Ventavis 10 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur


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1. Nom du médicament

Ventavis 10 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

Ventavis 20 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

2. Composition qualitative et quantitative

Ventavis 10 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

1 ml de solution contient 10 microgrammes d’iloprost (sous forme d’iloprost trométamol).

Chaque ampoule contenant 1 ml de solution contient 10 microgrammes d’iloprost.

Chaque ampoule contenant 2 ml de solution contient 20 microgrammes d’iloprost.

Ventavis 20 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

1 ml de solution contient 20 microgrammes d’iloprost (sous forme d’iloprost trométamol).

Chaque ampoule contenant 1 ml de solution contient 20 microgrammes d’iloprost.

Excipient à effet connu:

• Ventavis 10 microgrammes / ml:

Chaque ml contient 0,81 mg d’éthanol 96% (équivalent à 0,75 mg d’éthanol)

• Ventavis 20 microgrammes / ml:

Chaque ml contient 1,62 mg d’éthanol 96% (équivalent à 1,50 mg d’éthanol)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution de nébuliseur.

Ventavis 10 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

Solution claire et incolore.

Ventavis 20 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

Solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des patients adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire primaire, classés comme classe fonctionnelle III de la NYHA, pour améliorer la capacité d’exercice et les symptômes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Produit médicamenteux

Dispositif d’inhalation approprié (nébuliseur) à utiliser

Ventavis 10 microgrammes / ml

Breelib

I-Neb AAD

Venta-Neb

Ventavis 20 microgrammes / ml

Breelib

I-Neb AAD

Ventavis ne doit être initié et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l’hypertension pulmonaire.

Posologie

Dose par inhalation

Au début du traitement par Ventavis, la première dose inhalée doit être de 2,5 microgrammes d’iloprost, administrée à l’embouchure du nébuliseur. Si cette dose est bien tolérée, l’administration doit être augmentée à 5 microgrammes d’iloprost et maintenue à cette dose. En cas de mauvaise tolérance de la dose de 5 microgrammes, la dose doit être réduite à 2,5 microgrammes d’iloprost.

Dose quotidienne

La dose par séance d’inhalation doit être administrée 6 à 9 fois par jour selon le besoin individuel et la tolérabilité.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de l’état clinique et est laissée à la discrétion du médecin. Si les patients se détériorent sous ce traitement, un traitement intraveineux à la prostacycline doit être envisagé.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

L’élimination de l’iloprost est réduite chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 5.2).

Pour éviter une accumulation indésirable au cours de la journée, une attention particulière doit être exercée avec ces patients lors de la titration initiale de la dose. Initialement, des doses de 2,5 microgrammes d’iloprost doivent être administrées en utilisant Ventavis 10 microgrammes / ml avec des intervalles de dosage de 3 à 4 heures (ce qui correspond à une administration de 6 fois par jour au maximum). Par la suite, les intervalles de dosage peuvent être raccourcis avec prudence en fonction de la tolérabilité individuelle. Si une dose jusqu’à 5 microgrammes d’iloprost est indiquée, des intervalles de dosage de 3 à 4 heures doivent à nouveau être choisis initialement et raccourcis en fonction de la tolérabilité individuelle. Une accumulation d’iloprost après un traitement de plusieurs jours n’est pas probable en raison de la pause de l’administration du médicament pendant la nuit.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients présentant une clairance de la créatinine> 30 ml / min (déterminée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockroft et Gault). Les patients avec une clairance de la créatinine ≤ 30 ml / min n’ont pas été étudiés dans les essais cliniques. Les données avec l’iloprost administré par voie intraveineuse ont indiqué que l’élimination est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Par conséquent, les mêmes recommandations posologiques que chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir ci-dessus) doivent être appliquées.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Ventavis chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée provenant d’essais cliniques contrôlés n’est disponible.

Méthode d’administration

Ventavis est destiné à l’inhalation par nébulisation.

Pour minimiser l’exposition accidentelle, il est recommandé de garder la pièce bien ventilée.

La solution de nébuliseur Ventavis prête à l’emploi est administrée avec un dispositif d’inhalation approprié (nébuliseur) (voir ci-dessous et section 6.6).

Les patients stabilisés sur un nébuliseur ne doivent pas passer à un autre nébuliseur sans supervision par le médecin traitant, car il a été montré que différents nébuliseurs produisaient des aérosols avec des caractéristiques physiques légèrement différentes et une libération de la solution plus rapide (voir rubrique 5.2).

Breelib

Breelib est un petit système de technologie à mailles vibrantes, activé par la respiration et alimenté par batterie.

Ventavis 10 microgrammes / ml (1 ml d’ampoule) et Ventavis 20 microgrammes / ml de solution pour inhalation par nébuliseur

Ventavis 10 microgrammes / ml de solution pour inhalation par nébuliseur (1 ml d’ampoule) fournit 2,5 microgrammes et Ventavis 20 microgrammes / ml de solution pour inhalation par nébuliseur fournit 5 microgrammes à l’embouchure du nébuliseur Breelib.

Au début du traitement par Ventavis ou si le patient est remplacé par un dispositif alternatif, la première inhalation doit être faite avec 1 ml d’ampoule de Ventavis 10 microgrammes / ml (voir rubrique 4.4). Si l’inhalation de Ventavis 10 microgrammes / ml est bien tolérée, la dose doit être augmentée en utilisant Ventavis 20 microgrammes / ml. Cette dose devrait être maintenue. En cas de mauvaise tolérance de Ventavis 20 microgrammes / ml, la dose doit être réduite en utilisant 1 ml d’ampoule de Ventavis 10 microgrammes / ml (voir rubrique 4.4).

