Vimovo 500 mg / 20 mg comprimés à libération modifiée


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1. Nom du médicament

VIMOVO ™ 500 mg / 20 mg comprimés à libération modifiée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à libération modifiée contient 500 mg de naproxène et 20 mg d’ésoméprazole (sous forme de trihydrate de magnésium).

Excipients à effet connu

VIMOVO contient 0,02 mg de parahydroxybenzoate de méthyle et 0,01 mg de parahydroxybenzoate de propyle (voir rubriques 4.4 et 6.1).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération modifiée contenant du naproxène entérosoluble (gastro-résistant) et de l’ésoméprazole pelliculé.

18×9,5 mm, ovale, biconvexe, comprimé jaune marqué «500/20» à l’encre noire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

VIMOVO est indiqué chez les adultes pour le traitement symptomatique de l’arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, chez les patients à risque de développer des ulcères gastriques et / ou duodénaux non stéroïdiens (AINS) et traités à des doses plus faibles du naproxène ou d’autres AINS n’est pas considéré comme suffisant.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 1 comprimé (500 mg / 20 mg) deux fois par jour.

Les effets indésirables du naproxène peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible possible pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4). Chez les patients non traités par AINS, une dose quotidienne plus faible de naproxène ou d’un autre AINS doit être envisagée. A cet effet, des produits combinés non fixes sont disponibles. Lorsque la dose quotidienne totale de 1000 mg de naproxène (500 mg deux fois par jour) n’est pas considérée appropriée, un traitement alternatif avec une concentration plus faible de naproxène ou d’autres AINS en association non fixée doit être utilisé.

Le traitement doit être poursuivi pour atteindre les objectifs de traitement individuels, revu à intervalles réguliers et interrompu si aucun avantage ou si une aggravation est observée.

En raison de la libération retardée du naproxène de la formulation entérosoluble (3-5 heures), VIMOVO n’est pas conçu pour soulager rapidement les douleurs aiguës (telles que les douleurs dentaires). Cependant, les poussées d’arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante peuvent être traitées avec VIMOVO.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, VIMOVO doit être utilisé avec prudence et la fonction rénale doit être étroitement surveillée. Une réduction de la dose quotidienne totale de naproxène doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Lorsque la dose quotidienne totale de 1000 mg de naproxène (500 mg deux fois par jour) n’est pas jugée appropriée, un traitement alternatif avec une plus faible concentration de naproxène ou d’autres AINS en association non fixée doit être utilisé, et en outre la nécessité de poursuivre la gastroprotection. le traitement doit être réévalué.

VIMOVO est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / minute), car l’accumulation de métabolites du naproxène a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients sous dialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, VIMOVO doit être utilisé avec prudence et la fonction hépatique doit être surveillée de près. Une réduction de la dose quotidienne totale de naproxène doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Lorsque la dose quotidienne totale de 1000 mg de naproxène (500 mg deux fois par jour) n’est pas jugée appropriée, un traitement alternatif avec une plus faible concentration de naproxène ou d’autres AINS en association non fixée doit être utilisé, et en outre la nécessité de poursuivre la gastroprotection. le traitement doit être réévalué.

VIMOVO est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Personnes âgées (> 65 ans)

Les personnes âgées sont exposées à un risque accru de conséquences graves d’effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2). Lorsque la dose quotidienne totale de 1000 mg de naproxène (500 mg deux fois par jour) n’est pas considérée comme appropriée (par exemple chez les personnes âgées présentant une insuffisance rénale ou un faible poids corporel), traitement alternatif avec naproxène ou autres AINS devrait être utilisé, et en outre le besoin de poursuivre le traitement gastroprotecteur devrait être réévalué.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de VIMOVO chez les enfants de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

VIMOVO doit être avalé entier avec de l’eau et non fendu, mâché ou écrasé.

Il est recommandé de prendre VIMOVO au moins 30 minutes avant la prise alimentaire (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux benzimidazoles substitués.

• Antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique induites par l’administration d’acide acétylsalicylique ou d’autres AINS (voir rubrique 4.4).

• Troisième trimestre de grossesse (voir rubrique 4.6).

• Insuffisance hépatique sévère (par ex. Child-Pugh C).

• Insuffisance cardiaque sévère.

• Insuffisance rénale sévère.

• Ulcération peptique active (voir rubrique 4.4, Effets gastro-intestinaux Naproxen ).

• saignements gastro-intestinaux, saignements cérébro-vasculaires ou autres troubles hémorragiques (voir rubrique 4.4, Effets hématologiques).

• VIMOVO ne doit pas être utilisé en concomitance avec l’atazanavir et le nelfinavir (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

La combinaison de VIMOVO et d’AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, devrait être évitée en raison des risques cumulatifs d’induction d’événements indésirables graves liés aux AINS. VIMOVO peut être utilisé avec de l’acide acétylsalicylique à faible dose (voir également rubrique 4.5.).

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire pour contrôler les symptômes (voir rubrique 4.2, et les risques GI et cardiovasculaires ci-dessous).

Pour prévenir le surtraitement, le prescripteur doit évaluer à des intervalles cliniquement significatifs en fonction des risques individuels et en fonction des caractéristiques et de la gravité de la maladie sous-jacente traitée, si un contrôle suffisant de la douleur est possible avec des doses plus faibles d’AINS comme combinaisons non fixées.

Lorsque la dose quotidienne totale de 1000 mg de naproxène (500 mg deux fois par jour) n’est pas considérée comme appropriée, un traitement alternatif avec une plus faible concentration de naproxène ou d’autres AINS sous forme d’association non fixée doit être utilisé, et en outre le traitement protecteur doit être réévalué.

Les facteurs de risque de développer des complications gastro-intestinales liées aux AINS comprennent l’âge élevé, l’utilisation concomitante d’anticoagulants, de corticostéroïdes, d’autres AINS, y compris de faibles doses d’acide acétylsalicylique, de maladie cardiovasculaire débilitante, d’ infection à Helicobacter pylori et d’antécédents d’ulcères gastriques et / ou duodénaux. saignement gastro-intestinal supérieur.

Chez les patients présentant les conditions suivantes, le naproxène ne doit être utilisé qu’après un rapport bénéfice / risque rigoureux:

• Porphyres inductibles

• Lupus érythémateux systémique et maladie du tissu conjonctif mixte, comme de rares cas de méningite aseptique ont été décrits chez ces patients.

Les patients sous traitement à long terme (en particulier ceux traités pendant plus d’un an) doivent être surveillés régulièrement.

VIMOVO contient de très faibles niveaux de parahydroxybenzoate de méthyle et de propyle, ce qui peut provoquer des réactions allergiques (possiblement retardées). (Voir les sections 2 et 6.1).

Personnes âgées

Naproxène: Les personnes âgées présentent une fréquence accrue de réactions indésirables, en particulier de saignements gastro-intestinaux et de perforations, qui peuvent être fatales (voir rubriques 4.2 et 5.2). Le composant ésoméprazole de VIMOVO a diminué l’incidence des ulcères chez les personnes âgées.

Effets gastro-intestinaux

Naproxène: Des saignements gastro-intestinaux, des ulcérations ou des perforations, qui peuvent être fatales, ont été signalés avec tous les AINS à n’importe quel moment du traitement, avec ou sans symptômes précurseurs ou antécédents d’événements gastro-intestinaux graves.

