Valsartan et hydrochlorothiazide 160 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Valsartan et Hydrochlorothiazide 160 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 160 mg de valsartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide comme ingrédients actifs.

Excipient (s) à effet notoire: Chaque comprimé contient 120 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés biconvexes de couleur rouge foncé, ovaloïdes, biseautés, portant l’inscription «I» d’un côté et «62» de l’autre. La taille est de 17,5 mm X 8,7 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle chez les adultes.

L’association valproate et hydrochlorothiazide à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le valsartan ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de Valsartan et Hydrochlorothiazide X mg / Y mg est un comprimé pelliculé une fois par jour. La titration de dose avec les composants individuels est recommandée. Dans chaque cas, une augmentation de la dose des composants individuels à la dose suivante doit être suivie afin de réduire le risque d’hypotension et d’autres effets indésirables.

Un changement direct cliniquement approprié de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le valsartan ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie, à condition que la posologie recommandée pour chaque composant soit respectée (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

La réponse clinique au Valsartan / Hydrochlorothiazide doit être évaluée après l’instauration du traitement et si la pression artérielle reste incontrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l’un des composants à une dose maximale de Valsartan / Hydrochlorothiazide 320 mg / 25 mg.

L’effet antihypertenseur est essentiellement présent dans les 2 semaines.

Chez la plupart des patients, les effets maximaux sont observés dans les 4 semaines. Cependant, chez certains patients, un traitement de 4 à 8 semaines peut être nécessaire. Cela devrait être pris en compte lors de la titration de la dose.

Méthode d’administration

Le valsartan et l’hydrochlorothiazide peuvent être pris avec ou sans nourriture et doivent être administrés avec de l’eau.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire (GRF) ≥ 30 ml / min). En raison du composant hydrochlorothiazide, Valsartan / Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 mL / min) et une anurie (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). L’utilisation concomitante de valsartan et d’aliskiren est contre-indiquée chez les insuffisants rénaux. (DFG <60 mL / min / 1,73 m 2 ) (voir rubrique 4.3).

Diabète sucré

L’utilisation concomitante de valsartan et d’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg (voir rubrique 4.4). Aucun ajustement de la dose d’hydrochlorothiazide n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En raison du composant valsartan, Valsartan / Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une cirrhose biliaire et une cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés.

Population pédiatrique

Valsartan / Hydrochlorothiazide n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité au valsartan, à l’hydrochlorothiazide, à d’autres médicaments dérivés des sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

– Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

– Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), anurie.

– Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie et hyperuricémie symptomatique.

– L’administration concomitante de Valsartan / Hydrochlorothiazide et de produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Changements d’électrolytes sériques

Valsartan

L’utilisation concomitante avec des suppléments de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium, des substituts de sel contenant du potassium ou d’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) n’est pas recommandée.

La surveillance du potassium devrait être entreprise selon les besoins.

Hydrochlorothiazide

Une hypokaliémie a été rapportée sous traitement par des diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide. Une surveillance fréquente du potassium sérique est recommandée.

Le traitement par les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, a été associé à une hyponatrémie et à une alcalose hypochlorémique. Les thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, augmentent l’excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie. L’excrétion du calcium est diminuée par les diurétiques thiazidiques. Cela peut entraîner une hypercalcémie.

Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, une détermination périodique des électrolytes sériques doit être effectuée à des intervalles appropriés.

Patients appauvris en sodium et / ou en volume

Les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, doivent être surveillés à la recherche de signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique.

Chez les patients présentant une déplétion sévère en sodium et / ou un déficit en volume, tels que ceux recevant de fortes doses de diurétiques, une hypotension symptomatique peut survenir dans de rares cas après l’instauration du traitement par Valsartan / Hydrochlorothiazide. La déplétion sodée et / ou volémique doit être corrigée avant de commencer le traitement par Valsartan / Hydrochlorothiazide.

Patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique sévère ou d’autres conditions avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive sévère), un traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine a été associé à une oligurie et / ou une azotémie progressive. insuffisance rénale aiguë. et / ou la mort. L’évaluation des patients atteints d’insuffisance cardiaque ou d’infarctus post-myocardique doit toujours inclure l’évaluation de la fonction rénale. L’utilisation de Valsartan / Hydrochlorothiazide chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique grave n’a pas été établie.

