Valtrex comprimés 250 mg


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1. Nom du médicament

Valtrex® 250 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient du chlorhydrate de valaciclovir équivalent à 250 mg de valaciclovir

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

250 mg comprimé

Comprimé blanc, biconvexe, allongé avec un noyau blanc à blanc cassé, gravé “GX CE7” d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Infections par le virus varicelle-zona (VZV) – herpès zoster

Valtrex est indiqué pour le traitement du zona (zona) et du zona ophtalmique chez les adultes immunocompétents (voir rubrique 4.4).

Valtrex est indiqué pour le traitement du zona chez les patients adultes présentant une immunodépression légère ou modérée (voir rubrique 4.4).

Infections par le virus de l’herpès simplex (HSV)

Valtrex est indiqué

• pour le traitement et la suppression des infections à VHS de la peau et des muqueuses, y compris:

– traitement du premier épisode d’herpès génital chez des adultes et des adolescents immunocompétents et chez des adultes immunodéprimés

– traitement des récurrences de l’herpès génital chez les adultes et les adolescents immunocompétents et chez les adultes immunodéprimés

– suppression de l’herpès génital récurrent chez les adultes et adolescents immunocompétents et chez les adultes immunodéprimés

• Traitement et suppression des infections oculaires récurrentes à VHS chez les adultes et adolescents immunocompétents et chez les adultes immunodéprimés (voir rubrique 4.4)

Des études cliniques n’ont pas été menées chez des patients infectés par le HSV immunodéprimés pour d’autres causes que l’infection par le VIH (voir rubrique 5.1).

Infections à cytomégalovirus (CMV) :

Valtrex est indiqué pour la prophylaxie de l’infection à CMV et de la maladie après une greffe d’organe chez l’adulte et l’adolescent (voir rubrique 4.4)

4.2 Posologie et mode d’administration

Infections au virus varicelle-zona (VZV) – zona et zona ophtalmique

On devrait conseiller aux patients de commencer le traitement dès que possible après un diagnostic de zona. Il n’y a pas de données sur le traitement commencé plus de 72 heures après le début de l’éruption du zona.

Adultes immunocompétents

La dose chez les patients immunocompétents est de 1000 mg trois fois par jour pendant sept jours (dose quotidienne totale de 3000 mg). Cette dose doit être réduite en fonction de la clairance de la créatinine (voir Insuffisance rénale ci-dessous).

Adultes immunodéprimés

La dose chez les patients immunodéprimés est de 1000 mg trois fois par jour pendant au moins sept jours (dose quotidienne totale de 3000 mg) et pendant 2 jours après l’encroûtement des lésions. Cette dose doit être réduite en fonction de la clairance de la créatinine (voir Insuffisance rénale ci-dessous).

Chez les patients immunodéprimés, un traitement antiviral est recommandé chez les patients qui se présentent dans la semaine suivant la formation des vésicules ou à tout moment avant l’apparition d’une croûte complète des lésions.

Traitement des infections par le virus de l’herpès simplex (HSV) chez les adultes et les adolescents (≥12 ans)

Adolescents et adolescents immunocompétents (≥12 ans)

La dose est de 500 mg de Valtrex à prendre deux fois par jour (dose quotidienne totale de 1000 mg). Cette dose doit être réduite en fonction de la clairance de la créatinine (voir Insuffisance rénale ci-dessous).

Pour les épisodes récurrents, le traitement devrait durer de trois à cinq jours. Pour les épisodes initiaux, qui peuvent être plus sévères, le traitement peut devoir être étendu à dix jours. Le dosage devrait commencer le plus tôt possible. Pour les épisodes récurrents d’herpès simplex, cela devrait idéalement être pendant la période prodromique ou immédiatement après l’apparition des premiers signes ou symptômes. Valtrex peut prévenir le développement des lésions lorsqu’il est pris aux premiers signes et symptômes d’une récurrence du VHS.

Herpès labial

Pour l’herpès labial (boutons de fièvre), le valaciclovir 2000 mg deux fois par jour pendant un jour est un traitement efficace chez les adultes et les adolescents. La deuxième dose doit être prise environ 12 heures (pas plus tôt que 6 heures) après la première dose. Cette dose doit être réduite en fonction de la clairance de la créatinine (voir Insuffisance rénale ci-dessous). Lors de l’utilisation de ce schéma posologique, le traitement ne doit pas dépasser un jour, car il a été démontré que cela n’apporte pas de bénéfice clinique supplémentaire. Le traitement doit être instauré dès les premiers symptômes d’un bouton de fièvre (picotements, démangeaisons ou brûlures, par exemple).

