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1. Nom du médicament

ViraferonPeg 50 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

ViraferonPeg 80 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

ViraferonPeg 100 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

ViraferonPeg 120 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

ViraferonPeg 150 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

2. Composition qualitative et quantitative

ViraferonPeg 50 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 50 microgrammes de peginterféron alfa-2b mesurés sur une base protéique.

Chaque stylo prérempli contient 50 microgrammes / 0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution selon les recommandations.

ViraferonPeg 80 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 80 microgrammes de peginterféron alfa-2b mesurés sur une base protéique.

Chaque stylo prérempli contient 80 microgrammes / 0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution selon les recommandations.

ViraferonPeg 100 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 100 microgrammes de peginterféron alfa-2b mesurés sur une base protéique.

Chaque stylo prérempli contient 100 microgrammes / 0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution selon les recommandations.

ViraferonPeg 120 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 120 microgrammes de peginterféron alfa-2b mesurés sur une base protéique.

Chaque stylo prérempli contient 120 microgrammes / 0,5 ml de peginterféron alfa-2b après reconstitution, tel que recommandé.

ViraferonPeg 150 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 150 microgrammes de peginterféron alfa-2b mesurés sur une base protéique.

Chaque stylo prérempli contient 150 microgrammes / 0,5 ml de peginterféron alfa-2b une fois reconstitué tel que recommandé.

La substance active est un conjugué covalent d’interféron alfa-2b * recombinant avec du monométhoxy polyéthylène glycol. L’activité de ce produit ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de même classe thérapeutique (voir rubrique 5.1).

* produit par la technologie de l’ADNr dans des cellules de E. coli hébergeant un hybride plasmidique génétiquement modifié englobant un gène d’interféron alfa-2b provenant de leucocytes humains.

Excipients à effet connu:

Chaque stylo prérempli contient 40 mg de saccharose par 0,5 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli.

Poudre blanche.

Solvant clair et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Adultes (trithérapie)

ViraferonPeg en association avec la ribavirine et le bocéprévir (trithérapie) est indiqué pour le traitement de l’infection chronique par le génotype 1 de l’hépatite C (CHC) chez les patients adultes (18 ans et plus) atteints d’hépatopathie non traitée ou ayant échoué (voir section 5.1).

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine et du bocéprévir lorsque ViraferonPeg doit être utilisé en association avec ces médicaments.

Adultes (bithérapie et monothérapie)

ViraferonPeg est indiqué pour le traitement des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de CHC positifs pour l’ARN du virus de l’hépatite C (ARN-VHC), y compris les patients présentant une cirrhose compensée et / ou co-infectés par un VIH cliniquement stable. section 4.4).

ViraferonPeg en association avec la ribavirine (bithérapie) est indiqué pour le traitement de l’infection CHC chez les patients adultes non préalablement traités, y compris les patients ayant une co-infection VIH cliniquement stable et chez les patients adultes ayant échoué un traitement antérieur par interféron alpha (pégylé ou non). association de ribavirine ou d’interféron alpha monothérapie (voir rubrique 5.1).

L’interféron en monothérapie, y compris ViraferonPeg, est indiqué principalement en cas d’intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

S’il vous plaît se référer à la ribavirine RCP lorsque ViraferonPeg doit être utilisé en combinaison avec la ribavirine.

Population pédiatrique (bithérapie)

ViraferonPeg est indiqué en association avec la ribavirine pour le traitement des enfants de 3 ans et plus et des adolescents atteints d’hépatite C chronique, non traités auparavant, sans décompensation hépatique, et qui sont positifs à l’ARN-VHC.

Lorsqu’on décide de ne pas reporter le traitement à l’âge adulte, il est important de considérer que la polythérapie induit une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter devrait être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).

S’il vous plaît se référer à la ribavirine RCP pour les capsules ou une solution buvable lorsque ViraferonPeg doit être utilisé en association avec la ribavirine.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’hépatite C.

Posologie

ViraferonPeg doit être administré en une injection sous-cutanée hebdomadaire. La dose administrée chez l’adulte dépend de son utilisation en association (bithérapie ou trithérapie) ou en monothérapie.

Thérapie de combinaison de ViraferonPeg (bitherapy ou tritherapy)

Bithérapie (ViraferonPeg avec ribavirine): s’applique à tous les patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus.

Trithérapie (ViraferonPeg avec ribavirine et bocéprévir): s’applique aux patients adultes porteurs d’un CHC de génotype 1.

Adultes – Dose à administrer

ViraferonPeg 1,5 microgrammes / kg / semaine en association avec des capsules de ribavirine.

La dose prévue de 1,5 μg / kg de ViraferonPeg à utiliser en association avec la ribavirine peut être délivrée dans les catégories de poids avec les dosages ViraferonPeg selon le Tableau 1 . Les capsules de ribavirine doivent être administrées par voie orale chaque jour en deux doses fractionnées avec de la nourriture (matin et soir).

Tableau 1 Dosage pour la thérapie combinée *

Poids corporel (kg)

ViraferonPeg

Capsules de ribavirine

La force de ViraferonPeg

(μg / 0,5 ml)

Administrer une fois par semaine

(ml)

Dose quotidienne totale de ribavirine

(mg)

Nombre de capsules

(200 mg)

<40

50

0.5

800

4 a

40-50

80

0,4

800

4 a

51-64

80

0.5

800

4 a

65-75

100

0.5

1,000

5 b

76-80

120

0.5

1,000

5 b

81-85

120

0.5

1 200

6 c

86-105

150

0.5

1 200

6 c

> 105

150

0.5

1 400

7 j

a: 2 matin, 2 soir

b: 2 matin, 3 soir

c: 3 matin, 3 soir

d: 3 matin, 4 soir

* Se référer au RCP du bocéprévir pour plus de détails sur la dose de bocéprévir à administrer en trithérapie.

Adultes – Durée du traitement – Patients naïfs

Trithérapie: Consulter le RCP pour le bocéprévir.

Bithérapie: Prévisibilité de la réponse virologique soutenue – Les patients infectés par le virus de génotype 1 qui ne parviennent pas à induire l’ARN-VHC indétectable ou qui démontrent une réponse virologique adéquate à la semaine 4 ou 12 sont très peu susceptibles de devenir des répondeurs virologiques soutenus. 5.1).

• Génotype 1:

– Les patients qui ont un ARN-VHC indétectable à la semaine 12 du traitement doivent poursuivre le traitement pendant neuf mois (soit un total de 48 semaines).

– Les patients présentant une baisse détectable mais ≥ 2 log du taux d’ARN du VHC par rapport au départ à la semaine 12 doivent être réévalués à la semaine 24 du traitement et, si l’ARN du VHC est indétectable, ils doivent poursuivre le traitement complet (48 semaines). Cependant, si l’ARN-VHC est toujours détectable à la semaine de traitement 24, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

– Dans le sous-groupe de patients infectés par le génotype 1 et dont la charge virale est faible (<600 000 UI / ml), l’ARN-VHC est négatif à la semaine 4 et l’ARN-VHC reste négatif à la 24ème semaine. cours de traitement de semaine ou poursuivi pendant 24 semaines supplémentaires (c.-à-d. 48 semaines de traitement). Cependant, une durée globale de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de récidive qu’une durée de traitement de 48 semaines (voir rubrique 5.1).

• Génotypes 2 ou 3:

Il est recommandé que tous les patients soient traités par bithérapie pendant 24 semaines, à l’exception des patients co-infectés par le VHC et le VIH qui devraient recevoir 48 semaines de traitement.

• Génotype 4:

En général, les patients infectés par le génotype 4 sont considérés comme plus difficiles à traiter et les données d’étude limitées (n = 66) indiquent qu’ils sont compatibles avec une durée de traitement par bithérapie comme pour le génotype 1.

Adultes – Durée du traitement – Co-infection VHC / VIH

Bithérapie : La durée de traitement recommandée pour les patients co-infectés par le VHC et le VIH est de 48 semaines avec la bithérapie, quel que soit le génotype.

Prévisibilité de la réponse et de la non-réponse dans la co-infection VHC / VIH – Une réponse virologique précoce à la semaine 12, définie comme une diminution de la charge virale de 2 log ou des taux indétectables d’ARN-VHC, a été prédit pour une réponse prolongée. La valeur prédictive négative de la réponse prolongée chez les patients co-infectés VHC / VIH traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine était de 99% (67/68, étude 1) (voir rubrique 5.1). Une valeur prédictive positive de 50% (52/104, étude 1) a été observée chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH recevant une bithérapie.

Adultes – Durée du traitement – Retraitement

Trithérapie: Consulter le RCP pour le bocéprévir.

Bithérapie: Prévisibilité de la réponse virologique soutenue – Tous les patients, quel que soit leur génotype, qui ont démontré un ARN-VHC sérique inférieur aux limites de détection à la semaine 12 devraient recevoir 48 semaines de bithérapie. Les patients retraités qui n’obtiennent pas de réponse virologique (c’est-à-dire que l’ARN du VHC est inférieur aux limites de détection) à la semaine 12 ne sont pas susceptibles de devenir des répondeurs virologiques soutenus après 48 semaines de traitement (voir également rubrique 5.1).

Une durée de retraitement supérieure à 48 semaines chez les patients non répondeurs de génotype 1 n’a pas été étudiée avec l’association pégylée interféron alfa-2b et ribavirine.

Population pédiatrique (bithérapie seulement) – Dose à administrer

Le dosage chez les enfants de 3 ans et plus et chez les adolescents est déterminé par la surface corporelle de ViraferonPeg et par le poids corporel de la ribavirine. La dose recommandée de ViraferonPeg est de 60 μg / m 2 / semaine par voie sous-cutanée en association avec la ribavirine 15 mg / kg / jour par voie orale en deux doses fractionnées avec de la nourriture (matin et soir).

Population pédiatrique (bithérapie seulement) – Durée du traitement

• Génotype 1:

La durée recommandée du traitement par bithérapie est de 1 an. Par extrapolation des données cliniques sur la thérapie combinée avec l’interféron standard chez les enfants (valeur prédictive négative de 96% pour l’interféron alfa-2b / ribavirine), les patients qui n’obtiennent pas de réponse virologique à 12 semaines sont hautement improbables. Par conséquent, il est recommandé d’interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant l’association ViraferonPeg / ribavirine si l’ARN-VHC de la semaine 12 a chuté <2 log 10 comparativement au prétraitement ou s’ils ont un ARN-VHC détectable à la semaine 24 du traitement.

• Génotype 2 ou 3:

La durée recommandée du traitement par bithérapie est de 24 semaines.

• Génotype 4:

Seulement 5 enfants et adolescents avec Génotype 4 ont été traités dans l’essai clinique ViraferonPeg / ribavirin. La durée recommandée du traitement par bithérapie est de 1 an. Il est recommandé d’interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant l’association ViraferonPeg / ribavirine si l’ARN-VHC de la semaine 12 a chuté <2 log 10 comparativement au prétraitement ou s’ils ont un ARN-VHC détectable à la semaine 24 du traitement.

ViraferonPeg en monothérapie – Adultes

Dose à administrer

En monothérapie, le régime ViraferonPeg est de 0,5 ou 1,0 μg / kg / semaine. La plus faible concentration de ViraferonPeg disponible est de 50 μg / 0,5 ml; par conséquent, pour les patients prescrits à raison de 0,5 μg / kg / semaine, les doses doivent être ajustées en fonction du volume, comme indiqué dans le tableau 2 . Pour la dose de 1,0 μg / kg, des ajustements de volume similaires peuvent être effectués ou d’autres concentrations peuvent être utilisées comme indiqué dans le Tableau 2 . ViraferonPeg en monothérapie n’a pas été étudié chez les patients co-infectés VHC / VIH.

Tableau 2 Dosage en monothérapie

0,5 μg / kg

1,0 μg / kg

Poids corporel (kg)

La force de ViraferonPeg

(μg / 0,5 ml)

Administrer une fois par semaine

(ml)

La force de ViraferonPeg

(μg / 0,5 ml)

Administrer une fois par semaine

(ml)

30-35

50 *

0,15

80

0,2

36-45

50

0,2

50

0,4

46-56

50

0,25

50

0.5

57-72

80

0,2

80

0,4

73-88

50

0,4

80

0.5

89-106

50

0.5

100

0.5

107-120 **

80

0,4

120

0.5

La livraison minimale pour stylo est de 0,2 ml.

* Doit utiliser le flacon.

** Pour les patients de plus de 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids individuel du patient. Cela peut nécessiter des combinaisons de différents dosages et volumes de dose de ViraferonPeg.

Durée du traitement

Pour les patients qui présentent une réponse virologique à la semaine 12, le traitement doit être poursuivi pendant au moins une autre période de trois mois (soit un total de six mois). La décision d’étendre le traitement à une année de traitement devrait être fondée sur des facteurs pronostiques (p. Ex., Génotype, âge> 40 ans, sexe masculin, fibrose de pontage).