La durée d’une séance d’inhalation avec le nébuliseur Breelib est d’environ 3 minutes, ce qui reflète le taux d’accouchement plus élevé du Breelib par rapport aux autres nébuliseurs.

Les patients qui commencent un traitement par Ventavis ou qui passent d’un autre traitement à Breelib doivent être étroitement surveillés par le médecin traitant pour s’assurer que la dose et la vitesse d’inhalation sont bien tolérées.

Lorsque vous utilisez le nébuliseur Breelib, veuillez suivre les instructions d’utilisation fournies avec l’appareil.

Remplissez la chambre de médicament avec Ventavis immédiatement avant utilisation.

I-Neb AAD

Le système I-Neb AAD est un système de nébulisation portable, portatif, à technologie de maillage vibrant. Ce système génère des gouttelettes par ultrasons, qui force la solution à travers un maillage. Le nébuliseur I-Neb AAD s’est avéré approprié pour l’administration de Ventavis 10 microgrammes / ml (1 ml d’ampoule) et de 20 microgrammes / ml de solution pour inhalation par nébuliseur. Le diamètre aérodynamique médian de masse (MMAD) de l’aérosol mesuré à l’aide de nébuliseurs I-Neb équipés d’un disque de niveau de puissance 10 était similaire entre Ventavis 20 microgrammes / ml (programme or) et Ventavis 10 microgrammes / ml (programme violet). : environ 2 micromètres) mais avec une livraison plus rapide en utilisant Ventavis 20 microgrammes / ml.

La dose délivrée par le système I-Neb AAD est contrôlée par la chambre de médicament en combinaison avec un disque de contrôle. Chaque chambre de médicament est codée par couleur et possède un disque de contrôle codé par couleur correspondant.

Ventavis 10 microgrammes / ml de solution pour inhalation par nébuliseur (1 ml d’ ampoule)

Au début du traitement par Ventavis avec le système I-Neb, la première dose inhalée doit être de 2,5 microgrammes d’iloprost tel que délivré à l’embouchure du nébuliseur en utilisant 1 ml d’ampoule de Ventavis 10 microgrammes / ml. Si cette posologie est bien tolérée, le traitement doit être porté à 5 microgrammes d’iloprost en utilisant 1 ml d’ampoule de Ventavis 10 microgrammes / ml et maintenu à cette dose. En cas de mauvaise tolérance de la dose de 5 microgrammes, la dose doit être réduite à 2,5 microgrammes d’iloprost.

Ce nébuliseur surveille le profil de respiration pour déterminer le temps d’impulsion d’aérosol nécessaire pour délivrer la dose prédéfinie de 2,5 ou 5 microgrammes d’iloprost.

Pour la dose de 2,5 microgrammes de Ventavis 10 microgrammes / ml, la chambre de médicament avec le verrou de couleur rouge est utilisée avec le disque de contrôle rouge.

Pour la dose de 5 microgrammes de Ventavis 10 microgrammes / ml, la chambre de médicament avec le verrou de couleur violette est utilisée avec le disque de contrôle violet.

Pour chaque séance d’inhalation avec l’AAD I-Neb, le contenu d’une ampoule de 1 ml de Ventavis 10 microgrammes / ml, avec deux anneaux colorés (blanc – jaune), est transféré dans la chambre de médication immédiatement avant utilisation.

Produit médicamenteux

Bague de couleur ampoule

Dosage

I-Neb AAD

Temps d’inhalation estimé

Verrou de chambre de médicament

Disque de contrôle

Ventavis 10 mcg / ml

1 ml ampoule blanc – bague jaune

2,5 mcg

rouge

rouge

3.2 min

5 mcg

violet

violet

6.5 min

Ventavis 20 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

Seuls les patients qui sont maintenus à la dose de 5 microgrammes et qui ont éprouvé à plusieurs reprises des périodes d’inhalation prolongées avec Ventavis 10 microgrammes / ml, ce qui pourrait entraîner une inhalation incomplète, peuvent être considérés comme appropriés pour passer à Ventavis 20 microgrammes / ml.

Une surveillance étroite par le médecin traitant est nécessaire si l’on passe de Ventavis 10 microgrammes / ml à Ventavis 20 microgrammes / ml pour contrôler la tolérance aiguë liée à la vitesse d’administration plus rapide de l’iloprost avec la double concentration.

Ce nébuliseur surveille le profil respiratoire pour déterminer le temps d’impulsion d’aérosol requis pour administrer la dose prédéfinie de 5 microgrammes d’iloprost.

Pour la dose de 5 microgrammes de Ventavis 20 microgrammes / ml, la chambre de médicament avec le verrou de couleur or est utilisée avec le disque de contrôle en or.

Pour chaque séance d’inhalation avec l’AAD I-Neb, le contenu d’une ampoule de 1 ml de Ventavis 20 microgrammes / ml avec deux anneaux colorés (jaune-rouge) est transféré dans la chambre de médication immédiatement avant utilisation.