Le risque d’hémorragie gastro-intestinale, d’ulcération ou de perforation avec AINS est plus élevé avec l’augmentation des doses d’AINS chez les patients ayant des antécédents d’ulcère, en particulier en cas d’hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) et chez les personnes âgées. Ces patients doivent commencer le traitement à la dose la plus faible disponible. Une thérapie combinée avec des agents protecteurs (par exemple le misoprostol ou les inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagée chez ces patients, ainsi que chez les patients nécessitant une faible dose concomitante d’acide acétylsalicylique ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque gastro-intestinal (voir 4.5). Le composant ésoméprazole de VIMOVO est un inhibiteur de la pompe à protons.

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier les personnes âgées, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), en particulier aux stades initiaux du traitement.

Des précautions doivent être prises chez les patients recevant des médicaments concomitants pouvant augmenter le risque d’ulcération ou de saignement, tels que les corticoïdes oraux, les anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ou les antiagrégants plaquettaires tels que l’acide acétylsalicylique. de VIMOVO avec de l’acide acétylsalicylique à faible dose, voir rubrique 4.5).

Les complications de l’ulcère comme les saignements, la perforation et l’obstruction n’ont pas été étudiées dans les essais VIMOVO.

En cas d’hémorragie gastro-intestinale ou d’ulcération chez les patients recevant VIMOVO, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Les AINS doivent être administrés avec prudence aux patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn) car ces affections peuvent être exacerbées (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Esoméprazole : En présence de symptômes d’alarme (perte de poids involontaire importante, vomissements récidivants, dysphagie, hématémèse ou méléna) et en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, la malignité doit être exclue, car le traitement par esoméprazole magnésium peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic. .

Une dyspepsie peut toujours se produire malgré l’ajout de l’ésoméprazole à l’association médicamenteuse (voir rubrique 5.1).

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales telles que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

L’ésoméprazole, comme tous les médicaments bloquant l’acide, pourrait réduire l’absorption de la vitamine B 12 (cyanocobalamine) due à l’hypo- ou à l’achlorhydrie. Cela devrait être envisagé chez les patients présentant des réserves corporelles réduites ou des facteurs de risque d’absorption réduite de vitamine B 12 lors d’un traitement à long terme.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Naproxène: Une surveillance et des conseils appropriés sont requis chez les patients ayant des antécédents d’hypertension et / ou d’insuffisance cardiaque légère à modérée, car une rétention d’eau et un œdème ont été rapportés en association avec un traitement par AINS.

Les essais cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation de coxibs et de certains AINS (en particulier à fortes doses et à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Bien que les données suggèrent que l’utilisation du naproxène (1000 mg par jour) peut être associée à un risque plus faible, certains risques ne peuvent être exclus.

Les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique établie, une artériopathie périphérique et / ou une maladie cérébrovasculaire doivent être traités uniquement avec du naproxène après un examen attentif. Une considération similaire devrait être faite avant d’initier un traitement à long terme des patients présentant des facteurs de risque d’événements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme).

Effets rénaux

Naproxène: L’administration à long terme d’AINS a entraîné une nécrose papillaire rénale et d’autres lésions rénales. Une toxicité rénale a également été observée chez les patients chez qui les prostaglandines rénales jouent un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et, secondairement, un flux sanguin rénal pouvant précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus à risque de cette réaction sont ceux dont la fonction rénale est altérée, l’hypovolémie, l’insuffisance cardiaque, la dysfonction hépatique, la déplétion saline, les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou les personnes âgées. L’arrêt du traitement par AINS est généralement suivi d’un retour à l’état de prétraitement (voir également ci-dessous, et les sections 4.2 et 4.5).

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Le naproxène et ses métabolites étant éliminés dans une large mesure (95%) par excrétion urinaire par filtration glomérulaire, il convient de l’utiliser avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et la surveillance de la clairance de la créatinine et / ou de la créatinine est recommandée. les patients. VIMOVO est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine initiale est inférieure à 30 ml / minute (voir rubrique 4.3).

L’hémodialyse ne diminue pas la concentration plasmatique de naproxène en raison du haut degré de liaison aux protéines.

Certains patients, en particulier ceux dont le flux sanguin rénal est compromis, en raison d’une déplétion extracellulaire, d’une cirrhose du foie, d’une restriction sodée, d’une insuffisance cardiaque congestive et d’une insuffisance rénale préexistante, devraient avoir une fonction rénale évaluée avant et pendant le traitement par VIMOVO. Certains patients âgés chez lesquels une altération de la fonction rénale peut être attendue, ainsi que les patients qui prennent des diurétiques, des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II entrent également dans cette catégorie. Une réduction de la posologie quotidienne devrait être envisagée pour éviter la possibilité d’une accumulation excessive de métabolites du naproxène chez ces patients.

Effets hépatiques

Des élévations limites d’un ou plusieurs tests hépatiques peuvent survenir chez les patients prenant des AINS. Les anomalies hépatiques peuvent être le résultat d’une hypersensibilité plutôt que d’une toxicité directe. De rares cas de réactions hépatiques sévères, y compris la jaunisse et l’hépatite fulminante fatale, la nécrose hépatique et l’insuffisance hépatique, certains d’entre eux avec des résultats fatals ont été rapportés.

Syndrome hépatorénal

L’utilisation des AINS peut être associée à une insuffisance rénale aiguë chez les patients atteints d’hépatocircose sévère. Ces patients présentent fréquemment une coagulopathie concomitante liée à une synthèse inadéquate des facteurs de coagulation. Les effets antiplaquettaires associés au naproxène pourraient encore augmenter le risque de saignement grave chez ces patients.

Effets hématologiques

Naproxène: Les patients qui ont des troubles de la coagulation ou qui suivent un traitement médicamenteux qui interfère avec l’hémostase doivent être soigneusement observés si des produits contenant du naproxène sont administrés.

Les patients présentant un risque hémorragique élevé et ceux sous anticoagulants complets (dérivés de dicoumarol, par exemple) peuvent présenter un risque accru de saignement en cas d’administration simultanée de produits contenant du naproxène (voir rubrique 4.5).

Le naproxène diminue l’agrégation plaquettaire et prolonge le temps de saignement. Cet effet devrait être gardé à l’esprit quand les temps de saignement sont déterminés.

Lorsque des saignements actifs et cliniquement significatifs provenant de n’importe quelle source surviennent chez des patients recevant VIMOVO, le traitement doit être interrompu.

Effets oculaires

Naproxène: En raison de résultats oculaires indésirables lors d’études chez l’animal avec des AINS, il est recommandé d’effectuer un examen ophtalmique en cas de changement ou de perturbation de la vision.

Effets dermatologiques

Naproxène: Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, y compris une dermatite exfoliatrice, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées très rarement en association avec l’utilisation d’AINS (voir rubrique 4.8). Les patients semblent être les plus à risque de ces réactions au début du traitement, le début de la réaction se produisant au cours du premier mois de traitement dans la majorité des cas. VIMOVO doit être interrompu dès la première apparition d’une éruption cutanée, de lésions de la muqueuse ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Esoméprazole e: Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très rares de lupus érythémateux cutané subaigu (SCLE). Si des lésions surviennent, en particulier dans les zones de la peau exposées au soleil, et si elles sont accompagnées d’arthralgies, le patient devrait consulter rapidement un médecin et le professionnel de la santé devrait envisager d’arrêter VIMOVO. SCLE après un traitement antérieur avec un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de SCLE avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Réactions anaphylactiques (anaphylactoïdes)

Naproxène: Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir chez les personnes sensibles. Des réactions anaphylactiques (anaphylactoïdes) peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d’hypersensibilité ou d’exposition à l’acide acétylsalicylique, à d’autres AINS ou à des produits contenant du naproxène. Ils peuvent également survenir chez des personnes ayant des antécédents d’angio-œdème, de réactivité bronchospastique (par exemple, asthme), de rhinite et de polypes nasaux.