Adultes immunodéprimés

Pour le traitement du HSV chez les adultes immunodéprimés, la posologie est de 1000 mg deux fois par jour pendant au moins 5 jours, après évaluation de la gravité de l’état clinique et de l’état immunologique du patient. Pour les épisodes initiaux, qui peuvent être plus sévères, le traitement peut devoir être étendu à dix jours. Le dosage devrait commencer le plus tôt possible. Cette dose doit être réduite en fonction de la clairance de la créatinine (voir Insuffisance rénale ci-dessous). Pour un bénéfice clinique maximal, le traitement doit être commencé dans les 48 heures. Un suivi strict de l’évolution des lésions est conseillé.

Suppression des récurrences des infections par le virus de l’herpès simplex (HSV) chez les adultes et les adolescents (≥ 12 ans)

Adolescents et adolescents immunocompétents (≥12 ans)

La dose est de 500 mg de Valtrex à prendre une fois par jour. Certains patients présentant des récurrences très fréquentes (≥ 10 / an en l’absence de traitement) peuvent bénéficier de la prise quotidienne de 500 mg en dose fractionnée (250 mg deux fois par jour). Cette dose doit être réduite en fonction de la clairance de la créatinine (voir Insuffisance rénale ci-dessous). Le traitement doit être réévalué après 6 à 12 mois de traitement.

Adultes immunodéprimés

La dose est de 500 mg de Valtrex deux fois par jour. Cette dose doit être réduite en fonction de la clairance de la créatinine (voir Insuffisance rénale ci-dessous). Le traitement doit être réévalué après 6 à 12 mois de traitement.

Prophylaxie de l’infection par le cytomégalovirus (CMV) et de la maladie chez les adultes et les adolescents (≥12 ans)

La posologie de Valtrex est de 2000 mg quatre fois par jour, à instaurer le plus tôt possible après la greffe. Cette dose doit être réduite en fonction de la clairance de la créatinine (voir Insuffisance rénale ci-dessous).

La durée du traitement sera habituellement de 90 jours, mais il faudra peut-être l’allonger chez les patients à risque élevé.

Populations spéciales

Enfants

L’efficacité de Valtrex chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été évaluée.

Personnes âgées

La possibilité d’une insuffisance rénale chez les personnes âgées doit être prise en compte et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir Insuffisance rénale ci-dessous). Une hydratation adéquate devrait être maintenue.

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée lors de l’administration de Valtrex chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une hydratation adéquate devrait être maintenue. La dose de Valtrex doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale, comme indiqué dans le Tableau 1 ci-dessous.

Chez les patients sous hémodialyse intermittente, la dose de Valtrex doit être administrée après l’hémodialyse. La clairance de la créatinine doit être surveillée fréquemment, en particulier pendant les périodes où la fonction rénale évolue rapidement, par exemple immédiatement après une transplantation rénale ou une prise de greffe. La posologie de Valtrex doit être ajustée en conséquence.

Insuffisance hépatique

Des études avec une dose de 1000 mg de valaciclovir chez des patients adultes montrent que la modification de dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une cirrhose légère ou modérée (fonction de synthèse hépatique maintenue). Les données pharmacocinétiques chez les patients adultes atteints de cirrhose avancée (altération de la fonction de synthèse hépatique et évidence d’un shunt porto-systémique) n’indiquent pas la nécessité d’un ajustement posologique; Cependant, l’expérience clinique est limitée. Pour les doses plus élevées (4000 mg ou plus par jour), voir rubrique 4.4.

Tableau 1: AJUSTEMENT POSOLOGIQUE DE LA DÉPRESSION RÉNALE

Indication thérapeutique

Liquidation de créatinine

(ml / min)

Valaciclovir

Dosage a

Infections au virus varicelle-zona (VZV)

Traitement du zona (bardeaux)

chez les adultes immunocompétents et immunodéprimés

≥ 50

30 à 49

10 à 29

dix

1000 mg trois fois par jour

1000 mg deux fois par jour

1000 mg une fois par jour

500 mg une fois par jour

Infections par le virus de l’herpès simplex (HSV)

Traitement des infections à HSV

– adultes et adolescents immunocompétents

≥ 30

<30

500 mg deux fois par jour

500 mg une fois par jour

– adultes immunodéprimés

≥ 30

<30

1000 mg deux fois par jour

1000 mg une fois par jour

Traitement de l’herpès labial (herpès labial) chez les adultes et les adolescents immunocompétents