Produit médicamenteux

Anneaux de couleur ampoule

Dosage

I-Neb AAD

Verrou de chambre de médicament

Disque de contrôle

Ventavis 20 mcg / ml

1 ml ampoule jaune – anneau rouge

5 mcg

d’or

d’or

Venta-Neb

Il a été démontré que Venta-Neb , un nébuliseur portatif à ultrasons alimenté par une batterie, convient à l’administration de Ventavis 10 microgrammes / ml de solution pour inhalation par nébuliseur (ampoule de 2 ml). Le MMAD mesuré des gouttelettes d’aérosol était de 2,6 micromètres.

Au début du traitement par Ventavis avec Venta-Neb, la première dose inhalée doit être de 2,5 microgrammes d’iloprost administré à l’embouchure du nébuliseur en utilisant 2 ml d’ampoule de Ventavis 10 microgrammes / ml. Si cette posologie est bien tolérée, le traitement doit être porté à 5 microgrammes d’iloprost en utilisant 2 ml d’ampoule de Ventavis 10 microgrammes / ml et maintenu à cette dose. En cas de mauvaise tolérance de la dose de 5 microgrammes, la dose doit être réduite à 2,5 microgrammes d’iloprost.

Pour chaque séance d’inhalation avec le Venta-Neb, le contenu d’une ampoule de 2 ml de Ventavis 10 microgrammes / ml avec deux anneaux colorés (blanc – rose) est transféré dans la chambre de médication du nébuliseur immédiatement avant utilisation.

Deux programmes peuvent être utilisés:

P1 Programme 1: 5 microgrammes de substance active sur l’embout buccal 25 cycles d’inhalation.

P2 Programme 2: 2,5 microgrammes de substance active sur l’embout buccal 10 cycles d’inhalation.

La sélection du programme prédéfini est faite par le médecin.

Venta-Neb incite le patient à inhaler par un signal optique et acoustique. Il s’arrête après l’administration de la dose prédéfinie.

Pour obtenir la taille de gouttelette optimale pour l’administration de Ventavis 10 microgrammes / ml solution de nébuliseur, la plaque de déflecteur vert doit être utilisé. Pour plus de détails, reportez-vous au mode d’emploi du nébuliseur Venta-Neb.

Produit médicamenteux

Bague de couleur ampoule

Dose d’iloprost à l’embouchure

Temps d’inhalation estimé

Ventavis 10 mcg / ml

2 ml ampoule blanc – bague rose

2,5 mcg

5 mcg

4 minutes

8 minutes

Autres systèmes de nébulisation

L’efficacité et la tolérabilité de l’iloprost inhalé lorsqu’il est administré avec d’autres systèmes de nébulisation, qui fournissent différentes caractéristiques de nébulisation de la solution d’iloprost, n’ont pas été établies.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Conditions dans lesquelles les effets de Ventavis sur les plaquettes peuvent augmenter le risque d’hémorragie (par exemple, ulcères peptiques actifs, traumatismes, hémorragies intracrâniennes).

– Cardiopathie coronarienne grave ou angine instable.

– Infarctus du myocarde au cours des six derniers mois.

– Une insuffisance cardiaque décompensée si elle n’est pas sous étroite surveillance médicale.

– Arythmies sévères.

– Evénements vasculaires cérébraux (par exemple, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) au cours des 3 derniers mois.

– Hypertension pulmonaire due à une maladie occlusive veineuse.

– Les anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec des troubles de la fonction myocardique cliniquement significatifs non liés à l’hypertension pulmonaire.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’utilisation de Ventavis n’est pas recommandée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire instable, avec insuffisance cardiaque droite avancée. En cas de détérioration ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque droite, le transfert vers d’autres médicaments doit être envisagé.

Hypotension

La tension artérielle doit être vérifiée lors de l’instauration de Ventavis. Chez les patients présentant une faible pression artérielle systémique et chez les patients présentant une hypotension orthostatique ou recevant des médicaments connus pour réduire les niveaux de tension artérielle, il convient de veiller à éviter toute nouvelle hypotension. Ventavis ne doit pas être instauré chez les patients présentant une pression artérielle systolique inférieure à 85 mmHg.

Les médecins doivent être informés de la présence d’états concomitants ou de médicaments pouvant augmenter le risque d’hypotension et de syncope (voir rubrique 4.5).

Syncope

L’effet vasodilatateur pulmonaire de l’iloprost inhalé est de courte durée (une à deux heures).

La syncope est un symptôme commun de la maladie elle-même et peut également survenir sous traitement. Les patients qui présentent une syncope associée à une hypertension pulmonaire doivent éviter toute tension exceptionnelle, par exemple lors d’un effort physique. Avant l’effort physique, il peut être utile d’inhaler. L’occurrence accrue de syncope peut refléter des lacunes thérapeutiques, une efficacité insuffisante et / ou une détérioration de la maladie. La nécessité d’adapter et / ou de modifier le traitement doit être prise en compte (voir rubrique 4.8).

Les patients atteints de maladies des voies respiratoires

Ventavis inhalation peut entraîner le risque d’induire un bronchospasme, en particulier chez les patients présentant une hyperactivité bronchique (voir rubrique 4.8). De plus, le bénéfice de Ventavis n’a pas été établi chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive concomitante (BPCO) et d’asthme sévère. Les patients présentant une infection pulmonaire aiguë concomitante, une BPCO et un asthme sévère doivent être surveillés attentivement.