Modification de dose pour tous les patients (monothérapie et traitement combiné)

Si des effets indésirables graves ou des anomalies biologiques se développent pendant le traitement par ViraferonPeg en monothérapie ou en association, les doses de ViraferonPeg et / ou de ribavirine doivent être modifiées de manière appropriée, jusqu’à ce que les effets indésirables diminuent. La réduction de la dose de bocéprévir n’est pas recommandée. Le bocéprévir ne doit pas être administré en l’absence de ViraferonPeg et de ribavirine.

Comme l’observance peut être importante pour l’issue du traitement, la dose de ViraferonPeg et de ribavirine doit être maintenue aussi près que possible de la dose standard recommandée. Des lignes directrices ont été élaborées dans des essais cliniques pour la modification de la dose.

Directives de réduction de dose de thérapie de combinaison

Tableau 2a Directives de modification de dose pour la thérapie de combinaison basée sur des paramètres de laboratoire

Valeurs de laboratoire

Réduire uniquement la dose quotidienne de ribavirine (voir note 1) si:

Réduire uniquement la dose de ViraferonPeg (voir note 2) si:

Cesser le traitement combiné si:

Hémoglobine

≥ 8,5 g / dl et <10 g / dl

<8,5 g / dl

Adultes: Hémoglobine chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque stable

Enfants et adolescents: non applicable

≥ 2 g / dl diminution de l’hémoglobine au cours de toute

période de quatre semaines pendant le traitement

(réduction de dose permanente)

<12 g / dl après quatre semaines de réduction de la dose

Leucocytes

≥ 1,0 x 10 9 / l, et <1,5 x 10 9 / ll

<1,0 x 10 9 / l

Neutrophiles

≥ 0,5 x 10 9 / l, et <0,75 x 10 9 / l

<0,5 x 10 9 / l

Plaquettes

≥ 25 x 10 9 / l, et <50 x 10 9 / l (adultes)

≥ 50 x 10 9 / l, et <70 x 10 9 / l (enfants et adolescents)

<25 x 10 9 / l (adultes)

<50 x 10 9 / l (enfants et adolescents)

Bilirubin – direct

2,5 x ULN *

Bilirubine – indirect

> 5 mg / dl

> 4 mg / dl

(pour> 4 semaines)

Créatinine sérique

> 2,0 mg / dl

Liquidation de créatinine

Arrêtez la ribavirine si CrCL <50ml / min

Alanine aminotransférase

(ALT)

ou

Aspartate aminotransférase

(AST)

2 x base et

> 10 x ULN *

2 x base et

> 10 x ULN *

* Limite supérieure de la normale

Note 1: Chez les patients adultes, la première dose de ribavirine est réduite de 200 mg / jour (sauf chez les patients recevant les 1 400 mg, la réduction de dose doit être de 400 mg / jour). Si nécessaire, la réduction de la dose de ribavirine est de 200 mg / jour. Les patients dont la dose de ribavirine est réduite à 600 mg par jour reçoivent une capsule de 200 mg le matin et deux capsules de 200 mg le soir.

Chez les enfants et les adolescents, la première dose de ribavirine est réduite à 12 mg / kg / jour, la deuxième dose de ribavirine est réduite à 8 mg / kg / jour.

Note 2: Chez les patients adultes, la première réduction de ViraferonPeg est de 1 μg / kg / semaine. Si nécessaire, la deuxième réduction de dose de ViraferonPeg est de 0,5 μg / kg / semaine. Pour les patients sous ViraferonPeg en monothérapie: se référer à la section des directives de réduction de dose en monothérapie pour la réduction de la dose.

Chez les enfants et les adolescents, la première dose de ViraferonPeg est réduite à 40 μg / m 2 / semaine, la deuxième réduction de ViraferonPeg à 20 μg / m 2 / semaine.

La réduction de la dose de ViraferonPeg chez les adultes peut être réalisée en réduisant le volume prescrit ou en utilisant une dose plus faible comme indiqué dans le tableau 2b . La réduction de dose de ViraferonPeg chez les enfants et les adolescents est accomplie en modifiant la dose recommandée dans un processus en deux étapes de la dose initiale originale de 60 μg / m 2 / semaine, à 40 μg / m 2 / semaine, puis à 20 μg / m 2 / semaine, si nécessaire.

Tableau 2b Réduction de la dose en deux étapes de ViraferonPeg en association chez l’adulte

Première réduction de dose à ViraferonPeg 1 μg / kg

Deuxième réduction de dose à ViraferonPeg 0,5 μg / kg

Poids

(kg)

La force de ViraferonPeg

(μg / 0,5 ml)

Quantité de ViraferonPeg à administrer

(μg)

Volume de ViraferonPeg à administrer

(ml)

Poids

(kg)

La force de ViraferonPeg

(μg / 0,5 ml)

Quantité de ViraferonPeg à administrer

(μg)

Volume de ViraferonPeg à administrer

(ml)

<40

50

35

0,35

<40

50

20

0,2

40 – 50

120

48

0,2

40 – 50

50

25

0,25

51 – 64

80

56

0,35

51 – 64

80

32

0,2

65 – 75

100

70

0,35

65 – 75

50

35

0,35

76 – 85

80

80

0.5

76 – 85

120

48

0,2

86 – 105

120

96

0,4

86 – 105

50

50

0.5

> 105

150

105

0,35

> 105

80

64

0,4

ViraferonPeg en monothérapie lignes directrices de réduction de la dose chez les adultes

Les directives de modification de dose pour les patients adultes qui utilisent la monothérapie ViraferonPeg sont montrées dans le tableau 3a .

Tableau 3a Directives de modification de dose pour ViraferonPeg en monothérapie chez l’adulte en fonction des paramètres de laboratoire

Valeurs de laboratoire

Réduire ViraferonPeg à une demi-dose si:

Cessez ViraferonPeg si:

Neutrophiles

≥ 0,5 x 10 9 / l, et <0,75 x 10 9 / l

<0,5 x 10 9 / l

Plaquettes

≥ 25 x 10 9 / l, et <50 x 10 9 / l

<25 x 10 9 / l

Chez les patients adultes qui prennent 0,5 μg / kg de ViraferonPeg en monothérapie, on peut réduire la dose en réduisant le volume prescrit de moitié, comme le montre le tableau 3b .

Tableau 3b Dose de ViraferonPeg réduite (0,25 μg / kg) pour le schéma de monothérapie à 0,5 μg / kg chez l’adulte

Poids

(kg)

La force de ViraferonPeg

(μg / 0,5 ml)

Quantité de ViraferonPeg à administrer

(μg)

Volume de ViraferonPeg à administrer

(ml)

30-35

50 *

8

0,08

36-45

50 *

dix

0.1

46-56

50 *

13

0,13

57-72

80 *

16

0.1

73-88

50

20

0,2

89-106

50

25

0,25

107-120 **

80

32

0,2

La livraison minimale pour stylo est de 0,2 ml.

* Doit utiliser le flacon.

** Pour les patients de plus de 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids individuel du patient. Cela peut nécessiter des combinaisons de différents dosages et volumes de dose de ViraferonPeg.

Pour les patients adultes qui utilisent 1,0 μg / kg de ViraferonPeg en monothérapie, la réduction de dose peut être réalisée en réduisant le volume prescrit de moitié ou en utilisant une dose plus faible, comme indiqué dans le Tableau 3c .

Tableau 3c Dose de ViraferonPeg réduite (0,5 μg / kg) pour le schéma de monothérapie à 1,0 μg / kg chez l’adulte

Poids

(kg)

La force de ViraferonPeg

(μg / 0,5 ml)

Quantité de ViraferonPeg à administrer

(μg)

Volume de ViraferonPeg à administrer

(ml)

30-35

50 *

15

0,15

36-45

50

20

0,20

46-56

50

25

0,25

57-72

80

32

0,2

73-88

50

40

0,4

89-106

50

50

0.5

107-120 **

80

64

0,4

La livraison minimale pour stylo est de 0,2 ml.

* Doit utiliser le flacon.

** Pour les patients de plus de 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids individuel du patient. Cela peut nécessiter des combinaisons de différents dosages et volumes de dose de ViraferonPeg.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Monothérapie

ViraferonPeg doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré (clairance de la créatinine 30-50 ml / minute), la dose initiale de ViraferonPeg doit être réduite de 25%. Les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml / minute) doivent réduire la dose initiale de ViraferonPeg de 50%. Les données ne sont pas disponibles pour l’utilisation de ViraferonPeg chez les patients ayant une clairance de la créatinine <15 ml / minute (voir rubrique 5.2). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris ceux sous hémodialyse, doivent être étroitement surveillés. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, le traitement par ViraferonPeg doit être arrêté.

Thérapie de combinaison

Les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml / minute ne doivent pas être traités avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine (voir ribavirine RCP). Lorsqu’ils sont administrés en association , les patients présentant une insuffisance rénale doivent faire l’objet d’une surveillance plus étroite en ce qui concerne le développement de l’anémie.

Insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité du traitement par ViraferonPeg n’ont pas été évaluées chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère. Par conséquent, ViraferonPeg ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n’y a pas d’effets apparents liés à l’âge sur la pharmacocinétique de ViraferonPeg. Les données provenant de patients âgés traités avec une dose unique de ViraferonPeg suggèrent qu’aucune modification de la dose de ViraferonPeg n’est nécessaire en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

ViraferonPeg peut être utilisé en association avec la ribavirine chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus.

Méthode d’administration

ViraferonPeg doit être administré par injection sous-cutanée. Pour des informations spéciales sur la manipulation, voir la section 6.6. Les patients peuvent s’auto-injecter ViraferonPeg si leur médecin le juge approprié et avec un suivi médical si nécessaire.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à tout interféron ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

– Antécédents de maladie cardiaque grave préexistante, y compris une cardiopathie instable ou incontrôlée au cours des six mois précédents (voir rubrique 4.4);

– Conditions médicales sévères et débilitantes;

– L’hépatite auto-immune ou des antécédents de maladie auto-immune;

– Dysfonction hépatique sévère ou cirrhose décompensée du foie;

– Maladie thyroïdienne préexistante sauf si elle peut être contrôlée par un traitement conventionnel;

– L’épilepsie et / ou la fonction compromise du système nerveux central (SNC);

– Les patients infectés par le VHC / VIH avec une cirrhose et un score de Child-Pugh ≥ 6.

– Combinaison de ViraferonPeg avec la telbivudine.

Population pédiatrique

– Existence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, notamment dépression sévère, idéation suicidaire ou tentative de suicide.

Thérapie de combinaison

Voir également les RCP pour la ribavirine et le bocéprévir si ViraferonPeg doit être administré en association chez des patients atteints d’hépatite chronique C.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Système psychiatrique et système nerveux central (SNC)

Des effets graves sur le SNC, en particulier la dépression, des idées suicidaires et des tentatives de suicide ont été observés chez certains patients pendant le traitement par ViraferonPeg, et même après l’arrêt du traitement, principalement pendant la période de suivi de 6 mois. D’autres effets sur le système nerveux central, y compris un comportement agressif (parfois dirigé contre d’autres idées telles que des idées d’homicide), des troubles bipolaires, de la manie, de la confusion et des altérations de l’état mental ont été observés avec les interférons alpha. Les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. Si de tels symptômes apparaissent, la gravité potentielle de ces effets indésirables doit être prise en compte par le médecin prescripteur et la nécessité d’une prise en charge thérapeutique adéquate doit être envisagée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires ou homicides sont identifiées, il est recommandé d’interrompre le traitement par ViraferonPeg et de suivre le patient, avec une intervention psychiatrique appropriée.

Les patients avec l’existence de, ou l’histoire des états psychiatriques graves

Si un traitement par peginterféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes ayant des antécédents de troubles psychiatriques graves, il ne doit être initié qu’après avoir assuré une prise en charge diagnostique et thérapeutique individualisée appropriée de l’état psychiatrique.

– L’utilisation de ViraferonPeg chez les enfants et les adolescents présentant ou ayant des antécédents psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Chez les enfants et les adolescents traités par interféron alfa-2b en association avec la ribavirine, des idées suicidaires ou des tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes (2,4% vs 1%) pendant le traitement et pendant le suivi après 6 mois. Comme chez les adultes, les enfants et les adolescents ont eu d’autres effets indésirables psychiatriques (p. Ex. Dépression, labilité émotionnelle et somnolence).

Patients avec consommation / abus de substances

Les patients infectés par le VHC qui ont un trouble concomitant d’utilisation de substances (alcool, cannabis, etc.) courent un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d’exacerber des troubles psychiatriques déjà existants lorsqu’ils sont traités avec l’interféron alpha. Si un traitement par l’interféron alpha est jugé nécessaire chez ces patients, la présence de comorbidités psychiatriques et la possibilité d’utiliser d’autres substances doivent être soigneusement évaluées et gérées adéquatement avant de commencer le traitement. Au besoin, une approche interdisciplinaire comprenant un fournisseur de soins de santé mentale ou un spécialiste de la toxicomanie devrait être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement et même après l’arrêt du traitement. Une intervention précoce en ré-émergence ou en développement de troubles psychiatriques et de consommation de substances est recommandée.