Asthme préexistant

Naproxène: L’utilisation de l’acide acétylsalicylique chez les patients souffrant d’asthme sensible à l’acide acétylsalicylique a été associée à un bronchospasme sévère pouvant être mortel. Une réactivité croisée, y compris un bronchospasme, entre l’acide acétylsalicylique et d’autres AINS ayant été rapportée chez ces patients sensibles à l’acide acétylsalicylique, VIMOVO ne doit pas être administré aux patients présentant cette sensibilité à l’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.3) et doit être utilisé avec prudence. patients atteints d’asthme préexistant.

Inflammation

Naproxène: Les activités antipyrétiques et anti-inflammatoires du naproxène peuvent réduire la fièvre et d’autres signes d’inflammation, diminuant ainsi leur utilité en tant que signes diagnostiques.

Fertilité féminine

L’utilisation de VIMOVO, comme tout médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclo-oxygénase / prostaglandine, peut nuire à la fertilité féminine et n’est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir. Chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui sont en cours d’investigation sur l’infertilité, l’arrêt de VIMOVO doit être envisagé (voir rubrique 4.6).

Combinaison avec d’autres médicaments:

La co-administration d’atazanavir avec des inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si la combinaison d’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite (p. Ex. Chargement du virus) est recommandée en association avec une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; esoméprazole 20 mg ne doit pas être dépassé et, par conséquent, VIMOVO ne doit pas être utilisé en association avec l’atazanavir (voir rubrique 4.3).

L’esoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin du traitement par l’ésoméprazole, il faut envisager le risque d’interactions médicamenteuses avec le CYP2C19. Une interaction est observée entre le clopidogrel et l’ésoméprazole (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l’ésoméprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas, pendant un an. Des manifestations graves d’hypomagnésiémie telles que la fatigue, la tétanie, le délire, les convulsions, le vertige et l’arythmie ventriculaire peuvent survenir, mais elles peuvent commencer insidieusement et être négligées. Chez les patients les plus touchés, l’hypomagnésémie s’est améliorée après le remplacement du magnésium et l’arrêt du traitement par IPP.

Pour les patients devant suivre un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec de la digoxine ou des médicaments pouvant provoquer une hypomagnésémie (par exemple les diurétiques), les professionnels de la santé devraient envisager de mesurer le taux de magnésium avant de commencer le traitement PPI et périodiquement pendant le traitement.

Fracture de l’os

Les inhibiteurs de la pompe à protons, surtout s’ils sont utilisés à fortes doses et pendant de longues durées (> 1 an), peuvent augmenter légèrement le risque de fracture de la hanche, du poignet et du rachis, principalement chez les personnes âgées ou en présence d’autres facteurs de risque reconnus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40%. Une partie de cette augmentation peut être due à d’autres facteurs de risque. Les patients à risque d’ostéoporose devraient recevoir des soins selon les directives cliniques actuelles et ils devraient avoir un apport adéquat en vitamine D et en calcium.

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les examens pour les tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par VIMOVO doit être arrêté au moins 5 jours avant les mesures de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne sont pas revenus à la plage de référence après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par un inhibiteur de la pompe à protons.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Contre-indications d’utilisation concomitante (voir rubrique 4.3)

Agents antirétroviraux

L’oméprazole, le racémate de l’oméprazole D + S (ésoméprazole), interagit avec certains médicaments antirétroviraux. L’importance clinique et les mécanismes à l’origine de ces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH gastrique pendant le traitement par l’oméprazole peut modifier l’absorption du médicament antirétroviral. D’autres mécanismes d’interaction possibles sont via CYP2C19. Pour certains médicaments antirétroviraux, tels que l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des taux sériques a été rapportée avec l’oméprazole. La co-administration d’oméprazole (40 mg une fois par jour) et d’atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg à des volontaires sains a entraîné une réduction substantielle de l’exposition à l’atazanavir (diminution d’environ 75% de l’ASC, C max et Cmin ). L’augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’impact de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg qd) a réduit l’AUC, le C max et le C min du nelfinavir de 36 à 39% et l’ASC moyenne, C max et C min du métabolite pharmacologiquement actif M8 a été réduite de 75 à 92%.

Pour d’autres médicaments antirétroviraux, tels que le saquinavir, des taux sériques accrus ont été rapportés. Il existe également des médicaments antirétroviraux dont des taux sériques inchangés ont été rapportés avec l’oméprazole.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec VIMOVO et l’atazanavir. Cependant, en raison des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques similaires de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, l’administration concomitante d’atazanavir et de nelfinavir avec l’ésoméprazole n’est pas recommandée et l’administration concomitante avec VIMOVO est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante avec précaution

Autres analgésiques, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2

L’utilisation concomitante de deux AINS ou plus doit être évitée car cela peut augmenter le risque d’effets indésirables, en particulier les ulcères gastro-intestinaux et les saignements. L’utilisation concomitante de VIMOVO avec d’autres AINS, à l’exception de l’acide acétylsalicylique à faible dose (≤ 325 mg / jour), n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

L’acide acétylsalicylique

VIMOVO peut être administré avec une faible dose d’acide acétylsalicylique (≤ 325 mg / jour). Dans les essais cliniques, les patients traités par VIMOVO en association avec de l’acide acétylsalicylique à faible dose n’ont pas présenté d’augmentation des ulcères gastriques par rapport aux patients traités par VIMOVO seul (voir rubrique 5.1). Cependant, l’utilisation simultanée d’acide acétylsalicylique et de VIMOVO peut encore augmenter le risque d’événements indésirables graves (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tacrolimus

Comme avec tous les AINS, il existe un risque possible de néphrotoxicité lorsque le naproxène est co-administré avec le tacrolimus. L’administration concomitante d’esoméprazole augmente les taux sériques de tacrolimus. Pendant le traitement par VIMOVO, une surveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée et le dosage du tacrolimus ajusté si nécessaire.

Ciclosporine

Comme avec tous les AINS, la prudence est recommandée lorsque la ciclosporine est co-administrée en raison du risque accru de néphrotoxicité.

Diurétiques

Des études cliniques, ainsi que des observations post-commercialisation, ont montré que les AINS peuvent réduire l’effet natriurétique du furosémide et des thiazides chez certains patients. Cette réponse a été attribuée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Lors d’un traitement concomitant par un AINS, le patient doit être étroitement surveillé afin de déceler tout signe d’insuffisance rénale, ainsi que pour s’assurer de son efficacité diurétique (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

L’utilisation concomitante d’AINS, y compris d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2, et d’ISRS augmente le risque de saignement gastro-intestinal (voir rubrique 4.4).

Corticostéroïdes

Il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal lorsque les corticostéroïdes sont associés aux AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Des précautions doivent être prises lorsque les AINS sont administrés en concomitance avec des corticostéroïdes (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de l’ECA / antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Les rapports suggèrent que les AINS peuvent diminuer l’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’ECA et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Les AINS peuvent également augmenter le risque d’insuffisance rénale associé à l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. La combinaison des AINS et des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être administrée avec prudence chez les patients âgés, dont le volume est diminué ou dont la fonction rénale est altérée (voir rubrique 4.4).

Digoxin

Les AINS peuvent augmenter les taux plasmatiques de glycosides cardiaques lorsqu’ils sont co-administrés avec des glycosides cardiaques tels que la digoxine.

Lithium

Les AINS ont provoqué une élévation des taux plasmatiques de lithium et une réduction de la clairance rénale du lithium. Ces effets ont été attribués à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales par les AINS. Ainsi, lorsque les AINS et le lithium sont administrés simultanément, les sujets doivent être surveillés attentivement pour déceler les signes de toxicité du lithium.

