Vemlidy 25 mg comprimés pelliculés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Vemlidy 25 mg comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient du fumarate de ténofovir alafénamide équivalent à 25 mg de ténofovir alafénamide.

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 95 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés jaunes, ronds, pelliculés, de 8 mm de diamètre, gravés «GSI» d’un côté du comprimé et «25» de l’autre côté du comprimé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Vemlidy est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg) (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite chronique B.

Posologie

Adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus ayant un poids corporel d’au moins 35 kg): un comprimé une fois par jour.

Arrêt du traitement

L’interruption du traitement peut être envisagée comme suit (voir rubrique 4.4):

• Chez les patients AgHBe positifs sans cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6-12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (perte d’HBeAg et perte d’ADN HBV avec détection anti-HBe) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à perte d’efficacité ( voir la section 4.4). Une réévaluation régulière est recommandée après l’arrêt du traitement pour détecter une rechute virologique.

• Chez les patients HBeAg-négatifs sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu’à la séroconversion HBs ou jusqu’à ce qu’il y ait des signes de perte d’efficacité. Avec un traitement prolongé de plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée et que moins de 18 heures se sont écoulées depuis le moment où elle est habituellement prise, le patient doit prendre Vemlidy dès que possible et reprendre ensuite son schéma posologique normal. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis la prise habituelle, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et devrait simplement reprendre le schéma posologique normal.

Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Vemlidy, le patient doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d’une heure après la prise de Vemlidy, le patient n’a pas besoin de prendre un autre comprimé.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique de Vemlidy n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de Vemlidy n’est requis chez les adultes ou les adolescents (âgés d’au moins 12 ans et d’au moins 35 kg) ayant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥ 15 mL / min ou chez les patients ayant un taux de CrCl <15 mL / min. hémodialyse réceptrice.

Les jours d’hémodialyse, Vemlidy doit être administré après l’achèvement du traitement d’hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Aucune recommandation de dosage ne peut être donnée pour les patients avec CrCl <15 mL / min qui ne reçoivent pas d’hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de Vemlidy n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Vemlidy chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Administration par voie orale. Les comprimés pelliculés de Vemlidy doivent être pris avec de la nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Transmission du VHB

Les patients doivent être informés que Vemlidy n’empêche pas le risque de transmission du VHB à d’autres par contact sexuel ou contamination par le sang. Des précautions appropriées doivent continuer à être utilisées.

Patients atteints d’une maladie hépatique décompensée

Il n’y a pas de données sur l’innocuité et l’efficacité de Vemlidy chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et qui ont un score Child Pugh Turcotte (CPT)> 9 (classe C). Ces patients peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables hépatiques ou rénales graves. Par conséquent, les paramètres hépatobiliaires et rénaux doivent être étroitement surveillés dans cette population de patients (voir rubrique 5.2).

Exacerbation de l’hépatite

Fusées sur le traitement

Les exacerbations spontanées de l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par des augmentations transitoires de l’alanine aminotransférase sérique (ALAT). Après l’instauration d’un traitement antiviral, l’ALT sérique peut augmenter chez certains patients. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces augmentations de l’ALT sérique ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation des concentrations sériques de bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique à la suite d’une exacerbation de l’hépatite et doivent donc être surveillés de près pendant le traitement.

Fusées après l’arrêt du traitement

Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été rapportée chez des patients ayant interrompu le traitement de l’hépatite B, généralement en association avec une élévation du taux d’ADN du VHB dans le plasma. La majorité des cas sont spontanément résolus, mais des exacerbations sévères, y compris fatales, peuvent survenir après l’arrêt du traitement de l’hépatite B. La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles répétés avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. traitement de l’hépatite B. Le cas échéant, la reprise du traitement contre l’hépatite B peut être justifiée.

Chez les patients présentant une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé puisque l’exacerbation de l’hépatite post-traitement peut entraîner une décompensation hépatique. Les poussées hépatiques sont particulièrement graves et parfois mortelles chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.

Insuffisance rénale

Patients ayant une clairance de la créatinine <30 mL / min

L’utilisation de Vemlidy une fois par jour chez les patients avec CrCl ≥ 15 mL / min mais <30 mL / min et chez les patients avec CrCl <15 mL / min sous hémodialyse est basée sur des données pharmacocinétiques très limitées et sur la modélisation et la simulation. Il n’y a pas de données de sécurité sur l’utilisation de Vemlidy pour traiter les patients infectés par le VHB avec CrCl <30 mL / min.

L’utilisation de Vemlidy n’est pas recommandée chez les patients présentant un taux de CrCl <15 mL / min non hémodialysé (voir rubrique 4.2).

Néphrotoxicité

Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d’une exposition chronique à de faibles concentrations de ténofovir due à l’administration de ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Patients co-infectés par le VHB et le virus de l’hépatite C ou D

Il n’y a pas de données sur la sécurité et l’efficacité de Vemlidy chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D. Les directives de co-administration pour le traitement de l’hépatite C doivent être suivies (voir rubrique 4.5).

Hépatite B et co-infection par le VIH

Des tests de dépistage des anticorps anti-VIH devraient être offerts à tous les patients infectés par le VHB dont l’infection par le VIH-1 est inconnue avant de commencer le traitement par Vemlidy. Chez les patients co-infectés par le VHB et le VIH, Vemlidy doit être co-administré avec d’autres agents antirétroviraux pour garantir que le patient reçoive un schéma thérapeutique approprié pour le traitement du VIH (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec d’autres médicaments

Vemlidy ne doit pas être co-administré avec des produits contenant du ténofovir alafénamide, du fumarate de ténofovir disoproxil ou de l’adéfovir dipivoxil.