Croissance et développement (enfants et adolescents)

Au cours du traitement d’une durée allant jusqu’à 48 semaines chez les patients âgés de 3 à 17 ans, la perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient courantes. Les données à long terme disponibles chez les enfants traités avec le traitement combiné de l’interféron pégylé / ribavirine indiquent un retard de croissance important. Trente-deux pour cent (30/94) des sujets ont présenté une diminution> 15 percentiles du percentile taille-âge 5 ans après l’achèvement du traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Évaluation des avantages / risques au cas par cas chez les enfants

Le bénéfice attendu du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux résultats de sécurité observés chez les enfants et les adolescents dans les essais cliniques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

– Il est important de considérer que la polythérapie induit une inhibition de la croissance, ce qui entraîne une réduction de la taille chez certains patients.

– Ce risque doit être pondéré par rapport aux caractéristiques de l’enfant, telles que la progression de la maladie (notamment la fibrose), les comorbidités pouvant influencer négativement la progression de la maladie (comme la co-infection VIH), ainsi que les facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).

Autant que possible, l’enfant doit être traité après la poussée de croissance pubertaire, afin de réduire le risque d’inhibition de la croissance. Bien que les données soient limitées, aucun signe d’effets à long terme sur la maturation sexuelle n’a été noté dans l’étude observationnelle de suivi de 5 ans.

Des cas plus importants d’obnubilation et de coma, y compris des cas d’encéphalopathie, ont été observés chez certains patients, habituellement âgés, traités à des doses plus élevées pour des indications en oncologie. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez quelques patients, la résolution complète prenait jusqu’à trois semaines. Très rarement, des crises d’épilepsie ont été observées avec de fortes doses d’interféron alpha.

Tous les patients dans les études sélectionnées sur l’hépatite C chronique ont eu une biopsie du foie avant l’inclusion, mais dans certains cas (patients de génotype 2 et 3), le traitement peut être possible sans confirmation histologique. Les lignes directrices de traitement actuelles doivent être consultées quant à savoir si une biopsie du foie est nécessaire avant de commencer le traitement.

Hypersensibilité aiguë

Des réactions d’hypersensibilité aiguë (p. Ex., Urticaire, œdème angioneurotique, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées au cours du traitement par l’interféron alfa-2b. Si une telle réaction se développe pendant le traitement par ViraferonPeg, arrêter le traitement et instaurer immédiatement un traitement médical approprié. Les éruptions transitoires ne nécessitent pas d’interruption du traitement.

Système cardiovasculaire

Comme avec l’interféron alfa-2b, les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du myocarde et / ou de troubles arythmiques antérieurs ou actuels recevant ViraferonPeg doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient reçu un électrocardiogramme avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l’arrêt du traitement par ViraferonPeg. Il n’y a pas de données chez les enfants ou les adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Défaillance hépatique

ViraferonPeg augmente le risque de décompensation hépatique et de décès chez les patients atteints de cirrhose. Comme pour tous les interférons , interrompre le traitement par ViraferonPeg chez les patients présentant un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une décompensation hépatique. Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients cirrhotiques.

Pyrexie

Alors que la pyrexie peut être associée au syndrome pseudo-grippal communément rapporté lors d’un traitement par interféron, d’autres causes de pyrexie persistante doivent être exclues.

Hydratation

Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par ViraferonPeg, car une hypotension liée à une déplétion liquidienne a été observée chez certains patients traités par des interférons alpha. Le remplacement du liquide peut être nécessaire.

Changements pulmonaires

Des infiltrats pulmonaires, une pneumonie et une pneumonie, entraînant parfois la mort, ont été observés rarement chez les patients traités par l’interféron alpha. Tout patient qui développe une pyrexie, une toux, une dyspnée ou d’autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie du thorax montre des infiltrats pulmonaires ou s’il y a des signes d’altération de la fonction pulmonaire, le patient doit être surveillé de près et, s’il y a lieu, cesser l’interféron alpha. L’arrêt rapide de l’administration de l’interféron alpha et le traitement par les corticostéroïdes semblent être associés à la résolution des événements indésirables pulmonaires.

Maladie auto-immune

Le développement d’auto-anticorps et de troubles auto-immuns a été rapporté pendant le traitement avec des interférons alpha. Les patients prédisposés au développement de maladies auto-immunes peuvent présenter un risque accru. Les patients présentant des signes ou des symptômes compatibles avec les troubles auto-immuns doivent être évalués avec soin, et le rapport bénéfice-risque de la poursuite du traitement par interféron doit être réévalué (voir également rubrique 4.4 Changements thyroïdiens et rubrique 4.8).

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est un trouble inflammatoire granulomateux affectant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si un syndrome de VKH est suspecté, le traitement antiviral doit être arrêté et la corticothérapie doit être discutée (voir rubrique 4.8).

Les changements oculaires

Des troubles ophtalmologiques, y compris des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, un décollement séreux de la rétine et une occlusion de l’artère ou de la veine rétinienne ont été rapportés dans de rares cas après un traitement par des interférons alpha (voir rubrique 4.8). Tous les patients doivent subir un examen de la vue de base. Tout patient qui se plaint de symptômes oculaires, y compris la perte d’acuité visuelle ou de champ visuel, doit subir un examen oculaire rapide et complet. Des examens visuels périodiques sont recommandés pendant le traitement par ViraferonPeg, en particulier chez les patients présentant des troubles pouvant être associés à une rétinopathie, comme le diabète sucré ou l’hypertension. L’arrêt du traitement par ViraferonPeg doit être envisagé chez les patients présentant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou s’aggravant.

Les changements thyroïdiens

Rarement, les patients adultes traités pour l’hépatite C chronique avec interféron alpha ont développé des anomalies thyroïdiennes, soit une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie. Environ 21% des enfants traités par l’association ViraferonPeg / ribavirine ont développé une augmentation de la thyréostimuline (TSH). Un autre environ 2% avait une diminution transitoire en dessous de la limite inférieure de la normale. Avant l’instauration du traitement par ViraferonPeg, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Déterminer les niveaux de TSH si, au cours du traitement, un patient développe des symptômes compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien possible. En présence d’un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par ViraferonPeg peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être maintenus dans la plage normale par la médecine. Les enfants et les adolescents doivent être surveillés tous les 3 mois afin de déceler tout signe de dysfonction thyroïdienne (TSH par exemple).

Les perturbations métaboliques

Une hypertriglycéridémie et une aggravation de l’hypertriglycéridémie, parfois sévères, ont été observées. La surveillance des taux de lipides est donc recommandée.

Co-infection VHC / VIH

Toxicité mitochondriale et acidose lactique

Les patients co-infectés par le VIH et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque accru de développer une acidose lactique. Des précautions doivent être prises lors de l’ajout de ViraferonPeg et de ribavirine à un traitement HAART (voir RCP ribavirine).

Décompensation hépatique chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH atteints de cirrhose avancée

Les patients co-infectés atteints d’une cirrhose avancée recevant une multithérapie peuvent présenter un risque accru de décompensation hépatique et de décès. L’ajout d’un traitement par des interférons alfa seuls ou en association avec la ribavirine peut augmenter le risque dans ce sous-groupe de patients. D’autres facteurs de base chez les patients co-infectés pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique comprennent le traitement par la didanosine et une concentration sérique élevée en bilirubine.

Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement anti-hépatite doivent être étroitement surveillés, en évaluant leur score Child-Pugh pendant le traitement. Les patients évoluant vers une décompensation hépatique doivent immédiatement interrompre leur traitement anti-hépatite et réévaluer le traitement antirétroviral.

Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH

Les patients co-infectés VHC / VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b / ribavirine et HAART peuvent présenter un risque accru de développer des anomalies hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d’entre eux puisse être prise en charge par une réduction de la dose, une surveillance étroite des paramètres hématologiques doit être effectuée dans cette population de patients (voir rubrique 4.2 et «Tests de laboratoire» et section 4.8).

Les patients traités par l’association ViraferonPeg et ribavirine et la zidovudine sont exposés à un risque accru de développer une anémie. Par conséquent, l’utilisation concomitante de cette association avec la zidovudine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Patients avec un faible nombre de CD4

Chez les patients co-infectés par le VHC / VIH, des données limitées d’efficacité et de tolérance (N = 25) sont disponibles chez les sujets dont le nombre de CD4 est inférieur à 200 cellules / μl. La prudence est donc justifiée dans le traitement des patients avec un faible nombre de CD4.

Veuillez vous référer aux RCP respectifs des médicaments antirétroviraux qui doivent être pris en même temps que le traitement du VHC pour connaître et gérer les toxicités spécifiques à chaque produit et le risque de chevauchement des toxicités avec ViraferonPeg et la ribavirine.

Co-infection VHC / VHB

Des cas de réactivation de l’hépatite B (certains avec des conséquences graves) ont été rapportés chez des patients co-infectés par des virus de l’hépatite B et C traités par interféron. La fréquence d’une telle réactivation semble être faible.

Tous les patients doivent subir un test de dépistage de l’hépatite B avant de commencer le traitement par l’interféron pour l’hépatite C; les patients co-infectés par l’hépatite B et C doivent ensuite être surveillés et pris en charge conformément aux directives cliniques actuelles.

Troubles dentaires et parodontaux

Des troubles dentaires et parodontaux, pouvant entraîner une perte de dents, ont été rapportés chez des patients traités par ViraferonPeg et ribavirine. En outre, la sécheresse de la bouche pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et les muqueuses de la bouche lors d’un traitement à long terme par l’association de ViraferonPeg et de ribavirine. Les patients doivent se brosser les dents soigneusement deux fois par jour et subir des examens dentaires réguliers. En outre, certains patients peuvent avoir des vomissements. Si cette réaction se produit, il faut leur conseiller de bien se rincer la bouche ensuite.

Receveurs d’organes

L’innocuité et l’efficacité de ViraferonPeg seul ou en association avec la ribavirine pour le traitement de l’hépatite C chez les receveurs de transplantations hépatiques ou d’autres organes n’ont pas été étudiées. Les données préliminaires indiquent que l’interféron alpha peut être associé à un taux accru de rejet de greffe rénale. Le rejet du greffon hépatique a également été signalé.

Autre

En raison de rapports d’interféron alpha exacerbant la maladie psoriasique préexistante et la sarcoïdose, l’utilisation de ViraferonPeg chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose est recommandée seulement si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel.

Tests de laboratoire

Des tests hématologiques standard, la chimie du sang et un test de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant le début du traitement. Les valeurs de base acceptables qui peuvent être considérées comme des lignes directrices avant le début du traitement par ViraferonPeg sont les suivantes:

• Plaquettes

• Nombre de neutrophiles

• Niveau TSH

≥ 100 000 / mm 3

≥ 1 500 / mm 3

doit être dans les limites normales

Les évaluations de laboratoire doivent être effectuées aux semaines 2 et 4 de la thérapie, et périodiquement par la suite, selon les besoins cliniques. L’ARN du VHC doit être mesuré périodiquement pendant le traitement (voir rubrique 4.2).

Monothérapie à long terme

Il a été démontré dans une étude clinique que le peginterféron alfa-2b à faible dose (0,5 μg / kg / semaine) n’est pas efficace en monothérapie d’entretien à long terme (pour une durée moyenne de 2,5 ans) pour la prévention de la progression de la maladie. répondeurs avec cirrhose compensée. Aucun effet statistiquement significatif sur le délai de développement du premier événement clinique (décompensation hépatique, carcinome hépatocellulaire, décès et / ou transplantation hépatique) n’a été observé par rapport à l’absence de traitement. ViraferonPeg ne doit donc pas être utilisé comme monothérapie de maintenance à long terme.

Informations importantes concernant certains composants de ViraferonPeg

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 0,7 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Telbivudine

Un essai clinique portant sur l’association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l’interféron alfa-2a pégylé, 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée, indique que cette association est associée à un risque accru de développer une neuropathie périphérique. Le mécanisme à l’origine de ces événements n’est pas connu (voir les sections 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP telbivudine). De plus, l’innocuité et l’efficacité de la telbivudine en association avec des interférons pour le traitement de l’hépatite B chronique n’ont pas été démontrées. Par conséquent, la combinaison de ViraferonPeg avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Méthadone

Chez les patients atteints d’hépatite C chronique sous traitement d’entretien à la méthadone et naïfs de peginterféron alfa-2b, l’ajout de 1,5 microgramme / kg / semaine de ViraferonPeg par voie sous-cutanée pendant 4 semaines a augmenté l’ASC de la méthadone d’environ 15% (IC à 95%). ratio estimation 103 – 128%). La signification clinique de cette découverte est inconnue; Cependant, les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes d’effet sédatif accru, ainsi que la dépression respiratoire. Surtout chez les patients sous forte dose de méthadone, le risque d’allongement de l’intervalle QTc doit être pris en compte.