Méthotrexate

Lorsqu’ils sont administrés avec des inhibiteurs de la pompe à protons, les taux de méthotrexate augmentent chez certains patients. Il a été rapporté que les AINS réduisent la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal. Cela peut indiquer que l’ésoméprazole et le naproxène pourraient augmenter la toxicité du méthotrexate. La pertinence clinique est susceptible d’être plus grande chez les patients recevant de fortes doses de méthotrexate et chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. La prudence est de mise lorsque VIMOVO est administré en concomitance avec le méthotrexate. En cas d’administration de méthotrexate à haute dose, un retrait temporaire de VIMOVO est recommandé.

Sulfonylurées, hydantoïnes

Le naproxène est fortement lié à l’albumine plasmatique; il a donc un potentiel théorique d’interaction avec d’autres médicaments liés à l’albumine tels que les sulfonylurées et les hydantoïnes. Les patients recevant simultanément du naproxène et une hydantoïne, un sulfamide ou un sulfamide hypoglycémiant doivent être surveillés pour ajuster la dose si nécessaire.

Clopidogrel

Les résultats d’études chez des sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg / dose d’entretien quotidienne de 75 mg) et l’ésoméprazole (40 mg po par jour) entraînant une diminution de l’exposition au métabolite actif de clopidogrel en moyenne de 40%, entraînant une diminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) de 14% en moyenne.

Lors d’une étude chez des sujets sains, on a observé une diminution de l’exposition à près de 40% du métabolite actif du clopidogrel lorsqu’une combinaison à dose fixe d’esoméprazole 20 mg et d’acide acétylsalicylique à 81 mg était administrée avec le clopidogrel comparativement au clopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximaux d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces sujets étaient les mêmes dans les deux groupes.

Aucune étude clinique sur l’interaction entre le clopidogrel et l’association fixe de naproxène + ésoméprazole (VIMOVO) n’a été réalisée.

Des données incohérentes sur les implications cliniques d’une interaction PK / PD de l’ésoméprazole en termes d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante de VIMOVO et du clopidogrel doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Anti-coagulants et inhibiteurs de l’agrégation des thrombocytes

Les AINS peuvent augmenter les effets des anticoagulants oraux (par ex. Warfarine, dicoumarol), des héparines et des inhibiteurs de l’agrégation des thrombocytes (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole à des patients traités par warfarine a montré que, malgré une légère augmentation de la concentration plasmatique résiduelle de l’isomère R de la warfarine, moins puissant, les temps de coagulation se situaient dans la plage acceptée. Cependant, des cas d’utilisation post-commercialisés d’INR élevé ayant une signification clinique ont été rapportés lors d’un traitement concomitant avec la warfarine. Une surveillance étroite est recommandée au début et à la fin du traitement par la warfarine ou d’autres dérivés de la coumarine.

Bêta-bloquants

Le naproxène et d’autres AINS peuvent réduire l’effet antihypertenseur du propranolol et d’autres bêta-bloquants.

Probénécide

Le probénécide administré simultanément augmente les taux plasmatiques d’anions de naproxène et prolonge significativement sa demi-vie plasmatique.

Médicaments avec absorption gastrique dépendante du pH

La suppression de l’acide gastrique pendant le traitement par l’ésoméprazole et d’autres IPP peut diminuer ou augmenter l’absorption des médicaments ayant une absorption gastrique dépendante du pH. Comme avec d’autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l’absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et l’erlotinib peut diminuer tandis que l’absorption de médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement par l’ésoméprazole. L’utilisation concomitante avec le posaconazole et l’erlotinib doit être évitée. Un traitement concomitant par l’oméprazole (20 mg par jour) et la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10% (jusqu’à 30% chez deux sujets sur dix).

Autres informations concernant les interactions médicamenteuses

Des études évaluant l’administration concomitante d’ésoméprazole et de naproxène (AINS non sélectif) ou de rofécoxib (AINS sélectif pour la COX-2) n’ont identifié aucune interaction cliniquement pertinente.

Comme avec les autres AINS, l’administration concomitante de cholestyramine peut retarder l’absorption du naproxène.

Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole a entraîné une augmentation de 32% de la surface sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) et une prolongation de la demi-vie d’élimination de 31% (t 1/2 ), mais aucune augmentation significative. les taux plasmatiques de cisapride. L’intervalle QTc légèrement prolongé observé après l’administration du cisapride seul n’a pas été prolongé lorsque le cisapride a été administré en association avec l’ésoméprazole (voir également rubrique 4.4).

Il a été démontré que l’ésoméprazole n’a aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline et de la quinidine.

L’esoméprazole inhibe le CYP2C19, l’enzyme métabolisante principale de l’ésoméprazole. L’esoméprazole est également métabolisé par le CYP3A4. Les éléments suivants ont été observés par rapport à ces enzymes:

• L’administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole a entraîné une diminution de 45% de la clairance du substrat du CYP2C19, le diazépam. Cette interaction est peu susceptible d’être cliniquement pertinente.

• L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole a entraîné une augmentation de 13% des taux plasmatiques résiduels de phénytoïne chez les patients épileptiques.

• L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, comme le voriconazole, peut entraîner un doublement de l’exposition à l’ésoméprazole.

• L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), a entraîné un doublement de l’exposition (ASC) à l’ésoméprazole.

L’ajustement posologique de l’ésoméprazole n’est requis dans aucun de ces cas.

Les médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner une diminution des taux sériques d’ésoméprazole en augmentant le métabolisme de l’ésoméprazole.

L’oméprazole ainsi que l’ésoméprazole agissent comme inhibiteurs du CYP 2C19. L’oméprazole, administré à raison de 40 mg à des sujets sains dans le cadre d’une étude croisée, a augmenté respectivement de 18% et 26% la C max et l’ASC du cilostazol et de 29% et de 69% l’un de ses métabolites actifs.

Les données chez l’animal indiquent que les AINS peuvent augmenter le risque de convulsions associées aux antibiotiques quinolones. Les patients prenant des quinolones peuvent avoir un risque accru de développer des convulsions.

Interaction médicament-essai de laboratoire

Le naproxène peut diminuer l’agrégation plaquettaire et prolonger le temps de saignement. Cet effet devrait être gardé à l’esprit quand les temps de saignement sont déterminés.

L’administration de naproxène peut entraîner une augmentation des valeurs urinaires des stéroïdes 17-cétogènes en raison d’une interaction entre le médicament et / ou ses métabolites avec le m-di-nitrobenzène utilisé dans ce test. Bien que les mesures de 17-hydroxy-corticostéroïdes (test de Porter-Silber) ne semblent pas altérées artificiellement, il est suggéré d’interrompre temporairement le traitement par le naproxène 72 heures avant que les tests de la fonction surrénale soient effectués si le test Porter-Silber est utilisé.

Le naproxène peut interférer avec certains tests urinaires de l’acide 5-hydroxy indoleacétique (5HIAA).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Naproxène:

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter la grossesse et / ou le développement embryonnaire / fœtal. Les données d’études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire était passé de moins de 1% à environ 1,5%. On croit que le risque augmente avec la dose et la durée du traitement. Chez les animaux, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines s’est révélée entraîner une perte pré- et post-implantation accrue et une létalité embryo-fœtale. De plus, une incidence accrue de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période organogénétique (voir rubrique 5.3).

Chez les femmes qui tentent de concevoir ou durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, VIMOVO ne doit pas être administré à moins que le bénéfice potentiel pour le patient ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Si VIMOVO est utilisé par une femme essayant de concevoir, ou pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse, la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Au cours du troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à:

• toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);

• dysfonction rénale, qui peut évoluer vers une insuffisance rénale avec oligo-hydroamniosis;

la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à:

• l’allongement possible du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à très faible dose.

• inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

En conséquence, VIMOVO est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Esoméprazole:

Les données concernant l’utilisation de l’esoméprazole chez la femme enceinte sont limitées. Avec le mélange racémique oméprazole, les données sur un plus grand nombre de grossesses exposées issues d’études épidémiologiques n’indiquent aucun effet malformatif ni foetotoxique. Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur le développement embryonnaire / fœtal. Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal.

Allaitement maternel

Le naproxène est excrété en petites quantités dans le lait maternel. On ignore si l’ésoméprazole est excrété dans le lait maternel. Un rapport de cas publié sur le mélange racémique oméprazole indiquait l’excrétion de faibles quantités dans le lait maternel humain (dose ajustée au poids <7%). VIMOVO ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

L’utilisation d’AINS comme le naproxène peut nuire à la fertilité féminine. L’utilisation de VIMOVO n’est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir (voir rubrique 4.4).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

VIMOVO a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines; d’après ce que certains des effets indésirables (p. ex., vertiges) signalés après l’administration de VIMOVO peuvent réduire la capacité de réaction.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Libération immédiate L’ésoméprazole a été inclus dans la formulation de comprimé pour diminuer l’incidence des effets secondaires gastro-intestinaux du naproxène. Il a été démontré que VIMOVO réduit significativement la survenue d’ulcères gastriques et d’événements indésirables gastro-intestinaux supérieurs associés aux AINS par rapport au naproxène seul (voir rubrique 5.1).

Aucune nouvelle découverte d’innocuité n’a été identifiée pendant le traitement par VIMOVO dans la population globale de l’étude (n = 1157) par rapport aux profils d’innocuité bien établis des substances actives individuelles naproxène et esoméprazole.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les réactions défavorables sont classifiées selon la fréquence et la classe d’organe de système. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: Très fréquent (≥ 1/10), Commun (≥ 1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), Rare (≥ 1 / 10 000 à <1/1 000), Très rare (<1/10 000), Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

VIMOVO

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients prenant VIMOVO au cours d’essais cliniques:

très commun

Commun

Rare

Rare

Infections et infestations

infection

diverticulite

Troubles du système sanguin et lymphatique

éosinophilie, leucopénie

Troubles du système immunitaire

réactions d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

trouble de l’appétit

rétention d’eau, hyperkaliémie, hyperuricémie

Troubles psychiatriques

anxiété, dépression, insomnie

confusion, anomalies de rêve

Troubles du système nerveux

vertiges, maux de tête, troubles du goût

paresthésie, syncope

somnolence, tremblement

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

acouphène, vertiges

Troubles cardiaques

arythmie, palpitations

infarctus du myocarde, tachycardie

Troubles vasculaires

hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

asthme, bronchospasme, dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

dyspepsie

douleurs abdominales, constipation, diarrhée, œsophagite, flatulence, ulcères gastriques / duodénaux *, gastrite, nausées, vomissements

bouche sèche, éructation, saignement gastro-intestinal, stomatite

glossite, hématémèse, saignement rectal

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

éruptions cutanées

dermatite, hyperhidrose, prurit, urticaire

alopécie, ecchymoses

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

arthralgie

myalgie

Troubles rénaux et urinaires

protéinurie, insuffisance rénale

Système reproducteur et troubles mammaires

trouble menstruel

Troubles généraux et anomalies du site d’administration

œdème

asthénie, fatigue, pyrexie

Enquêtes

tests anormaux de la fonction hépatique, augmentation de la créatininémie

* tel que détecté par l’endoscopie de routine programmée

Naproxène

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients prenant du naproxène au cours d’essais cliniques et de rapports post-commercialisation.

Commun

Peu fréquent / Rare

Infections et infestations

diverticulite

méningite aseptique, infection, septicémie

Troubles du système sanguin et lymphatique

agranulocytose, anémie aplasique, éosinophilie, granulocytopénie, anémie hémolytique, leucopénie, lymphadénopathie, pancytopénie, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes, réactions d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

trouble de l’appétit, rétention d’eau, hyperglycémie, hyperkaliémie, hyperuricémie, hypoglycémie, changements de poids

Troubles psychiatriques

dépression, insomnie

agitation, anxiété, confusion, anomalies de rêve, hallucinations, nervosité

Troubles du système nerveux

des étourdissements, de la somnolence, des maux de tête, des étourdissements, des vertiges

dysfonctionnement cognitif, coma, convulsions, incapacité à se concentrer, névrite optique, paresthésie, syncope, tremblement

Troubles oculaires

perturbations visuelles

vision trouble, conjonctivite, opacité de la cornée, papilloedème, papillite

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

acouphènes, troubles de l’audition

déficience auditive

Troubles cardiaques

palpitations

arythmie, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, tachycardie

Troubles vasculaires

hypertension, hypotension, vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

dyspnée

asthme, bronchospasme, pneumonie à éosinophiles, pneumonie, œdème pulmonaire, dépression respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, brûlures d’estomac, ulcères peptiques, stomatite

bouche sèche, œsophagite, ulcère gastrique, gastrite, glossite, éructation, flatulence, ulcères gastriques / duodénaux, saignement gastro-intestinal et / ou perforation, méléna, hématémèse, pancréatite, colite, exacerbation d’une maladie intestinale inflammatoire (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn), nonpeptique ulcération gastro-intestinale, saignement rectal, stomatite ulcéreuse

Troubles hépatobiliaires

cholestase, hépatite, jaunisse, insuffisance hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

prurit, ecchymoses, purpura, éruptions cutanées

alopécie, exanthème, urticaire, réactions bulleuses incluant syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (TEN), érythème polymorphe, érythème noueux, éruption médicamenteuse fixe, lichen plan, lupus érythémateux disséminé, dermatite photosensible, réactions de photosensibilité, y compris de rares cas de porphyrie cutanée tardive (pseudoporphyrie), dermatite exfoliatrice, œdème angioneurotique, réaction pustuleuse

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

faiblesse musculaire, myalgie

Troubles rénaux et urinaires

néphrite glomérulaire, hématurie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, oligurie / polyurie, protéinurie, insuffisance rénale, nécrose papillaire rénale, nécrose tubulaire

Système reproducteur et troubles mammaires

infertilité, trouble menstruel

Troubles généraux et anomalies du site d’administration

fatigue, œdème, transpiration, soif

asthénie, malaise, pyrexie

Enquêtes

tests anormaux de la fonction hépatique, augmentation du temps de saignement, augmentation de la créatininémie

Esoméprazole:

Les effets indésirables suivants ont été identifiés ou soupçonnés dans le cadre du programme d’essais cliniques sur l’ésoméprazole entérosoluble et / ou après commercialisation. Aucun n’a été trouvé pour être lié à la dose.

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

leucopénie, thrombocytopénie

agranulocytose, pancytopénie

Troubles du système immunitaire

réactions d’hypersensibilité, p. ex. fièvre, angio-œdème et réaction anaphylactique / choc

Troubles du métabolisme et de la nutrition

oedème périphérique

hyponatrémie

hypomagnésémie, une hypomagnésémie sévère peut entraîner une hypocalcémie; l’hypomagnésémie peut également être associée à une hypokaliémie.

