Vinorelbine 10 mg / ml concentré pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Vinorelbine 10 mg / ml solution à diluer pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Vinorelbine (sous forme de tartrate) 10 mg / ml

Chaque flacon de 1 ml contient une teneur totale en vinorelbine (sous forme de tartrate) de 10 mg

Chaque flacon de 5 ml contient une teneur totale en vinorelbine (sous forme de tartrate) de 50 mg

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion (concentré stérile)

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

Une seule dose.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

• En monothérapie ou en association pour le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules de stade 3 ou 4.

• Traitement du cancer du sein avancé stade 3 et 4 récidivant après ou réfractaire à un traitement contenant des anthracyclines.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

• La vinorelbine est habituellement administrée à raison de 25 à 30 mg / m² une fois par semaine.

En association avec d’autres agents cytostatiques, la dose exacte doit être prélevée sur le protocole de traitement.

La vinorelbine peut être administrée par bolus lent (6-10 minutes) après dilution dans 20-50 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 5% (p / v) ou par perfusion courte (20-30 minutes) après dilution dans 125 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 5% (p / v). L’administration doit toujours être suivie d’une perfusion de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) avec au moins 250 ml pour rincer la veine (voir rubrique 6.6).

La dose maximale tolérée par administration: 35,4 mg / m² de surface corporelle

La dose totale maximale par administration: 60 mg

Les modifications de dose

Le métabolisme et la clairance de la vinorelbine sont principalement hépatiques: seulement 18,5% sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine. Aucune étude prospective reliant le métabolisme altéré de la substance active à ses effets pharmacodynamiques n’est disponible afin d’établir des lignes directrices pour la réduction de la dose de vinorelbine chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Néanmoins, par mesure de précaution, une dose réduite de 20 mg / m² et une surveillance étroite des paramètres hématologiques sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Compte tenu de l’excrétion rénale mineure, il n’y a pas de raison pharmacocinétique de réduire la dose de vinorelbine chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Personnes âgées

L’expérience clinique n’a pas détecté de différences significatives chez les patients âgés en ce qui concerne le taux de réponse, bien qu’une plus grande sensibilité chez certains de ces patients ne puisse être exclue. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies et l’administration n’est donc pas recommandée.

Méthode d’administration

Administration strictement intraveineuse après dilution appropriée.

L’administration intrathécale de vinorelbine peut être fatale.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à d’autres alcaloïdes de la pervenche, ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1

– Nombre de neutrophiles <1500 / mm³ ou courant sévère ou infection récente (au cours des 2 dernières semaines)

– Nombre de thrombocytes inférieur à 100 000 / mm³

– Insuffisance hépatique sévère non liée au processus tumoral

– En association avec le vaccin antiamaril (voir rubrique 4.5)

– Grossesse (voir rubrique 4.6)

– Allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements spéciaux

– La vinorelbine doit être administrée sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie.

– La vinorelbine ne doit être administrée que par voie intraveineuse. L’utilisation de la voie intrathécale est contre-indiquée. L’administration doit toujours être suivie d’une perfusion de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour rincer la veine.

– La vinorelbine doit être administrée par voie intraveineuse avec une grande précision: Il est très important de s’assurer que la canule a été placée avec précision dans la veine avant de commencer à perfuser la vinorelbine. Si la vinorelbine est extravasée pendant l’administration intraveineuse, cela peut provoquer une irritation locale considérable. Dans ce cas, la perfusion doit être arrêtée immédiatement, la veine doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) et le reste de la dose doit être administré dans une autre veine. En cas d’extravasation, des glucostéroïdes peuvent être administrés par voie intraveineuse afin de réduire le risque de phlébite.

– Le traitement doit être effectué avec une surveillance hématologique étroite (détermination du taux d’hémoglobine et du nombre de leucocytes, de granulocytes et de thrombocytes avant chaque nouvelle injection). L’effet indésirable limitant la dose est principalement la neutropénie. Cet effet est non cumulatif, ayant son nadir entre 7 et 14 jours après l’administration et est rapidement réversible dans les 5 à 7 jours. Si le nombre de neutrophiles est <1500 / mm³ et / ou si le nombre de thrombocytes est inférieur à 100 000 / mm³, le traitement doit être retardé jusqu’à la guérison et le patient doit être surveillé. L’administration du médicament devrait être retardée d’une semaine dans environ 35% des traitements.