(régime alternatif de 1 jour)

≥50

30 à 49

10 à 29

<10

2000 mg deux fois en une journée

1000 mg deux fois par jour

500 mg deux fois par jour

500 mg dose unique

S uppression des infections à HSV

– adultes et adolescents immunocompétents

≥ 30

<30

500 mg une fois par jour b

250 mg une fois par jour

– adultes immunodéprimés

≥ 30

<30

500 mg deux fois par jour

500 mg une fois par jour

Infections à cytomégalovirus (CMV)

Prophylaxie contre le CMV chez les receveurs de transplantation d’organe chez les adultes et les adolescents

≥75

50 à <75

25 à <50

10 à <25

<10 ou en dialyse

2000 mg quatre fois par jour

1500 mg quatre fois par jour

1500 mg trois fois par jour

1500 mg deux fois par jour

1500 mg une fois par jour

a Pour les patients sous hémodialyse intermittente, la dose doit être administrée après la dialyse les jours de dialyse.

b Pour la suppression du VHS chez les sujets immunocompétents ayant des antécédents de récidives ≥ 10 par an, de meilleurs résultats peuvent être obtenus avec 250 mg deux fois par jour.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au valaciclovir ou à l’aciclovir ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

État d’hydratation

Des précautions doivent être prises pour assurer un apport hydrique adéquat chez les patients à risque de déshydratation, en particulier les personnes âgées.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients âgés

L’aciclovir étant éliminé par clairance rénale, la dose de valaciclovir doit être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les patients âgés sont susceptibles d’avoir une fonction rénale réduite et par conséquent le besoin de réduction de dose doit être considéré dans ce groupe de patients. Les patients âgés et les patients atteints d’insuffisance rénale sont exposés à un risque accru de développer des effets secondaires neurologiques et doivent être étroitement surveillés afin de détecter la présence de ces effets. Dans les cas rapportés, ces réactions étaient généralement réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Utilisation de doses plus élevées de valaciclovir dans l’insuffisance hépatique et la transplantation hépatique

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de doses plus élevées de valaciclovir (4000 mg ou plus par jour) chez les patients atteints d’une maladie du foie. Des études spécifiques sur le valaciclovir n’ont pas été réalisées en transplantation hépatique, et par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration de doses quotidiennes supérieures à 4000 mg à ces patients.

Utiliser pour le traitement du zona

La réponse clinique doit être étroitement surveillée, en particulier chez les patients immunodéprimés. Le traitement antiviral intraveineux devrait être envisagé lorsque la réponse à un traitement par voie orale est jugée insuffisante.

Les patients présentant un herpès zoster compliqué, c’est-à-dire ceux qui ont une atteinte viscérale, un zona disséminé, des neuropathies motrices, une encéphalite et des complications cérébrovasculaires doivent être traités par un traitement antiviral intraveineux.

De plus, les patients immunodéprimés atteints de zona ophtalmique ou présentant un risque élevé de dissémination de la maladie et d’atteinte viscérale doivent être traités par un traitement antiviral intraveineux.

Transmission de l’herpès génital

On devrait conseiller aux patients d’éviter des rapports sexuels quand les symptômes sont présents même si le traitement avec un antiviral a été lancé. Au cours du traitement suppressif avec des agents antiviraux, la fréquence de l’excrétion virale est significativement réduite. Cependant, le risque de transmission est toujours possible. Par conséquent, en plus de la thérapie avec le valaciclovir, il est recommandé que les patients utilisent des pratiques sexuelles sûres.

Utilisation dans les infections oculaires au VHS

La réponse clinique doit être étroitement surveillée chez ces patients. Le traitement antiviral intraveineux doit être envisagé lorsque la réponse au traitement par voie orale est peu probable.

Utilisation dans les infections à CMV

Les données sur l’efficacité du valaciclovir chez les patients transplantés (~ 200) à haut risque de CMV (par exemple, donneur CMV positif / receveur CMV négatif ou traitement anti-thymocyte induit par la globuline) indiquent que le valaciclovir ne doit être utilisé chez ces patients que lorsque des préoccupations d’innocuité empêchent l’utilisation du valganciclovir ou du ganciclovir.