Troubles psychiatriques

insomnie

agitation, confusion, dépression

agression, hallucinations

Troubles du système nerveux

mal de tête

vertiges, paresthésie, somnolence

perturbation du goût

Troubles oculaires

Vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

bronchospasme

Problèmes gastro-intestinaux

douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausées / vomissements, constipation, polypes de la glande fundique (bénins)

bouche sèche

stomatite, candidose gastro-intestinale

colite microscopique

Troubles hépatobiliaires

augmentation des enzymes hépatiques

hépatite avec ou sans ictère

insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

dermatite, prurit, urticaire, éruption cutanée

alopécie, photosensibilité

érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (TEN)

Lupus érythémateux cutané subaigu (voir rubrique 4.4)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.4)

arthralgie, myalgie

faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Néphrite interstitielle

Système reproducteur et troubles mammaires

gynécomastie

Troubles généraux et anomalies du site d’administration

malaise, augmentation de la transpiration

Description des effets indésirables sélectionnés

Naproxène

Les essais cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation de coxibs et de certains AINS (en particulier à fortes doses et à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Bien que les données suggèrent que l’utilisation de naproxen (1000 mg par jour) peut être associée à un risque plus faible, certains risques ne peuvent pas être exclus (voir rubrique 4.4).

Des cas d’œdème, d’hypertension et d’insuffisance cardiaque ont été rapportés en association avec un traitement par AINS.

Les événements indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, des perforations ou des saignements gastro-intestinaux, parfois fatals, en particulier chez les personnes âgées, peuvent survenir (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, méléna, hématémèse, stomatite ulcéreuse, exacerbation de la colite et de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.4 – Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) ont été rapportés. Moins fréquemment, une gastrite a été observée.

VIMOVO a été développé avec l’ésoméprazole pour diminuer l’incidence des effets secondaires gastro-intestinaux du naproxène et a montré une diminution significative de la survenue d’ulcères gastriques et / ou duodénaux et d’événements indésirables gastro-intestinaux associés aux AINS comparés au naproxène seul.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Il n’y a pas de données cliniques sur le surdosage avec VIMOVO.

Tout effet d’un surdosage avec VIMOVO devrait principalement refléter les effets d’un surdosage avec le naproxène.

Symptômes

Relatif au surdosage de naproxène

Un surdosage significatif de naproxène peut être caractérisé par léthargie, étourdissements, somnolence, douleur épigastrique, gêne abdominale, brûlures d’estomac, indigestion, nausées, altérations transitoires de la fonction hépatique, hypoprothrombinémie, dysfonction rénale, acidose métabolique, apnée, désorientation ou vomissements.

Des saignements gastro-intestinaux peuvent survenir. L’hypertension, l’insuffisance rénale aiguë, la dépression respiratoire et le coma peuvent survenir, mais sont rares. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées lors de l’ingestion thérapeutique d’AINS et peuvent survenir après un surdosage. Quelques patients ont eu des convulsions, mais il n’est pas clair si ceux-ci étaient liés au médicament. On ne sait pas quelle dose du médicament serait mortelle.

Associé à une surdose d’esoméprazole

Les symptômes décrits en rapport avec un surdosage délibéré d’ésoméprazole (expérience limitée de doses supérieures à 240 mg / jour) sont transitoires. Des doses uniques de 80 mg d’ésoméprazole se sont déroulées sans incident.

La gestion

Similaire au naproxène

Les patients doivent être pris en charge par un traitement symptomatique et de soutien après une surdose d’AINS, en particulier en ce qui concerne les effets gastro-intestinaux et les lésions rénales. Il n’y a pas d’antidotes spécifiques.

L’hémodialyse ne diminue pas la concentration plasmatique de naproxène en raison du haut degré de liaison de ses protéines. Des vomissements et / ou du charbon actif (60 à 100 g chez l’adulte, 1 à 2 g / kg chez l’enfant) et / ou un cathartique osmotique peuvent être indiqués chez les patients vus dans les 4 heures suivant l’ingestion avec symptômes ou après un surdosage important. La diurèse forcée, l’alcalinisation de l’urine ou l’hémoperfusion peuvent ne pas être utiles en raison de la forte liaison aux protéines.

Associé à l’ésoméprazole

Aucun antidote spécifique n’est connu. L’esoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et n’est donc pas facilement dialysable. Comme dans tous les cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures de soutien générales doivent être utilisées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: naproxène et ésoméprazole Code ATC: M01AE52

Mécanisme d’action

VIMOVO a été développé sous la forme d’une formulation de comprimé à administration séquentielle combinant une couche d’ésoméprazole magnésium à libération immédiate et un noyau de naproxène à libération retardée à enrobage entérique. En conséquence, l’ésoméprazole est libéré dans l’estomac avant la dissolution du naproxène dans l’intestin grêle. L’enrobage entérique empêche la libération de naproxène à des niveaux de pH inférieurs à 5, fournissant une protection contre une éventuelle toxicité gastrique locale du naproxène.

En raison de la libération retardée du naproxène, VIMOVO n’est pas destiné à la douleur aiguë et n’a pas été étudié dans ce cadre.

Le naproxène est un AINS aux propriétés analgésiques et antipyrétiques. Le mécanisme d’action de l’anion naproxène, comme celui des autres AINS, n’est pas complètement compris mais peut être lié à l’inhibition de la prostaglandine synthétase.

L’ésoméprazole est l’énantiomère S de l’oméprazole et réduit la sécrétion d’acide gastrique par un mécanisme d’action ciblé spécifique. Esomeprazole est une base faible et est convertie en forme active dans l’environnement hautement acide des canalicules sécrétoires de la cellule pariétale, où elle inhibe l’enzyme H + K + -ATPase – la pompe à acide et inhibe la sécrétion d’acide basale et stimulée .

Effets pharmacodynamiques

Effet sur la sécrétion d’acide gastrique

Un effet optimal (maintien d’un pH gastrique élevé) a été obtenu avec la formulation de VIMOVO contenant 20 mg d’ésoméprazole. Après 9 jours d’administration deux fois par jour avec VIMOVO, un pH intragastrique supérieur à 4 a été maintenu pendant une durée moyenne de 17,1 heures (écart-type 3,1) chez des volontaires sains. La valeur correspondante pour NEXIUM 20 mg était de 13,6 heures (ET 2,4).

Autres effets liés à l’inhibition de l’acidité

Pendant le traitement avec des médicaments antisécrétoires, la gastrine sérique augmente en réponse à la diminution de la sécrétion d’acide. La CgA augmente également en raison de la diminution de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avec les investigations pour les tumeurs neuroendocrines. Les données publiées disponibles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être arrêtés entre 5 jours et 2 semaines avant les mesures de CgA. Ceci permet aux niveaux de CgA qui peuvent être faussement élevés après un traitement PPI de revenir à la plage de référence.

Un nombre accru de cellules de type entérochromaffine (ECL), possiblement liées à l’augmentation des taux sériques de gastrine, ont été observées chez certains patients au cours d’un traitement à long terme par l’ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n’ayant aucune signification clinique.

Au cours du traitement à long terme avec des médicaments antisécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été signalés à une fréquence quelque peu accrue. Ces changements sont une conséquence physiologique de l’inhibition prononcée de la sécrétion d’acide, sont bénins et semblent être réversibles.

Diminution de l’acidité gastrique due à tout moyen, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente les comptes gastriques des bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales telles que Salmonella et Campylobacter et, chez les patients hospitalisés, peut-être aussi Clostridium difficile .

Efficacité clinique et sécurité

Dans toutes les études cliniques, VIMOVO a été pris par 491 patients pendant 6 mois et 135 pendant 12 mois. Dans deux études randomisées, en double aveugle, à contrôle actif, l’incidence des ulcères gastriques et duodénaux était significativement plus faible après le traitement par VIMOVO qu’avec le naproxène entérosoluble 500 mg deux fois par jour (sans ésoméprazole ou autre IPP) pendant une période de traitement de 6 mois. . Les participants étaient à risque a priori de développer des ulcères associés aux AINS, en raison d’un âge avancé ou d’antécédents d’ulcères gastriques ou duodénaux. Les patients qui ont été testés positifs pour H pylori ont été exclus de ces essais.