Effet de Peginterféron alfa-2b sur les médicaments co-administrés

L’interaction potentielle du peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) sur les substrats des enzymes métaboliques a été évaluée dans trois études de pharmacologie clinique à doses multiples. Dans ces études, les effets de régimes à doses multiples de peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) ont été étudiés chez des sujets atteints d’hépatite C (1,5 mcg / semaine) ou en santé (1 mcg / semaine ou 3 mcg / semaine) ( Tableau 4 ). Une interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a pas été observée entre le peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) et le tolbutamide, le midazolam ou la dapsone; par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque le peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) est administré avec des médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP3A4 et la N-acétyltransférase. L’administration concomitante de peginterféron alfa-2b (ViraferonPeg) et de caféine ou de désipramine augmente légèrement l’exposition à la caféine et à la désipramine. Lorsque ViraferonPeg est administré à des patients métabolisés par le CYP1A2 ou le CYP2D6, l’ampleur de la diminution de l’activité du cytochrome P 450 est peu susceptible d’avoir un impact clinique, sauf avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite ( Tableau 5 ).

La table 4 l’Effet de Peginterféron alfa-2b sur les Médicaments Co-administrés

Médecine co-administrée

Dose de peginterféron alfa-2b

Population étudiée

Rapport moyen géométrique (rapport avec / sans peginterféron alfa-2b)

AUC

(90% CI)

C max

(90% CI)

Caféine

(Substrat CYP1A2)

1,5 mcg / kg / semaine

(4 semaines)

Sujets de l’hépatite C chronique (N = 22)

1,39

(1,27, 1,51)

1,02

(0,95, 1,09)

1 mcg / kg / semaine

(4 semaines)

Sujets sains (N = 24)

1,18

(1,07, 1,31)

1,12

(1,05, 1,19)

3 mcg / kg / semaine

(2 semaines)

Sujets sains (N = 13)

1,36

(1,25, 1,49)

1,16

(1.10, 1.24)

Tolbutamide

(Substrat CYP2C9)

1,5 mcg / kg / semaine

(4 semaines)

Sujets de l’hépatite C chronique (N = 22)

1,1 #

(0,94, 1,28)

N / A

1 mcg / kg / semaine

(4 semaines)

Sujets sains (N = 24)

0,90 #

(0,81, 1,00)

N / A

3 mcg / kg / semaine

(2 semaines)

Sujets sains (N = 13)

0,95

(0,89, 1,01)

0,99

(0,92, 1,07)

Bromhydrate de dextrométhorphane

(Substrat CYP2D6 et CYP3A)

1,5 mcg / kg / semaine

(4 semaines)

Sujets de l’hépatite C chronique (N = 22)

0,96 ##

(0,73, 1,26)

N / A

1 mcg / kg / semaine

(4 semaines)

Sujets sains (N = 24)

2,03 #

(1,55, 2,67)

N / A

Desipramine

(Substrat CYP2D6)

3 mcg / kg / semaine

(2 semaines)

Sujets sains (N = 13)

1,30

(1,18, 1,43)

1,08

(1,00, 1,16)

Midazolam

(Substrat CYP3A4)

1,5 mcg / kg / semaine

(4 semaines)

Sujets de l’hépatite C chronique (N = 24)

1,07

(0,91, 1,25)

1,12

(0,94, 1,33)

1 mcg / kg / semaine

(4 semaines)

Sujets sains (N = 24)

1,07

(0,99, 1,16)

1,33

(1,15, 1,53)

3 mcg / kg / semaine

(2 semaines)

Sujets sains (N = 13)

1,18

(1,06, 1,32)

1,24

(1,07, 1,43)

Dapsone

(Substrat de la N-acétyltransférase)

1,5 mcg / kg / semaine

(4 semaines)

Sujets de l’hépatite C chronique (N = 24)

1,05

(1,02, 1,08)

1,03

(1,00, 1,06)

# Calculé à partir des données d’urine recueillies sur un intervalle de 48 heures

## Calculé à partir de données d’urine recueillies sur un intervalle de 24 heures

Tableau 5 Précautions d’administration concomitante (ViraferonPeg doit être administré avec prudence en cas de co-administration avec les médicaments suivants)

Médicaments

Signes, symptômes et traitement

Mécanisme et facteurs de risque

Théophylline

La co-administration de théophylline avec le produit (ViraferonPeg) peut augmenter les concentrations sanguines de théophylline. Une co-administration prudente de la théophylline avec le produit (ViraferonPeg) est recommandée. Les notices de la théophylline doivent être mentionnées lors de la co-administration avec le produit (ViraferonPeg)

Le métabolisme de la théophylline est inhibé par l’action inhibitrice du produit (ViraferonPeg) sur le CYP1A2.

Thioridazine

La co-administration de thioridazine avec le produit (ViraferonPeg) peut augmenter les concentrations sanguines de thioridazine. Une co-administration prudente de la thioridazine avec le produit (ViraferonPeg) est recommandée. Les notices d’emballage de la thioridazine doivent être mentionnées lors de la co-administration avec le produit (ViraferonPeg)

Le métabolisme de la thioridazine est inhibé par l’action inhibitrice du produit (ViraferonPeg) sur le CYP2D6.

Théophylline,

Antipyrine,

Warfarine

Des élévations des concentrations sanguines de ces médicaments ont été signalées lorsqu’elles sont administrées en association avec d’autres préparations d’interféron et, par conséquent, des précautions doivent être prises.

Le métabolisme d’autres médicaments dans le foie peut être supprimé.

Zidovudine

Lorsqu’il est administré en association avec d’autres préparations d’interféron, l’effet suppresseur sur la fonction de la moelle osseuse peut être renforcé et l’aggravation de la réduction des cellules sanguines, telle que la diminution des globules blancs, peut survenir.

Le mécanisme d’action est inconnu, mais on considère que les deux médicaments ont des effets dépressifs sur la moelle osseuse.

Thérapie immunosuppressive

Lorsqu’il est administré en association avec d’autres préparations d’interféron, l’effet du traitement immunosuppresseur peut être affaibli chez les patients transplantés (rein, moelle osseuse, etc.).

Il est considéré que des réactions de rejet de greffe peuvent être induites.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre ViraferonPeg et la ribavirine dans une étude pharmacocinétique à doses multiples.

Co-infection VHC / VIH

Analogues de nucléosides

L’utilisation d’analogues nucléosidiques, seuls ou en combinaison avec d’autres nucléosides, a entraîné une acidose lactique. Pharmacologiquement, la ribavirine augmente les métabolites phosphorylés des nucléosides puriques in vitro . Cette activité pourrait potentialiser le risque d’acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques puriques (par exemple la didanosine ou l’abacavir). L’administration concomitante de ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée. Des cas de toxicité mitochondriale, en particulier d’acidose lactique et de pancréatite, dont certains mortels, ont été rapportés (voir ribavirine RCP).

Une exacerbation de l’anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du schéma thérapeutique utilisé pour traiter le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.4). Il faudrait envisager de remplacer la zidovudine dans un schéma thérapeutique antirétroviral (TAR) si cela est déjà établi. Cela serait particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d’anémie induite par la zidovudine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

ViraferonPeg est recommandé pour une utilisation chez les femmes fertiles uniquement lorsqu’elles utilisent une contraception efficace pendant le traitement.

Thérapie combinée avec la ribavirine

Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter la grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins prenant ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un contraceptif efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la fin du traitement. Les patients masculins ou leurs partenaires féminines doivent utiliser un contraceptif efficace pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent la fin du traitement (voir ribavirine RCP).

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de l’interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’interféron alfa-2b s’est révélé abortif chez les primates. ViraferonPeg est susceptible de provoquer également cet effet.

Le risque potentiel chez les humains est inconnu. ViraferonPeg doit être utilisé pendant la grossesse seulement si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Thérapie combinée avec la ribavirine

La ribavirine provoque des malformations congénitales graves lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse, par conséquent, le traitement par ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes.

Allaitement maternel

On ne sait pas si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par ViraferonPeg sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui développent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement avec ViraferonPeg sont mis en garde d’éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines.

4.8 Effets indésirables

Adultes

Trithérapie

Référez-vous au RCP pour le bocéprévir.

Bithérapie et monothérapie

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine chez l’adulte, observés chez plus de la moitié des sujets de l’étude, étaient la fatigue, les maux de tête et la réaction au site d’injection. Les effets indésirables supplémentaires signalés chez plus de 25% des sujets comprenaient nausées, frissons, insomnie, anémie, pyrexie, myalgie, asthénie, douleur, alopécie, anorexie, diminution du poids, dépression, éruption cutanée et irritabilité. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient pour la plupart d’intensité légère à modérée et étaient gérables sans qu’il soit nécessaire de modifier les doses ou d’interrompre le traitement. La fatigue, l’alopécie, le prurit, la nausée, l’anorexie, le poids diminué, l’irritabilité et l’insomnie se manifestent à un taux nettement plus faible chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie que chez ceux traités par association (voir tableau 6 ).

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants liés au traitement ont été signalés chez des adultes dans des essais cliniques ou par une surveillance post-commercialisation chez des patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris ViraferonPeg en monothérapie ou ViraferonPeg / ribavirine. Ces réactions sont listées dans le tableau 6 par classe de système d’organe et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) ou inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 6 Effets indésirables rapportés chez des adultes dans des essais cliniques ou après une surveillance post-commercialisation chez des patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris ViraferonPeg en monothérapie ou ViraferonPeg + ribavirine

Infections et infestations

Très commun:

Infection virale * , pharyngite *

Commun:

Infection bactérienne (y compris septicémie), infection fongique, grippe, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, herpès simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite

Rare:

Infection au site d’injection, infection des voies respiratoires inférieures

Pas connu:

Réactivation de l’hépatite B chez les patients co-infectés VHC / VHB

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Anémie, neutropénie

Commun:

Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie

Très rare:

L’anémie aplasique

Pas connu:

Cellule rouge pure Aplasia

Troubles du système immunitaire

Rare:

Hypersensibilité médicamenteuse

Rare:

Sarcoïdose

Pas connu:

Réactions d’hypersensibilité aiguë, y compris angio-œdème, anaphylaxie et réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique, lupus érythémateux disséminé

Troubles endocriniens

Commun:

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Anorexie

Commun:

Hypocalcémie, hyperuricémie, déshydratation, augmentation de l’appétit

Rare:

Diabète sucré, hypertriglycéridémie

Rare:

Acidocétose diabétique

Troubles psychiatriques

Très commun:

Dépression, anxiété * , labilité émotionnelle * , troubles de la concentration, insomnie

Commun:

Agressivité, agitation, colère, humeur altérée, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, diminution de la libido, apathie, rêves anormaux, pleurs

Rare:

Suicide, tentative de suicide, idéation suicidaire, psychose, hallucination, attaque de panique

Rare:

Troubles bipolaires

Pas connu:

Idée homicide, manie

Troubles du système nerveux

Très commun:

Maux de tête, vertiges

Commun:

Amnésie, troubles de la mémoire, syncope, migraine, ataxie, confusion, névralgie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l’attention, tremblements, dysgueusie

Rare:

Neuropathie, périphérique de neuropathie

Rare:

Convulsion

Très rare:

Hémorragie cérébrovasculaire, ischémie cérébrovasculaire, encéphalopathie

Pas connu:

Paralysie faciale, mononeuropathies

Troubles oculaires

Commun:

Troubles visuels, vision trouble, photophobie, conjonctivite, irritation oculaire, trouble lacrymal, douleur oculaire, sécheresse oculaire

Rare:

Exsudats rétiniens

Rare:

Perte d’acuité visuelle ou de champs visuels, hémorragie rétinienne, rétinopathie, occlusion de l’artère rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, névrite optique, œdème papillaire, œdème maculaire

Pas connu:

Décollement séreux de la rétine

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun:

Malentendant / perte auditive, acouphène, vertige

Rare

Douleur à l’oreille

Troubles cardiaques

Commun:

Palpitations, tachycardie

Rare:

Infarctus du myocarde

Rare:

Insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, arythmie, péricardite

Très rare:

Ischémie cardiaque

Pas connu:

Épanchement péricardique

Troubles vasculaires

Commun:

Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices

Rare:

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun:

Dyspnée * , toux *

Commun:

Dysphonie, épistaxis, trouble respiratoire, congestion des voies respiratoires, congestion des sinus, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation de la sécrétion des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée

Très rare:

Maladie pulmonaire interstitielle

Pas connu:

Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire #

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Vomissements * , nausées, douleurs abdominales, diarrhée, bouche sèche *

Commun:

Dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, stomatite, ulcération buccale, glossodynie, saignement gingival, constipation, flatulence, hémorroïdes, cheilite, distension abdominale, gingivite, glossite, troubles dentaires

Rare:

Pancréatite, douleur buccale

Rare:

Colite ischémique

Très rare:

Colite ulcéreuse

Pas connu

Pigmentation de la langue

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Hyperbilirubinémie, hépatomégalie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Alopécie, prurit * , peau sèche * , éruption cutanée *

Commun:

Psoriasis, réaction de photosensibilité, éruption maculo-papuleuse, dermatite, éruption érythémateuse, eczéma, sueurs nocturnes, hyperhidrose, acné, furoncle, érythème, urticaire, texture anormale des cheveux, trouble de l’ongle

Rare:

Sarcoïdose cutanée

Très rare:

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Myalgie, arthralgie, douleurs musculo-squelettiques

Commun:

Arthrite, maux de dos, spasmes musculaires, douleurs aux extrémités

Rare:

Douleur osseuse, faiblesse musculaire

Rare:

Rhabdomyolyse, myosite, polyarthrite rhumatoïde

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Fréquence de la miction, polyurie, anomalie de l’urine

Rare:

Insuffisance rénale, insuffisance rénale

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

Aménorrhée, douleur mammaire, ménorragie, trouble menstruel, trouble ovarien, trouble vaginal, dysfonction sexuelle, prostatite, dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Réaction au site d’injection * , inflammation au site d’injection, fatigue, asthénie, irritabilité, frissons, pyrexie, syndrome grippal, douleur

Commun:

Douleur thoracique, gêne thoracique, douleur au point d’injection, malaise, œdème du visage, œdème périphérique, sensation anormale, soif

Rare:

Nécrose du site d’injection

Enquêtes

Très commun:

Poids diminué

* Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/100 à <1/10) dans les essais cliniques chez des patients traités par ViraferonPeg en monothérapie.