– Si les patients présentent des signes ou des symptômes évocateurs d’une infection, une recherche rapide doit être effectuée.

– La maladie pulmonaire interstitielle a été signalée plus fréquemment dans la population japonaise. Une attention particulière devrait être exercée pour cette population spécifique.

Précautions particulières d’utilisation

– En cas d’insuffisance hépatique importante, la dose doit être réduite: la prudence est recommandée et une surveillance attentive des paramètres hématologiques nécessaires (voir rubriques 4.2 et 5.2).

– En cas d’insuffisance rénale, en raison du faible niveau d’excrétion rénale, aucune modification de la dose n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 5.2).

– La vinorelbine ne doit pas être administrée en concomitance avec la radiothérapie si le champ de traitement inclut le foie.

– Les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être administrés avec précaution en raison du risque d’altération de la concentration en vinorelbine (voir rubrique 4.5).

– Ce produit n’est généralement pas recommandé en association avec l’itraconazole (comme tous les vinca-alcaloïdes) et la phénytoïne (comme tous les cytotoxiques) (voir rubrique 4.5).

– Ce produit est spécifiquement contre-indiqué avec le vaccin antiamaril et son utilisation concomitante avec d’autres vaccins vivants atténués n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

– Pour éviter le bronchospasme – en particulier s’il est utilisé en même temps que la mitomycine C – des mesures de précaution appropriées doivent être envisagées. Les patients traités en ambulatoire doivent être informés qu’ils doivent contacter le médecin en cas de dyspnée.

– Il est recommandé qu’une attention particulière soit portée aux patients présentant une cardiopathie ischémique dans les antécédents médicaux (voir rubrique 4.8).

– Tout contact avec les yeux doit être strictement évité: risque d’irritation sévère voire d’ulcération cornéenne si le médicament est pulvérisé sous pression. Un lavage libéral immédiat de l’œil avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) doit être entrepris en cas de contact.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l’augmentation du risque thrombotique en cas de maladies tumorales, l’utilisation d’un traitement anticoagulant est fréquente. Si le patient reçoit un traitement anticoagulant, la fréquence du contrôle INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée, en raison de la forte variabilité intra-individuelle de la coagulabilité pendant les maladies et de l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse.

Utilisation concomitante non recommandée

Ce produit n’est généralement pas recommandé en association avec des vaccins vivants atténués en raison du risque de maladie vaccinale généralisée, voire mortelle. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Il est recommandé d’utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante contre-indiquée

Pour le vaccin contre la fièvre jaune, l’utilisation concomitante est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Phénytoïne: risque d’exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le médicament cytotoxique ou du risque de renforcement de la toxicité ou de perte d’efficacité du médicament cytotoxique dû à l’augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Utilisation concomitante à prendre en considération

Ciclosporine, tacrolimus: Une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération doit être prise en considération.

Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes

Utilisation concomitante non recommandée

L’itraconazole ne doit pas être administré en concomitance en raison du risque d’augmentation de la neurotoxicité due à la diminution de leur métabolisme hépatique.

Utilisation concomitante à prendre en considération

L’utilisation concomitante de vinca-alcaloïdes et de mitomycine C augmente le risque de bronchospasme et de dyspnée. Dans de rares cas, en particulier en association avec la mitomycine, une pneumonie interstitielle a été observée.

La vinorelbine est un substrat de la glycoprotéine P et son utilisation concomitante avec des inhibiteurs (par exemple le vérapamil, la ciclosporine et la quinidine) ou des inducteurs de cette protéine de transport peut affecter la concentration de vinorelbine.

Interactions spécifiques à la vinorelbine

La combinaison de la vinorelbine avec d’autres médicaments ayant une toxicité médullaire connue est susceptible d’exacerber les effets indésirables myélosuppresseurs.