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver significativement l’état cardiovasculaire des patients atteints d’une maladie veino-occlusive pulmonaire. Si des signes d’œdème pulmonaire apparaissent, la possibilité d’une maladie veino-occlusive pulmonaire associée doit être envisagée et le traitement par Ventavis doit être interrompu.

Interruption de la thérapie

En cas d’interruption du traitement par Ventavis, le risque d’effet rebond n’est pas formellement exclu. Une surveillance attentive du patient doit être effectuée, lorsque le traitement par l’iloprost inhalé est arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé chez les patients gravement malades.

Insuffisance rénale ou hépatique

Les données avec l’iloprost administré par voie intraveineuse ont indiqué que l’élimination est réduite chez les patients présentant une dysfonction hépatique et chez les patients insuffisants rénaux nécessitant une dialyse (voir rubrique 5.2). Une titration initiale prudente avec des intervalles de dosage de 3-4 heures est recommandée (voir rubrique 4.2).

Les niveaux de glucose sérique

Un traitement oral prolongé par le clathrate d’iloprost chez les chiens âgés de moins d’un an était associé à une légère augmentation du taux de glucose sérique à jeun. Il ne peut être exclu que cela soit également pertinent chez l’homme en cas de traitement prolongé par Ventavis.

Exposition indésirable à Ventavis

Pour minimiser l’exposition accidentelle, il est recommandé d’utiliser Ventavis avec des nébuliseurs avec des systèmes déclenchés par inhalation (tels que Breelib ou I-Neb), et de bien ventiler la pièce.

Les nouveau-nés, les nourrissons et les femmes enceintes ne doivent pas être exposés à Ventavis dans l’air ambiant.

Contact avec la peau et les yeux, ingestion orale

Ventavis ne doit pas entrer en contact avec la peau et les yeux. l’ingestion orale de la solution de Ventavis doit être évitée. Pendant les séances de nébulisation, un masque facial doit être évité et seul un embout buccal doit être utilisé.

Ventavis contient de l’éthanol

Ce médicament contient de petites quantités d’éthanol (alcool), moins de 100 mg par dose.

Passer au nébuliseur Breelib

Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation du nébuliseur Breelib. Pour les patients passant d’un dispositif alternatif au nébuliseur Breelib, la première inhalation doit être faite avec Ventavis 10 microgrammes / ml (ampoule de 1 ml) délivrant 2,5 microgrammes d’iloprost à l’embouchure et sous étroite surveillance médicale pour assurer que l’inhalation plus rapide fournie par Breelib est bien toléré. La première dose de 2,5 microgrammes doit être effectuée même si les patients ont déjà été stabilisés avec 5 microgrammes inhalés avec un autre dispositif (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’iloprost peut augmenter les effets des vasodilatateurs et des antihypertenseurs, puis favoriser le risque d’hypotension (voir rubrique 4.4). La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de Ventavis avec d’autres antihypertenseurs ou vasodilatateurs, car un ajustement de la dose pourrait être nécessaire.

Comme l’iloprost inhibe la fonction plaquettaire, son utilisation avec les substances suivantes peut améliorer l’inhibition plaquettaire induite par l’iloprost, augmentant ainsi le risque de saignement:

• anticoagulants tels que

– l’héparine,

– anticoagulants oraux (de type coumarinique ou direct)

• ou d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, tels que

– l’acide acétylsalicylique,

– les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens,

– les inhibiteurs non sélectifs de la phosphodiestérase comme la pentoxifylline,

– les inhibiteurs sélectifs de la phosphodiestérase 3 (PDE3) comme le cilostazol ou l’anagrélide

– la ticlopidine,

– le clopidogrel,

– Antagonistes de la glycoprotéine IIb / IIIa, comme:

o abciximab,

o eptifibatide

o tirofiban

o défibrotide.

Une surveillance attentive des patients prenant des anticoagulants ou d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire selon la pratique médicale courante est recommandée.

La perfusion intraveineuse d’iloprost n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de doses orales multiples de digoxine ou sur la pharmacocinétique de l’activateur du plasminogène tissulaire co-administré (t-PA) chez les patients.

Bien qu’aucune étude clinique n’ait été réalisée, des études in vitro évaluant le potentiel inhibiteur de l’iloprost sur l’activité des enzymes du cytochrome P450 ont révélé que l’on ne devrait pas s’attendre à une inhibition significative du métabolisme des médicaments par ces enzymes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des études chez l’animal ont montré des effets sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Il existe une quantité limitée de données provenant de l’utilisation d’iloprost chez les femmes enceintes. En tenant compte du bénéfice maternel potentiel, l’utilisation de Ventavis pendant la grossesse peut être envisagée chez les femmes qui choisissent de poursuivre leur grossesse, malgré les risques connus d’hypertension pulmonaire pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ignore si l’iloprost / ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Des taux très faibles d’iloprost dans le lait ont été observés chez le rat (voir rubrique 5.3). Un risque potentiel pour l’enfant allaité ne peut être exclu et il est préférable d’éviter l’allaitement pendant le traitement par Ventavis.

La fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet nocif de l’iloprost sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ventavis a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines pour les patients présentant des symptômes hypotensifs tels que des étourdissements.