# Etiquette de classe pour les produits à base d’interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire.

Description des effets indésirables sélectionnés chez les adultes

La plupart des cas de neutropénie et de thrombocytopénie étaient bénins (grade 1 ou 2 de l’OMS). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine (OMS: grade 3: 39 sur 186 [21%] et grade 4: 13 sur 186 [7%]).

Dans un essai clinique, environ 1,2% des patients traités par ViraferonPeg ou interféron alfa-2b en association avec la ribavirine ont signalé des événements psychiatriques potentiellement mortels pendant le traitement. Ces événements incluaient des idées suicidaires et des tentatives de suicide (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables cardiovasculaires (CVS), en particulier l’arythmie, semblent être corrélés principalement avec une maladie CVS préexistante et un traitement antérieur avec des agents cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). Une cardiomyopathie, qui peut être réversible à l’arrêt de l’interféron alpha, a été rarement rapportée chez des patients sans signes cardiaques.

Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été rapportés avec des produits interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d’HTAP (tels que l’hypertension portale, l’infection par le VIH, la cirrhose). Des événements ont été signalés à divers moments, en général plusieurs mois après le début du traitement par l’interféron alfa.

Les troubles ophtalmologiques qui ont rarement été rapportés avec les interférons alpha incluent les rétinopathies (y compris l’œdème maculaire), les hémorragies rétiniennes, l’artère rétinienne ou l’occlusion veineuse, les exsudats rétiniens, la perte d’acuité visuelle ou visuelle, la névrite optique et l’œdème papillaire (voir rubrique 4.4).

Une grande variété de maladies auto-immunes et immunitaires ont été rapportées avec des interférons alpha incluant des troubles thyroïdiens, du lupus érythémateux disséminé, de la polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), du purpura thrombocytopénique idiopathique et thrombotique, des vascularites, des neuropathies incluant des mononeuropathies et le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (voir aussi section 4.4).

Patients co-infectés VHC / VIH

Résumé du profil de sécurité

Pour les patients co-infectés VHC / VIH recevant ViraferonPeg en association avec la ribavirine, d’autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études plus larges avec une fréquence> 5% étaient: candidose buccale (14% ), lipodystrophie acquise (13%), lymphocytes CD4 diminués (8%), diminution de l’appétit (8%), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (9%), maux de dos (5%), augmentation de l’amylase sanguine (6%) l’acide augmente (5%), l’hépatite cytolytique (6%), la lipase augmente (6%) et la douleur dans les membres (6%).

Description des effets indésirables sélectionnés

Toxicité mitochondriale

Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez des patients séropositifs recevant un traitement par INTI et de la ribavirine associée pour une infection par le VHC (voir rubrique 4.4).

Valeurs de laboratoire pour les patients co-infectés par le VHC et le VIH

Bien que les toxicités hématologiques de la neutropénie, de la thrombocytopénie et de l’anémie soient plus fréquentes chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, la majorité pourrait être prise en charge par modification de dose et rarement interrompue prématurément (voir rubrique 4.4). Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez les patients recevant ViraferonPeg en association avec la ribavirine que chez ceux recevant l’interféron alfa-2b en association avec la ribavirine. Dans l’étude 1 (voir rubrique 5.1), une diminution du nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500 cellules / mm 3 a été observée chez 4% (8/194) des patients et une diminution des plaquettes inférieure à 50 000 / mm 3 dans 4% (8 / 194) des patients recevant ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Une anémie (hémoglobine <9,4 g / dl) a été rapportée chez 12% (23/194) des patients traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine.

Les lymphocytes CD4 diminuent

Le traitement par ViraferonPeg en association avec la ribavirine a été associé à une diminution du nombre de cellules CD4 + absolues au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4 +. La diminution du nombre de cellules CD4 + était réversible après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. L’utilisation de ViraferonPeg en association avec la ribavirine n’a pas eu d’impact négatif observable sur le contrôle de la virémie VIH pendant le traitement ou le suivi. Des données d’innocuité limitées (N = 25) sont disponibles chez les patients co-infectés avec un nombre de cellules CD4 + <200 / μl (voir rubrique 4.4).

Veuillez vous référer aux RCP respectifs des médicaments antirétroviraux qui doivent être pris en même temps que le traitement du VHC pour connaître et gérer les toxicités spécifiques à chaque produit et le potentiel de chevauchement des toxicités avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine.

Population pédiatrique

Résumé du profil de sécurité

Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par association de ViraferonPeg et de ribavirine, des modifications posologiques ont été nécessaires chez 25% des patients, le plus souvent pour anémie, neutropénie et perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu’il y ait une préoccupation spécifique chez les enfants concernant l’inhibition de la croissance. Pendant le traitement combiné pendant 48 semaines avec ViraferonPeg et la ribavirine, on a observé une inhibition de la croissance qui a entraîné une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique 4.4). La perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient très courantes pendant le traitement (à la fin du traitement, diminution moyenne du poids et de la hauteur était de 15 percentiles et 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (<3 e percentile dans 70% des patients).

Au bout de 24 semaines de suivi post-traitement, la diminution moyenne du poids et de la taille par rapport au départ était toujours de 3 percentiles et 7 percentiles respectivement, et 20% des enfants continuaient à avoir une croissance inhibée (vitesse de croissance <3 ème percentile ). Quatre-vingt-quatorze des 107 sujets inscrits à l’essai de suivi à long terme de 5 ans. Les effets sur la croissance étaient moins importants chez les sujets traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Du prétraitement à la fin du suivi à long terme chez les sujets traités pendant 24 ou 48 semaines, les centiles de la taille pour l’âge ont diminué respectivement de 1,3 et 9,0 percentiles. Vingt-quatre pour cent des sujets (11/46) traités pendant 24 semaines et 40% des sujets (19/48) traités pendant 48 semaines ont présenté une diminution de la taille par rapport à l’âge> 15 percentiles du prétraitement à la fin du traitement. suivi à long terme par rapport au percentile de référence avant le traitement. Onze pour cent des sujets (5/46) traités pendant 24 semaines et 13% des sujets (6/48) traités pendant 48 semaines ont présenté une diminution par rapport à la ligne de base avant le traitement de plus de 30 percentiles de la taille pour l’âge jusqu’à la fin du suivi à long terme sur 5 ans. Pour le poids, le prétraitement jusqu’à la fin du suivi à long terme, les percentiles du poids pour l’âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les sujets traités pendant 24 semaines ou 48 semaines, respectivement. Pour l’IMC, le prétraitement jusqu’à la fin du suivi à long terme, les percentiles de l’IMC pour l’âge ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles chez les sujets traités pendant 24 semaines ou 48 semaines, respectivement.

La diminution du percentile de la taille moyenne à la première année du suivi à long terme était la plus marquée chez les enfants prépubères. La diminution des scores de taille, de poids et d’IMC Z observée durant la phase de traitement par rapport à une population normative ne s’est pas complètement rétablie à la fin de la période de suivi à long terme chez les enfants traités par 48 semaines de traitement (voir rubrique 4.4).

Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents chez tous les sujets étaient: pyrexie (80%), céphalée (62%), neutropénie (33%), fatigue (30%), anorexie (29%) et site d’injection. érythème (29%). Un seul sujet a arrêté le traitement à la suite d’un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables signalés dans l’étude étaient de gravité légère ou modérée. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 7% (8/107) de tous les sujets et comprenaient des douleurs au point d’injection (1%), des douleurs aux extrémités (1%), des céphalées (1%), des neutropénies (1%) et de la pyrexie (4 %). Les réactions indésirables importantes apparues au cours de ce traitement étaient la nervosité (8%), l’agression (3%), la colère (2%), la dépression / humeur dépressive (4%) et l’hypothyroïdie (3%) et 5 sujets traités par lévothyroxine. traitement de l’hypothyroïdie / élévation de la TSH.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants liés au traitement ont été rapportés dans l’étude chez des enfants et des adolescents traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Ces réactions sont listées dans le Tableau 7 par classe de système d’organe et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) ou inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 7 Effets indésirables très fréquemment rapportés de façon courante et peu fréquente dans l’essai clinique chez les enfants et les adolescents traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine

Infections et infestations

Commun:

Infection fongique, grippe, herpès oral, otite moyenne, pharyngite streptococcique, rhinopharyngite, sinusite

Rare:

Pneumonie, ascaridiase, entérobiasis, zona, cellulite, infection des voies urinaires, gastro-entérite

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Anémie, leucopénie, neutropénie

Commun:

Thrombocytopénie, lymphadénopathie

Troubles endocriniens

Commun:

Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Anorexie, diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Commun:

Idées suicidaires § , tentative de suicide § , dépression, agressivité, labilité affectée, colère, agitation, anxiété, humeur altérée, nervosité, insomnie

Rare:

Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar

Troubles du système nerveux

Très commun:

Maux de tête, vertiges

Commun:

Dysgueusie, syncope, troubles de l’attention, somnolence, sommeil de mauvaise qualité

Rare:

Névralgie, léthargie, paresthésie, hypoesthésie, hyperactivité psychomotrice, tremblements

Troubles oculaires

Commun:

Douleur oculaire

Rare:

Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun:

vertige

Troubles cardiaques

Commun:

Palpitations, tachycardie

Troubles vasculaires

Commun:

Flushing

Rare:

Hypotension, pâleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Toux, épistaxis, douleur pharyngolaryngée

Rare:

Respiration sifflante, malaise nasal, rhinorrhée

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Douleurs abdominales, douleur abdominale supérieure, vomissements, nausées

Commun:

Diarrhée, stomatite aphteuse, cheilosis, ulcération de la bouche, malaise de l’estomac, douleur buccale

Rare:

Dyspepsie, gingivite

Troubles hépatobiliaires

Rare:

Hépatomégalie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Alopécie, peau sèche

Commun:

Prurit, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, eczéma, acné, érythème

Rare:

Réaction de photosensibilité, éruption maculo-papuleuse, exfoliation de la peau, trouble de la pigmentation, dermatite atopique, décoloration de la peau

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Myalgie, arthralgie

Commun:

Douleur musculo-squelettique, douleur à l’extrémité, douleur au dos

Rare:

Contraction musculaire, contractions musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

Protéinurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

Femme: Dysménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Érythème au site d’injection, fatigue, pyrexie, raideurs, syndrome grippal, asthénie, douleur, malaise, irritabilité

Commun:

Réaction au site d’injection, prurit au site d’injection, sécheresse au site d’injection du site d’injection, douleur au point d’injection, sensation de froid

Rare:

Douleur thoracique, malaise thoracique, douleur faciale

Enquêtes

Très commun:

Diminution du taux de croissance (diminution de la taille et / ou du poids pour l’âge)

Commun:

L’hormone thyréotrope sanguine a augmenté, la thyroglobuline a augmenté

Rare:

Anticorps anti-thyroïdien positif

Blessure et empoisonnement

Rare:

Contusion

§ Effet de classe des produits contenant de l’interféron alfa – rapporté avec un traitement par interféron standard chez les patients adultes et enfants; avec ViraferonPeg signalé chez les patients adultes.