Comme le CYP 3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l’association avec des inhibiteurs puissants de cette isoenzyme (par exemple itraconazole, kétoconazole, clarithromycine, érythromycine et ritonavir) pourrait augmenter les concentrations sanguines de vinorelbine et de puissants inducteurs de cette isoenzyme (p.ex. rifampicine, phénytoïne). , le phénobarbital, la carbamazépine et le millepertuis) pourraient diminuer les concentrations sanguines de vinorelbine.

La combinaison de vinorelbine et de cisplatine (une combinaison très fréquente) n’affecte pas les paramètres pharmacocinétiques. Cependant, il y a une incidence plus élevée de granulocytopénie dans la combinaison de vinorelbine et de cisplatine que dans la vinorelbine en monothérapie.

Une incidence accrue de neutropénie de grade 3/4 a été suggérée lorsque la vinorelbine intraveineuse et le lapatinib ont été associés dans une phase clinique que j’ai étudiée. Dans cette étude, la dose recommandée de la forme intraveineuse de vinorelbine dans un calendrier de 3 semaines le jour 1 et jour 8 était de 22,5 mg / m² lorsqu’il est combiné avec lapatinib 1000 mg par jour. Ce type de combinaison doit être administré avec prudence.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de la vinorelbine chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une embryotoxicité et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats d’études chez l’animal et de l’action pharmacologique de la vinorelbine, ce médicament est suspecté de provoquer des malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

La vinorelbine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes ne devraient pas tomber enceintes pendant le traitement par la vinorelbine.

En cas d’indication vitale, une consultation médicale concernant le risque d’effets nocifs pour l’enfant doit être réalisée pour le traitement d’une patiente enceinte.

Si une grossesse survient pendant le traitement, la possibilité d’un conseil génétique devrait être envisagée.

Femmes en âge de procréer

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et trois mois après et d’informer leur médecin si elles tombent enceintes.

Allaitement maternel

On ignore si la vinorelbine est excrétée dans le lait maternel. L’excrétion de la vinorelbine dans le lait n’a pas été étudiée chez les animaux. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être arrêté avant le début du traitement par la vinorelbine (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Il est conseillé aux hommes traités par vinorelbine de ne pas avoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement. Avant le traitement, il faut demander conseil sur la conservation des spermatozoïdes en raison du risque d’infertilité irréversible résultant du traitement par la vinorelbine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée, mais sur la base du profil pharmacodynamique, la vinorelbine n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence s’impose chez les patients traités par la vinorelbine, compte tenu des effets indésirables du médicament.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la dépression de la moelle osseuse avec neutropénie, anémie, troubles neurologiques et toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, stomatite et constipation, élévations transitoires des tests de la fonction hépatique, alopécie et phlébite locale.

Dans la chimiothérapie combinée de la vinorelbine avec d’autres médicaments antinéoplasiques, il faut considérer que les effets indésirables énumérés peuvent survenir plus fréquemment et plus sévèrement que les effets indésirables observés pendant et après la monothérapie. De plus, les effets indésirables spécifiques supplémentaires des autres médicaments doivent être pris en compte.

Les effets indésirables rapportés comme étant plus que des cas isolés sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme:

Très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Des réactions indésirables supplémentaires après la commercialisation ont été ajoutées selon la classification MedDRA avec la fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) .

Informations détaillées sur les effets indésirables: Les réactions ont été décrites en utilisant la classification OMS (grade 1 = G1, grade 2 = G2, grade 3 = G3, grade 4 = G4, grade 1-4 = G1-4); grade 1-2 = G1-2; grade 3-4 = G3-4).

Infections et infestations

Commun

Infection bactérienne, virale ou fongique à différentes localisations (respiratoire, urinaire, tractus gastro-intestinal) légère à modérée et habituellement réversible avec un traitement approprié.

Rare

Sepsis sévère avec d’autres échecs viscéraux, septicémie.

Très rare

Septicémie compliquée; septicémie fatale.