Le valaciclovir à forte dose tel que requis pour la prophylaxie du CMV peut entraîner des événements indésirables plus fréquents, y compris des anomalies du SNC, que ceux observés avec des doses plus faibles administrées pour d’autres indications (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute modification de la fonction rénale, et les doses doivent être ajustées en conséquence (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La combinaison de valaciclovir avec des médicaments néphrotoxiques doit être réalisée avec précaution, en particulier chez les sujets présentant une insuffisance rénale, et justifie une surveillance régulière de la fonction rénale. Ceci s’applique à l’administration concomitante avec des aminoglycosides, des composés organoplatinum, des produits de contraste iodés, du méthotrexate, de la pentamidine, du foscarnet, de la ciclosporine et du tacrolimus.

L’aciclovir est essentiellement éliminé par voie urinaire dans les sécrétions tubulaires rénales. Après 1000 mg de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide réduisent la clairance rénale de l’aciclovir et augmentent l’ASC de l’aciclovir d’environ 25% et 45%, respectivement, en inhibant la sécrétion rénale active de l’aciclovir. La cimétidine et le probénécide pris ensemble avec le valaciclovir ont augmenté l’ASC de l’aciclovir d’environ 65%. D’autres médicaments (y compris, par exemple, le ténofovir) administrés simultanément qui entrent en compétition avec ou inhibent la sécrétion tubulaire active peuvent augmenter les concentrations d’aciclovir par ce mécanisme. De même, l’administration de valaciclovir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la substance administrée simultanément.

Chez les patients traités par le valaciclovir à des doses plus élevées d’aciclovir (p. Ex., Doses de zona ou prophylaxie par le CMV), des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de médicaments inhibant la sécrétion tubulaire rénale active.

Des augmentations des AUC plasmatiques de l’aciclovir et du métabolite inactif du motefil mycophénolate, un agent immunosuppresseur utilisé chez les patients transplantés, ont été démontrées lorsque les médicaments sont co-administrés. Aucune modification des concentrations maximales ou des ASC n’est observée lors de l’administration concomitante de valaciclovir et de mycophénolate mofétil chez des volontaires sains. L’expérience clinique avec l’utilisation de cette association est limitée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une quantité limitée de données sur l’utilisation du valaciclovir et une quantité modérée de données sur l’utilisation de l’aciclovir pendant la grossesse est disponible dans les registres de grossesse (qui ont documenté les issues de la grossesse chez les femmes exposées au valaciclovir ou à l’aciclovir oral ou intraveineux. 111 et 1246 (29 et 756 exposés au cours du premier trimestre de la grossesse, respectivement) et après la commercialisation, aucune toxicité malformative ou fœto-néonatale n’a été observée Les études chez l’animal ne montrent aucune toxicité pour le valaciclovir (voir rubrique 5.3). ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si les avantages potentiels du traitement l’emportent sur le risque potentiel.

Allaitement maternel

L’aciclovir, le principal métabolite du valaciclovir, est excrété dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de valaciclovir, aucun effet sur les nouveau-nés / nourrissons allaités n’est attendu puisque la dose ingérée par l’enfant est inférieure à 2% de la dose thérapeutique d’aciclovir par voie intraveineuse pour le traitement de l’herpès néonatal (voir rubrique 5.2). Le valaciclovir doit être utilisé avec précaution pendant l’allaitement et seulement lorsqu’il est cliniquement indiqué.

La fertilité

Le valaciclovir n’a pas affecté la fertilité chez les rats traités par voie orale. À des doses parentérales élevées d’aciclovir, une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse ont été observées chez le rat et le chien. Aucune étude de fertilité humaine n’a été réalisée avec le valaciclovir, mais aucune modification du nombre de spermatozoïdes, de la motilité ou de la morphologie n’a été rapportée chez 20 patients après 6 mois de traitement quotidien avec 400 à 1000 mg d’aciclovir.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. L’état clinique du patient et le profil d’effets indésirables de Valtrex doivent être pris en compte lors de l’examen de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines. En outre, un effet néfaste sur de telles activités ne peut pas être prédit à partir de la pharmacologie de la substance active.

4.8 Effets indésirables

Les réactions indésirables (EI) les plus fréquemment rapportées dans au moins une indication par les patients traités par Valtrex dans les essais cliniques étaient des céphalées et des nausées. Des AR plus graves tels que le purpura thrombocytopénique thrombotique / syndrome hémolytique et urémique, l’insuffisance rénale aiguë et les troubles neurologiques sont discutés plus en détail dans d’autres sections de l’étiquette.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d’organes du système et par fréquence.