Administration concomitante de Vemlidy et de certains anticonvulsifs (par exemple carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne), d’antimycobactériens (p. Ex. Rifampicine, rifabutine et rifapentine) ou de millepertuis, qui sont tous des inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp). diminuer les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide, n’est pas recommandée.

L’administration concomitante de Vemlidy et de puissants inhibiteurs de la P-gp (par exemple l’itraconazole et le kétoconazole) peut augmenter les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide. La co-administration n’est pas recommandée.

Allergique au lait

Vemlidy contient du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Vemlidy ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou de l’adéfovir dipivoxil.

Médicaments pouvant affecter le ténofovir alafénamide

Le ténofovir alafénamide est transporté par la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). On s’attend à ce que les médicaments qui sont des inducteurs de la P-gp (p. Ex. Rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) diminuent les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide, ce qui pourrait entraîner une perte de l’effet thérapeutique de Vemlidy. L’administration concomitante de tels médicaments avec Vemlidy n’est pas recommandée.

La co-administration de Vemlidy avec des médicaments qui inhibent la P-gp et la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. La co-administration d’inhibiteurs puissants de la P-gp avec Vemlidy n’est pas recommandée.

Le ténofovir alafénamide est un substrat d’OATP1B1 et d’OATP1B3 in vitro . La distribution du ténofovir alafénamide dans l’organisme peut être affectée par l’activité de l’OATP1B1 et / ou de l’OATP1B3.

Effet du ténofovir alafénamide sur d’autres médicaments

Le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP2D6 in vitro . Ce n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A in vivo .

Le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase humaine (UGT) 1A1 in vitro . On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est un inhibiteur d’autres enzymes UGT.

L’information sur l’interaction médicamenteuse de Vemlidy avec des médicaments concomitants potentiels est résumée dans le tableau 1 ci-dessous (augmentation indiquée par «↑», diminution par «↓», pas de changement par «↔», deux fois par jour par «bid», dose unique par «sd» “, Une fois par jour comme” qd “, et intraveineusement comme” IV “). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées avec le ténofovir alafénamide, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles qui peuvent survenir avec Vemlidy.

Tableau 1: Interactions entre Vemlidy et d’autres médicaments

Médicament par zones thérapeutiques

Effets sur les niveaux de drogue. un B

Ratio moyen (intervalle de confiance de 90%) pour AUC, C max , C min

Recommandation concernant la co-administration avec Vemlidy

ANTICONVULSANTS

Carbamazépine

(300 mg par voie orale, bid)

Ténofovir alafénamide c

(25 mg par voie orale, sd)

Ténofovir alafénamide

↓ C max 0,43 (0,36, 0,51)

↓ AUC 0.45 (0.40, 0.51)

Ténofovir

↓ C max 0,70 (0,65, 0,74)

↔ AUC 0,77 (0,74, 0,81)

La co-administration n’est pas recommandée.

Oxcarbazépine

Phénobarbital

Interaction non étudiée.

Attendu:

↓ Tenofovir alafénamide

La co-administration n’est pas recommandée.

Phénytoïne

Interaction non étudiée.

Attendu:

↓ Tenofovir alafénamide

La co-administration n’est pas recommandée.

Midazolam d

(2,5 mg par voie orale, sd)

Ténofovir alafénamide c

(25 mg par voie orale, qd)

Midazolam

↔ C max 1,02 (0,92, 1,13)

↔ AUC 1,13 (1,04, 1,23)

Aucun ajustement posologique du midazolam (administré par voie orale ou intraveineuse) n’est requis.

Midazolam d

(1 mg IV, sd)

Ténofovir alafénamide c

(25 mg par voie orale, qd)

Midazolam

↔ C max 0,99 (0,89, 1,11)

↔ AUC 1,08 (1,04, 1,14)

ANTIDEPRESSANTS

Sertraline

(50 mg par voie orale, sd)

Tenofovir alafénamide e

(10 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide

↔ C max 1,00 (0,86, 1,16)

↔ AUC 0,96 (0,89, 1,03)

Ténofovir

↔ C max 1,10 (1,00, 1,21)

↔ AUC 1,02 (1,00, 1,04)

Min C min 1,01 (0,99, 1,03)

Aucun ajustement de la dose de Vemlidy ou de sertraline n’est requis.

Sertraline

(50 mg par voie orale, sd)

Tenofovir alafénamide e

(10 mg par voie orale, qd)

Sertraline

↔ C max 1,14 (0,94, 1,38)

↔ AUC 0,93 (0,77, 1,13)

ANTIFUNGALS

Itraconazole

Kétoconazole

Interaction non étudiée.

Attendu:

↑ Ténofovir alafénamide

La co-administration n’est pas recommandée.

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifampicine

Rifapentine

Interaction non étudiée.

Attendu:

↓ Tenofovir alafénamide

La co-administration n’est pas recommandée.

Rifabutine

Interaction non étudiée.

Attendu:

↓ Tenofovir alafénamide

La co-administration n’est pas recommandée.

AGENTS ANTIVIRAUX DU VHC

Sofosbuvir (400 mg par voie orale, qd)

Interaction non étudiée.

Attendu:

↔ Sofosbuvir

↔ GS-331007

Aucun ajustement posologique de Vemlidy ou du sofosbuvir n’est requis.