Pas connu

Septicémie neutropénique (avec un pronostic fatal potentiel dans 1,2% des cas).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Dépression de la moelle osseuse résultant principalement de neutropénie (G3: 24,3% et G4: 27,8% en monothérapie) réversible en 5 à 7 jours et non cumulable dans le temps, anémie (G3-4: 7,4% en monothérapie).

Commun

Une thrombocytopénie (G3-4: 2,5%) peut survenir mais est rarement sévère.

Pas connu

Neutropénie fébrile, pancytopénie.

Troubles du système immunitaire

Commun

Réactions allergiques (réactions cutanées, réactions respiratoires).

Pas connu

Réactions allergiques systémiques (réaction ou choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde, angioedème).

Troubles endocriniens

Pas connu

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hyponatrémie sévère.

Pas connu

Anorexie.

Troubles du système nerveux

Très commun

Troubles neurologiques (G3: 2,6%, G4: 0,1%) incluant la perte des réflexes tendineux profonds. Une faiblesse des membres inférieurs a été rapportée après une chimiothérapie prolongée.

Rare

Paresthésie sévère avec symptômes sensoriels et moteurs.

Ces effets sont généralement réversibles.

Très rare

Le syndrome de Guillain Barre

Troubles cardiaques

Rare

Les cardiopathies ischémiques comme l’angine de poitrine, les modifications transitoires de l’électrocardiogramme, l’infarctus du myocarde, parfois mortelles.

Très rare

Tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque.

Troubles vasculaires

Rare

Hypotension, hypertension, bouffées de chaleur et froideur périphérique

Rare

Hypotension sévère, effondrement.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

La dyspnée et le bronchospasme peuvent survenir en association avec le traitement par la vinorelbine comme avec d’autres alcaloïdes vinca.

Rare

Une maladie pulmonaire interstitielle, parfois fatale, a été rapportée.

Très rare

Insuffisance respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La constipation est le principal symptôme (G 3-4: 2,7%) qui progresse rarement vers l’iléus paralytique avec la vinorelbine en monothérapie (G3-4: 4,1%) et avec l’association de la vinorelbine et d’autres agents chimiothérapeutiques. Nausées et vomissements (G1-2: 30,4%, G3-4: 2,2% en monothérapie, traitement antiémétique pouvant réduire leur survenue), stomatite (G1-4: 15% en monothérapie), oesophagite.

Commun

Diarrhée (généralement légère à modérée).

Rare

Iléus paralytique; le traitement peut être repris après la récupération de la mobilité intestinale normale, la pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Des élévations transitoires des tests de la fonction hépatique (G1-2) sans symptômes cliniques ont été rapportées (augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de 27,6% de l’aspartate aminotransférase, augmentation de 29,3% de l’alanine aminotransférase).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Alopécie habituellement bénigne (G3-4: 4,1% en monothérapie).

Rare

Réactions cutanées généralisées.

Pas connu :

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Myalgie, arthralgie, douleur à la mâchoire.

Troubles rénaux et urinaires

Commun

La créatinine a augmenté.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Asthénie, fatigue, fièvre, douleur à différents endroits, y compris douleur thoracique et douleur au site tumoral.

Les réactions au site d’injection peuvent inclure un érythème, une douleur brûlante, une décoloration de la veine et une phlébite locale (G3-4: 3,7% avec la vinorelbine comme agent chimiothérapeutique unique).

Rare

La nécrose du site d’injection (positionnement correct de l’aiguille intraveineuse ou du cathéter et injection de bolus suivie d’un rinçage libéral de la veine peut limiter ces effets).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage aigu accidentel ont été rapportés chez l’homme: de tels cas peuvent entraîner une hypoplasie de la moelle osseuse et sont parfois associés à une infection, à de la fièvre et à un iléus paralytique. Les traitements de soutien tels que la transfusion sanguine, les facteurs de croissance ou les traitements antibiotiques à large spectre sont généralement initiés à la discrétion du médecin. Il n’y a pas d’antidote connu.

Comme il n’y a pas d’antidote spécifique pour le surdosage en vinorelbine par voie intraveineuse, des mesures symptomatiques sont nécessaires en cas de surdosage, par exemple:

– Contrôle continu des signes vitaux et suivi attentif du patient.