Les catégories de fréquence suivantes sont utilisées pour la classification des effets indésirables:

Très commun

≥ 1/10,

Commun

≥1 / 100 à <1/10,

Rare

≥ 1/1000 à <1/100,

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000,

Très rare

<1/10 000

Des données d’essais cliniques ont été utilisées pour assigner des catégories de fréquence aux AR si, dans les essais, il y avait des preuves d’une association avec le valaciclovir.

Pour les RA identifiées à partir de l’expérience post-commercialisation, mais non observées dans les essais cliniques, la valeur la plus prudente de l’estimation ponctuelle («règle de trois») a été utilisée pour attribuer la catégorie de fréquence AR. Pour les AR identifiés comme étant associés au valaciclovir après la commercialisation, et observés dans les essais cliniques, l’incidence de l’étude a été utilisée pour attribuer la catégorie de fréquence AR. La base de données sur l’innocuité des essais cliniques est basée sur 5855 sujets exposés au valaciclovir dans des essais cliniques couvrant plusieurs indications (traitement du zona, traitement / suppression de l’herpès génital et traitement de l’herpès labial).

Données d’essais cliniques

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

La nausée

Données post-marketing

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

Leucopénie, thrombocytopénie

La leucopénie est principalement rapportée chez les patients immunodéprimés.

Troubles du système immunitaire

Rare:

Anaphylaxie

Troubles psychiatriques et du système nerveux

Commun:

Vertiges

Rare:

Confusion, hallucinations, diminution de la conscience, tremblement, agitation

Rare:

Ataxie, dysarthrie, convulsions, encéphalopathie, coma, symptômes psychotiques, délire

Les troubles neurologiques, parfois graves, peuvent être liés à l’encéphalopathie et comprennent la confusion, l’agitation, les convulsions, les hallucinations, le coma. Ces événements sont généralement réversibles et habituellement observés chez les patients présentant une insuffisance rénale ou avec d’autres facteurs prédisposants (voir rubrique 4.4). Chez les transplantés d’organes recevant des doses élevées (8000 mg par jour) de Valtrex pour la prophylaxie contre le CMV, des réactions neurologiques sont survenues plus fréquemment que les doses plus faibles utilisées pour d’autres indications.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Vomissements, diarrhée.

Rare:

Douleur abdominale

Troubles hépato-biliaires

Rare:

Augmentations réversibles des tests de la fonction hépatique (p. Ex. Bilirubine, enzymes hépatiques).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Éruptions cutanées, y compris la photosensibilité, prurit.

Rare:

Urticaire

Rare:

Angioedème

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

Douleur rénale, hématurie (souvent associée à d’autres événements rénaux).

Rare:

Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë (en particulier chez les patients âgés ou chez les patients insuffisants rénaux recevant des doses supérieures aux doses recommandées).

La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale.

Une précipitation intratubulaire de cristaux d’aciclovir dans le rein a également été rapportée. Un apport hydrique adéquat doit être assuré pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Informations supplémentaires sur les populations spéciales

Des cas d’insuffisance rénale, d’anémie hémolytique microangiopathique et de thrombocytopénie (parfois combinée) ont été signalés chez des patients adultes sévèrement immunodéprimés, en particulier ceux atteints d’une infection à VIH avancée recevant de fortes doses (8000 mg par jour) de valaciclovir pendant des périodes prolongées. Ces résultats ont également été observés chez des patients non traités par le valaciclovir présentant les mêmes affections sous-jacentes ou concomitantes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes et signes

Des cas d’insuffisance rénale aiguë et de symptômes neurologiques, notamment confusion, hallucinations, agitation, diminution de la conscience et coma, ont été signalés chez des patients recevant un surdosage de valaciclovir. Des nausées et des vomissements peuvent également survenir. La prudence est requise pour éviter un surdosage par inadvertance. Bon nombre des cas signalés impliquaient des patients atteints d’insuffisance rénale et de patients âgés recevant des surdoses répétées, en raison de l’absence de réduction de la dose appropriée.

Traitement

Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes de toxicité. L’hémodialyse améliore significativement l’élimination de l’aciclovir du sang et peut donc être considérée comme une option de prise en charge en cas de surdosage symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Antiviraux pour une utilisation systémique.

Classe pharmacothérapeutique: Nucléosides et nucléotides à l’exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05AB11.

Mécanisme d’action

Le valaciclovir, un antiviral, est l’ester L-valine de l’aciclovir. L’aciclovir est un analogue nucléosidique de la purine (guanine).

