Velphoro 500 mg comprimés à croquer


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Velphoro 500 mg comprimés à croquer

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à croquer contient 500 mg de fer sous forme d’oxyhydroxyde de sucroferric, également connu sous le nom de mélange d’oxyhydroxyde de fer (III) polynucléaire, de saccharose et d’amidons.

L’ingrédient actif oxyhydroxyde de sucroferric contient 750 mg de saccharose et 700 mg d’amidon.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette à croquer

Brown, comprimés circulaires en relief avec PA500 d’un côté. Les comprimés ont un diamètre de 20 mm et une épaisseur de 6,5 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Velphoro est indiqué pour le contrôle des taux sériques de phosphore chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) sous hémodialyse (HD) ou dialyse péritonéale (DP).

Velphoro devrait être utilisé dans le contexte d’une approche thérapeutique multiple, qui pourrait inclure un supplément de calcium, la 1,25-dihydroxy-vitamine D3 ou l’un de ses analogues, ou une calcimimétique pour contrôler le développement de la maladie osseuse rénale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dose de départ

La dose initiale recommandée de Velphoro est de 1 500 mg de fer (3 comprimés) par jour répartis sur les repas de la journée. Velphoro est destiné à l’administration orale seulement et doit être pris avec les repas.

Les patients recevant Velphoro devraient adhérer à leurs régimes prescrits.

Titrage et maintenance

Les taux sériques de phosphore doivent être surveillés et la dose de Velphoro augmentée ou diminuée par paliers de 500 mg de fer (1 comprimé) par jour toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à obtention d’un taux acceptable de phosphore sérique, suivi par la suite.

En pratique clinique, le traitement sera basé sur la nécessité de contrôler les taux sériques de phosphore, bien que les patients qui répondent à la thérapie Velphoro atteignent habituellement des niveaux sériques optimaux de phosphore à des doses de 1 500 -2 000 mg de fer par jour (3 à 4 comprimés).

En cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses, la dose normale du médicament doit être reprise au prochain repas.

Dose quotidienne maximale tolérée

La dose maximale recommandée est de 3 000 mg de fer (6 comprimés) par jour.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Velphoro chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Population âgée (≥ 65 ans)

Velphoro a été administré à plus de 248 personnes âgées (≥ 65 ans) selon le schéma posologique approuvé. Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques de Velphoro, 29,7% étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 8,7% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune dose spéciale ni aucun mode d’administration n’ont été appliqués aux personnes âgées dans ces études et les schémas posologiques n’étaient associés à aucune préoccupation importante.

Insuffisance rénale

Velphoro est indiqué pour le contrôle des taux de phosphore sérique chez les patients atteints d’IRC en HD ou PD. Il n’y a aucune donnée clinique disponible avec Velphoro dans les patients avec les étapes plus précoces de l’affaiblissement rénal.

Insuffisance hépatique

En général, les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ont été exclus de participer à des études cliniques avec Velphoro. Cependant, aucun signe d’insuffisance hépatique ou d’altération significative des enzymes hépatiques n’a été observé dans les études cliniques sur Velphoro.

Méthode d’administration

Usage oral.

Velphoro est un comprimé à croquer qui doit être pris avec les repas. Afin de maximiser l’adsorption du phosphate alimentaire, la dose quotidienne totale doit être répartie entre les repas de la journée. Les patients ne sont pas tenus de boire plus de liquide qu’ils le feraient normalement. Les comprimés doivent être mâchés et ne doivent pas être avalés entiers. les comprimés peuvent être écrasés.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• L’hémochromatose et tout autre trouble d’accumulation du fer.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Péritonite, troubles gastriques et hépatiques et chirurgie gastro-intestinale

Les patients ayant des antécédents récents de péritonite (au cours des 3 derniers mois), de troubles gastriques ou hépatiques significatifs et de patients ayant subi une chirurgie gastro-intestinale majeure n’ont pas été inclus dans les études cliniques sur Velphoro. Velphoro ne doit être utilisé chez ces patients qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque.

Informations sur le saccharose et les amidons (hydrates de carbone)

Velphoro contient du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament. Peut être nocif pour les dents.

Velphoro contient des amidons. Les patients diabétiques doivent prendre note qu’un comprimé de Velphoro équivaut à environ 1,4 g de glucides (équivalent à 0,116 unité de pain).