Par conséquent, il ne peut être exclu qu’en raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’application de Valsartan / Hydrochlorothiazide puisse également être associée à une altération de la fonction rénale. Valsartan / Hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Sténose de l’artère rénale

Valsartan / Hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension chez les patients présentant une sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale ou une sténose de l’artère à un rein solitaire, car l’urémie et la créatinine sérique peuvent augmenter chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par Valsartan / Hydrochlorothiazide car leur système réninangiotensine n’est pas activé.

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique (HOCM).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine ≥ 30 ml / min (voir rubrique 4.2). Une surveillance périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandée lorsque Valsartan / Hydrochlorothiazide est utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale.

L’utilisation concomitante d’ARA – y compris le valsartan – ou d’IECA avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG <60 mL / min / 1,73m 2 ) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement aucune expérience sur l’utilisation sans danger de Valsartan / Hydrochlorothiazide chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, Valsartan / Hydrochlorothiazide doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, car des altérations mineures de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Histoire d’angioedème

Un œdème de Quincke, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, provoquant une obstruction des voies aériennes et / ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et / ou de la langue, a été rapporté chez des patients traités par le valsartan; certains de ces patients ont déjà présenté un angiœdème avec d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA. Valsartan / Hydrochlorothiazide doit être immédiatement arrêté chez les patients présentant un angiœdème, et Valsartan / Hydrochlorothiazide ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Le lupus érythémateux disséminé

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, ont été signalés comme exacerbant ou activant le lupus érythémateux disséminé.

Autres perturbations métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent altérer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d’acide urique. Chez les patients diabétiques, des ajustements posologiques de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux peuvent être nécessaires.

Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium et provoquer une élévation intermittente et légère du calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la preuve d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Les thiazides doivent être interrompus avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité se produit pendant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une réadministration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins que la poursuite du traitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Glaucome à angle fermé fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique entraînant une myopie transitoire aiguë et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une acuité visuelle réduite ou d’une douleur oculaire et se manifestent généralement dans les heures qui suivent l’initiation du traitement. Un glaucome à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente.

Le traitement primaire consiste à arrêter l’hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut être nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Général

Des précautions doivent être prises chez les patients ayant présenté une hypersensibilité antérieure à d’autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Les réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide sont plus fréquentes chez les patients souffrant d’allergie et d’asthme.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions liées au valsartan et à l’hydrochlorothiazide

Utilisation concomitante non recommandée

Lithium

.

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été signalées lors de l’administration concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou des thiazides, y compris l’hydrochlorothiazide. Comme la clairance rénale du lithium est réduite par les dérivés thiazidiques, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblablement être encore accru avec Valsartan / Hydrochlorothiazide. Si la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Utilisation concomitante nécessitant une attention

D’autres agents antihypertenseurs

Le valsartan / hydrochlorothiazide peut augmenter les effets d’autres agents ayant des propriétés antihypertensives (p. Ex. Guanéthidine, méthyldopa, vasodilatateurs, IECA, bêtabloquants, inhibiteurs calciques et IRD).

Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline)

Possible diminution de la réponse aux amines pressives. La signification clinique de cet effet est incertaine et insuffisante pour exclure leur utilisation.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique (> 3 g / jour) et les AINS non sélectifs

Les AINS peuvent atténuer l’effet antihypertenseur des antagonistes de l’angiotensine II et de l’hydrochlorothiazide lorsqu’ils sont administrés simultanément. De plus, l’utilisation concomitante de Valsartan / Hydrochlorothiazide et d’AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, le suivi de la fonction rénale au début du traitement est recommandé, ainsi qu’une hydratation adéquate du patient.

Interactions liées à valsartan

Double blocus du système rénine-angiotensine (RAS) avec les ARA, les IECA ou l’aliskirène

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir sections 4.3, 4.4 et 5.1).

La prudence est requise lors de la co-administration d’ARA, y compris le valsartan, avec d’autres agents bloquant le RAAS tels que les IECA ou l’aliskiren (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARB) – incluant le valsartan – ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec l’aliskiren chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (DFG <60 mL / min / 1,73m²) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) .

Utilisation concomitante non recommandée

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium, substituts de sel contenant du potassium et d’autres substances pouvant augmenter les taux de potassium

Si un médicament qui affecte les taux de potassium est jugé nécessaire en association avec le valsartan, il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de potassium.

Transporteurs

Les données in vitro indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur d’absorption hépatique OATP1B1 / OATP1B3 et du transporteur d’efflux hépatique MRP2. La pertinence clinique de cette découverte est inconnue. La co-administration d’inhibiteurs du transporteur d’absorption (par exemple, rifampine, ciclosporine) ou d’un transporteur d’efflux (par exemple, le ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique au valsartan. Exercer des soins appropriés au début ou à la fin d’un traitement concomitant avec de tels médicaments.