Des précautions doivent être prises au début du traitement jusqu’à ce que les effets sur l’individu aient été déterminés.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

En plus des effets locaux résultant de l’administration d’iloprost par inhalation, comme la toux, les effets indésirables associés à l’iloprost sont liés aux propriétés pharmacologiques des prostacyclines.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 20%) dans les essais cliniques comprennent la vasodilatation (y compris l’hypotension), les maux de tête et la toux. Les effets indésirables les plus graves étaient l’hypotension, les saignements et le bronchospasme.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont basés sur des données d’essais cliniques regroupés provenant d’essais cliniques de phase II et III portant sur 131 patients prenant le médicament et sur des données de surveillance post-commercialisation. Les fréquences des réactions défavorables sont définies comme très communes (≥1 / 10) et communes (≥1 / 100 à <1/10). Les effets indésirables identifiés seulement pendant la surveillance post-commercialisation et pour lesquels une fréquence n’a pu être estimée à partir des données d’essais cliniques sont listés sous «Fréquence indéterminée».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe de système

(MedDRA)

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Les événements de saignement * §

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Troubles cardiaques

Tachycardie, palpitations

Troubles vasculaires

Vaso-dilatation

Flushing

Syncope § (voir section 4.4)

Hypotension *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Malaise thoracique / douleur thoracique

La toux

Dyspnée

Douleur pharyngolaryngée

Irritation de la gorge

Bronchospasme * (voir rubrique 4.4) / Respiration sifflante

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

La diarrhée

Vomissement

L’irritation de la bouche et de la langue, y compris la douleur

Dysgueusie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur dans la mâchoire / trismus

Troubles généraux et état du site d’administration

Œdème périphérique §

* Des cas mortels et / ou mortels ont été rapportés.

§ voir la section “Description des effets indésirables sélectionnés”

Description des effets indésirables sélectionnés

Les événements hémorragiques (surtout l’épistaxis et l’hémoptysie) étaient très fréquents comme prévu dans cette population de patients avec une forte proportion de patients sous cocomédication anticoagulante. Le risque de saignement peut être augmenté chez les patients lorsque des inhibiteurs potentiels de l’agrégation plaquettaire ou des anticoagulants sont administrés en concomitance (voir rubrique 4.5). Les cas mortels comprenaient l’hémorragie cérébrale et intracrânienne.

La syncope est un symptôme commun de la maladie elle-même, mais peut également se produire sous traitement. L’occurrence accrue de syncope peut être liée à la détérioration de la maladie ou à l’efficacité insuffisante du produit (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, un œdème périphérique a été rapporté chez 12,2% des patients sous iloprost et chez 16,2% des patients sous placebo. L’œdème périphérique est un symptôme très commun de la maladie elle-même, mais peut également se produire sous traitement. L’apparition d’un œdème périphérique peut être liée à la détérioration de la maladie ou à l’efficacité insuffisante du produit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage ont été signalés. Les symptômes de surdosage sont principalement liés à l’effet vasodilatateur de l’iloprost. Les symptômes fréquemment observés après un surdosage sont des étourdissements, des maux de tête, des rougeurs, des nausées, des douleurs à la mâchoire ou des maux de dos. Une hypotension, une augmentation de la pression artérielle, une bradycardie ou une tachycardie, des vomissements, de la diarrhée et une douleur des membres pourraient également être possibles.

La gestion

Un antidote spécifique n’est pas connu. L’interruption de la séance d’inhalation, la surveillance et les mesures symptomatiques sont recommandées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antithrombotiques, inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, code ATC: B01AC11

L’iloprost, la substance active de Ventavis, est un analogue synthétique de la prostacycline. Les effets pharmacologiques suivants ont été observés in vitro :

• Inhibition de l’agrégation plaquettaire, de l’adhésion plaquettaire et de la réaction de libération

• Dilatation des artérioles et des veinules

• Augmentation de la densité capillaire et réduction de la perméabilité vasculaire accrue provoquée par des médiateurs tels que la sérotonine ou l’histamine dans la microcirculation

• Stimulation du potentiel fibrinolytique endogène

Les effets pharmacologiques après inhalation de Ventavis sont:

La vasodilatation directe du lit artériel pulmonaire se produit avec une amélioration significative consécutive de la pression artérielle pulmonaire, de la résistance vasculaire pulmonaire et du débit cardiaque ainsi que de la saturation veineuse mixte de l’oxygène.

Dans une petite étude randomisée de 12 semaines, en double aveugle contre placebo (étude STEP), 34 patients traités au bosentan 125 mg deux fois par jour pendant au moins 16 semaines, dans des conditions hémodynamiques stables avant l’inclusion, ont toléré l’addition. d’iloprost inhalé à la concentration de 10 microgrammes / ml (jusqu’à 5 microgrammes de 6 à 9 fois par jour pendant les heures d’éveil). La dose quotidienne moyenne inhalée était de 27 microgrammes et le nombre moyen d’inhalations par jour était de 5,6. Les effets indésirables aigus chez les patients recevant du bosentan et de l’iloprost en concomitance étaient en accord avec ceux observés dans la plus grande expérience de l’étude de phase 3 chez les patients recevant uniquement de l’iloprost. Aucune conclusion fiable n’a pu être tirée sur l’efficacité de l’association car la taille de l’échantillon était limitée et l’étude était de courte durée.

Aucune donnée d’essai clinique n’est disponible comparant directement dans les observations intra-patient la réponse hémodynamique aiguë après injection intraveineuse à celle après inhalation d’iloprost. L’hémodynamique observée suggère une réponse aiguë avec un effet préférentiel du traitement inhalé sur les vaisseaux pulmonaires. L’effet vasodilatateur pulmonaire de chaque inhalation se stabilise en une à deux heures.