Le valaciclovir est rapidement et presque complètement transformé chez l’homme en aciclovir et en valine, probablement par l’enzyme appelée valaciclovir hydrolase.

L’aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus de l’herpès ayant une activité in vitro contre les virus herpès simplex (HSV) de type 1 et 2, le virus varicelle-zona (VZV), le cytomégalovirus (CMV), le virus Epstein-Barr (EBV) et l’herpès humain. 6 (HHV-6). L’aciclovir inhibe la synthèse de l’ADN du virus de l’herpès une fois qu’il a été phosphorylé à la forme triphosphate active.

La première étape de la phosphorylation nécessite l’activité d’une enzyme spécifique du virus. Dans le cas du HSV, du VZV et de l’EBV, cette enzyme est la thymidine kinase virale (TK), qui n’est présente que dans les cellules infectées par le virus. La sélectivité est maintenue dans le CMV avec une phosphorylation, au moins en partie, médiée par le produit du gène de la phosphotransférase de UL97. Cette exigence d’activation de l’aciclovir par une enzyme spécifique du virus explique en grande partie sa sélectivité.

Le processus de phosphorylation est achevé (conversion du mono- en triphosphate) par des kinases cellulaires. L’aciclovir triphosphate inhibe de manière compétitive l’ADN polymérase du virus et l’incorporation de cet analogue nucléosidique entraîne l’arrêt obligatoire de la chaîne, stoppant la synthèse de l’ADN du virus et bloquant ainsi la réplication virale.

Effets pharmacodynamiques

La résistance à l’aciclovir est normalement due à un phénotype déficient en thymidine kinase qui se traduit par un virus qui est désavantagé chez l’hôte naturel. Une sensibilité réduite à l’aciclovir a été décrite à la suite d’altérations subtiles de la thymidine kinase du virus ou de l’ADN polymérase. La virulence de ces variants ressemble à celle du virus sauvage.

La surveillance des isolats cliniques de VHS et de VZV chez des patients traités par aciclovir ou prophylaxie a révélé que le virus à sensibilité réduite à l’aciclovir est extrêmement rare chez l’hôte immunocompétent et rarement chez les sujets sévèrement immunodéprimés, par exemple transplantés d’organes ou de moelle osseuse, maladie maligne et les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Etudes cliniques

Infection par le virus de la varicelle et du zona

Valtrex accélère la résolution de la douleur: il réduit la durée et la proportion de patients présentant une douleur associée au zona, ce qui inclut les douleurs aiguës et, chez les patients de plus de 50 ans, la névralgie post-herpétique. Valtrex réduit le risque de complications oculaires du zona ophtalmique.

La thérapie intraveineuse est généralement considérée comme standard pour le traitement du zona chez les patients immunodéprimés; Cependant, des données limitées indiquent un bénéfice clinique du valaciclovir dans le traitement de l’infection par le VZV (herpès zoster) chez certains patients immunodéprimés, incluant ceux atteints de cancer d’organes solides, VIH, maladies auto-immunes, lymphomes, leucémies et transplantations de cellules souches.

Infection par le virus de l’herpès simplex

Le valaciclovir contre les infections oculaires à VHS doit être administré conformément aux lignes directrices de traitement applicables.

Des études sur le traitement au valaciclovir et la suppression de l’herpès génital ont été réalisées chez des patients co-infectés par le VIH / HSV avec un taux médian de CD4> 100 cellules / mm3. Valaciclovir 500 mg deux fois par jour était supérieur à 1000 mg une fois par jour pour la suppression des récidives symptomatiques Valaciclovir 1000 mg deux fois par jour pour le traitement des récidives était comparable à 200 mg d’aciclovir par voie orale cinq fois par jour. Le valaciclovir n’a pas été étudié chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère.

L’efficacité du valaciclovir pour le traitement d’autres infections cutanées à HSV a été documentée. Le valaciclovir a démontré son efficacité dans le traitement de l’herpès labial (boutons de fièvre), de la mucite due à la chimiothérapie ou à la radiothérapie, de la réactivation du VHS par resurfaçage facial et de l’herpès gladiateur. Basé sur l’expérience historique de l’aciclovir, le valaciclovir semble être aussi efficace que l’aciclovir pour le traitement de l’érythème polymorphe, de l’eczéma herpétique et de l’herpétique.