Les incidences d’ulcère gastrique pour VIMOVO étaient de 5,6% et pour le naproxène entérosoluble de 23,7% (données sur 6 mois provenant de 2 études endoscopiques). VIMOVO a également réduit significativement l’apparition d’ulcères duodénaux par rapport au naproxène entérosoluble (0,7 contre 5,4%) (données sur 6 mois provenant de 2 études endoscopiques).

VIMOVO a également réduit significativement la survenue d’effets indésirables gastro-intestinaux supérieurs pré-spécifiés liés aux AINS par rapport au naproxène entérosoluble au cours de ces essais (53,3% versus 70,4%) (données regroupées).

Dans les essais VIMOVO, seuls les patients à risque de développer des ulcères gastroduodénaux liés aux AINS tels que> 50 ans ou un ulcère non compliqué antérieur ont été inclus; les utilisateurs concomitants d’acide acétylsalicylique à faible dose (LDA) ont été autorisés. Les analyses de sous-groupes ont confirmé la même tendance que celle observée pour l’ensemble de la population en ce qui concerne l’efficacité de la prévention des ulcères gastro-intestinaux par VIMOVO. Chez les utilisatrices de LDA, l’incidence des ulcères gastroduodénaux était de 4,0% (IC à 95%: 1,1-10,0%) dans le groupe VIMOVO (n = 99) contre 32,4% (IC à 95%: 23,4-42,3%) dans le groupe EC uniquement naproxène (n = 102). Chez les personnes âgées de ≥ 60 ans, l’incidence des ulcères gastroduodénaux était de 3,3% (IC à 95%: 1,3-6,7%) contre 30,1% (IC à 95%: 24,0-36,9%) dans le groupe VIMOVO (n = 212) et Groupe EC Naproxen seul (n = 209), respectivement.

Au cours de deux essais cliniques, VIMOVO a présenté moins d’inconfort dans la partie supérieure de l’abdomen sur une période de six mois, comparativement au naproxène entérosoluble mesuré par les symptômes de dyspepsie. Une proportion significativement plus faible de patients sous VIMOVO ont interrompu prématurément les études en raison d’effets indésirables, comparativement aux patients sous naevoxène gastro-résistant (7,9% contre 12,5% respectivement); 4,0% et 12,0% des abandons étaient dus à des événements indésirables liés à l’estomac supérieur, y compris les ulcères duodénaux respectivement).

Au cours de deux études de 12 semaines chez des patients atteints d’arthrose du genou, VIMOVO (500 mg / 20 mg deux fois par jour) a présenté une amélioration similaire de la douleur et de la fonction, un délai de soulagement de la douleur et un arrêt du traitement par le célécoxib 200 mg une fois par jour.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec VIMOVO.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Naproxène

Après l’administration d’une dose unique, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale est atteint après 3 à 5 heures, mais la prise alimentaire entraîne un retard supplémentaire de 8 heures ou plus. À l’état d’équilibre, après l’administration de VIMOVO deux fois par jour, les concentrations plasmatiques maximales de naproxène sont atteintes dans un délai médian de 3 heures suivant la dose du matin et du soir.

La bioéquivalence entre VIMOVO et le naproxène à enrobage entérique, basée à la fois sur l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) et sur la concentration plasmatique maximale (C max ) du naproxène, a été démontrée.

Le naproxène est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité in vivo de 95%.

Les niveaux de naproxène à l’état d’équilibre sont atteints en 4 à 5 jours.

Esoméprazole

Après l’administration de VIMOVO deux fois par jour, l’ésoméprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte dans un délai médian de 0,5 à 0,75 heure après la dose le matin et le soir, le premier jour d’administration et à l’état d’équilibre. Après administration répétée de VIMOVO, la C max était 2 à 3 fois plus élevée et l’ASC 4 à 5 fois plus élevée que le premier jour de traitement. Ceci est probablement en partie le résultat d’une absorption accrue due à l’effet pharmacodynamique de l’ésoméprazole avec une augmentation du pH intragastrique, conduisant à une dégradation acide réduite de l’ésoméprazole dans l’estomac. Une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique de l’ésoméprazole avec des doses répétées contribue également aux concentrations plasmatiques plus élevées à l’état d’équilibre (voir Linéarité / non-linéarité).

Même si l’aire d’AUC à l’état d’équilibre était comparable pour NEXIUM 20 mg une fois par jour et VIMOVO deux fois par jour: 292,0 – 2279,0 ng / ml et 189,0 – 2931,0 ng / ml, l’exposition moyenne était 60% plus élevée (IC: 1,28 – 1,93 ) pour VIMOVO. Cela pourrait être attendu en raison de la dose totale différente d’ésoméprazole administrée sous forme de VIMOVO ou de NEXIUM (40 contre 20 mg). La C max était supérieure de 60% (IC: 1,27 – 2,02) pour VIMOVO, ce qui était attendu pour une formulation IR.

Administration concomitante avec de la nourriture

L’administration de VIMOVO avec de la nourriture n’affecte pas le degré d’absorption du naproxène mais retarde significativement l’absorption d’environ 8 heures et diminue la concentration plasmatique maximale d’environ 12%.

L’administration de VIMOVO avec de la nourriture ne retarde pas l’absorption de l’ésoméprazole mais réduit significativement l’absorption, entraînant des réductions de surface de 52% et 75% sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps et de la concentration plasmatique maximale, respectivement.

L’administration de VIMOVO 30 minutes avant la prise de nourriture n’a qu’un effet minime ou nul sur l’absorption du naproxène et n’a pas d’effet significatif sur la vitesse ou l’étendue de l’absorption de l’ésoméprazole par rapport à l’administration à jeun (voir rubrique 4.2).

Distribution

Naproxène

Le naproxène a un volume de distribution de 0,16 l / kg. Aux doses thérapeutiques, le naproxène est lié à plus de 99% de l’albumine. L’anion naproxène a été retrouvé dans le lait des femmes allaitantes à une concentration équivalente à environ 1% de la concentration maximale de naproxène dans le plasma (voir rubrique 4.6).

Esoméprazole

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez les sujets sains est d’environ 0,22 l / kg de poids corporel. L’esoméprazole est lié à 97% des protéines plasmatiques.

Biotransformation

Naproxène

30% du naproxène est métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P450 (CYP), principalement le CYP2C9, en 6-0-desméthyl-naproxène. Ni la molécule mère ni les métabolites n’induisent d’enzymes métabolisantes. Le naproxène et le 6-0-desméthyl-naproxène sont métabolisés en leurs métabolites respectifs conjugués à l’acylglucuronide.

Esoméprazole

L’ésoméprazole est complètement métabolisé par le système CYP. La majeure partie du métabolisme de l’ésoméprazole dépend du CYP2C19 polymorphe responsable de la formation des métabolites hydroxy et desméthyl de l’ésoméprazole. La partie restante dépend d’une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de l’ésoméprazole sulfone, le principal métabolite dans le plasma. Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont aucun effet sur la sécrétion d’acide gastrique.

Élimination

Naproxène

Après l’administration de VIMOVO deux fois par jour, la demi-vie d’élimination moyenne du naproxène est d’environ 9 heures et 15 heures après la dose du matin et du soir, respectivement, sans changement avec l’administration répétée.