Tabouret décoloré

Velphoro peut causer des selles décolorées (noires). Les selles décolorées (noires) peuvent masquer visuellement les saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Velphoro n’est presque pas absorbé par le tractus gastro-intestinal. Bien que le potentiel d’interactions avec les médicaments semble faible, pour un traitement concomitant avec des médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite, l’effet clinique et les effets indésirables doivent être surveillés, à l’instauration ou à l’ajustement posologique de Velphoro ou du médicament concomitant, ou du médicament. le médecin devrait envisager de mesurer les taux sanguins. Lors de l’administration de tout médicament déjà connu pour interagir avec le fer (comme l’alendronate et la doxycycline) ou interagir avec Velphoro sur la base d’études in vitro comme la lévothyroxine, le médicament doit être administré au moins une heure avant ou deux heures. après Velphoro.

Les études in vitro avec les substances actives suivantes n’ont montré aucune interaction pertinente: acide acétylsalicylique, céphalexine, cinacalcet, ciprofloxacine, clopidogrel, énalapril, hydrochlorothiazide, metformine, métoprolol, nifédipine, pioglitazone et quinidine.

Des études d’interactions médicamenteuses ont été réalisées uniquement chez des volontaires sains. Ils ont été réalisés chez des hommes et des femmes humains en bonne santé avec du losartan, du furosémide, de la digoxine, de la warfarine et de l’oméprazole. L’administration concomitante de Velphoro n’a pas affecté la biodisponibilité de ces médicaments, mesurée par l’aire sous la courbe (ASC).

Les données provenant des études cliniques ont montré que Velphoro n’affecte pas les effets hypolipémiants des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (par exemple, l’atorvastatine et la simvastatine). En outre, les analyses post-hoc des études cliniques n’ont démontré aucun effet de Velphoro sur l’effet d’abaissement de l’iPTH des analogues de la vitamine D par voie orale. Les niveaux de vitamine D et de 1,25-dihydroxy-vitamine D sont demeurés inchangés.

Velphoro n’affecte pas les tests sanguins occultes à base de gaïac (Haemoccult) ou immunologique (iColo Rectal et Hexagon Obti).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a aucune donnée clinique disponible de l’utilisation de l’oxyhydroxyde de sucroferric sur les grossesses humaines exposées.

Les études de toxicité pour la reproduction et le développement chez les animaux n’ont révélé aucun risque en ce qui concerne la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Velphoro ne doit être utilisé par les femmes enceintes qu’en cas d’absolue nécessité après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque.

Allaitement maternel

Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation de Velphoro chez les femmes qui allaitent. L’absorption de fer de Velphoro étant minime (voir rubrique 5.2), l’excrétion de fer de Velphoro dans le lait maternel est peu probable. La décision de poursuivre l’allaitement ou de poursuivre le traitement par Velphoro doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice de la thérapie Velphoro pour la mère.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur l’effet de Velphoro sur la fertilité chez l’homme. Dans les études animales, il n’y a eu aucun effet négatif sur la performance d’accouplement, la fertilité et les paramètres de la litière après un traitement par Velphoro (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Velphoro n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’innocuité actuel de Velphoro est basé sur un total de 778 patients sous hémodialyse et de 57 patients sous dialyse péritonéale, qui ont reçu un traitement par Velphoro jusqu’à 55 semaines.

Dans ces essais cliniques, environ 43% des patients ont présenté au moins un effet indésirable au cours du traitement par Velphoro, qui ont été signalés comme des effets indésirables graves dans 0,36% des cas. La majorité des effets indésirables rapportés lors des essais étaient des troubles gastro-intestinaux, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étant la diarrhée et les fèces décolorées (très fréquentes). La grande majorité de ces troubles gastro-intestinaux se sont produits tôt pendant le traitement et ont diminué avec le temps avec l’administration continue. Aucune tendance dose-dépendante n’a été observée dans le profil ADR de Velphoro.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés suite à l’utilisation de Velphoro à des doses allant de 250 mg de fer / jour à 3000 mg de fer / jour chez ces patients (n = 835) sont énumérés dans le tableau 1.

Tableau 1 Effets indésirables observés lors des essais cliniques

System Organ Class

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypercalcémie

Hypocalcémie

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée*

Fèces décolorées

La nausée

Constipation

Vomissement

Dyspepsie

Douleur abdominale

Flatulence

Décoloration des dents

Distension abdominale

Gastrite

Douleur abdominale

Dysphagie

La maladie de reflux gastro-oesophagien (GORD)

Décoloration de la langue

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Téméraire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Le goût du produit est anormal

Fatigue

Description des effets indésirables sélectionnés

*La diarrhée

La diarrhée est survenue chez 11,6% des patients dans les essais cliniques. Dans les études à long terme de 55 semaines, la majorité de ces effets indésirables liés à la diarrhée liés au traitement étaient transitoires, survenaient tôt au cours du traitement et entraînaient l’arrêt du traitement chez 3,1% des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Tout cas de surdosage de Velphoro doit être traité par la pratique clinique standard.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments pour le traitement de l’hyperkaliémie et de l’hyperphosphatémie; Code ATC: V03AE05

Mécanisme d’action

Velphoro contient un mélange d’oxyhydroxyde de fer (III) polynucléaire (pn-FeOOH), de sucrose et d’amidon. La liaison au phosphate se produit par échange de ligands entre les groupes hydroxyle et / ou l’eau et les ions phosphate dans toute la gamme de pH physiologique du tractus gastro-intestinal.