– Contrôle quotidien de la numération globulaire pour observer le besoin de transfusions sanguines, de facteurs de croissance et pour détecter le besoin de soins intensifs et minimiser le risque d’infections.

– Mesures de prévention ou de traitement de l’iléus paralytique

– Contrôle du système de circulation et de la fonction hépatique

– Une antibiothérapie à large spectre peut être nécessaire en cas de complications dues à des infections. Dans le cas d’un iléus paralytique, une décompression par une sonde peut être nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques et immunomodulateurs, vinca alcaloïdes

Code ATC: L 01 CA 04

La vinorelbine est une substance active antinéoplasique de la famille des alcaloïdes de la famille des vinca, mais contrairement à tous les autres vinca-alcaloïdes, la partie catharanthine de la vinorelbine a subi une modification structurelle. Au niveau moléculaire, il affecte l’équilibre dynamique de la tubuline dans le système microtubulaire de la cellule.

Mécanisme d’action

La vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline et se lie préférentiellement aux microtubules mitotiques, affectant uniquement les microtubules axonaux à des concentrations élevées. La spiralisation de la tubuline est induite dans une moindre mesure qu’avec la vincristine. La vinorelbine bloque la mitose dans la phase G2-M, provoquant la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la vinorelbine chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Données cliniques de deux études de phase II à bras unique utilisant la vinorelbine par voie intraveineuse chez 33 et 46 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes, dont rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous, sarcome d’Ewing, liposarcome, sarcome synovial, fibrosarcome, cancer du système nerveux central, ostéosarcome, neuroblastome à des doses de 30 à 33,75 mg / m² D1 et D8 toutes les 3 semaines ou une fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines, n’ont montré aucune activité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui rapporté chez les patients adultes. (voir la section 4.2)

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

L’ingrédient actif est largement distribué dans l’organisme avec un volume de distribution allant de 25,4 à 40,1 l / kg. La pénétration de la vinorelbine dans le tissu pulmonaire est significative avec des rapports de concentration tissulaire / plasmatique supérieurs à 300 dans une étude impliquant une biopsie chirurgicale. Il y a une liaison modérée aux protéines plasmatiques (13,5%) mais une forte liaison aux plaquettes (78%). La pharmacocinétique linéaire a été démontrée pour la vinorelbine administrée par voie intraveineuse jusqu’à une dose de 45 mg / m².

Biotransformation

La vinorelbine est principalement métabolisée par le CYP3A4 du cytochrome P450. Tous les métabolites ont été identifiés et aucun n’est actif à l’exception de la 4-O-désacétylvinorelbine, qui est le principal métabolite dans le sang.

Élimination

Après injection intraveineuse ou perfusion chez des patients, la concentration plasmatique de vinorelbine est caractérisée par une courbe d’élimination exponentielle de trois. La phase d’élimination terminale reflète une longue demi-vie supérieure à 40 heures. La clairance totale de la vinorelbine est élevée (0,97-1,26 l / h / kg).

L’élimination rénale est faible (<20% de la dose). De faibles concentrations de désacétyl vinorelbine ont été retrouvées chez l’homme, mais la vinorelbine est principalement détectée comme composé inchangé dans l’urine. L’élimination de la substance active se fait principalement par la voie biliaire et se compose des métabolites et principalement de la vinorelbine inchangée.

L’effet de la dysfonction rénale sur la disposition de la vinorelbine n’a pas été étudié, mais la réduction de la dose n’est pas indiquée en raison du faible degré d’excrétion rénale. Chez les patients présentant des métastases hépatiques, la clairance moyenne de la vinorelbine n’est modifiée que lorsque plus de 75% du foie est atteint. Chez 6 patients cancéreux présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (bilirubine ≤ 2 x LSN et aminotransférases ≤ 5 x LSN) traités jusqu’à 25 mg / m² et 8 patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique sévère (bilirubine> 2 x LSN et / ou aminotransférases> 5 x LSN) traitées avec jusqu’à 20 mg / m², la clairance totale moyenne dans les deux groupes était similaire à celle chez les patients avec une fonction hépatique normale. Ces données peuvent cependant ne pas être représentatives pour les patients ayant une capacité réduite à éliminer la substance active via le foie. Par conséquent, des précautions sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et une surveillance attentive des paramètres hématologiques requis (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Personnes âgées