La clairance du naproxène est de 0,13 ml / min / kg. Environ 95% du naproxène, quelle que soit la dose administrée, est excrété dans l’urine, principalement sous forme de naproxène (<1%), de 6-0-desméthyl-naproxène (<1%) ou de conjugué (66% à 92%). De petites quantités, 3% ou moins de la dose administrée, sont excrétées dans les fèces. Chez les patients insuffisants rénaux, des métabolites peuvent s’accumuler (voir rubrique 4.4).

Esoméprazole

Après l’administration de VIMOVO deux fois par jour, la demi-vie d’élimination moyenne de l’ésoméprazole est d’environ 1 heure après la dose le matin et le soir, avec une demi-vie d’élimination légèrement plus longue à l’état d’équilibre (1,2-1,5 heures).

La clairance plasmatique totale de l’ésoméprazole est d’environ 17 l / h après une dose unique et d’environ 9 l / h après une administration répétée.

Près de 80% d’une dose orale d’ésoméprazole est excrétée sous forme de métabolites dans l’urine, le reste dans les fèces. Moins de 1% de la molécule mère se trouve dans l’urine.

Linéarité / non-linéarité

Naproxène

Aux doses de naproxène supérieures à 500 mg / jour, il y a une augmentation moins que proportionnelle des taux plasmatiques due à une augmentation de la clairance provoquée par la saturation des protéines plasmatiques à des doses plus élevées (creux moyens C ss 36.5, 49.2 et 56.4 mg / l , 1000 et 1500 mg de doses quotidiennes de naproxène, respectivement).

Esoméprazole

L’aire sous la courbe concentration plasmatique de l’ésoméprazole augmente avec l’administration répétée de VIMOVO. Cette augmentation dépend de la dose et entraîne une relation dose-ASC non linéaire après une administration répétée. Cette dépendance au temps et à la dose est en partie due à une diminution du métabolisme de premier passage et à une clairance systémique probablement causée par une inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et / ou son métabolite sulfone. Une absorption accrue d’ésoméprazole avec l’administration répétée de VIMOVO contribue probablement aussi à la dépendance au temps et à la dose (voir Absorption).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de VIMOVO n’a pas été établie chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Naproxène: La pharmacocinétique du naproxène n’a pas été établie chez les sujets atteints d’insuffisance rénale.

Étant donné que le naproxène, ses métabolites et ses conjugués sont principalement excrétés par le rein, les métabolites du naproxène peuvent s’accumuler en présence d’une insuffisance rénale. L’élimination du naproxène est diminuée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. VIMOVO est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) (voir rubrique 4.3).

Esoméprazole: Aucune étude n’a été réalisée avec l’ésoméprazole chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale. Comme le rein est responsable de l’excrétion des métabolites de l’ésoméprazole, mais pas de l’élimination du composé d’origine, le métabolisme de l’ésoméprazole ne devrait pas être modifié chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de VIMOVO n’a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Naproxène: La pharmacocinétique du naproxène n’a pas été déterminée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique.

Une hépatopathie chronique et probablement d’autres formes de cirrhose réduisent la concentration plasmatique totale de naproxène, mais la concentration plasmatique de naproxène non lié est augmentée. L’implication de cette découverte pour le composant naproxène de la posologie de VIMOVO est inconnue, mais il est prudent d’utiliser la dose efficace la plus faible.

Esoméprazole: Le métabolisme de l’ésoméprazole chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux métabolique est diminué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère entraînant un doublement de la surface sous la courbe concentration plasmatique-temps de l’ésoméprazole.

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir VIMOVO (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

Il n’y a pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de VIMOVO chez les patients de plus de 65 ans.

Naproxène: Des études indiquent que bien que la concentration plasmatique totale de naproxène soit inchangée, la fraction plasmatique non liée du naproxène est augmentée chez les personnes âgées, mais la fraction non liée est inférieure à 1% de la concentration totale de naproxène. La signification clinique de cette découverte n’est pas claire, bien qu’il soit possible que l’augmentation de la concentration de naproxène libre puisse être associée à une augmentation du taux d’événements indésirables pour une dose donnée chez certains patients plus âgés.

Esoméprazole: Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez les sujets plus âgés (71-80 ans).

Mauvais métaboliseurs du CYP2C19

Esoméprazole: Environ 3% de la population n’a pas d’enzyme CYP2C19 fonctionnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces personnes, le métabolisme de l’ésoméprazole est probablement principalement catalysé par le CYP3A4. Après l’administration répétée une fois par jour de 40 mg d’ésoméprazole, la surface moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps était environ 100% plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient d’environ 60% plus élevées.

Ces résultats n’ont aucune incidence sur la posologie de VIMOVO.

Le genre

Esoméprazole: Après une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, la surface moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps est environ 30% plus élevée chez les femelles que chez les mâles. Aucune différence entre les sexes n’est observée après une administration répétée une fois par jour. Ces résultats n’ont aucune incidence sur la posologie de VIMOVO.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune donnée non clinique sur la combinaison des substances actives n’est disponible. Il n’y a aucune interaction connue entre le naproxène et l’ésoméprazole qui indiquerait une pharmacologie, une pharmacocinétique / toxicocinétique, une toxicité, des interactions physiques / chimiques ou des problèmes de tolérabilité nouveaux ou synergiques en raison de leur combinaison.

Naproxène

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité embryo-fœtale et de fertilité. Les principaux résultats obtenus à des doses élevées lors d’études de toxicité à doses répétées chez les animaux ont été une irritation gastro-intestinale et une lésion rénale, toutes deux attribuées à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. L’administration orale de naproxène à des rates gravides au cours du troisième trimestre de la grossesse dans des études péri- et postnatales a entraîné un travail difficile. C’est un effet connu pour cette classe de composés.

Esoméprazole

Les études de pontage non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction. Des études de cancérogénicité chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des carcinoïdes. Ces effets gastriques chez le rat sont le résultat d’une hypergastrinémie prononcée et prolongée secondaire à une production réduite d’acide gastrique et sont observés après un traitement à long terme chez le rat avec des inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Povidone K90

Silice colloïdale anhydre

enrobage

Cire de carnauba

Monostéarate de glycérol 40-55

Hypromellose, type 2910 (3 mPas, 6 mPas et 50 mPas)

Oxyde de fer E172 (jaune)

Macrogol 8000

Copolymère acide méthacrylique-acrylate d’éthyle (1: 1) dispersion 30%

Parahydroxybenzoate de méthyle E218 *

Polydextrose

Polysorbate 80

Parahydroxybenzoate de propyle E216 *

Laurylsulfate de sodium

Dioxyde de titane E171

Citrate de triéthyle

Encre à imprimer

Hypromellose, type 2910 (6 mPas)

Oxyde de fer E172 (noir)

Propylène glycol

* Ces conservateurs sont présents dans un mélange de pelliculage et vont pénétrer dans le produit fini à des niveaux très bas et non fonctionnels.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Bouteille: Conserver dans l’emballage d’origine et garder la bouteille bien fermée afin de protéger de l’humidité.

Blister: Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en HDPE contenant un dessiccant à base de gel de silice avec une fermeture en polypropylène avec un couvercle à induction. Le sachet contenant le déshydratant n’est pas destiné à être consommé.

Conditionnements: 6, 20, 30, 60, 100, 180 ou 500 comprimés à libération modifiée.

Emballage blister aluminium / aluminium.

Conditionnements: 10, 20 30, 60 ou 100 comprimés à libération modifiée.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

7. Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca UK Ltd

600 Capability Green

Luton

LU1 3LU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 17901/0263

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

5 novembre 2010/7 octobre 2015

10. Date de révision du texte

26 avril 2017