Description des effets indésirables sélectionnés chez les enfants et les adolescents

La plupart des changements dans les valeurs de laboratoire dans l’essai clinique ViraferonPeg / ribavirin étaient légers ou modérés. Des diminutions de l’hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et une augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de la dose ou l’arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2). Alors que des changements dans les valeurs de laboratoire ont été observés chez certains patients traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine dans l’essai clinique, les valeurs sont revenues aux niveaux de base dans les quelques semaines après la fin du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé sur le programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des doses allant jusqu’à 10,5 fois la dose prévue ont été rapportées. La dose quotidienne maximale signalée est de 1 200 μg par jour. En général, les événements indésirables observés dans les cas de surdosage impliquant ViraferonPeg sont compatibles avec le profil de sécurité connu pour ViraferonPeg; Cependant, la gravité des événements peut être augmentée. Les méthodes standard pour augmenter l’élimination du médicament, par exemple la dialyse, ne se sont pas révélées utiles. Aucun antidote spécifique pour ViraferonPeg n’est disponible; par conséquent, un traitement symptomatique et une observation attentive du patient sont recommandés en cas de surdosage. Si possible, les prescripteurs sont invités à consulter un centre antipoison (PCC).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: immunostimulants, interférons, code ATC: L03AB10.

L’interféron alfa-2b recombinant est conjugué de manière covalente avec du monométhoxy polyéthylèneglycol à un degré moyen de substitution de 1 mole de polymère / mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est d’environ 31 300 daltons dont la fraction protéique constitue environ 19 300.

Mécanisme d’action

Des études in vitro et in vivo suggèrent que l’activité biologique de ViraferonPeg est dérivée de son fragment interféron alfa-2b.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se liant à des récepteurs membranaires spécifiques sur la surface cellulaire. Des études avec d’autres interférons ont démontré une spécificité d’espèce. Cependant, certaines espèces de singes, par exemple les singes rhésus, sont sensibles à la stimulation pharmacodynamique lors d’une exposition à des interférons humains de type 1.

Une fois lié à la membrane cellulaire, l’interféron initie une séquence complexe d’événements intracellulaires qui comprennent l’induction de certaines enzymes. On pense que ce processus, au moins en partie, est responsable des diverses réponses cellulaires à l’interféron, y compris l’inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l’augmentation de l’activité phagocytaire des macrophages. augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. L’une ou l’ensemble de ces activités peuvent contribuer aux effets thérapeutiques de l’interféron.

L’interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo . Bien que le mode d’action antiviral exact de l’interféron alfa-2b recombinant soit inconnu, il semble modifier le métabolisme des cellules hôtes. Cette action inhibe la réplication virale ou si la réplication se produit, les virions descendants sont incapables de quitter la cellule.

Effets pharmacodynamiques

La pharmacodynamie de ViraferonPeg a été évaluée dans un essai à dose unique croissante chez des sujets sains en examinant les modifications de la température buccale, les concentrations de protéines effectrices telles que la néoptérine sérique et la 2’5′-oligoadénylate synthétase (2’5′-OAS), ainsi que la numérations cellulaires et neutrophiles. Les sujets traités par ViraferonPeg ont montré une légère élévation de la température corporelle liée à la dose. Après l’administration de doses uniques de ViraferonPeg entre 0,25 et 2,0 microgrammes / kg / semaine, la concentration sérique de néoptérine a augmenté en fonction de la dose. La réduction du nombre de neutrophiles et de globules blancs à la fin de la semaine 4 était corrélée à la dose de ViraferonPeg.

Efficacité clinique et sécurité – Adultes

Trithérapie avec ViraferonPeg, ribavirine et bocéprévir

Référez-vous au RCP pour le bocéprévir.

Monothérapie avec ViraferonPeg et bithérapie avec ViraferonPeg et ribavirine

Patients naïfs

Deux essais pivots ont été menés, l’un (C / I97-010) avec ViraferonPeg en monothérapie; l’autre (C / I98-580) avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Les patients éligibles à ces essais présentaient une hépatite C chronique confirmée par un test de réaction en chaîne de la polymérase (PCR) HCV-ARN (> 30 UI / ml), une biopsie hépatique compatible avec un diagnostic histologique d’hépatite chronique sans autre cause d’hépatite chronique et ALT sérique anormale.

Dans l’essai de monothérapie ViraferonPeg, un total de 916 patients atteints d’hépatite C chronique naïve ont été traités avec ViraferonPeg (0,5, 1,0 ou 1,5 microgramme / kg / semaine) pendant un an avec une période de suivi de six mois. En outre, 303 patients ont reçu l’interféron alfa-2b (3 millions d’unités internationales [MIU] trois fois par semaine) comme comparateur. Cette étude a montré que ViraferonPeg était supérieur à l’interféron alfa-2b ( Tableau 8 ).

Dans l’essai de combinaison ViraferonPeg, 1 530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l’un des schémas d’association suivants:

– ViraferonPeg (1,5 microgrammes / kg / semaine) + ribavirine (800 mg / jour), (n = 511).

– ViraferonPeg (1,5 microgramme / kg / semaine pendant un mois suivi de 0,5 microgramme / kg / semaine pendant 11 mois) + ribavirine (1 000/1 200 mg / jour), (n = 514).

– Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg / jour) (n = 505).

Dans cet essai, la combinaison de ViraferonPeg (1,5 microgrammes / kg / semaine) et de ribavirine était significativement plus efficace que l’association interféron alfa-2b et ribavirine ( Tableau 8 ), en particulier chez les patients infectés par le Génotype 1 ( Tableau 9 ). La réponse soutenue a été évaluée par le taux de réponse six mois après l’arrêt du traitement.

Le génotype du VHC et la charge virale de base sont des facteurs pronostiques connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, il a été démontré que les taux de réponse dans cette étude dépendaient également de la dose de ribavirine administrée en association avec ViraferonPeg ou l’interféron alfa-2b. Chez les patients ayant reçu> 10,6 mg / kg de ribavirine (dose de 800 mg chez 75 kg), quel que soit le génotype ou la charge virale, les taux de réponse étaient significativement plus élevés que chez les patients recevant ≤ 10,6 mg / kg de ribavirine ( Tableau 9 ) , alors que les taux de réponse chez les patients ayant reçu> 13,2 mg / kg de ribavirine étaient encore plus élevés.

La table 8 la réponse virologique soutenue (% patients HCV négatif)

ViraferonPeg en monothérapie

ViraferonPeg + ribavirine

Régime de traitement

P 1,5

P 1,0

P 0,5

je

P 1,5 / R

P 0,5 / R

I / R

Nombre de patients

304

297

315

303

511

514

505

Réponse à la fin du traitement

49%

41%

33%

24%

65%

56%

54%

Réponse soutenue

23% *

25%

18%

12%

54% **

47%

47%

P 1,5

P 1,0

P 0,5

je

P 1,5 / R

P 0,5 / R

I / R

*

**

ViraferonPeg 1,5 microgrammes / kg

ViraferonPeg 1,0 microgramme / kg

ViraferonPeg 0,5 microgramme / kg

Interféron alfa-2b 3 MIU

ViraferonPeg (1,5 microgrammes / kg) + ribavirine (800 mg)

ViraferonPeg (1,5 à 0,5 microgramme / kg) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

p <0,001 P 1,5 par rapport à I

p = 0,0143 P 1,5 / R contre I / R

La table 9 les taux soutenus de réponse avec ViraferonPeg + ribavirin (par la dose de ribavirin, le génotype et la charge virale)

Génotype du VHC

Dose de ribavirine

(mg / kg)

P 1,5 / R

P 0,5 / R

I / R

Tous les génotypes

Tout

54%

47%

47%

≤ 10,6

50%

41%

27%

> 10,6

61%

48%

47%

Génotype 1

Tout

42%

34%

33%

≤ 10,6

38%

25%

20%

> 10,6

48%

34%

34%

Génotype 1

≤ 600 000 UI / ml

Tout

73%

51%

45%

≤ 10,6

74%

25%

33%

> 10,6

71%

52%

45%

Génotype 1

> 600 000 UI / ml

Tout

30%

27%

29%

≤ 10,6

27%

25%

17%

> 10,6

37%

27%

29%

Génotype 2/3

Tout

82%

80%

79%

≤ 10,6

79%

73%

50%

> 10,6

88%

80%

80%

P 1,5 / R

P 0,5 / R

I / R

ViraferonPeg (1,5 microgrammes / kg) + ribavirine (800 mg)

ViraferonPeg (1,5 à 0,5 microgramme / kg) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

Interféron alfa-2b (3 MUI) + ribavirine (1 000/1 200 mg)

Dans l’étude ViraferonPeg en monothérapie, la qualité de vie était généralement moins affectée par 0,5 microgramme / kg de ViraferonPeg que par 1,0 microgramme / kg de ViraferonPeg une fois par semaine ou 3 MUI d’interféron alfa-2b trois fois par semaine.

Dans un essai séparé, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu ViraferonPeg, 1,5 microgrammes / kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine 800 mg -1,400 mg po pendant 6 mois (sur la base du poids corporel, seulement trois patients pesant> 105 kg , a reçu la dose de 1 400 mg) ( tableau 10 ). Vingt-quatre pour cent avaient une fibrose de pontage ou une cirrhose (Knodell 3/4).

Tableau 10 Réponse virologique à la fin du traitement, réponse virologique soutenue et rechute par le VHC Génotype et charge virale *

ViraferonPeg 1,5 μg / kg une fois par semaine plus Ribavirine 800-1,400 mg / jour

Fin de la réponse au traitement

Réponse virologique soutenue

Rechute

Tous les sujets

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

VHC 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7% (3/42)

≤ 600 000 UI / ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5% (1/20)

> 600 000 UI / ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9% (2/22)

VHC 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

≤ 600 000 UI / ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8% (7/91)

> 600 000 UI / ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23% (17/75)

* Tout sujet ayant un taux d’ARN-VHC indétectable lors de la visite de suivi de la semaine 12 et les données manquantes lors de la visite de suivi de la semaine 24 ont été considérés comme des répondeurs soutenus. Tout sujet avec des données manquantes dans et après la fenêtre de suivi de la semaine 12 a été considéré comme un non-répondeur à la semaine 24 du suivi.

La durée du traitement de 6 mois dans cet essai était mieux tolérée qu’une année de traitement dans l’essai de combinaison pivotale; pour l’arrêt de 5% vs. 14%, pour la modification de la dose 18% vs. 49%.

Dans un essai non comparatif, 235 patients de génotype 1 et de faible charge virale (<600 000 UI / ml) ont reçu ViraferonPeg, 1,5 microgramme / kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec de la ribavirine ajustée au poids. Le taux de réponse soutenue globale après une durée de traitement de 24 semaines était de 50%. Quarante et un pour cent des sujets (97/235) présentaient des taux plasmatiques d’ARN-VHC non détectables à la semaine 4 et à la semaine 24 du traitement. Dans ce sous-groupe, il y avait un taux de réponse virologique soutenue de 92% (89/97). Le taux élevé de réponse soutenue dans ce sous-groupe de patients a été identifié dans une analyse intermédiaire (n = 49) et confirmé prospectivement (n = 48).

Des données historiques limitées indiquent que le traitement pendant 48 semaines pourrait être associé à un taux de réponse soutenue plus élevé (11/11) et à un risque plus faible de rechute (0/11 comparé à 7/96 après 24 semaines de traitement).

Un essai randomisé de grande envergure a comparé la sécurité et l’efficacité du traitement pendant 48 semaines avec deux schémas ViraferonPeg / ribavirine [ViraferonPeg 1,5 μg / kg et 1 μg / kg par voie sous-cutanée une fois par semaine en association avec ribavirine 800 à 1400 mg par jour (en deux prises )] et peginterféron alfa-2a 180 μg par voie sous-cutanée une fois par semaine avec ribavirine 1 000 à 1 200 mg po par jour (en deux prises) chez 3 070 adultes naïfs de traitement atteints d’hépatite C chronique de génotype 1. La réponse au traitement a été mesurée par réponse virologique soutenue SVR) qui est défini comme un ARN-VHC indétectable à 24 semaines après le traitement (voir le tableau 11 ).

Tableau 11 Réponse virologique à la semaine 12 du traitement, fin de la réponse au traitement, taux de rechute * et réponse virologique soutenue (RVS)

Groupe de traitement

% (nombre) de patients

ViraferonPeg 1,5 μg / kg + ribavirine

ViraferonPeg 1 μg / kg + ribavirine

peginterféron alfa-2a 180 μg + ribavirine

VHC-ARN indétectable à la semaine de traitement 12

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

45 (466/1 035)

Fin de la réponse au traitement

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

64 (667/1 035)

Rechute

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1 019)

38 (386/1 016)

41 (423/1 035)

SVR chez les patients avec un ARN-VHC indétectable à la semaine de traitement 12

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

* (Test PCR HCV-ARN, avec une limite inférieure de quantification de 27 UI / ml)

L’absence de réponse virologique précoce à la semaine 12 du traitement (ARN-VHC détectable avec une réduction <2 log 10 par rapport aux valeurs initiales) était un critère d’arrêt du traitement.