Cependant, la valeur prédictive de ces données hémodynamiques aiguës est considérée comme ayant une valeur limitée car la réponse aiguë ne correspond pas toujours au bénéfice à long terme du traitement par l’iloprost inhalé.

Efficacité chez les patients adultes atteints d’hypertension pulmonaire

Un essai de phase III randomisé, en double aveugle, multicentrique et contrôlé contre placebo (étude RRA02997) a été mené chez 203 patients adultes (iloprost inhalé à la concentration de 10 microgrammes / ml: N = 101, placebo n = 102) avec hypertension pulmonaire stable. Iloprost inhalé (ou placebo) a été ajouté au traitement actuel des patients, qui pourrait inclure une combinaison d’anticoagulants, vasodilatateurs (par exemple bloqueurs des canaux calciques), diurétiques, oxygène et digitale, mais pas PGI2 (prostacycline ou ses analogues). 108 des patients inclus ont été diagnostiqués avec hypertension pulmonaire primitive, 95 ont été diagnostiqués avec hypertension pulmonaire secondaire dont 56 étaient associés à une maladie thromboembolique chronique, 34 avec une maladie du tissu conjonctif (y compris CREST et sclérodermie) et 4 étaient considérés comme liés à l’appétit. Les valeurs du test de marche de 6 minutes reflétaient une limitation modérée de l’exercice: dans le groupe iloprost, la moyenne était de 332 mètres (valeur médiane: 340 mètres) et dans le groupe placebo de 315 mètres (valeur médiane: 321 mètres). Dans le groupe iloprost, la dose quotidienne médiane inhalée était de 30 microgrammes (de 12,5 à 45 microgrammes / jour). Le principal paramètre d’efficacité défini pour cette étude était un critère de réponse combiné consistant en une amélioration de la capacité d’effort (test de marche de 6 minutes) à 12 semaines d’au moins 10% par rapport au départ et une amélioration par au moins une classe NYHA à 12 semaines. base, et aucune détérioration de l’hypertension pulmonaire ou de la mort à tout moment avant 12 semaines. Le taux de répondeurs à l’iloprost était de 16,8% (17/101) et le taux de répondeurs dans le groupe placebo était de 4,9% (5/102) (p = 0,007).

Dans le groupe iloprost, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement dans la distance de marche de 6 minutes était une augmentation de 22 mètres (-3,3 mètres dans le groupe placebo, aucune imputation de données pour décès ou valeurs manquantes).

Dans le groupe iloprost, la classe NYHA était améliorée chez 26% des patients (placebo: 15%) (p = 0,032), inchangée chez 67,7% des patients (placebo: 76%) et détériorée chez 6,3% des patients (placebo: 9% ). Les paramètres hémodynamiques invasifs ont été évalués au départ et après 12 semaines de traitement.

Une analyse de sous-groupe a montré qu’aucun effet du traitement n’a été observé par rapport au placebo sur le test de marche de 6 minutes dans le sous-groupe de patients souffrant d’hypertension pulmonaire secondaire.

Une augmentation moyenne du test de marche de 6 minutes de 44,7 mètres par rapport à une valeur moyenne de référence de 329 mètres contre un changement de -7,4 mètres par rapport à une valeur moyenne de référence de 324 mètres dans le groupe placebo (aucune imputation de données pour les décès ou les valeurs manquantes ) a été observée dans le sous-groupe de 49 patients atteints d’hypertension pulmonaire primaire recevant un traitement par iloprost inhalé pendant 12 semaines (46 patients dans le groupe placebo).

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été réalisée avec Ventavis chez les enfants atteints d’hypertension pulmonaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Lorsque l’iloprost à la concentration de 10 microgrammes / ml est administré par inhalation chez des patients souffrant d’hypertension pulmonaire ou de volontaires sains (dose d’iloprost à l’embout buccal: 5 microgrammes: temps d’inhalation entre 4,6 et 10,6 min), concentration sérique moyenne 200 picogrammes / ml ont été observés à la fin de la séance d’inhalation. Ces concentrations diminuent avec des demi-vies entre environ 5 et 25 minutes. Dans les 30 minutes à 2 heures après la fin de l’inhalation, iloprost n’est pas détectable dans le compartiment central (limite de quantification 25 picogram / ml).

Distribution

Aucune étude réalisée après inhalation.

Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre était de 0,6 à 0,8 l / kg chez les sujets en bonne santé. La liaison totale de l’iloprost aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration dans la plage de 30 à 3 000 picogrammes / ml et s’élève à environ 60%, dont 75% sont dus à la liaison de l’albumine.

Biotransformation

Aucune étude visant à étudier le métabolisme de l’iloprost n’a été réalisée après l’inhalation de Ventavis.

Après administration intraveineuse, l’iloprost est largement métabolisé par ß-oxydation de la chaîne latérale carboxyle. Aucune substance inchangée n’est éliminée. Le principal métabolite est le tétranor-iloprost, qui se trouve dans l’urine sous forme libre et conjuguée. Tetranor-iloprost est pharmacologiquement inactif comme montré dans les expériences sur les animaux. Les résultats d’études in vitro révèlent que le métabolisme dépendant du CYP 450 ne joue qu’un rôle mineur dans la biotransformation de l’iloprost. D’autres études in vitro suggèrent que le métabolisme de l’iloprost dans les poumons est similaire après administration intraveineuse ou inhalation.