Ledipasvir / sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide f

(25 mg par voie orale, qd)

Ledipasvir

↔ C max 1,01 (0,97, 1,05)

↔ AUC 1,02 (0,97, 1,06)

Min C min 1,02 (0,98, 1,07)

Sofosbuvir

↔ C max 0,96 (0,89, 1,04)

↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09)

GS-331007 g

↔ C max 1,08 (1,05, 1,11)

↔ AUC 1,08 (1,06, 1,10)

Min C min 1,10 (1,07, 1,12)

Ténofovir alafénamide

↔ C max 1,03 (0,94, 1,14)

↔ AUC 1,32 (1,25, 1,40)

Ténofovir

↑ C max 1,62 (1,56, 1,68)

↑ AUC 1,75 (1,69, 1,81)

↑ C min 1,85 (1,78, 1,92)

Aucun ajustement posologique de Vemlidy ou du lédipasvir / sofosbuvir n’est requis.

Sofosbuvir / velpatasvir

(400 mg / 100 mg par voie orale, qd)

Interaction non étudiée.

Attendu:

↔ Sofosbuvir

↔ GS-331007

↔ Velpatasvir

↑ Ténofovir alafénamide

Aucun ajustement posologique de Vemlidy ou du sofosbuvir / velpatasvir n’est requis.

Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir

(400 mg / 100 mg / 100 mg + 100 mgi par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide f

(25 mg par voie orale, qd)

Sofosbuvir

↔ C max 0,95 (0,86, 1,05)

↔ AUC 1,01 (0,97, 1,06)

GS 331007 g

↔ C max 1,02 (0,98, 1,06)

↔ AUC 1,04 (1,01, 1,06)

Velpatasvir

↔ C max 1,05 (0,96, 1,16)

↔ AUC 1,01 (0,94, 1,07)

Min C min 1,01 (0,95, 1,09)

Voxilaprevir

↔ C max 0,96 (0,84, 1,11)

↔ AUC 0,94 (0,84, 1,05)

Min C min 1,02 (0,92, 1,12)

Ténofovir alafénamide

↑ C max 1,32 (1,17, 1,48)

↑ AUC 1,52 (1,43, 1,61)

Aucun ajustement de la dose de Vemlidy ou du sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir n’est requis.

AGENTS ANTIRETROVIRAUX DU VIH – INHIBITEURS DE PROTEASE

Atazanavir / cobicistat

(300 mg / 150 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide c

(10 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide

↑ C max 1,80 (1,48, 2,18)

↑ AUC 1,75 (1,55, 1,98)

Ténofovir

↑ C max 3,16 (3,00, 3,33)

↑ AUC 3,47 (3,29, 3,67)

↑ C min 3,73 (3,54, 3,93)

Atazanavir

↔ C max 0,98 (0,94, 1,02)

↔ AUC 1,06 (1,01, 1,11)

Min C min 1,18 (1,06, 1,31)

Cobicistat

↔ C max 0,96 (0,92, 1,00)

↔ AUC 1,05 (1,00, 1,09)

↑ C min 1,35 (1,21, 1,51)

La co-administration n’est pas recommandée.

Atazanavir / ritonavir

(300 mg / 100 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide c

(10 mg par voie orale, sd)

Ténofovir alafénamide

↑ C max 1,77 (1,28, 2,44)

↑ AUC 1.91 (1.55, 2.35)

Ténofovir

↑ C max 2,12 (1,86, 2,43)

↑ AUC 2,62 (2,14, 3,20)

Atazanavir

↔ C max 0,98 (0,89, 1,07)

↔ AUC 0,99 (0,96, 1,01)

Min C min 1,00 (0,96, 1,04)

La co-administration n’est pas recommandée.

Darunavir / cobicistat

(800 mg / 150 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide c

(25 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide

↔ C max 0,93 (0,72, 1,21)

↔ AUC 0,98 (0,80, 1,19)

Ténofovir

↑ C max 3,16 (3,00, 3,33)

↑ AUC 3,24 (3,02, 3,47)

↑ C min 3.21 (2.90, 3.54)

Darunavir

↔ C max 1,02 (0,96, 1,09)

↔ AUC 0,99 (0,92, 1,07)

Min C min 0,97 (0,82, 1,15)

Cobicistat

↔ C max 1,06 (1,00, 1,12)

↔ AUC 1,09 (1,03, 1,15)

Min C min 1,11 (0,98, 1,25)

La co-administration n’est pas recommandée.

Darunavir / ritonavir

(800 mg / 100 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide c

(10 mg par voie orale, sd)

Ténofovir alafénamide

↑ C max 1,42 (0,96, 2,09)

↔ AUC 1,06 (0,84, 1,35)

Ténofovir

↑ C max 2,42 (1,98, 2,95)

↑ AUC 2.05 (1.54, 2.72)

Darunavir

↔ C max 0,99 (0,91, 1,08)

↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06)

Min C min 1,13 (0,95, 1,34)

La co-administration n’est pas recommandée.

Lopinavir / ritonavir

(800 mg / 200 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide c

(10 mg par voie orale, sd)

Ténofovir alafénamide

↑ C max 2,19 (1,72, 2,79)

↑ AUC 1,47 (1,17, 1,85)

Ténofovir

↑ C max 3,75 (3,19, 4,39)

↑ AUC 4,16 (3,50, 4,96)

Lopinavir

↔ C max 1,00 (0,95, 1,06)

↔ AUC 1,00 (0,92, 1,09)

Min C min 0,98 (0,85, 1,12)

La co-administration n’est pas recommandée.