Aucune interaction

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec le valsartan, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec le valsartan ou l’une des substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométhacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide. La digoxine et l’indométhacine pourraient interagir avec le composant hydrochlorothiazide de Valsartan / Hydrochlorothiazide (voir les interactions liées à l’hydrochlorothiazide).

Interactions liées à l’hydrochlorothiazide

Utilisation concomitante nécessitant une attention

Médicaments agissant sur le taux de potassium sérique

L’effet hypokaliémique de l’hydrochlorothiazide peut être augmenté par l’administration concomitante de diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, de laxatifs, d’ACTH, d’amphotéricine, de carbénoxolone, de pénicilline G, d’acide salicylique et de dérivés.

Si ces médicaments doivent être prescrits avec l’association hydrochlorothiazide-valsartan, il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de potassium (voir rubrique 4.4).

Médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointes

En raison du risque d’hypokaliémie, l’hydrochlorothiazide doit être administré avec prudence lorsqu’il est associé à des médicaments pouvant induire des torsades de pointes, en particulier des antiarythmiques de classe Ia et de classe III et certains antipsychotiques.

Médicaments agissant sur le taux sérique de sodium

L’effet hyponatrémique des diurétiques peut être intensifié par l’administration concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs, les antipsychotiques, les antiépileptiques, etc. La prudence est recommandée lors de l’administration à long terme de ces médicaments.

Digitales glycosides

Une hypokaliémie ou hypomagnésémie induite par les thiazides peut survenir en tant qu’effets indésirables favorisant l’apparition d’arythmies cardiaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

Les sels de calcium et la vitamine D

L’administration de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, avec de la vitamine D ou avec des sels de calcium peut potentialiser l’augmentation du calcium sérique. L’utilisation concomitante de diurétiques de type thiazidique et de sels de calcium peut provoquer une hypercalcémie chez les patients prédisposés à l’hypercalcémie (eghyperparathyroïdie, tumeurs malignes ou à médiation par la vitamine D) en augmentant la réabsorption tubulaire du calcium.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les thiazides peuvent altérer la tolérance au glucose. Un ajustement de la posologie du médicament antidiabétique peut être nécessaire.

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d’acidose lactique induite par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorothiazide.

Les bêta-bloquants et le diazoxide

L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, avec des bêtabloquants peut augmenter le risque d’hyperglycémie. Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent augmenter l’effet hyperglycémique du diazoxide.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

L’ajustement de la dose de médicaments uricosuriques peut être nécessaire car l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux d’acide urique sérique. L’augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Agents anticholinergiques et autres médicaments agissant sur la motilité gastrique

La biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique peut être augmentée par des agents anticholinergiques (par exemple l’atropine, le biperiden), apparemment en raison d’une diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidange de l’estomac. Inversement, il est prévu que les médicaments procinétiques tels que le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

Amantadine

Les thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent augmenter le risque d’effets indésirables causés par l’amantadine.

Résines échangeuses d’ions

L’absorption des diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol. Cela pourrait entraîner des effets sous-thérapeutiques des diurétiques thiazidiques. Toutefois, échelonner le dosage de l’hydrochlorothiazide et de la résine de telle sorte que l’hydrochlorothiazide est administré au moins 4 heures avant ou 4-6 h après l’administration de résines pourrait minimiser l’interaction.

Agents cytotoxiques Les thiazides, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent réduire l’excrétion rénale des agents cytotoxiques (p. Ex. Cyclophosamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Les myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Les thiazides, y compris l’hydrochlorothiazide, potentialisent l’action des myorelaxants tels que les dérivés du curare.

Ciclosporine

Un traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications de type goutte.

Alcool, barbituriques ou narcotiques L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques avec des substances qui ont également un effet hypotenseur (par exemple en réduisant l’activité sympathique du système nerveux central ou l’activité de vasodilatation directe) peut potentialiser l’hypotension orthostatique.

Méthyldopa

Des cas isolés d’anémie hémolytique ont été signalés chez des patients recevant un traitement concomitant par la méthyldopa et l’hydrochlorothiazide.

Média de contraste à l’iode

En cas de déshydratation induite par le diurétique, il existe un risque accru d’insuffisance rénale aiguë, en particulier avec des doses élevées d’iode. Les patients doivent être réhydratés avant l’administration.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Valsartan

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que la poursuite du traitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être démarré.

