (59% contre 31%, p <0,001).

En ce qui concerne l’extension TAP:

Chez les patients suivis à partir du 24ème mois et traités au besoin par un traitement Visudyne non contrôlé et ouvert, les données de prolongation à long terme suggèrent que les résultats de la vision au 24 mois peuvent être maintenus jusqu’à 60 mois.

Dans l’étude TAP dans tous les types de lésions, le nombre moyen de traitements par an était de 3,5 dans la première année après le diagnostic et de 2,4 dans la seconde pour la phase randomisée contre placebo et de 1,3 dans la troisième année, 0,4 dans la quatrième et la cinquième année pour la phase d’extension en ouvert.

Aucun problème de sécurité supplémentaire n’a été identifié.

Dégénérescence maculaire liée à l’âge avec occulte sans lésions classiques

Le bénéfice du produit chez la population de patients atteints de DMLA qui ont une NVC sous-fovéale occulte avec des signes de progression récente ou en cours de la maladie n’a pas été démontré de manière cohérente.

Deux études randomisées, contrôlées par placebo, à double insu, multicentriques, de 24 mois (BPD OCR 003 AMD, ou vertéporfine en thérapie photodynamique-AMD [VIP-AMD] et BPD OCR 013, ou Visudyne en néovascularisation choroïdale occulte [VIO] ) ont été réalisées chez des patients atteints de DMLA caractérisés par une occultation sans NVC classique sous-fovéale.

L’étude VIO incluait des patients avec occulte sans CNV subfovéale classique avec un score d’acuité visuelle de 73-34 lettres (20 / 40-20 / 200), et des patients avec des lésions> 4 zones de disque MPS devaient avoir une acuité visuelle de base <65 lettres (<20/50). 364 patients (244 vertéporfine, 120 placebo) ont été inclus dans cette étude. Le paramètre d’efficacité primaire était le même que dans TAP (voir ci-dessus), avec un point final supplémentaire du mois 24 défini. Un autre paramètre d’efficacité a également été défini: la proportion de patients ayant perdu moins de 30 lettres (équivalant à 6 lignes) d’acuité visuelle aux mois 12 et 24 par rapport à la ligne de base. L’étude n’a pas montré de résultats statistiquement significatifs sur le paramètre d’efficacité primaire au mois 12 (taux de réponse de 15 lettres 62,7% contre 55,0%, p = 0,150, taux de réponse de 30 lettres 84,0% contre 83,3%, p = 0,868) ou au mois 24 (taux de réponse de 15 lettres 53,3% contre 47,5%, p = 0,300, taux de réponse de 30 lettres 77,5% contre 75,0%, p = 0,602). Un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu Visudyne, comparativement à ceux ayant reçu le placebo, a présenté des effets indésirables (88,1% contre 81,7%), des effets indésirables associés (23,0% contre 7,5%), des événements menant à l’abandon (11,9% contre 3,3%) et événements menant à la mort (n = 10 [4,1%] versus n = 1 [0,8%]). Aucun décès n’a été considéré comme lié au traitement.

Le VIP-AMD comprenait des patients avec occulte sans CNV subfovéale classique avec un score d’acuité visuelle de> 50 lettres (20/100). Cette étude incluait également des patients ayant une NVC classique avec un score d’acuité visuelle> 70 lettres (20/40). 339 patients (225 vertéporfine, 114 placebo) ont été inclus dans cette étude. Le paramètre d’efficacité était le même que dans TAP et VIO (voir ci-dessus). Au 12ème mois, l’étude n’a pas montré de résultats statistiquement significatifs sur le paramètre d’efficacité primaire (taux de réponse 49,3% contre 45,6%, p = 0,517). Au 24ème mois, une différence statistiquement significative de 12,9% en faveur de Visudyne par rapport au placebo a été observée (46,2% contre 33,3%, p = 0,023). Un groupe de patients occultes sans lésions classiques (n = 258) a montré une différence statistiquement significative de 13,7% en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45,2% contre 31,5%, p = 0,032). Un pourcentage plus élevé de patients traités par Visudyne ont présenté des effets indésirables (89,3% contre 82,5%), des effets indésirables associés (42,7% contre 18,4%) et des événements menant à l’abandon (6,2% contre 0,9%). Un pourcentage inférieur de patients Visudyne a eu des événements menant à la mort (n = 4 [1,8%] contre n = 3 [2,6%]); aucun décès n’a été considéré comme lié au traitement.

Myopie pathologique

Une étude randomisée multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) a été menée chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne sous-fovéale causée par une myopie pathologique. Un total de 120 patients (81 Visudyne, 39 placebo) ont été inclus dans l’étude. La posologie et les retraitements étaient les mêmes que dans les études AMD.