Il a été prouvé que le valaciclovir réduit le risque de transmission de l’herpès génital chez les adultes immunocompétents lorsqu’il est pris comme traitement suppressif et associé à des pratiques sexuelles sûres. Une étude à double insu, contrôlée contre placebo, a été menée auprès de 1 484 couples hétérosexuels, immunocompétents, adultes, discordants pour l’infection à HSV-2. Les résultats ont montré des réductions significatives du risque de transmission: 75% (acquisition symptomatique HSV-2), 50% (séroconversion HSV-2) et 48% (acquisition globale HSV-2) pour le valaciclovir par rapport au placebo. Parmi les sujets participant à une sous-étude d’excrétion virale, le valaciclovir a significativement réduit l’excrétion de 73% par rapport au placebo (voir rubrique 4.4 pour plus d’informations sur la réduction de la transmission).

Infection au cytomégalovirus (voir rubrique 4.4)

La prophylaxie du CMV par le valaciclovir chez les sujets recevant une greffe d’organe solide (rein, cœur) réduit la survenue d’un rejet aigu de greffe, d’infections opportunistes et d’autres infections par le virus de l’herpès (HSV, VZV). Il n’existe pas d’étude comparative directe versus valganciclovir pour définir la prise en charge thérapeutique optimale des patients transplantés d’organes solides.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le valaciclovir est un promédicament de l’aciclovir. La biodisponibilité de l’aciclovir à partir du valaciclovir est d’environ 3,3 à 5,5 fois supérieure à celle observée historiquement pour l’aciclovir oral. Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et rapidement et presque complètement converti en aciclovir et en valine. Cette conversion est probablement médiée par une enzyme isolée du foie humain appelée valaciclovir hydrolase. La biodisponibilité de l’aciclovir à partir de 1000 mg de valaciclovir est de 54% et n’est pas réduite par les aliments. La pharmacocinétique du valaciclovir n’est pas proportionnelle à la dose. La vitesse et l’étendue de l’absorption diminuent avec l’augmentation de la dose, ce qui entraîne une augmentation de la Cmax inférieure à la dose thérapeutique et une biodisponibilité réduite à des doses supérieures à 500 mg. Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de l’aciclovir (PK) après l’administration de doses uniques de 250 à 2 000 mg de valaciclovir à des sujets en bonne santé ayant une fonction rénale normale sont présentées ci-dessous.

Aciclovir PK Paramètre

250 mg

(N = 15)

500 mg

(N = 15)

1000 mg

(N = 15)

2000 mg

(N = 8)

C max

microgrammes / mL

2,20 ± 0,38

3,37 ± 0,95

5,20 ± 1,92

8h30 ± 1,43

T max

heures (h)

0,75 (0,75-1,5)

1,0 (0,75-2,5)

2,0 (0,75-3,0)

2,0 (1,5-3,0)

AUC

h.microgrammes / mL

5,50 ± 0,82

11,1 ± 1,75

18,9 ± 4,51

29,5 ± 6,36

C max = concentration maximale; Tmax = durée jusqu’à la concentration maximale; AUC = aire sous la courbe concentration-temps. Les valeurs pour C max et AUC indiquent la moyenne ± l’écart-type. Les valeurs pour T max indiquent la médiane et la plage.

Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir inchangé ne représentent qu’environ 4% des concentrations de pointe de l’aciclovir, se produisent après un délai médian de 30 à 100 minutes après l’administration de la dose et sont inférieures ou égales à la limite de quantification 3 h après l’administration. Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l’aciclovir sont semblables après une administration unique et une administration répétée. L’herpès zoster, l’herpès simplex et l’infection par le VIH ne modifient pas significativement la pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir après l’administration orale de valaciclovir comparativement aux adultes en bonne santé. Chez les receveurs de greffe recevant 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les concentrations maximales d’aciclovir sont similaires ou supérieures à celles observées chez les volontaires sains recevant la même dose. Les AUC journalières estimées sont sensiblement plus grandes.

Distribution

La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (15%). La pénétration du LCR, déterminée par le rapport CSF / ASC plasmatique, est indépendante de la fonction rénale et était d’environ 25% pour l’aciclovir et le métabolite 8-OH-ACV, et d’environ 2,5% pour le métabolite CMMG.