Les niveaux de phosphore sérique sont réduits en conséquence de l’absorption réduite du phosphate alimentaire.

Efficacité clinique

Une étude clinique de phase 3 a été réalisée chez des patients atteints d’IRC sous dialyse pour étudier l’efficacité et l’innocuité de Velphoro dans cette population. Cette étude était une étude en ouvert, randomisée, à contrôle actif (carbonate de sevelamer), en groupes parallèles pendant jusqu’à 55 semaines. Des patients adultes atteints d’hyperphosphatémie (taux de phosphore sérique ≥ 1,94 mmol / L) ont été traités par Velphoro à une dose initiale de 1 000 mg de fer / jour, suivie d’une période d’ajustement posologique de 8 semaines. La non-infériorité vis-à-vis du carbonate de sevelamer a été déterminée à la semaine 12. Les sujets ont poursuivi leur traitement à l’étude de la semaine 12 à la semaine 55. De la 12e à la 24e semaine, les titrages ont été tolérés. Le traitement des sous-populations de patients de la semaine 24 à la semaine 27 avec une dose d’entretien de Velphoro (1 000 à 3 000 mg de fer / jour) ou une dose faible (250 mg de fer / jour) de Velphoro a démontré la supériorité de la dose d’entretien.

Dans l’étude 05A, 1 055 patients sous hémodialyse (N = 968) ou sous dialyse péritonéale (N = 87) avec phosphore sérique ≥ 1,94 mmol / L après une période d’élimination de 2 à 4 semaines de phosphate, ont été randomisés et traités soit avec Velphoro, soit une dose initiale de 1 000 mg de fer / jour (N = 707) ou de contrôle actif (carbonate de sevelamer, N = 348) pendant 24 semaines. À la fin de la semaine 24, 93 patients sous hémodialyse dont les taux de phosphore sérique étaient contrôlés (<1,78 mmol / L) avec Velphoro dans la première partie de l’étude, ont été randomisés pour continuer le traitement soit avec leur dose d’entretien de 24 semaines (N = 44 ou une faible dose de contrôle non efficace 250 mg de fer / jour, N = 49) de Velphoro pendant 3 semaines supplémentaires.

Après l’étude 05A, 658 patients (597 sous hémodialyse et 61 sur dialyse péritonéale) ont été traités dans l’étude de prolongation de 28 semaines (Étude-05B) avec du Velphoro (N = 391) ou du carbonate de sevelamer (N = 267) selon à leur randomisation d’origine.

Les concentrations sériques moyennes de phosphore étaient de 2,5 mmol / L à l’inclusion et de 1,8 mmol / L à la semaine 12 pour VELPHORO (réduction de 0,7 mmol / L). Les concentrations correspondantes de carbonate de sevelamer à l’inclusion étaient de 2,4 mmol / L et de 1,7 mmol / L à la semaine 12 (réduction de 0,7 mmol / L), respectivement.

La réduction du phosphore sérique a été maintenue pendant 55 semaines. Les niveaux de phosphore sérique et les niveaux de calcium et de phosphore ont été réduits en raison de l’absorption réduite du phosphate alimentaire.

Les taux de réponse, définis comme la proportion de sujets ayant atteint les niveaux de phosphore sérique dans la plage recommandée de KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) étaient de 45,3% et 59,1% à la semaine 12 et 51,9% et 55,2% à la semaine 52 pour Velphoro et sevelamer carbonate , respectivement.

La dose quotidienne moyenne de Velphoro sur 55 semaines de traitement était de 1 650 mg de fer et la dose quotidienne moyenne de carbonate de sevelamer était de 6 960 mg.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Velphoro dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hyperphosphatémie (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Velphoro agit en liant le phosphate dans le tractus gastro-intestinal et ainsi la concentration sérique n’est pas pertinente pour son efficacité. En raison des caractéristiques d’insolubilité et de dégradation de Velphoro, aucune étude pharmacocinétique classique ne peut être réalisée, par exemple, la détermination du volume de distribution, l’aire sous la courbe, le temps de séjour moyen, etc.