Tipranavir / ritonavir

Interaction non étudiée.

Attendu:

↓ Tenofovir alafénamide

La co-administration n’est pas recommandée.

AGENTS ANTIRETROVIRAUX DU VIH – INHIBITEURS DE L’INTÉGRASE

Dolutegravir

(50 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide c

(10 mg par voie orale, sd)

Ténofovir alafénamide

↑ C max 1,24 (0,88, 1,74)

↑ AUC 1.19 (0.96, 1.48)

Ténofovir

↔ C max 1,10 (0,96, 1,25)

↑ AUC 1.25 (1.06, 1.47)

Dolutegravir

↔ C max 1,15 (1,04, 1,27)

↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08)

Min C min 1,05 (0,97, 1,13)

Aucun ajustement de la dose de Vemlidy ou du dolutégravir n’est requis.

Raltegravir

Interaction non étudiée.

Attendu:

↔ Tenofovir alafénamide

↔ Raltegravir

Aucun ajustement posologique de Vemlidy ou du raltégravir n’est requis.

AGENTS ANTIRETROVIRAUX DU VIH – INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE NON NUCLEOSIDE

Efavirenz

(600 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide h

(40 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide

↓ C max 0,78 (0,58, 1,05)

↔ AUC 0,86 (0,72, 1,02)

Ténofovir

↓ C max 0,75 (0,67, 0,86)

↔ AUC 0,80 (0,73, 0,87)

Min C min 0,82 (0,75, 0,89)

Attendu:

↔ Efavirenz

Aucun ajustement posologique de Vemlidy ou de l’éfavirenz n’est requis.

Nevirapine

Interaction non étudiée.

Attendu:

↔ Tenofovir alafénamide

↔ Nevirapine

Aucun ajustement posologique de Vemlidy ou de la névirapine n’est requis.

Rilpivirine

(25 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide

(25 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide

↔ C max 1,01 (0,84, 1,22)

↔ AUC 1,01 (0,94, 1,09)

Ténofovir

↔ C max 1,13 (1,02, 1,23)

↔ AUC 1.11 (1.07, 1.14)

Min C min 1,18 (1,13, 1,23)

Rilpivirine

↔ C max 0,93 (0,87, 0,99)

↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06)

Min C min 1,13 (1,04, 1,23)

Aucun ajustement posologique de Vemlidy ou de la rilpivirine n’est requis.

AGENTS ANTIRETROVIRAUX DU VIH – ANTAGONISTE DU RECEPTEUR DU CCR5

Maraviroc

Interaction non étudiée.

Attendu:

↔ Tenofovir alafénamide

↔ Maraviroc

Aucun ajustement de la dose de Vemlidy ou de maraviroc n’est requis.

SUPPLÉMENTS À BASE D’HERBES

Millepertuis (hypericum perforatum)

Interaction non étudiée.

Attendu:

↓ Tenofovir alafénamide

La co-administration n’est pas recommandée.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate

(0,180 mg / 0,215 mg / 0,250 mg par voie orale, qd)

Ethinyl estradiol

(0,025 mg par voie orale, qd)

Ténofovir alafénamide c

(25 mg par voie orale, qd)

Norelgestromin

↔ C max 1,17 (1,07, 1,26)

↔ AUC 1.12 (1.07, 1.17)

Min C min 1,16 (1,08, 1,24)

Norgestrel

↔ C max 1,10 (1,02, 1,18)

↔ AUC 1,09 (1,01, 1,18)

Min C min 1,11 (1,03, 1,20)

Ethinyl estradiol

↔ C max 1,22 (1,15, 1,29)

↔ AUC 1,11 (1,07, 1,16)

Min C min 1,02 (0,93, 1,12)

Aucun ajustement de la dose de Vemlidy ou de norgestimate / éthinylœstradiol n’est requis.

une. Toutes les études d’interaction sont menées chez des volontaires sains

b. Toutes les limites sans effet sont de 70% – 143%

c. Étude menée avec l’association emtricitabine / ténofovir alafénamide à dose fixe

ré. Un substrat sensible du CYP3A4

e. Étude menée avec l’association elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide à dose fixe

F. Étude menée avec l’association emtricitabine / rilpivirine / ténofovir alafénamide à dose fixe

g. Le principal métabolite circulant des nucléosides du sofosbuvir

h. Étude réalisée avec le ténofovir alafénamide 40 mg et l’emtricitabine 200 mg

je. Étude menée avec 100 mg de voxilaprevir supplémentaires pour obtenir l’exposition au voxilaprevir attendue chez les patients infectés par le VHC.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation du ténofovir alafénamide chez la femme enceinte. Cependant, une grande quantité de données sur les femmes enceintes (plus de 1000 résultats exposés) n’indique aucune toxicité malformative ni fœtale / néonatale associée à l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’utilisation de Vemlidy peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est sécrété dans le lait maternel. Cependant, dans des études animales, il a été démontré que le ténofovir est sécrété dans le lait. Les informations sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes.

Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu; par conséquent, Vemlidy ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet de Vemlidy sur la fertilité n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs du ténofovir alafénamide sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Vemlidy n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par Vemlidy.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’évaluation des effets indésirables est basée sur les données de sécurité regroupées de 2 études contrôlées de phase 3 dans lesquelles 866 patients infectés par le VHB ont reçu 25 mg de ténofovir alafénamide une fois par jour en double aveugle jusqu’à la semaine 96 (durée médiane de 104 semaines d’exposition à l’insu). ). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les céphalées (12%), les nausées (6%) et la fatigue (6%). Après la semaine 96, les patients sont restés sur leur traitement d’origine aveugle ou ont reçu ouvert Vemlidy. Aucune autre réaction indésirable à Vemlidy n’a été identifiée entre la semaine 96 et la semaine 120 dans la phase à double insu et dans le sous-groupe de sujets recevant un traitement par Vemlidy en mode ouvert (voir rubrique 5.1).

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec le ténofovir alafénamide chez les patients atteints d’hépatite B chronique (Tableau 2). Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d’organes du système et fréquence selon l’analyse de la semaine 96. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1) / 1,000) ou très rare (<1/10 000).

Tableau 2: Effets indésirables observés avec le ténofovir alafénamide

Classe d’organe de système

La fréquence

Réaction indésirable

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale, distension abdominale, flatulence

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Fatigue

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Commun

Vertiges

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Éruption cutanée, prurit

Troubles hépatobiliaires

Commun

ALT augmenté

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Arthralgie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8).

Le traitement du surdosage par Vemlidy consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état clinique du patient.

Le ténofovir est éliminé efficacement par hémodialyse avec un coefficient d’extraction d’environ 54%. On ne sait pas si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviral à usage systémique, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; Code ATC: J05AF13.

Mécanisme d’action

Le ténofovir alafénamide est un promédicament phosphonamidate du ténofovir (analogue de 2′-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide entre dans les hépatocytes primaires par diffusion passive et par les transporteurs d’absorption hépatique OATP1B1 et OATP1B3. Le ténofovir alafénamide est principalement hydrolysé pour former le ténofovir par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes primaires. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé en son métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le diphosphate de ténofovir inhibe la réplication du VHB en l’incorporant dans l’ADN viral par la transcriptase inverse du VHB, ce qui entraîne la terminaison de la chaîne d’ADN.

Le ténofovir a une activité spécifique du virus de l’hépatite B et du virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2). Le ténofovir diphosphate est un inhibiteur faible des ADN polymérases de mammifères qui comprennent l’ADN polymérase mitochondriale γ et il n’y a aucune preuve de toxicité mitochondriale in vitro basée sur plusieurs dosages comprenant des analyses d’ADN mitochondrial.

Activité antivirale

L’activité antivirale du ténofovir alafénamide a été évaluée dans des cellules HepG2 contre un panel d’isolats cliniques du VHB représentant les génotypes AH. Les valeurs de la CE 50 (concentration efficace de 50%) pour le ténofovir alafénamide variaient de 34,7 à 134,4 nM, avec un EC 50 moyen de 86,6 nM. La CC 50 (concentration de cytotoxicité à 50%) dans les cellules HepG2 était> 44400 nM.

La résistance

Dans une analyse groupée des patients recevant Vemlidy, une analyse de séquence a été réalisée sur des isolats HBV de base et en cours de traitement pour des patients ayant subi une percée virologique (2 visites consécutives avec l’ADN du VHB ≥ 69 UI / mL après ou augmentation de 1,0 log 10 ou plus de l’ADN du VHB du nadir) ou des patients ayant un taux d’ADN du VHB ≥ 69 UI / mL à la semaine 96 ou à l’arrêt prématuré à la semaine 24 ou après. N = 72), aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance à Vemlidy n’a été identifiée dans ces isolats (analyses génotypiques et phénotypiques).

Résistance croisée

L’activité antivirale du ténofovir alafénamide a été évaluée par rapport à un panel d’isolats contenant des mutations de l’inhibiteur de la transcriptase inverse nucléos (t) ide dans des cellules HepG2. Les isolats du VHB exprimant les substitutions rtV173L, rtL180M et rtM204V / I associées à la résistance à la lamivudine sont restés sensibles au ténofovir alafénamide (<2 fois la CE 50 ). Les isolats du VHB exprimant les substitutions rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ou rtM250V associés à la résistance à l’entecavir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide. Les isolats de VHB exprimant les substitutions uniques rtA181T, rtA181V ou rtN236T associées à la résistance à l’adéfovir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide; cependant, l’isolat de VHB exprimant rtA181V plus rtN236T présentait une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide (variation de EC 50 de 3,7 fois). La pertinence clinique de ces substitutions n’est pas connue.

Donnée clinique

L’efficacité et l’innocuité de Vemlidy chez les patients atteints d’hépatite B chronique reposent sur des données de 48 et de 96 semaines tirées de deux études randomisées, à double insu et à contrôle actif, GS-US-320-0108 (« Study 108 ») et GS- US-320-0110 (” Etude 110 “). L’innocuité de Vemlidy est également confirmée par les données regroupées des patients des études 108 et 110 qui sont restés sous traitement à l’aveugle de la semaine 96 à la semaine 120 et des patients de la phase ouverte des études 108 et 110 de la semaine 96 à la semaine 120 ( N = 361 est resté sur Vemlidy, N = 180 passé du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy à la semaine 96).