Biotransformation

Après administration orale, le valaciclovir est transformé en aciclovir et en L- valine par métabolisme hépatique et / ou hépatique de premier passage. L’aciclovir est transformé dans une faible mesure en métabolites 9 (carboxyméthoxy) méthylguanine (CMMG) par l’alcool et l’aldéhyde déshydrogénase et en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) par l’aldéhyde oxydase. Environ 88% de l’exposition plasmatique totale combinée est attribuable à l’aciclovir, 11% à la CMMG et 1% à la 8-OH-ACV. Ni le valaciclovir ni l’aciclovir ne sont métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

Élimination

Le valaciclovir est principalement éliminé dans l’urine sous forme d’aciclovir (plus de 80% de la dose récupérée) et de CMMG, un métabolite de l’aciclovir (environ 14% de la dose récupérée). Le métabolite 8-OH-ACV est détecté seulement en petites quantités dans l’urine (<2% de la dose récupérée). Moins de 1% de la dose administrée de valaciclovir est retrouvée dans l’urine sous forme inchangée. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d’élimination plasmatique de l’aciclovir après l’administration d’une dose unique et de doses multiples avec le valaciclovir est d’environ 3 heures.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

L’élimination de l’aciclovir est corrélée à la fonction rénale, et l’exposition à l’aciclovir augmentera avec l’augmentation de l’insuffisance rénale. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, la demi-vie d’élimination moyenne de l’aciclovir après administration de valaciclovir est d’environ 14 heures, contre environ 3 heures pour la fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).

L’exposition à l’aciclovir et à ses métabolites CMMG et 8-OH-ACV dans le plasma et le liquide céphalorachidien (LCR) a été évaluée à l’état d’équilibre après administration multiple de valaciclovir chez 6 sujets ayant une fonction rénale normale (clairance moyenne de la créatinine 111 ml / min, 91-144 ml / min) recevant 2000 mg toutes les 6 heures et 3 sujets avec une insuffisance rénale sévère (CLcr 26 ml / min, plage 17-31 ml / min) recevant 1500 mg toutes les 12 heures. Dans le plasma et le LCR, les concentrations d’aciclovir, de CMMG et de 8-OH-ACV étaient respectivement 2, 4 et 5 à 6 fois plus élevées en cas d’insuffisance rénale sévère par rapport à la fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques indiquent que l’insuffisance hépatique diminue le taux de conversion du valaciclovir en aciclovir, mais pas l’étendue de la conversion. La demi-vie de l’aciclovir n’est pas affectée.

Femmes enceintes

Une étude de la pharmacocinétique du valaciclovir et de l’aciclovir en fin de grossesse indique que la grossesse n’affecte pas la pharmacocinétique du valaciclovir.

Transférer dans le lait maternel

Après l’administration orale d’une dose de 500 mg de valaciclovir, les concentrations maximales d’aciclovir (Cmax) dans le lait maternel variaient de 0,5 à 2,3 fois les concentrations sériques maternelles correspondantes d’aciclovir. La concentration médiane d’aciclovir dans le lait maternel était de 2,24 microgrammes / ml (9,95 micromoles / L). Avec un dosage maternel de valaciclovir de 500 mg deux fois par jour, ce taux exposerait un nourrisson à une posologie orale quotidienne d’aciclovir d’environ 0,61 mg / kg / jour. La demi-vie d’élimination de l’aciclovir dans le lait maternel était similaire à celle du sérum. Le valaciclovir inchangé n’a pas été détecté dans le sérum maternel, le lait maternel ou l’urine de nourrisson.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Le valaciclovir n’a pas affecté la fertilité chez les rats mâles ou femelles traités par voie orale.

Le valaciclovir n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin. Le valaciclovir est presque entièrement métabolisé en aciclovir. L’administration sous-cutanée d’aciclovir dans des essais internationalement reconnus n’a pas produit d’effets tératogènes chez le rat ou le lapin. Dans d’autres études chez le rat, des anomalies fœtales et maternelles ont été observées à des doses sous-cutanées produisant des taux plasmatiques d’aciclovir de 100 microgrammes / mL (> 10 fois supérieur à 2000 mg de valaciclovir à dose unique chez les humains ayant une fonction rénale normale).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

La cellulose microcristalline

Crospovidone

Povidone

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Manteau de film

Hypromellose

Le dioxyde de titane

Macrogol 400

Cire de carnauba

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

250 mg comprimés

Deux ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en polychlorure de vinyle / feuille d’aluminium.

250 mg comprimés

Paquets de 60 comprimés

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination

7. Titulaire de l’autorisation

La Fondation Wellcome Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Royaume-Uni

Trading comme GlaxoSmithKline Royaume-Uni, Stockley Park Ouest, Uxbridge, Middlesex UB11 1BT

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00003/0371

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15 décembre 2011

10. Date de révision du texte

7 avril 2014