On sait que l’exposition aux ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres induit une foetotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir également rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont les mères ont pris des ARAII doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

L’expérience avec l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier pendant le premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse le placenta. Basé sur le mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation pendant les deuxième et troisième trimestres peut compromettre la perfusion foeto-placentaire et peut causer des effets fœtaux et néonataux comme l’ictère, la perturbation de l’équilibre électrolytique et la thrombocytopénie.

Allaitement maternel

Aucune information n’est disponible concernant l’utilisation du valsartan pendant l’allaitement. L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’utilisation de Valsartan / Hydrochlorothiazide pendant l’allaitement n’est pas recommandée. Des traitements alternatifs avec des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement sont préférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’effet de Valsartan / Hydrochlorothiazide sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des vertiges ou de la fatigue peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et les résultats de laboratoire plus fréquents avec valsartan plus hydrochlorothiazide versus placebo et les rapports individuels post-commercialisation sont présentés ci-dessous en fonction de la classe de systèmes d’organes. Des effets indésirables connus pour chaque composant individuel, mais qui n’ont pas été observés dans les essais cliniques, peuvent survenir pendant le traitement par valsartan / hydrochlorothiazide.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, la plus fréquente en premier, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avec le valsartan / hydrochlorothiazide

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Déshydratation

Troubles du système nerveux

Très rare

Vertiges

Rare

Paresthésie

Pas connu

Syncope

Troubles oculaires

Rare

Vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Acouphène

Troubles vasculaires

Rare

Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

La toux

Pas connu

Oedème pulmonaire non cardiogénique

Problèmes gastro-intestinaux

Très rare

La diarrhée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Myalgie

Très rare

Arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Altération de la fonction rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Fatigue

Enquêtes

Pas connu

Augmentation de l’acide urique sérique, augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique, hypokaliémie, hyponatrémie, élévation de l’azote uréique sanguin, neutropénie

Informations supplémentaires sur les composants individuels

Les effets indésirables précédemment rapportés avec l’un des composants individuels peuvent également être des effets indésirables potentiels avec Valsartan / Hydrochlorothiazide, même s’ils n’ont pas été observés dans les essais cliniques ou pendant la période post-commercialisation.

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables avec le valsartan

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Autres réactions d’hypersensibilité / allergiques, y compris les maladies sériques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu

Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles vasculaires

Pas connu

Vascularite

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Douleur abdominale

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Élévation des valeurs de la fonction hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Pas connu

Angioedème, éruption cutanée, dermatite bulleuse, prurit

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Insuffisance rénale

Tableau 3: Fréquence des effets indésirables avec l’hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide a été largement prescrit pendant de nombreuses années, fréquemment à des doses plus élevées que celles administrées avec Valsartan / Hydrochlorothiazide. Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients traités par une monothérapie par des diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide:

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Thrombocytopénie parfois avec purpura

Très rare

Agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique, moelle osseuse

dépression

Pas connu

L’anémie aplasique

Troubles du système immunitaire

Très rare

Réactions d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Hypokaliémie, augmentation des lipides sanguins (principalement à des doses plus élevées)

Commun

Hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie

Rare

Hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie et aggravation de l’état métabolique diabétique

Très rare

Alcalose hypochlorémique

Troubles psychiatriques

Rare

Dépression, troubles du sommeil,

Troubles du système nerveux

Rare

Maux de tête, vertiges, paresthésie

Troubles oculaires

Rare

Déficience visuelle

Pas connu

Glaucome aigu à angle fermé

Troubles cardiaques

Rare

Arythmies cardiaques

Troubles vasculaires

Commun

Hypotension orthostatique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare

Détresse respiratoire, y compris pneumonie et œdème pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Perte d’appétit, légère nausée et vomissement

Rare

Constipation, malaise gastro-intestinal, diarrhée

Très rare

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Rare

Cholestase ou ictère intrahépatique

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Dysfonction rénale, insuffisance rénale aiguë

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Urticaire et autres formes d’éruption cutanée

Rare

Photosensibilisation

Très rare

Vascularite nécrosante et nécrolyse épidermique toxique, réactions cutanées de type lupus érythémateux cutané, réactivation du lupus érythémateux cutané

Pas connu

Érythème polymorphe

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pas connu

Pyrexie, asthénie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Spasmes musculaires

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Impuissance

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du Yellow Card Scheme, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Un surdosage avec le valsartan peut entraîner une hypotension marquée, ce qui pourrait entraîner une baisse du niveau de conscience, un collapsus circulatoire et / ou un état de choc. De plus, les signes et symptômes suivants peuvent survenir en raison d’un surdosage de l’hydrochlorothiazide: nausées, somnolence, hypovolémie et troubles électrolytiques associés à des arythmies cardiaques et à des spasmes musculaires.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du type et de la sévérité des symptômes, la stabilisation de l’état circulatoire étant primordiale.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal et la supplémentation en sel et en volume doit être administrée rapidement.

Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de son fort comportement de liaison au plasma, alors que la clairance de l’hydrochlorothiazide sera obtenue par dialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques, valsartan et diurétiques; Code ATC: C09D A03.

Valsartan / hydrochlorothiazide

Dans un essai à double insu, randomisé, à contrôle actif chez des patients insuffisamment contrôlés par l’hydrochlorothiazide 12,5 mg, des réductions significatives de PA systolique / diastolique significatives ont été observées avec l’association valsartan / hydrochlorothiazide 160 / 12,5 mg (12,4 / 7,5 mmHg) à 25 mg d’hydrochlorothiazide (5,6 / 2,1 mmHg). En outre, un pourcentage significativement plus élevé de patients ont répondu (PA <140/90 mmHg ou réduction de SBP ≥20 mmHg ou réduction de DBP ≥ 10 mmHg) avec valsartan / hydrochlorothiazide 160 mg / 12,5 mg (50%) par rapport à 25 mg d’hydrochlorothiazide (25 %).

Dans un essai à double insu, randomisé, à contrôle actif chez des patients insuffisamment contrôlés par le valsartan 160 mg, des réductions systématiques / diastoliques moyennes significativement plus élevées ont été observées avec l’association valsartan / hydrochlorothiazide 160 mg / 25 mg (14,6 / 11,9 mmHg) ) et valsartan / hydrochlorothiazide 160 mg / 12,5 mg (12,4 / 10,4 mmHg) par rapport au valsartan 160 mg (8,7 / 8,8 mmHg). La différence de réduction de la TA entre les doses de 160/25 mg et de 160/12,5 mg a également atteint une signification statistique. De plus, un pourcentage significativement plus élevé de patients répondait (PA diastolique <90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) au valsartan / hydrochlorothiazide à 160 mg / 25 mg (68%) et 160 / 12,5 mg (62%) comparativement au valsartan 160 mg ( 49%).

Dans un essai factoriel à double insu, randomisé, contrôlé contre placebo, comparant diverses combinaisons de doses de valsartan / hydrochlorothiazide à leurs composants respectifs, des réductions de TA systolique / diastolique moyennes significativement plus élevées ont été observées avec l’association valsartan / hydrochlorothiazide 160 mg / 12,5 mg (17,8 / 13,5 mmHg) et 160/25 mg (22,5 / 15,3 mmHg) par rapport au placebo (1,9 / 4,1 mmHg) et les monothérapies respectives, soit l’hydrochlorothiazide 12,5 mg (7,3 / 7,2 mmHg), l’hydrochlorothiazide 25 mg (12,7 / 9,3 mmHg) et 160 mg de valsartan (12,1 / 9,4 mmHg). En outre, un pourcentage significativement plus élevé de patients ont répondu (PA diastolique <90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) au valsartan / hydrochlorothiazide à 160 mg / 25 mg (81%) et au valsartan / hydrochlorothiazide à 160 mg / 12,5 mg (76%) le placebo (29%) et les monothérapies respectives, soit l’hydrochlorothiazide 12,5 mg (41%), l’hydrochlorothiazide 25 mg (54%) et le valsartan 160 mg (59%).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie sont survenues lors d’études cliniques contrôlées avec valsartan + hydrochlorothiazide. La réduction du potassium sérique est plus fréquente chez les patients traités par 25 mg d’hydrochlorothiazide que chez ceux recevant 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Dans les essais cliniques contrôlés avec le valsartan / hydrochlorothiazide, l’effet hypotenseur de l’hydrochlorothiazide a été atténué par l’effet d’épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques du valsartan en association avec l’hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires sont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu’un traitement à long terme par l’hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

Valsartan

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (Ang II) actif par voie orale et spécifique. Il agit sélectivement sur le sous-type du récepteur AT1, responsable des actions connues de l’angiotensine II. L’augmentation des taux plasmatiques d’Ang II après le blocage du récepteur AT1 par le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 non bloqué, qui semble contrebalancer l’effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente aucune activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT1 et a une grande affinité (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT1 par rapport au récepteur AT2. Le valsartan n’est pas connu pour se lier à ou bloquer d’autres récepteurs hormonaux ou des canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire.