Dans l’ étude 108 , des patients n’ayant jamais reçu de traitement ni HBeAg et ayant une fonction hépatique compensée ont été randomisés dans un rapport 2: 1 pour recevoir Vemlidy (25 mg; N = 285) une fois par jour ou du fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg; 140) une fois par jour. L’âge moyen était de 46 ans, 61% étaient des hommes, 72% étaient asiatiques, 25% étaient blancs et 2% (8 sujets) étaient noirs; 24%, 38% et 31% avaient le génotype HBV B, C et D, respectivement. 21% ont été traités (traitement antérieur avec des antiviraux oraux, y compris l’entécavir (N = 41), la lamivudine (N = 42), le fumarate de ténofovir disoproxil (N = 21) ou autre (N = 18)). Au départ, l’ADN plasmatique moyen du VHB était de 5,8 log 10 UI / mL, l’ALT sérique moyenne était de 94 U / L et 9% des patients avaient des antécédents de cirrhose.

Dans l’ étude 110 , des patients n’ayant jamais reçu d’HBeAg et ayant une fonction hépatique compensée ont été randomisés dans un rapport 2: 1 pour recevoir Vemlidy (25 mg, N = 581) une fois par jour ou du fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg; 292) une fois par jour. L’âge moyen était de 38 ans, 64% étaient des hommes, 82% étaient asiatiques, 17% étaient blancs et <1% (5 sujets) étaient noirs. 17%, 52% et 23% avaient les génotypes B, C et D du VHB, respectivement. 26% ont été traités (traitement antérieur par antiviraux oraux, incluant adéfovir (N = 42), entécavir (N = 117), lamivudine (N = 84), telbivudine (N = 25), fumarate de ténofovir disoproxil (N = 70), ou autre (N = 17)). Au départ, l’ADN plasmatique moyen du VHB était de 7,6 log 10 UI / mL, l’ALT sérique moyenne était de 120 U / L et 7% des patients avaient des antécédents de cirrhose.

Le critère principal d’efficacité dans les deux essais était la proportion de patients ayant des taux plasmatiques d’ADN du VHB inférieurs à 29 UI / mL à la semaine 48. Vemlidy répondait à un critère de non-infériorité inférieur à 29 UI / mL par rapport au fumarate de ténofovir disoproxil. Les résultats du traitement de l’ étude 108 et de l’ étude 110 jusqu’à la semaine 48 sont présentés aux tableaux 3 et 4.

Tableau 3: Paramètres d’efficacité de l’ADN du VHB à la semaine 48 a

Étude 108 (HBeAg-négatif)

Étude 110 (HBeAg-Positive)

Vemlidy

(N = 285)

TDF

(N = 140)

Vemlidy

(N = 581)

TDF

(N = 292)

ADN du VHB <29 UI / mL

94%

93%

64%

67%

Différence de traitement b

1,8% (IC à 95% = -3,6% à 7,2%)

-3,6% (IC 95% = -9,8% à 2,6%)

ADN VHB ≥ 29 UI / mL

2%

3%

31%

30%

ADN de base du VHB

<7 log 10 UI / mL

≥ 7 log 10 UI / mL

96% (221/230)

85% (47/55)

92% (107/116)

96% (23/24)

N / A

N / A

ADN de base du VHB

<8 log 10 UI / mL

≥ 8 log 10 UI / mL

N / A

N / A

82% (254/309)

43% (117/272)

82% (123/150)

51% (72/142)

Nucleoside naïve c

Nucléoside expérimenté

94% (212/225)

93% (56/60)

93% (102/110)

93% (28/30)

68% (302/444)

50% (69/137)

70% (156/223)

57% (39/69)

Pas de données virologiques à la semaine 48

4%

4%

5%

3%

Médicament de l’étude abandonnée en raison du manque d’efficacité

0

0

<1%

0

Médicament à l’étude abandonné en raison de AE ou de la mort

1%

1%

1%

1%

Médicament à l’arrêt de l’étude pour d’autres raisons d

2%

3%

3%

2%

Données manquantes pendant la fenêtre mais sur le médicament à l’étude

<1%

1%

<1%

0

N / A = non applicable

TDF = fumarate de ténofovir disoproxil

une. Manquant = analyse de défaillance.

b. Ajusté par les catégories d’ADN du VHB plasmatique initial et les strates d’état du traitement antiviral oral.

c. Les sujets naïfs de traitement ont reçu moins de 12 semaines de traitement antiviral oral avec un nucléoside ou un analogue nucléotidique, y compris le fumarate de ténofovir disoproxil ou le ténofovir alafénamide.

ré. Comprend les patients qui ont interrompu leur traitement pour une raison autre qu’un EI, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité, par exemple, un retrait du consentement, une perte de suivi, etc.

Tableau 4: Paramètres d’efficacité supplémentaires à la semaine 48 a

Étude 108 (HBeAg-négatif)

Étude 110 (HBeAg-Positive)

Vemlidy

(N = 285)

TDF

(N = 140)

Vemlidy

(N = 581)

TDF

(N = 292)

ALT

ALT normalisé (laboratoire central) b

83%

75%

72%

67%

ALT normalisé (AASLD) c

50%

32%

45%

36%

Sérologie

Perte d’HBeAg / séroconversion d

N / A

N / A

14% / 10%

12% / 8%

Perte d’HBsAg / séroconversion

0/0

0/0

1% / 1%

<1% / 0

N / A = non applicable

TDF = fumarate de ténofovir disoproxil

une. Manquant = analyse de défaillance.

b. La population utilisée pour l’analyse de la normalisation des ALT incluait uniquement les patients avec ALT au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) de la plage du laboratoire central au départ. La LMN du laboratoire central pour les ALT est la suivante: ≤ 43 U / L chez les hommes âgés de 18 à <69 ans et ≤ 35 U / L chez les hommes ≥ 69 ans; ≤ 34 U / L pour les femmes de 18 à <69 ans et ≤ 32 U / L pour les femmes de ≥ 69 ans.

c. La population utilisée pour l’analyse de la normalisation des ALT incluait uniquement les patients avec un ALT supérieur à la LSN selon les critères de l’Association américaine de l’étude des maladies du foie (AASLD) (> 30 U / L mâles et> 19 U / L femelles).

ré. La population utilisée pour l’analyse sérologique incluait uniquement les patients ayant un antigène (HBeAg) positif et un anticorps (HBeAb) négatif ou manquant à l’inclusion.