Au 12ème mois, Visudyne présentait un bénéfice sur le critère principal d’efficacité (pourcentage de patients ayant perdu moins de 3 lignes d’acuité visuelle) – 86% pour Visudyne versus 67% pour le placebo, p = 0,011. Le pourcentage de patients ayant perdu moins de 1,5 ligne était de 72% pour Visudyne et de 44% pour le placebo (p = 0,003).

Au 24e mois, 79% des patients sous Visudyne contre 72% des patients sous placebo avaient perdu moins de 3 lignes d’acuité visuelle (p = 0,38). Le pourcentage de patients ayant perdu moins de 1,5 ligne était de 64% pour Visudyne et de 49% pour le placebo (p = 0,106).

Cela indique que le bénéfice clinique peut diminuer avec le temps.

En ce qui concerne l’extension VIP-PM:

Chez les patients suivis à partir du 24ème mois et traités au besoin par un traitement Visudyne non contrôlé et ouvert, les données de prolongation à long terme suggèrent que les résultats de la vision au 24 mois peuvent être maintenus jusqu’à 60 mois.

Dans l’étude VIP-PM en myopie pathologique, le nombre moyen de traitements par an était de 3,5 dans la première année après le diagnostic et de 1,8 dans la seconde pour la phase randomisée contrôlée contre placebo et de 0,4 dans la troisième année, 0,2 dans la quatrième et la cinquième année pour la phase d’extension en ouvert.

Aucun problème de sécurité supplémentaire n’a été identifié.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les deux régioisomères de la vertéporfine présentent des propriétés pharmacocinétiques similaires de distribution et d’élimination et ainsi les deux isomères sont considérés comme une vertéporfine dans son ensemble du point de vue pharmacocinétique.

Distribution

C max après une perfusion de 10 minutes de 6 et 12 mg / m2 de surface corporelle dans la population cible est d’environ 1,5 et 3,5 ug / ml, respectivement. Le volume de distribution d’environ 0,60 l / kg à l’état d’équilibre et la clairance d’environ 101 ml / h / kg ont été rapportés après une perfusion de 10 minutes dans une gamme de doses de 3-14 mg / m 2 . Une variation interindividuelle maximale de 2 fois les concentrations plasmatiques à la C max (immédiatement après la fin de la perfusion) et au moment de l’administration légère a été observée pour chaque dose de Visudyne administrée.

Dans le sang humain total, 90% de la vertéporfine est associée au plasma et 10% aux cellules sanguines, très peu associées à la membrane. Dans le plasma humain, 90% de la vertéporfine est associée à des fractions de lipoprotéines plasmatiques et environ 6% sont associées à l’albumine.

Biotransformation

Le groupe ester de la vertéporfine est hydrolysé par le plasma et les estérases hépatiques, conduisant à la formation de dérivé de benzoporphyrine diacide (BPD-DA). Le BPD-DA est également un photosensibilisateur mais son exposition systémique est faible (5 à 10% de l’exposition à la vertéporfine, ce qui suggère que la majeure partie de la substance active est éliminée inchangée). Les études in vitro n’ont montré aucune implication significative du métabolisme oxydatif par les enzymes du cytochrome P450 .

Élimination

Les valeurs moyennes de la demi-vie d’élimination plasmatique variaient d’environ 5-6 heures pour la vertéporfine.

L’excrétion combinée de la vertéporfine et du BPD-DA dans l’urine humaine était inférieure à 1%, ce qui suggère une excrétion biliaire.

Linéarité / non-linéarité

L’étendue de l’exposition et la concentration plasmatique maximale sont proportionnelles à la dose entre 6 et 20 mg / m 2 .

Populations spéciales

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Bien que les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC du plasma chez les patients âgés ayant reçu la vertéporfine soient plus élevées que chez les jeunes volontaires ou les patients, ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Insuffisance hépatique

Dans une étude portant sur des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (définie comme ayant subi deux tests hépatiques anormaux au moment de l’inclusion), l’ASC et la C max n’étaient pas significativement différentes du groupe témoin. Cependant, la demi-vie a été significativement augmentée d’environ 20%.

Insuffisance rénale

Aucune étude sur la pharmacocinétique de la vertéporfine chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a été rapportée. L’excrétion rénale de la vertéporfine et de son métabolite est minime (<1% de la dose de vertéporfine) et, par conséquent, des changements cliniquement significatifs de l’exposition de la vertéporfine chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont peu probables.

Groupes ethniques / races

La pharmacocinétique de la vertéporfine a été rapportée chez des hommes caucasiens et japonais en bonne santé après une dose de 6 mg / m 2 par perfusion de 10 minutes.