Le valsartan n’inhibe pas l’ECA, également appelée kininase II, qui convertit Ang I en Ang II et dégrade la bradykinine. Comme il n’y a aucun effet sur l’ECA et aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l’angiotensine II sont peu susceptibles d’être associés à la toux. Dans les essais cliniques où le valsartan a été comparé à un inhibiteur de l’ECA, l’incidence de toux sèche était significativement plus faible (P <0,05) chez les patients traités par le valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2,6% versus 7,9% respectivement). Dans un essai clinique de patients ayant des antécédents de toux sèche pendant un traitement par IEC, 19,5% des sujets recevant du valsartan et 19,0% de ceux recevant un diurétique thiazidique ont présenté une toux contre 68,5% de ceux traités avec un inhibiteur de l’ECA (P <0,05 ).

L’administration de valsartan à des patients souffrant d’hypertension entraîne une réduction de la pression artérielle sans affecter la fréquence du pouls. Chez la plupart des patients, après l’administration d’une dose unique par voie orale, une activité antihypertensive apparaît dans les 2 heures et la réduction maximale de la tension artérielle est atteinte dans les 4 à 6 heures. L’effet antihypertenseur persiste plus de 24 heures après l’administration. Lors d’une administration répétée, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement atteinte dans les 2 à 4 semaines et est maintenue pendant une thérapie à long terme. Combiné avec l’hydrochlorothiazide, une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle est obtenue.

L’arrêt brutal du valsartan n’a pas été associé à une hypertension rebond ou à d’autres événements cliniques indésirables.

Chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, il a été démontré que le valsartan réduit l’excrétion urinaire de l’albumine. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a évalué la réduction de l’excrétion urinaire d’albumine (EI) avec le valsartan (80-160 mg / jour) versus l’amlodipine (5-10 mg / jour) chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen : 58 ans, 265 hommes) avec microalbuminurie (valsartan: 58 μg / min, amlodipine: 55,4 μg / min), pression artérielle normale ou élevée et fonction rénale préservée (créatininémie <120 μmol / l). À 24 semaines, les EAU ont été réduits (p <0,001) de 42% (-24,2 μg / min, IC à 95%: -40,4 à -19,1) avec le valsartan et d’environ 3% (-1,7 μg / min; 5,6 à 14,9) avec l’amlodipine malgré des taux similaires de réduction de la pression artérielle dans les deux groupes. L’étude Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a examiné l’efficacité du valsartan dans la réduction des EAU chez 391 patients hypertendus (PB = 150/88 mmHg) atteints de diabète de type 2, albuminurie (moyenne = 102 μg / min, 20-700 μg / min ) et la fonction rénale préservée (créatininémie moyenne = 80 μmol / l). Les patients ont été randomisés à l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 et 640 mg / od) et traités pendant 30 semaines. Le but de l’étude était de déterminer la dose optimale de valsartan pour réduire les EAU chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2. À 30 semaines, le pourcentage de variation dans les EAU a été significativement réduit de 36% par rapport au départ avec 160 mg de valsartan (IC à 95%: 22 à 47%) et de 44% avec le valsartan à 320 mg (IC à 95%: 31 à 54%) . Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan produisaient des réductions cliniquement significatives chez les EAU chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2.

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec un récepteur de l’angiotensine II bloqueur.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Étant donné leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hydrochlorothiazide

Le site d’action des diurétiques thiazidiques se trouve principalement dans le tubule distal alvéolaire distal. Il a été montré qu’il existe un récepteur de haute affinité dans le cortex rénal en tant que site de liaison primaire pour l’action diurétique thiazidique et l’inhibition du transport de NaCl dans le tubule contourné distal. Le mode d’action des thiazides passe par l’inhibition du symporteur Na + Cl- en rivalisant avec le site Cl-, affectant ainsi les mécanismes de réabsorption des électrolytes: augmentation directe de l’excrétion de sodium et de chlorure à peu près égale et indirectement par cette action diurétique. le volume plasmatique, avec une augmentation conséquente de l’activité rénine plasmatique, de la sécrétion d’aldostérone et de la perte de potassium urinaire, et une diminution du potassium sérique. La liaison rénine-aldostérone est médiée par l’angiotensine II, donc avec la co-administration de valsartan, la réduction du potassium sérique est moins prononcée que celle observée en monothérapie avec l’hydrochlorothiazide.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Valsartan / hydrochlorothiazide

La disponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide est réduite d’environ 30% lorsqu’il est co-administré avec le valsartan. La cinétique du valsartan n’est pas significativement affectée par la co-administration d’hydrochlorothiazide. Cette interaction observée n’a pas d’impact sur l’utilisation combinée du valsartan et de l’hydrochlorothiazide, car les essais cliniques contrôlés ont montré un effet anti-hypertenseur clair, supérieur à celui obtenu avec soit la substance active administrée seule, soit le placebo.