Élimination

Aucune étude réalisée après inhalation.

Chez les sujets ayant une fonction rénale et hépatique normale, la disposition de l’iloprost après perfusion intraveineuse est caractérisée dans la plupart des cas par un profil biphasique avec des demi-vies moyennes de 3 à 5 minutes et de 15 à 30 minutes. La clairance totale de l’iloprost est d’environ 20 ml / kg / min, ce qui indique une contribution extra-hépatique au métabolisme de l’iloprost.

Une étude de bilan de masse a été réalisée avec du 3 H-iloprost chez des sujets sains. Après perfusion intraveineuse, la récupération de la radioactivité totale est de 81% et les récupérations respectives dans l’urine et les fèces sont de 68% et 12%. Les métabolites sont éliminés du plasma et de l’urine en 2 phases, pour lesquelles des demi-vies d’environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine) ont été calculées .

Pharmacocinétique après utilisation avec différents nébuliseurs

Nébuliseur Breelib:

Pharmacocinétique de l’iloprost ont été étudiés dans une étude croisée randomisée avec 27 patients, stable sur Ventavis 10 microgrammes / ml inhalé avec I-Neb, après inhalation de doses uniques de 2,5 ou 5 microgrammes d’iloprost en utilisant le Breelib ou le nébuliseur I-Neb AAD. Après l’inhalation de ces doses avec le Breelib, les concentrations plasmatiques maximales (C max ) et les expositions systémiques (ASC (0-t dernier )) ont augmenté proportionnellement à la dose.

La C max et l’ASC (0 t en dernier ) après l’inhalation de 5 microgrammes d’iloprost administré sous Ventavis 20 microgrammes / ml en utilisant le Breelib étaient de 77% et 42%, respectivement supérieures à l’inhalation de la même dose en utilisant Ventavis 10 microgrammes / ml. Système I-Neb AAD. Cependant, la C max et l’ASC (0 t) de l’iloprost après inhalation avec Breelib se situaient toujours dans la fourchette des valeurs observées avec Ventavis 10 microgrammes / ml en utilisant d’autres inhalateurs dans différentes études.

Nébuliseur I-Neb AAD:

Pharmacocinétique dans les conditions spécifiques d’étude du temps d’inhalation prolongé, ont été étudiés dans une étude croisée randomisée avec 19 hommes adultes en bonne santé après l’inhalation de doses uniques de Ventavis 10 microgrammes / ml et Ventavis 20 microgrammes / ml (dose de 5 microgrammes d’iloprost à l’embouchure ) en utilisant le I-Neb. Des expositions systémiques comparables (AUC (0 t)) et des concentrations sériques maximales ( Cmax ) supérieures d’environ 30% ont été observées après l’inhalation de Ventavis 20 microgrammes / ml comparativement à Ventavis 10 microgrammes / ml, ce qui correspondait à l’inhalation plus courte temps en utilisant Ventavis 20 microgrammes / ml.

D’autres populations spéciales

Insuffisance rénale

Dans une étude avec perfusion intraveineuse d’iloprost, les patients atteints d’insuffisance rénale terminale subissant un traitement de dialyse intermittente ont montré une clairance significativement plus faible (CL = 5 ± 2 ml / minute / kg) que celle observée chez les patients insuffisants rénaux subissant un traitement de dialyse intermittente (CL = 18 ± 2 ml / minute / kg).

Insuffisance hépatique

Étant donné que l’iloprost est largement métabolisé par le foie, les taux plasmatiques de la substance active sont influencés par les modifications de la fonction hépatique. Dans une étude intraveineuse, des résultats ont été obtenus chez 8 patients atteints de cirrhose du foie. La clairance moyenne de l’iloprost est estimée à 10 ml / minute / kg .

Le genre

Le sexe n’a pas de pertinence clinique pour la pharmacocinétique de l’iloprost.

Personnes âgées

La pharmacocinétique chez les patients âgés n’a pas été étudiée

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité systémique

Dans les études de toxicité aiguë, des doses intraveineuses et orales uniques d’iloprost ont provoqué des symptômes sévères d’intoxication ou de mort (par voie intraveineuse) à des doses d’environ deux ordres de grandeur supérieures à la dose thérapeutique intraveineuse. Compte tenu de la puissance pharmacologique élevée de l’iloprost et des doses absolues requises à des fins thérapeutiques, les résultats obtenus dans les études de toxicité aiguë n’indiquent pas de risque d’effets indésirables aigus chez les humains. Comme attendu pour une prostacycline, l’iloprost produit des effets hémodynamiques (vasodilatation, rougeur de la peau, hypotension, inhibition de la fonction plaquettaire, détresse respiratoire) et des signes généraux d’intoxication tels que l’apathie, des troubles de la marche et des changements posturaux.

La perfusion intraveineuse / sous-cutanée continue d’iloprost jusqu’à 26 semaines chez les rongeurs et les non-rongeurs n’a pas entraîné de toxicité organique à des doses dépassant l’exposition systémique humaine thérapeutique entre 14 et 47 fois (selon les concentrations plasmatiques). Seuls les effets pharmacologiques attendus comme hypotension, rougeur de la peau, dyspnée, augmentation de la motilité intestinale ont été observés.