Effets du genre

À la dose prévue, les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement affectés par le sexe.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité à dose unique et répétée

La toxicité aiguë et dépendante de la lumière de la vertéporfine a été caractérisée par des lésions localisées des tissus profonds, dépendantes de la dose, en conséquence de l’effet pharmacologique de la PDT avec la vertéporfine. La toxicité observée après des doses multiples de vertéporfine sans lumière était principalement associée à des effets sur le système hématopoïétique. L’étendue et la gravité de ces effets étaient constantes dans toutes les études et dépendaient de la dose de médicament et de la durée du traitement.

La toxicité ophtalmique

Les niveaux de toxicité oculaire chez les lapins et les singes en bonne santé, en particulier sur la rétine / choroïde, étaient corrélés avec la dose de médicament, la dose de lumière et l’heure du traitement par la lumière. Une étude de toxicité rétinienne chez des chiens en bonne santé avec une vertéporfine intraveineuse et la lumière ambiante sur l’œil n’a montré aucune toxicité oculaire liée au traitement.

Toxicité pour la reproduction

Chez des rates gravides, des doses intraveineuses de vertéporfine de 10 mg / kg / jour (exposition humaine d’environ 40 fois à 6 mg / m 2 basée sur l’ASC chez les rats femelles) étaient associées à une incidence accrue d’anophtalmie / microphtalmie et à des doses de 25 mg. / kg / jour (environ 125 fois l’exposition humaine à 6 mg / m 2 basée sur l’ASC des rats femelles) était associée à une augmentation de l’incidence des côtes ondulées et de l’anophtalmie / microphtalmie. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les lapins à des doses allant jusqu’à 10 mg / kg / jour (environ 20 fois l’exposition humaine à 6 mg / m 2 selon la surface corporelle).

Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé chez des rats ayant reçu des doses de vertéporfine intraveineuse allant jusqu’à 10 mg / kg / jour (environ 60 et 40 fois l’exposition humaine à 6 mg / m 2 selon l’ASC chez les rats mâles et femelles, respectivement).

Cancérogénicité

Aucune étude n’a été menée pour évaluer le potentiel cancérogène de la vertéporfine.

Mutagénicité

La vertéporfine n’était pas génotoxique en l’absence ou en présence de lumière dans la batterie habituelle de tests génotoxiques. Cependant, la thérapie photodynamique (PDT) induit la formation d’espèces réactives de l’oxygène et entraîne des dommages à l’ADN, notamment des ruptures de brins d’ADN, des sites labiles, des dégradations de l’ADN et des réticulations ADN-protéine pouvant entraîner des aberrations chromosomiques. les échanges de chromatides (SCE) et les mutations. On ne sait pas comment le potentiel de dommages à l’ADN avec les agents PDT se traduit par un risque pour l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Phosphatidylglycérol d’oeuf

Dimyristoyl phosphatidylcholine

Palmitate d’ascorbyle

Hydroxytoluène butylé (E321)

6.2 Incompatibilités

Visudyne précipite dans une solution de chlorure de sodium. N’utilisez pas de solutions normales de chlorure de sodium ou d’autres solutions parentérales.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Durée de conservation dans le flacon scellé

4 années

Durée de conservation après reconstitution et dilution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 25 ° C. D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps de stockage et les conditions d’utilisation avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas durer plus de 4 heures en dessous de 25 ° C à l’abri de la lumière.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

15 mg de poudre pour solution pour perfusion dans un flacon en verre à usage unique (type I), scellé avec un bouchon de bromobutyle et un capuchon amovible en aluminium.

Pack contenant 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstituer Visudyne dans 7,0 ml d’eau pour préparations injectables pour obtenir 7,5 ml d’une solution à 2,0 mg / ml. Visudyne reconstitué est une solution opaque vert foncé. Il est recommandé d’inspecter Visudyne reconstitué visuellement pour déceler la présence de particules et la décoloration avant l’administration. Pour une dose de 6 mg / m2 de surface corporelle (voir rubrique 4.2), diluer la quantité nécessaire de solution de Visudyne dans une solution de dextrose à 50 mg / ml (5%) pour perfusion jusqu’à un volume final de 30 ml. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium (voir rubrique 6.2). L’utilisation d’un filtre à ligne de perfusion standard avec des membranes hydrophiles (telles que le polyéthersulfone) d’une taille de pores d’au moins 1,2 μm est recommandée .

Le flacon et toute partie inutilisée de la solution reconstituée doivent être jetés après usage unique.

Si le produit est renversé, il doit être contenu et essuyé avec un chiffon humide. Le contact avec les yeux et la peau doit être évité. L’utilisation de gants en caoutchouc et d’une protection oculaire est recommandée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/00/140/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 27 juillet 2000

Date du dernier renouvellement: 05 mai 2010

10. Date de révision du texte

12 octobre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

Catégorie juridique

POM