Dans les trois groupes de traitement, les taux de réponse virologique soutenue étaient similaires. Chez les patients d’origine afro-américaine (qui est un facteur pronostique médiocre de l’éradication du VHC), le traitement par ViraferonPeg (1,5 μg / kg) / ribavirine a entraîné un taux de réponse virologique soutenue supérieur à celui de ViraferonPeg 1 μg / kg . À la dose de 1,5 μg / kg plus ribavirine, les taux de réponse virologique prolongée étaient plus faibles chez les patients présentant une cirrhose, chez les patients ayant des taux d’ALT normaux, chez les patients ayant une charge virale initiale> 600 000 UI / ml et chez les patients de plus de 40 ans. Les patients caucasiens avaient un taux de réponse virologique soutenue plus élevé que les Afro-Américains. Parmi les patients présentant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le taux de rechute était de 24%.

Prévisibilité de la réponse virologique soutenue – Patients naïfs: La réponse virologique à la semaine 12 est définie comme une diminution de la charge virale d’au moins 2 log ou des taux indétectables d’ARN du VHC. La réponse virologique à la semaine 4 est définie comme une diminution de la charge virale niveaux indétectables de HCV-ARN. Ces points temporels (semaine de traitement 4 et semaine de traitement 12) se sont avérés prédictifs d’une réponse prolongée ( tableau 12 ).

Tableau 12 Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement sous ViraferonPeg 1,5 μg / kg / ribavirine 800 – 400 mg

Négatif

Positif

Pas de réponse à la semaine de traitement

Pas de réponse soutenue

Valeur prédictive négative

Réponse à la semaine de traitement

Réponse soutenue

Valeur prédictive positive

Génotype 1 *

À la semaine 4 ***

(n = 950)

VHC-ARN négatif

834

539

65%

(539/834)

116

107

92%

(107/116)

VHC-ARN négatif

ou

≥ 1 log diminution de la charge virale

220

210

95%

(210/220)

730

392

54%

(392/730)

À la semaine 12 ***

(n = 915 )

VHC-ARN négatif

508

433

85%

(433/508)

407

328

81%

(328/407)

VHC-ARN négatif

ou

≥ 2 log diminution de la charge virale

206

205

N / A

709

402

57%

(402/709)

Génotype 2, 3 **

À la semaine 12

(n = 215)

VHC-ARN négatif

ou

≥ 2 log diminution de la charge virale

2

1

50%

(1/2)

213

177

83%

(177/213)

* Le génotype 1 reçoit un traitement de 48 semaines

** Génotype 2, 3 reçoivent un traitement de 24 semaines

*** Les résultats présentés proviennent d’un seul moment. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour la semaine 4 ou la semaine 12.

Ces critères ont été utilisés dans le protocole: Si l’ARN-VHC de la semaine 12 est positif et que <2log 10 diminue par rapport aux valeurs initiales, les patients doivent arrêter le traitement. Si l’ARN-VHC de la semaine 12 est positif et a diminué de ≥ 2log 10 par rapport aux valeurs initiales, il faut réanalyser l’ARN-VHC à la semaine 24 et, s’il est positif, arrêter le traitement.

La valeur prédictive négative de la réponse prolongée chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie était de 98%.

Patients co-infectés par le VHC et le VIH

Deux essais ont été réalisés chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. La réponse au traitement dans ces deux essais est présentée dans le Tableau 13. L’ étude 1 (RIBAVIC; P01017) était une étude multicentrique randomisée qui a inclus 412 patients adultes non traités auparavant atteints d’hépatite C chronique et co-infectés par le VIH. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit ViraferonPeg (1,5 μg / kg / semaine) plus ribavirine (800 mg / jour) ou interféron alfa-2b (3 MIU TIW) plus ribavirine (800 mg / jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L’étude 2 (P02080) était une étude randomisée à un seul centre portant sur 95 patients adultes non traités auparavant atteints d’hépatite C chronique et co-infectés par le VIH. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit ViraferonPeg (100 ou 150 μg / semaine en poids) plus ribavirine (800-1,200 mg / jour en fonction du poids) ou interféron alfa-2b (3 MIU TIW) plus ribavirine (800-1,200 mg / jour) basé sur le poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois sauf pour les patients infectés par les génotypes 2 ou 3 et une charge virale <800 000 UI / ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec un suivi de 6 mois période.

La table 13 la réponse virologique prolongée basée sur le génotype après ViraferonPeg en combination avec ribavirin dans les patients co-infectés de VHC / HIV

Étude 1 1

Étude 2 2

ViraferonPeg (1,5 μg / kg /

semaine) + ribavirine

(800 mg)

Interféron

alfa-2b

(3 MIU TIW) + ribavirine

(800 mg)

p valeur un

ViraferonPeg (100 ou

150 c μg / semaine) + ribavirine (800-

1 200 mg) d

Interféron alfa-2b

(3 MIU TIW) + ribavirine (800-

1 200 mg) d

p valeur b

Tout

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Génotype 1, 4

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

Génotype 2, 3

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

MIU = millions d’unités internationales; TIW = trois fois par semaine.

a: valeur de p basée sur le test de Cochran-Mantel Haenszel Chi carré.

b: valeur p basée sur le test du chi-carré.

c: sujets de moins de 75 kg ont reçu 100 μg / semaine de ViraferonPeg et les sujets de 75 kg et plus ont reçu 150 μg / semaine de ViraferonPeg.

d: la dose de ribavirine était de 800 mg pour les patients de moins de 60 kg, de 1 000 mg pour les patients de 60 à 75 kg et de 1 200 mg pour les patients de plus de 75 kg.

1 Carrat F, F Bani-Sadr, Pol S et al. JAMA 2004; 292 (23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco JL et al. AIDS 2004; 18 (13): F27-F36.

Réponse histologique: Des biopsies hépatiques ont été réalisées avant et après traitement dans l’étude 1 et étaient disponibles pour 210 des 412 sujets (51%). Le score Metavir et le score Ishak ont tous deux diminué chez les sujets traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Cette baisse était significative chez les répondeurs (-0,3 pour Metavir et -1,2 pour Ishak) et stable (-0,1 pour Metavir et -0,2 pour Ishak) chez les non-répondeurs. En termes d’activité, environ un tiers des répondeurs soutenus ont montré une amélioration et aucun n’a montré une aggravation. Il n’y avait pas d’amélioration en termes de fibrose observée dans cette étude. La stéatose était significativement améliorée chez les patients infectés par le VHC de génotype 3.

ViraferonPeg / ribavirine retraitement des échecs de traitement antérieurs

Dans un essai non comparatif, 2 293 patients atteints de fibrose modérée à sévère qui ont échoué à un traitement antérieur par association alpha-interféron / ribavirine ont été traités par ViraferonPeg, 1,5 μg / kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec la ribavirine ajustée au poids. L’échec du traitement antérieur a été défini comme une rechute ou une non-réponse (VHC-ARN positif à la fin d’un minimum de 12 semaines de traitement).

Les patients qui étaient négatifs à l’ARN-VHC à la semaine 12 du traitement ont poursuivi le traitement pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après le traitement. La semaine de réponse 12 a été définie comme un ARN-VHC indétectable après 12 semaines de traitement. La réponse virologique soutenue (RVS) est définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après le traitement ( tableau 14 ) .

Tableau 14 Taux de réponse au retraitement en cas d’échec du traitement antérieur

Patients présentant un ARN-VHC indétectable à la semaine de traitement 12 et une RVS lors du retraitement

interféron alpha / ribavirine

peginterféron alpha / ribavirine

Population globale *

Semaine de réponse 12% (n / N)

SVR% (n / N)

99% CI

Semaine de réponse 12% (n / N)

SVR% (n / N)

99% CI

SVR% (n / N)

99% CI

Global

38,6 (549/1 423)

59,4 (326/549)

54,0,64.8

31,5 (272/863)

50,4 (137/272)

42,6, 58,2

21,7 (497/2 293)

19,5, 23,9

Réponse antérieure

Rechute

67,7 (203/300)

59,6 (121/203)

50,7, 68,5

58,1 (200/344)

52,5 (105/200)

43,4, 61,6

37,7 (243/645)

32,8, 42,6

Génotype 1/4

59,7 (129/216)

51,2 (66/129)

39,8 et 62,5

48,6 (122/251)

44,3 (54/122)

32,7, 55,8

28,6 (134/468)

23,3, 34,0

Génotype 2/3

88,9 (72/81)

73,6 (53/72)

(60.2, 87.0)

83,7 (77/92)

64,9 (50/77)

50,9, 78,9

61,3 (106/173)

51,7, 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0 (147/258)

49,0, 64,9

12,4 (59/476)

44,1 (26/59)

27,4 et 60,7

13,6 (188/1 385)

11,2, 15,9

Génotype 1/4

23.0 (182/790)

51,6 (94/182)

42,1, 61,2

9,9 (44/446)

38,6 (17/44)

19,7, 57,5

9,9 (123/1 242)

7,7, 12,1

Génotype 2/3

67,9 (74/109)

70,3 (52/74)

56,6, 84,0

53,6 (15/28)

60.0 (9/15)

27,4, 92,6

46,0 (63/137)

35,0, 57,0

Génotype

1

30,2 (343/1 135)

51,3 (176/343)

44,4, 58,3

23,0 (162/704)

42,6 (69/162)

32,6, 52,6

14,6 (270/1 846)

12.5, 16.7

2/3

77,1 (185/240)

73,0 (135/185)

64,6, 81,4

75,6 (96/127)

63,5 (61/96)

50,9, 76,2

55,3 (203/367)

48,6, 62,0

4

42,5 (17/40)

70,6 (12/17)

42,1, 99,1

44,4 (12/27)

50,0 (6/12)

12,8, 87,2

28,4 (19/67)

14,2, 42,5

Score de la fibrose METAVIR

F2

46,0 (193/420)

66,8 (129/193)

58,1, 75,6

33,6 (78/232)

57,7 (45/78)

43,3, 72,1

29,2 (191/653)

24,7, 33,8

F3

38,0 (163/429)

62,6 (102/163)

52,8, 72,3

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)

36,7, 65,9

21,9 (147/672)

17,8, 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

40,2, 58,8

29,7 (116/390)

44,8 (52/116)

32,9, 56,7

16,5 (159/966)

13,4, 19,5

Charge virale de base

HVL (> 600 000 UI / ml)

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)

48,4 et 63,7

26,5 (152/573)

41,4 (63/152)

31,2, 51,7

16,6 (239/1 441)

14,1, 19,1

LVL (≤ 600 000 UI / ml)

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

55,2, 70,4

41.0 (118/288)

61,0 (72/118)

49,5, 72,6

30,2 (256/848)

26,1, 34,2

NR: Non-répondeur défini comme sérum / plasma HCV-ARN positif à la fin d’un minimum de 12 semaines de traitement.

Le taux plasmatique d’ARN du VHC est mesuré à l’aide d’un test de réaction en chaîne par polymérase quantitative basé sur la recherche par un laboratoire central

* La population à traiter comprend 7 patients pour lesquels au moins 12 semaines de traitement antérieur n’ont pu être confirmées.

Dans l’ensemble, environ 36% (821/2 286) des patients avaient des taux plasmatiques d’ARN-VHC indétectables à la 12e semaine de traitement mesurés à l’aide d’un test de recherche (limite de détection de 125 UI / ml). Dans ce sous-groupe, il y avait un taux de réponse virologique soutenue de 56% (463/823). Chez les patients ayant précédemment échoué à un traitement par interféron non pégylé ou interféron pégylé et négatif à la semaine 12, les taux de réponse prolongée étaient respectivement de 59% et 50%. Parmi 480 patients avec une réduction virale supérieure à 2 log mais un virus détectable à la semaine 12, en tout, 188 patients ont poursuivi le traitement. Chez ces patients, la RVS était de 12%.

Les non-répondeurs au traitement antérieur par l’interféron alpha / ribavirine pégylé étaient moins susceptibles d’obtenir une réponse au retraitement de la semaine 12 que les non-répondeurs à l’interféron alpha / ribavirine non pégylé (12,4% contre 28,6%). Cependant, si une réponse à la semaine 12 a été obtenue, il y avait peu de différence dans la RVS, peu importe le traitement antérieur ou la réponse antérieure.

Données d’efficacité à long terme-Adultes

Une vaste étude de suivi à long terme a inclus 567 patients après traitement dans une étude antérieure avec ViraferonPeg (avec ou sans ribavirine). Le but de l’étude était d’évaluer la durabilité de la réponse virologique soutenue (RVS) et d’évaluer l’impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques. 327 patients ont complété au moins 5 ans de suivi à long terme et seulement 3 des 366 répondeurs soutenus ont rechuté pendant l’étude.