Valsartan

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2-4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23%. Les aliments diminuent l’exposition (mesurée par l’ASC) au valsartan d’environ 40% et la concentration plasmatique maximale (Cmax) d’environ 50%, bien qu’environ 8 heures après l’administration, les concentrations plasmatiques de valsartan soient similaires pour les groupes nourris et à jeun. Cette réduction de l’ASC ne s’accompagne cependant pas d’une réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique et le valsartan peut donc être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume de distribution du valsartan à l’état d’équilibre après administration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique que le valsartan ne se distribue pas abondamment dans les tissus. Le valsartan est fortement lié aux protéines sériques (94-97%), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation

Le valsartan n’est pas biotransformé dans une large mesure, car seulement environ 20% de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l’ASC du valsartan). Ce métabolite est pharmacologiquement inactif.

Élimination

Le valsartan montre une cinétique de désintégration multiexponentielle (t½α <1 h et t½ß environ 9 h). Le valsartan est principalement éliminé dans les fèces (environ 83% de la dose) et dans l’urine (environ 13% de la dose), principalement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d’environ 2 l / h et sa clairance rénale est de 0,62 l / h (environ 30% de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Absorption

L’absorption de l’hydrochlorothiazide, après une dose orale, est rapide (tmax environ 2 h), L’augmentation de l’ASC moyenne est linéaire et proportionnelle à la dose dans la gamme thérapeutique. L’effet de l’alimentation sur l’absorption hydrochlorothiazide, le cas échéant, a peu de signification clinique. La biodisponibilité absolue de l’hydrochlorothiazide est de 70% après administration orale.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 4-8 l / kg.

L’hydrochlorothiazide circulant est lié aux protéines sériques (40-70%), principalement l’albumine sérique. L’hydrochlorothiazide s’accumule également dans les érythrocytes à environ 3 fois le niveau dans le plasma.

Élimination

L’hydrochlorothiazide est principalement éliminé sous forme inchangée. L’hydrochlorothiazide est éliminé du plasma avec une demi-vie moyenne de 6 à 15 heures dans la phase d’élimination terminale. Il n’y a pas de changement dans la cinétique de l’hydrochlorothiazide en cas d’administration répétée, et l’accumulation est minime lorsqu’elle est administrée une fois par jour. Il y a plus de 95% de la dose absorbée excrétée sous forme inchangée dans l’urine. L’autorisation rénale est composée de la filtration passive et de la sécrétion active dans le tubule rénal.

Populations spéciales

Personnes âgées

Une exposition systémique un peu plus élevée au valsartan a été observée chez certains sujets âgés que chez les sujets jeunes; Cependant, il n’a pas été démontré que cela avait une signification clinique. Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l’hydrochlorothiazide est réduite chez les sujets âgés sains et hypertendus par rapport aux jeunes volontaires sains.

Insuffisance rénale

À la dose recommandée de Valsartan / Hydrochlorothiazide aucun ajustement de dose n’est exigé pour les patients avec un taux de filtration glomérulaire (GFR) de 30-70 ml / min.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml / min) et les patients dialysés, aucune donnée n’est disponible pour Valsartan / Hydrochlorothiazide. Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et ne doit pas être éliminé par dialyse, alors que la clairance de l’hydrochlorothiazide sera obtenue par dialyse.

En présence d’insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et les valeurs d’AUC de l’hydrochlorothiazide sont augmentées et le taux d’excrétion urinaire est réduit. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de 3 fois de l’ASC de l’hydrochlorothiazide a été observée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une augmentation de 8 fois de l’ASC a été observée. L’hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans un essai de pharmacocinétique chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger (n = 6) à modéré (n = 5), l’exposition au valsartan a été multipliée par deux par rapport aux volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation du valsartan chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La maladie hépatique n’affecte pas significativement la pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide.