Dans une étude d’exposition chronique par inhalation sur des rats pendant 26 semaines, la dose la plus élevée possible de 48,7 microgrammes / kg / jour a été identifiée comme «dose sans effet nocif observé» (NOAEL). Les expositions systémiques dépassaient les expositions thérapeutiques humaines après inhalation par des facteurs supérieurs à 10 (Cmax, ASC cumulative).

Potentiel génotoxique, tumorigénicité

Les études in vitro (bactéries, cellules de mammifères, lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau) pour les effets génotoxiques n’ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun potentiel tumorigène de l’iloprost n’a été observé dans les études de tumorigénicité chez le rat et la souris.

Toxicologie de la reproduction

Au cours d’études de toxicité embryo-fœtale chez le rat, l’administration intraveineuse continue d’iloprost a entraîné des anomalies des phalanges simples des pattes antérieures chez quelques fœtus / petits sans dépendance à la dose.

Ces altérations ne sont pas considérées comme des effets tératogènes, mais sont très probablement liées au retard de croissance induit par l’iloprost dans l’organogenèse tardive en raison d’altérations hémodynamiques dans l’unité foetoplacentaire. Aucune perturbation du développement postnatal et des performances de reproduction n’a été observée chez les descendants qui ont été élevés, ce qui indique que le retard observé chez les rats a été compensé pendant le développement postnatal. Dans des études d’embryotoxicité comparables chez le lapin et le singe, on n’a observé aucune anomalie digitale ou autre anomalie de structure brute, même après des doses considérablement plus élevées dépassant la dose humaine plusieurs fois.

Chez le rat, des taux faibles d’iloprost et / ou de métabolites dans le lait ont été observés (moins de 1% de la dose d’iloprost administrée par voie intraveineuse). Aucune perturbation du développement post-natal et des performances de reproduction n’a été observée chez les animaux exposés pendant l’allaitement.

Tolérance locale, potentiel de sensibilisation par contact et d’antigénicité

Dans les études sur l’inhalation chez le rat, l’administration d’une formulation d’iloprost à une concentration de 20 microgrammes / ml jusqu’à 26 semaines n’a causé aucune irritation locale des voies respiratoires supérieures et inférieures.

Une sensibilisation dermique (test de maximisation) et une étude d’antigénicité chez des cobayes n’ont montré aucun potentiel sensibilisant.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Trométamol

Éthanol 96%

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Ventavis 10 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

2 ans.

Ventavis 20 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

5 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ventavis 10 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

• Ampoules de 1 ml, incolores, en verre de type I, contenant 1 ml de solution pour inhalation par nébuliseur, codées avec deux anneaux de couleur (blanc – jaune).

• Ampoules de 3 ml, incolores, en verre de type I, contenant 2 ml de solution pour inhalation par nébuliseur, codées avec deux anneaux colorés (blanc – rose).

Ampoules avec 1 ml de solution de nébulisation (pour l’utilisation de Breelib ou I-Neb AAD) :

Paquets contenant

• 30 ampoules

• 42 ampoules.

Multipacks contenant:

• 168 ampoules (4×42)

• 168 ampoules (4×42) emballées avec un ensemble de consommables Breelib (contenant 1 embout buccal et 1 chambre à médicaments).

Ampoules avec une solution de nébuliseur de 2 ml (pour l’utilisation de Venta-Neb) :

Paquets contenant

• 30 ampoules

• 90 ampoules

• 100 ampoules

• 300 ampoules.

Multipacks contenant:

• 90 ampoules (3×30)

• 300 ampoules (10×30).

Ventavis 20 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

• Ampoules de 1 ml, incolore, verre de type I, contenant 1 ml de solution pour inhalation par nébuliseur, avec un anneau codé avec deux anneaux de couleur (jaune – rouge).

Ampoules avec 1 ml de solution de nébulisation (pour l’utilisation de Breelib ou I-Neb AAD):

Paquets contenant:

• 30 ampoules

• 42 ampoules.

Multipacks contenant:

• 168 ampoules (4×42)

• 168 ampoules (4×42) emballées avec un ensemble de consommables Breelib (contenant 1 embout buccal et 1 chambre à médicaments).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour chaque séance d’inhalation, le contenu d’une ampoule ouverte de Ventavis doit être transféré complètement dans la chambre de médication immédiatement avant utilisation.

Après chaque séance d’inhalation, toute solution restant dans le nébuliseur doit être jetée. En outre, les instructions d’hygiène et de nettoyage des nébuliseurs fournies par les fabricants d’appareils doivent être suivies attentivement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Bayer Pharma AG

D-13342 Berlin

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Ventavis 10 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

EU / 1/03/255/001

EU / 1/03/255/002

EU / 1/03/255/003

EU / 1/03/255/004

EU / 1/03/255/005

EU / 1/03/255/006

EU / 1/03/255/007

EU / 1/03/255/008

EU / 1/03/255/011

EU / 1/03/255/013

Ventavis 20 microgrammes / ml solution pour inhalation par nébuliseur

EU / 1/03/255/009

EU / 1/03/255/010

EU / 1/03/255/012

EU / 1/03/255/014

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 16 septembre 2003

Date du dernier renouvellement: 26 août 2013

10. Date de révision du texte

06/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Distribué au Royaume-Uni par:

Bayer plc

400 South Oak Way

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