L’estimation de Kaplan-Meier pour une réponse continue continue sur 5 ans pour tous les patients est de 99% (IC 95%: 98-100%). La RVS après traitement du VHC chronique avec ViraferonPeg (avec ou sans ribavirine) entraîne une clairance à long terme du virus, ce qui permet la résolution de l’infection hépatique et une «guérison» clinique du VHC chronique. Cependant, cela n’empêche pas l’apparition d’événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris l’hépatocarcinome).

Efficacité clinique et sécurité – population pédiatrique

Des enfants et des adolescents de 3 à 17 ans atteints d’hépatite C chronique compensée et d’ARN-VHC détectables ont été inclus dans un essai multicentrique et traités par la ribavirine 15 mg / kg par jour plus ViraferonPeg 60 μg / m 2 une fois par semaine pendant 24 ou 48 semaines, basé sur le génotype du VHC et la charge virale de base. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 107 patients ont reçu un traitement, dont 52% de femmes, 89% de Caucasiens, 67% de VHC de génotype 1 et 63% de moins de 12 ans. La population incluse était principalement constituée d’enfants atteints d’hépatite C légère à modérée. En raison du manque de données chez les enfants présentant une progression sévère de la maladie et des effets indésirables potentiels , le rapport bénéfice / risque de l’association ViraferonPeg-ribavirine doit être soigneusement étudiée dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 15 .

Tableau 15 Taux de réponse virologique soutenue (n a, b (%)) chez les enfants et les adolescents n’ayant jamais été traités, selon le génotype et la durée du traitement – Tous les sujets n = 107

24 semaines

48 semaines

Tous les génotypes

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Génotype 1

38/72 (53%)

Génotype 2

14/15 (93%)

Génotype 3 c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Génotype 4

4/5 (80%)

a: La réponse au traitement a été définie comme étant un ARN-VHC indétectable à 24 semaines après la fin du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI / ml

b: n = nombre de répondeurs / nombre de sujets ayant un génotype donné et durée du traitement assignée.

c: Les patients ayant une charge virale faible de génotype 3 (<600 000 UI / ml) recevront 24 semaines de traitement tandis que ceux de génotype 3 et de charge virale élevée (≥ 600 000 UI / ml) recevront 48 semaines de traitement.

Données d’efficacité à long terme – population pédiatrique

Une étude observationnelle de suivi à long terme de cinq ans a porté sur 94 patients atteints d’hépatite C chronique chez des enfants après un traitement dans un essai multicentrique. Parmi ceux-ci, soixante-trois étaient des répondeurs soutenus. Le but de l’étude était d’évaluer annuellement la durabilité de la réponse virologique soutenue (RVS) et d’évaluer l’impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques chez les patients qui répondaient continuellement 24 semaines après le traitement par 24 ou 48 semaines de peginterféron alfa-2b et le traitement à la ribavirine. Au bout de 5 ans, 85% (80/94) de tous les sujets inscrits et 86% (54/63) des répondeurs soutenus ont terminé l’étude. Aucun sujet pédiatrique présentant une RVS n’avait rechuté au cours des 5 années de suivi.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

ViraferonPeg est un dérivé de l’interféron alfa-2b modifié par le polyéthylène glycol («pégylé») bien caractérisé et est principalement composé d’espèces monopégylées. La demi-vie plasmatique de ViraferonPeg est prolongée par rapport à l’interféron alfa-2b non-pégylé. ViraferonPeg a un potentiel de dépégylation en interféron alfa-2b libre. L’activité biologique des isomères pégylés est qualitativement similaire, mais plus faible que l’interféron alfa-2b libre.

Après l’administration sous-cutanée, les concentrations sériques maximales se produisent entre 15 et 44 heures après l’administration de la dose et se maintiennent jusqu’à 48 à 72 heures après l’administration de la dose.

Les mesures ViraferonPeg C max et AUC augmentent proportionnellement à la dose. Le volume de distribution apparent moyen est de 0,99 l / kg.

Lors d’un dosage multiple, il y a une accumulation d’interférons immunoréactifs. Cependant, il n’y a qu’une augmentation modeste de l’activité biologique mesurée par un bio-essai.

La demi-vie d’élimination moyenne (SD) de ViraferonPeg est d’environ 40 heures (13,3 heures), avec une clairance apparente de 22,0 ml / h / kg. Les mécanismes impliqués dans la clairance des interférons chez l’homme n’ont pas encore été complètement élucidés. Cependant, l’élimination rénale peut représenter une minorité (environ 30%) de clairance apparente de ViraferonPeg.

Insuffisance rénale

L’autorisation rénale semble représenter 30% de la clairance totale de ViraferonPeg. Dans une étude à dose unique (1,0 μg / kg) chez des patients présentant une insuffisance rénale, la C max , l’ASC et la demi-vie ont augmenté en fonction du degré d’insuffisance rénale.

Après plusieurs administrations de ViraferonPeg (1,0 μg / kg par voie sous-cutanée toutes les semaines pendant quatre semaines), la clairance de ViraferonPeg est réduite de 17% en moyenne chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml / minute). de 44% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml / minute) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Sur la base des données de dose unique, la clairance était similaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et non sous dialyse et chez les patients hémodialysés. La dose de ViraferonPeg en monothérapie doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml / minute ne doivent pas être traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine (bithérapie ou trithérapie) (voir rubrique 4.3).

En raison de la variabilité inter-individuelle marquée de la pharmacocinétique de l’interféron, il est recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une insuffisance rénale sévère pendant le traitement par ViraferonPeg (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de ViraferonPeg n’a pas été évaluée chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

La pharmacocinétique de ViraferonPeg après une dose sous-cutanée unique de 1,0 microgramme / kg n’a pas été affectée par l’âge. Les données suggèrent qu’aucune modification du dosage de ViraferonPeg n’est nécessaire en fonction de l’âge.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques à doses multiples de ViraferonPeg et de la ribavirine (capsules et solution buvable) chez les enfants et les adolescents atteints d’hépatite C chronique ont été évaluées au cours d’une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant ViraferonPeg à raison de 60 μg / m 2 / semaine, l’estimation de l’exposition au cours de l’intervalle posologique est de 58% (IC à 90%: 141-177%) plus élevé que celui observé chez les adultes recevant 1,5 μg / kg / semaine.

Facteurs neutralisant l’interféron

Des dosages de facteurs neutralisants d’interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum de patients ayant reçu ViraferonPeg dans l’essai clinique. Les facteurs neutralisant l’interféron sont des anticorps qui neutralisent l’activité antivirale de l’interféron. L’incidence clinique des facteurs neutralisants chez les patients ayant reçu ViraferonPeg 0,5 microgramme / kg est de 1,1%.

Transférer dans le liquide séminal

Le transfert séminal de la ribavirine a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est approximativement deux fois plus élevée que celle du sérum. Cependant, l’exposition systémique à la ribavirine d’une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique thérapeutique de la ribavirine.

5.3 Données de sécurité précliniques

ViraferonPeg

Les événements indésirables non observés dans les essais cliniques n’ont pas été observés dans les études de toxicité chez le singe. Ces études ont été limitées à quatre semaines en raison de l’apparition d’anticorps anti-interféron chez la plupart des singes.

Les études de reproduction de ViraferonPeg n’ont pas été effectuées. L’interféron alfa-2b s’est avéré être un abortif chez les primates. ViraferonPeg est susceptible de provoquer également cet effet. Les effets sur la fertilité n’ont pas été déterminés. On ne sait pas si les composants de ce médicament sont excrétés dans du lait animal expérimental ou humain (voir rubrique 4.6 pour les données humaines pertinentes sur la grossesse et l’allaitement). ViraferonPeg n’a montré aucun potentiel génotoxique.

La non-toxicité relative du monométhoxy-polyéthylèneglycol (mPEG), qui est libérée de ViraferonPeg par métabolisme in vivo, a été démontrée dans des études précliniques de toxicité aiguë et subchronique chez les rongeurs et les singes, des études standard de développement embryo-fœtal et des tests de mutagénicité in vitro. .

ViraferonPeg plus ribavirin

Lorsqu’il est utilisé en association avec la ribavirine, ViraferonPeg n’a provoqué aucun effet qui n’ait été observé auparavant avec la substance active seule. Le principal changement lié au traitement était une anémie réversible, légère à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle produite par la substance active seule.

Aucune étude n’a été menée chez des animaux juvéniles pour examiner les effets du traitement par ViraferonPeg sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats de toxicité juvénile préclinique ont démontré une diminution mineure, liée à la dose, de la croissance globale chez les rats nouveau-nés recevant la ribavirine (voir rubrique 5.3 du RCP de Rebetol si ViraferonPeg doit être administré en association avec la ribavirine).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Phosphate disodique, anhydre

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Saccharose

Polysorbate 80

Solvant

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Avant la reconstitution

3 années.

Après reconstitution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

La poudre et le solvant sont tous deux contenus dans une cartouche à deux chambres (verre de type I) séparée par un piston en caoutchouc bromobutyle. La cartouche est scellée à une extrémité avec un capuchon en polypropylène contenant un revêtement en caoutchouc bromobutyle et à l’autre extrémité par un piston en caoutchouc bromobutyle.

ViraferonPeg est fourni en tant que:

– 1 stylo prérempli (CLEARCLICK) contenant de la poudre et du solvant pour solution injectable,

1 aiguille (“aiguille à pousser”),

2 tampons nettoyants;

– 4 stylos préremplis (CLEARCLICK) contenant de la poudre et du solvant pour solution injectable,

4 aiguilles (“Aiguille Push-On”),

8 écouvillons nettoyants;

– 12 stylos préremplis (CLEARCLICK) contenant de la poudre et du solvant pour solution injectable,

12 aiguilles (“aiguille à pousser”),

24 écouvillons nettoyants.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le stylo prérempli ViraferonPeg doit être retiré du réfrigérateur avant l’administration pour permettre au solvant d’atteindre la température ambiante (pas plus de 25 ° C).

ViraferonPeg 50 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche à deux chambres (eau pour préparations injectables) pour l’administration de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg pour injection lorsque la dose est mesurée et injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient une quantité excessive de solvant et de poudre ViraferonPeg pour assurer l’administration de la dose marquée dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 50 microgrammes dans 0,5 ml.

ViraferonPeg 80 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche à deux chambres (eau pour préparations injectables) pour l’administration de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg pour injection lorsque la dose est mesurée et injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient une quantité excessive de solvant et de poudre ViraferonPeg pour assurer l’administration de la dose marquée dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 80 microgrammes dans 0,5 ml.

ViraferonPeg 100 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche à deux chambres (eau pour préparations injectables) pour l’administration de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg pour injection lorsque la dose est mesurée et injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient une quantité excessive de solvant et de poudre ViraferonPeg pour assurer l’administration de la dose marquée dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 100 microgrammes dans 0,5 ml.

ViraferonPeg 120 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche à deux chambres (eau pour préparations injectables) pour l’administration de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg pour injection lorsque la dose est mesurée et injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient une quantité excessive de solvant et de poudre ViraferonPeg pour assurer l’administration de la dose marquée dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 120 microgrammes dans 0,5 ml.

ViraferonPeg 150 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli (CLEARCLICK) est reconstitué avec le solvant fourni dans la cartouche à deux chambres (eau pour préparations injectables) pour l’administration de 0,5 ml de solution. Un petit volume est perdu lors de la préparation de ViraferonPeg pour injection lorsque la dose est mesurée et injectée. Par conséquent, chaque stylo prérempli contient une quantité excessive de solvant et de poudre ViraferonPeg pour assurer l’administration de la dose marquée dans 0,5 ml de ViraferonPeg, solution injectable. La solution reconstituée a une concentration de 150 microgrammes dans 0,5 ml.

ViraferonPeg est injecté par voie sous-cutanée après avoir reconstitué la poudre comme indiqué, en attachant une aiguille et en fixant la dose prescrite. Des instructions complètes et illustrées sont fournies dans l’annexe de la notice.

Comme pour tous les médicaments parentéraux, la solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l’administration. La solution reconstituée doit être claire et incolore. Si une décoloration ou des particules sont présentes, la solution reconstituée ne doit pas être utilisée. Après l’administration de la dose, le stylo prérempli ViraferonPeg et toute solution inutilisée qu’il contient doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Sharp et Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

ViraferonPeg 50 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/00/132/031

EU / 1/00/132/032

EU / 1/00/132/034

ViraferonPeg 80 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/00/132/035

EU / 1/00/132/036

EU / 1/00/132/038

ViraferonPeg 100 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/00/132/039

EU / 1/00/132/040

EU / 1/00/132/042

ViraferonPeg 120 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/00/132/043

EU / 1/00/132/044

EU / 1/00/132/046

ViraferonPeg 150 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/00/132/047

EU / 1/00/132/048

EU / 1/00/132/050

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 29 mai 2000

Date du dernier renouvellement: 29 mai 2010

10. Date de révision du texte

22 juin 2017

Catégorie juridique

Médicament sur ordonnance seulement

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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SPC.VFP.17.UK.6110.WS-1105