5.3 Données de sécurité précliniques

La toxicité potentielle de l’association valsartan-hydrochlorothiazide après administration orale a été étudiée chez des rats et des ouistitis dans des études allant jusqu’à six mois. Aucune découverte n’a été faite qui exclurait l’utilisation de doses thérapeutiques chez l’homme.

Les changements produits par la combinaison dans les études de toxicité chronique sont les plus susceptibles d’avoir été causés par le composant valsartan. L’organe cible toxicologique était le rein, la réaction étant plus marquée chez le marmouset que chez le rat. La combinaison a entraîné des lésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, élévation de l’urée plasmatique, créatinine plasmatique et potassium sérique, augmentation du volume urinaire et des électrolytes urinaires de 30 mg / kg / jour de valsartan + 9 mg / kg / jour d’hydrochlorothiazide chez les rats et + 3 mg / kg / j chez les marmousets), probablement par modification de l’hémodynamique rénale. Ces doses chez le rat, respectivement, représentent 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorothiazide sur une base de mg / m2. Ces doses chez le marmouset, respectivement, représentent 0,3 et 1,2 fois la dose humaine maximale recommandée (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorothiazide sur une base de mg / m2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour de valsartan en association avec 25 mg / jour d’hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg.)

De fortes doses de l’association valsartan-hydrochlorothiazide ont entraîné une baisse des indices de globules rouges (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, de 100 + 31 mg / kg / j chez le rat et 30 + 9 mg / kg / j chez les ouistitis). Ces doses chez le rat, respectivement, représentent 3,0 et 12 fois la dose humaine maximale recommandée (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorothiazide sur une base de mg / m2. Ces doses chez le marmouset, respectivement, représentent 0,9 et 3,5 fois la dose humaine maximale recommandée (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorothiazide sur une base de mg / m2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour de valsartan en association avec 25 mg / jour d’hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg).

Chez les ouistitis, des dommages ont été observés dans la muqueuse gastrique (de 30 + 9 mg / kg / j). La combinaison a également conduit dans le rein à une hyperplasie des aterioles afférentes (à 600 + 188 mg / kg / j chez les rats et à 30 + 9 mg / kg / j chez les ouistitis). Ces doses chez le marmouset représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorothiazide en mg / m 2 . Ces doses chez le rat, respectivement, représentent 18 et 73 fois la dose humaine maximale recommandée (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorothiazide sur une base de mg / m2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour de valsartan en association avec 25 mg / jour d’hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effets pharmacologiques de fortes doses de valsartan (inhibition de la libération de rénine induite par l’angiotensine II, avec stimulation des cellules productrices de rénine) et se produisent également avec les inhibiteurs de l’ECA. Ces résultats semblent n’avoir aucun rapport avec l’utilisation de doses thérapeutiques de valsartan chez l’homme.

L’association valsartan-hydrochlorothiazide n’a pas été testée pour la mutagénicité, la rupture chromosomique ou la cancérogénicité, car il n’y a aucune preuve d’interaction entre les deux substances. Cependant, ces tests ont été réalisés séparément avec le valsartan et l’hydrochlorothiazide, et n’ont produit aucun signe de mutagénicité, de rupture chromosomique ou de cancérogénicité.

Chez le rat, des doses maternelles de valsartan (600 mg / kg / jour) pendant les derniers jours de gestation et d’allaitement ont entraîné une baisse de la survie, un gain pondéral plus faible et un retard de développement (décollement du pavillon et ouverture du conduit auditif). 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg / kg / jour) sont environ 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg / m 2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg). Des résultats similaires ont été observés avec le valsartan / hydrochlorothiazide chez le rat et le lapin. Dans les études sur le développement embryo-fœtal (segment II) avec le valsartan / hydrochlorothiazide chez le rat et le lapin, aucune tératogénicité n’a été mise en évidence; cependant, la fœtotoxicité associée à la toxicité maternelle a été observée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tablet Core

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Crospovidone

Silice colloïdale anhydre

Hypromellose (5 cps)

Laurylsulfate de sodium

Stéarate de magnésium

Talc

Film-revêtement

Hypromellose (6 cps)

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Macrogol (8000)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Valsartan / Hydrochlorothiazide est disponible en paquets de plaquettes thermoformées en PVC / Aclar – Plain Aluminium et de flacons en HDPE. . La bouteille en HDPE contient du gel de silice comme dessicant. Pack tailles:

Blister: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés

Bouteille: 90, 98, 100 et 1000 comprimés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

AresBlock

Odyssey Business Park

West End Road

Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0330

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

16/10/2012

10. Date de révision du texte

22/09/2017