Une étude, menée par l’innovateur, avec la vinorelbine chez les patients âgés (≥ 70 ans) avec NSCLC a démontré que la pharmacocinétique de la vinorelbine n’était pas influencée par l’âge. Cependant, étant donné que les patients âgés sont fragiles, il convient d’être prudent lors de l’augmentation de la dose de vinorelbine (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

La toxicité limitante chez les animaux est la dépression de la moelle osseuse. Dans des études animales, la vinorelbine induit une aneuploïdie et une polyploïdie.

On peut supposer que la vinorelbine peut également provoquer des effets génotoxiques chez l’homme (induction de l’aneuploïdie et de la polyploïdie).

Les résultats des études sur le potentiel carcinogène chez la souris et le rat étaient négatifs, mais seules de faibles doses ont été testées.

Dans les études sur la reproduction animale, des effets ont été observés à des doses subthérapeutiques. Des embryotoxicité et fœtotoxicité ont été observées, comme un retard de croissance intra-utérin et une ossification retardée. La tératogénicité (fusion des vertèbres, côtes manquantes) a été observée à des doses toxiques pour la mère. En outre, la spermatogenèse et la sécrétion de la prostate et des vésicules séminales ont été réduites, mais la fertilité chez les rats n’a pas diminué.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

De l’eau pour les injections.

6.2 Incompatibilités

– Vinorelbine 10 mg / ml solution à diluer pour perfusion ne doit pas être dilué avec des solutions alcalines (risque de précipitation).

– Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

En emballage non ouvert: 3 ans.

Après ouverture et dilution:

Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture et dilution. Pour dose unique seulement.

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à 2-8 ° C et à 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 ° C, sauf si l’ouverture et la dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées .

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre de type I avec bouchons en caoutchouc bromobutyle enduits de fluoropolymère et bouchon en aluminium.

Conditionnements: 1 ml ou 5 ml de concentré en boîtes de 1 ou 10 flacons. Également disponible en multipacks de 10 paquets contenant chacun 1 flacon.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La préparation et l’administration de vinorelbine doivent être effectuées uniquement par du personnel qualifié. Des lunettes de protection appropriées, des gants jetables, un masque facial et des vêtements jetables doivent être portés. Les déversements et les fuites doivent être nettoyés.

Tout contact avec les yeux doit être strictement évité. Si la solution entre en contact avec les yeux, rincer immédiatement avec beaucoup de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).

Après la préparation, toute surface exposée doit être soigneusement nettoyée et les mains et le visage lavés.

Il n’y a pas d’incompatibilité entre le contenu et le récipient de Vinorelbine 10 mg / ml solution à diluer pour perfusion et une bouteille en verre neutre, un sac en PVC, un sac en acétate de vinyle ou un ensemble de perfusion avec des tubes en PVC.

Il est recommandé d’administrer la vinorelbine en perfusion sur une période de 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) ou dans une solution de glucose à 5% (p / v). injection ou par une courte perfusion (20-30 minutes) après dilution dans 125 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 5% (p / v). Après l’administration, la veine doit être bien rincée avec au moins 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).

La vinorelbine doit être administrée de façon strictement intraveineuse: il est très important de s’assurer que la canule est correctement placée dans la veine avant de commencer à perfuser la vinorelbine. Si le médicament est extravasé dans le tissu environnant pendant l’administration, une irritation locale considérable peut se produire. Dans ce cas, l’administration doit être arrêtée, la veine rincée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) et la dose restante administrée dans une autre veine.

En cas d’extravasations, pour réduire le risque de phlébite IV, des glucocorticoïdes pourraient être administrés immédiatement.

Tout médicament non utilisé et tout déchet doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

Téléphone: +49 4103 8006-0

Fax: +49 4103 8006-100

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 11587/0036

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20/07/2006

10. Date de révision du texte

08/2017