Expérience au-delà de 48 semaines dans l’étude 108 et l’étude 110

À la semaine 96, la suppression virale ainsi que les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues avec un traitement continu au ténofovir alafénamide (voir le tableau 5).

Tableau 5: ADN du VHB et paramètres d’efficacité supplémentaires à la semaine 96 a

Étude 108 (HBeAg-négatif)

Étude 110 (HBeAg-Positive)

Vemlidy

(N = 285)

TDF

(N = 140)

Vemlidy

(N = 581)

TDF

(N = 292)

ADN du VHB <29 UI / mL

90%

91%

73%

75%

ADN de base du VHB

<7 log 10 UI / mL

≥ 7 log 10 UI / mL

90% (207/230)

91% (50/55)

91% (105/116)

92% (22/24)

N / A

N / A

ADN de base du VHB

<8 log 10 UI / mL

≥ 8 log 10 UI / mL

N / A

N / A

84% (260/309)

60% (163/272)

81% (121/150)

68% (97/142)

Nucleoside naïve b

Nucléoside expérimenté

90% (203/225)

90% (54/60)

92% (101/110)

87% (26/30)

75% (331/444)

67% (92/137)

75% (168/223)

72% (50/69)

ALT

ALT normalisé (Laboratoire central) c

ALT normalisé (AASLD) d

81%

50%

71%

40%

75%

52%

68%

42%

Sérologie

HBeAg perte / séroconversion e

N / A

N / A

22% / 18%

18% / 12%

Perte d’HBsAg / séroconversion

<1% / <1%

0/0

1% / 1%

dix

N / A = non applicable

TDF = fumarate de ténofovir disoproxil

une. Manquant = analyse de défaillance

b. Les sujets naïfs de traitement ont reçu moins de 12 semaines de traitement antiviral oral avec tout analogue nucléosidique ou nucléotidique, y compris le fumarate de ténofovir disoproxil ou le ténofovir alafénamide.

c. La population utilisée pour l’analyse de la normalisation des ALT incluait uniquement les patients avec ALT au-dessus de la LSN de la plage du laboratoire central au départ. La LMN du laboratoire central pour les ALT est la suivante: ≤ 43 U / L chez les hommes âgés de 18 à <69 ans et ≤ 35 U / L chez les hommes ≥ 69 ans; ≤ 34 U / L pour les femmes de 18 à <69 ans et ≤ 32 U / L pour les femmes de ≥ 69 ans.

ré. La population utilisée pour l’analyse de la normalisation des ALT incluait uniquement les patients avec ALT au-dessus de la LSN des critères AASLD (> 30 U / L mâles et> 19 U / L femelles) à l’inclusion.

e. La population utilisée pour l’analyse sérologique incluait uniquement les patients ayant un antigène (HBeAg) positif et un anticorps (HBeAb) négatif ou manquant à l’inclusion.

Changements dans les mesures de la densité minérale osseuse

Dans les deux études, le ténofovir alafénamide a été associé à une baisse moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO mesurée par l’analyse DXA) double par rapport au fumarate de ténofovir disoproxil après 96 semaines de traitement.

Chez les patients qui restaient en aveugle après la semaine 96, la variation moyenne en pourcentage de la DMO dans chaque groupe à la semaine 120 était similaire à celle de la semaine 96. Dans la phase ouverte des deux études, variation moyenne de la DMO de la semaine 96 à La semaine 120 chez les patients restés sur Vemlidy était de + 0,6% au rachis lombaire et de 0% à la hanche totale, comparée à + 1,7% au rachis lombaire et + 0,6% à la hanche totale chez ceux qui sont passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy à la semaine 96.

Changements dans les mesures de la fonction rénale

Dans les deux études, le ténofovir alafénamide était associé à de plus faibles changements dans les paramètres de sécurité rénale (diminution de la médiane de CrCl estimée par Cockcroft-Gault et diminution du pourcentage médian de rétinol reliant la créatinine à la créatinine et réduction du rapport bêta-2-microglobuline / créatinine). au fumarate de ténofovir disoproxil après 96 semaines de traitement (voir également rubrique 4.4).

Chez les patients qui sont restés en aveugle au-delà de la semaine 96 dans les études 108 et 110 , les valeurs des paramètres de laboratoire rénaux dans chaque groupe à la semaine 120 étaient similaires à celles de la semaine 96. Dans la phase ouverte des études 108 et 110 , la variation moyenne (± écart type) de la créatinine sérique de la semaine 96 à la semaine 120 était de -0,002 (0,10) mg / dL chez ceux qui restaient à Vemlidy, comparativement à -0,008 (0,09) mg / dL chez ceux qui avaient changé de fumarate de ténofovir disoproxil En phase ouverte, la variation médiane du DFGe de la semaine 96 à la semaine 120 était de -0,6 mL / min chez les patients qui restaient sous Vemlidy, comparativement à +1,8 mL / min chez les patients qui avaient abandonné le ténofovir disoproxil fumarate à Vemlidy à la semaine 96.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur Vemlidy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hépatite B chronique (voir rubriques 4.2 et 5.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale de Vemlidy à jeun chez des patients adultes atteints d’hépatite B chronique, des concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide ont été observées environ 0,48 heure après l’administration. D’après l’analyse pharmacocinétique de population de phase 3 chez les sujets atteints de CHB, l’ASC 0-24 à l’état d’équilibre moyen pour le ténofovir alafénamide (N = 698) et le ténofovir (N = 856) était de 0,22 μg • h / mL et 0,32 μg • h / mL . La C max à l’état d’équilibre pour le ténofovir alafénamide et le ténofovir était de 0,18 et de 0,02 μg / mL, respectivement. Par rapport aux conditions à jeun, l’administration d’une dose unique de Vemlidy avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 65% de l’exposition au ténofovir alafénamide.