Dans deux études de phase 1, il a été conclu que le potentiel de surcharge en fer est minime et qu’aucun effet dose-dépendant n’a été observé chez des volontaires sains.

Absorption

La fraction active de Velphoro, pn-FeOOH, est pratiquement insoluble et donc non absorbée. Son produit de dégradation, espèce de fer mononucléaire, peut cependant être libéré de la surface du pn-FeOOH et être absorbé.

Les études d’absorption absolue chez l’homme n’ont pas été réalisées. Des études non cliniques chez plusieurs espèces (rats et chiens) ont montré que l’absorption systémique était très faible (≤ 1% de la dose administrée).

L’absorption de fer de la substance médicamenteuse Velphoro radiomarquée, 2 000 mg de fer en 1 jour, a été étudiée chez 16 patients atteints de CKD (8 pré-dialysés et 8 hémodialysés) et 8 volontaires sains avec de faibles réserves en fer (ferritine sérique <100 mcg / L). Chez les sujets sains, l’absorption médiane du fer radiomarqué dans le sang a été estimée à 0,43% (0,16 à 1,25%) au jour 21, chez les patients en pré-dialyse 0,06% (plage 0,008-0,44%) et chez les patients hémodialysés 0,02% (plage 0 – 0,04%). Les taux sanguins de fer radiomarqué étaient très faibles et confinés aux érythrocytes.

Distribution

Les études de distribution chez l’homme n’ont pas été réalisées. Des études non cliniques chez plusieurs espèces (rats et chiens) ont montré que le pn-FeOOH est distribué du plasma au foie, à la rate et à la moelle osseuse, et utilisé par incorporation dans les globules rouges.

Chez les patients, le fer absorbé devrait également être distribué aux organes cibles, à savoir le foie, la rate et la moelle osseuse, et utilisé par incorporation dans les globules rouges.

Biotransformation

Le fragment actif de Velphoro, pn-FeOOH, n’est pas métabolisé. Cependant, le produit de dégradation de Velphoro, espèce de fer mononucléaire, peut être libéré de la surface de l’oxyhydroxyde de fer (III) polynucléaire et être absorbé. Des études cliniques ont démontré que l’absorption systémique du fer de Velphoro est faible.

Les données in vitro suggèrent que les composants du saccharose et de l’amidon de la substance médicamenteuse peuvent être digérés en glucose et fructose, et en maltose et en glucose, respectivement. Ces composés peuvent être absorbés dans le sang.

Élimination

Dans des études animales sur des rats et des chiens auxquels on a administré par voie orale la substance médicamenteuse 59 Fe-Velphoro, on a récupéré du fer radiomarqué dans les fèces, mais pas dans l’urine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité.

Les effets observés dans l’étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez le lapin (variations squelettiques et ossification incomplète) sont liés à une pharmacologie exagérée et ne sont probablement pas pertinents pour les patients. D’autres études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet indésirable.

Des études de cancérogénicité ont été réalisées chez la souris et le rat. Il n’y avait aucune évidence claire d’un effet cancérigène chez les souris. Une hyperplasie muqueuse avec formation de diverticules / kystes a été observée dans le côlon et le caecum de souris après 2 ans de traitement, mais elle a été considérée comme un effet spécifique de l’espèce sans diverticules / kystes observés dans des études à long terme chez le rat ou le chien. Chez les rats, il y avait une légère augmentation de l’incidence de l’adénome à cellules C bénin dans la thyroïde des rats mâles ayant reçu la plus forte dose d’oxyhydroxyde de sucroferric. On pense que ceci est probablement une réponse adaptative à l’effet pharmacologique du médicament, et non cliniquement pertinent.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Saveur de bois

Néohespéridine-dihydrochalcone

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

Durée de conservation après première ouverture de la bouteille: 90 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants et joint à induction en feuille, contenant un dessiccatif à tamis moléculaire et du coton. Boîtes de 30 ou 90 comprimés à croquer.

Blister aluminium / aluminium résistant aux enfants, chaque blister contenant 6 comprimés à croquer. Conditionnements de 30 ou 90 comprimés à croquer (multipack contenant 3 sachets individuels de 30 comprimés à croquer chacun).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Vifor Fresenius Soins Médicaux Renal Pharma France

100-101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin- La Défense 8

92042 Paris la Défense Cedex

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/14/943/001

EU / 1/14/943/002

EU / 1/14/943/003

EU / 1/14/943/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 26 août 2014

10. Date de révision du texte

20 février 2018