Distribution

La liaison du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons prélevés au cours des essais cliniques était d’environ 80%. La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7% et est indépendante de la concentration de l’ordre de 0,01 à 25 μg / mL.

Biotransformation

Le métabolisme est une voie d’élimination majeure du ténofovir alafénamide chez l’homme, représentant plus de 80% de la dose orale. Des études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite principal) par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes; et par la cathepsine A dans les PBMC et les macrophages. In vivo , le ténofovir alafénamide est hydrolysé à l’intérieur des cellules pour former le ténofovir (métabolite principal), phosphorylé en son métabolite actif, le ténofovir diphosphate.

In vitro , le ténofovir alafénamide n’est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est peu métabolisé par le CYP3A4.

Élimination

L’excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure avec <1% de la dose éliminée dans l’urine. Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé à la suite du métabolisme du ténofovir. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et de 32,37 heures, respectivement. Le ténofovir est éliminé rénalement du corps par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.

Linéarité / non-linéarité

Les expositions au ténofovir alafénamide sont proportionnelles à la dose pour l’intervalle de dose de 8 à 125 mg.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Âge, sexe et origine ethnique

Aucune différence cliniquement pertinente de pharmacocinétique selon l’âge ou l’appartenance ethnique n’a été identifiée. Les différences de pharmacocinétique selon le sexe n’ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont inférieures à celles observées chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Une fois corrigées pour la liaison aux protéines, les concentrations plasmatiques non liées (libres) de ténofovir alafénamide dans l’insuffisance hépatique grave et la fonction hépatique normale sont similaires.

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement significative dans ténofovir alafénamide ou ténofovir pharmacokinetics ont été observées entre les sujets en bonne santé et les patients avec l’affaiblissement rénal sévère (CrCl estimé> 15 mais <30 millilitres / minutes) dans les études de ténofovir alafénamide.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du ténofovir alafénamide et du ténofovir a été évaluée chez des adolescents infectés par le VIH-1 et traités par l’elvitégravir, le cobicistat et l’emtricitabine sous forme de comprimés d’association à dose fixe (E / C / F / TAF) recevant 10 mg de ténofovir alafénamide (10 mg). Genvoya). Aucune différence cliniquement significative dans le ténofovir alafénamide ou la pharmacocinétique du ténofovir n’a été observée entre les sujets infectés par le VIH-1 chez les adolescents et les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études non cliniques chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée chez les rats et les chiens exposés à une exposition au ténofovir inférieure à celle attendue après l’administration de ténofovir alafénamide. Une infiltration minime d’histiocytes était présente dans l’œil chez les chiens à des expositions au ténofovir alafénamide et au ténofovir respectivement d’environ 4 et 17 fois supérieures à celles attendues après l’administration de ténofovir alafénamide.

Le ténofovir alafénamide n’était pas mutagène ni clastogène dans les essais génotoxiques conventionnels.

L’exposition au ténofovir étant plus faible chez le rat et la souris après l’administration de ténofovir alafénamide comparativement au fumarate de ténofovir disoproxil, des études de cancérogénicité et une étude péri-postnatale chez le rat ont été menées uniquement avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Aucun risque particulier pour l’homme n’a été révélé dans les études conventionnelles sur le potentiel carcinogène du ténofovir disoproxil (comme fumarate) et sur la reproduction et le développement du ténofovir disoproxil (comme fumarate) ou du ténofovir alafénamide. Les études de toxicité pour la reproduction chez les rats et les lapins n’ont montré aucun effet sur l’accouplement, la fertilité, la grossesse ou les paramètres fœtaux. Cependant, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des petits dans une étude de toxicité péri-natale à des doses toxiques pour la mère. Une étude de cancérogénicité orale à long terme sur des souris a montré une faible incidence de tumeurs duodénales, considérées comme probablement liées à des concentrations locales élevées dans le tractus gastro-intestinal à la dose élevée de 600 mg / kg / jour. Le mécanisme de la formation de tumeurs chez la souris et la pertinence potentielle pour les humains est incertaine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460 (i))

Croscarmellose sodique (E468)

Stéarate de magnésium (E470b)

Film-revêtement

Alcool polyvinylique (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité. Gardez la bouteille bien fermée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés de Vemlidy sont emballés dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) et entourés d’un capuchon en polypropylène à fil continu résistant aux enfants, doublé d’une doublure en feuille d’aluminium activée par induction. Chaque bouteille contient un dessicant de gel de silice et une spirale de polyester.

Les conditionnements suivants sont disponibles: cartons extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et cartons externes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/16/1154/001

EU / 1/16/1154/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 09 janvier 2017

Date du dernier renouvellement:

10. Date de révision du texte

03/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.