Valsartan 40 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Valsartan 40 mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé pelliculé contient 40 mg de valsartan

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé pelliculé de Valsartan 40 mg contient 21,11 mg de lactose monohydraté et 0,126 mg de lécithine (contient de l’huile de soja)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés jaunes, ovales, biconvexes, pelliculés, 9 x 4,5 mm, avec une ligne de coté d’un côté et marquée d’un “V” de l’autre.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l’hypertension chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans.

Infarctus du myocarde récent

Traitement de patients adultes cliniquement stables présentant une insuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculaire gauche asymptomatique après un infarctus du myocarde récent (12 heures à 10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Arrêt cardiaque

Traitement des patients adultes présentant une insuffisance cardiaque symptomatique lorsque les inhibiteurs de l’ECA ne sont pas tolérés ou des patients intolérants aux bêtabloquants comme traitement d’appoint aux inhibiteurs de l’ECA lorsque l’antagoniste des récepteurs minéralercorticoïdes ne peut être utilisé (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être initié dès 12 heures après un infarctus du myocarde. Après une dose initiale de 20 mg deux fois par jour, le valsartan doit être titré à 40 mg, 80 mg et 160 mg deux fois par jour au cours des prochaines semaines. La dose initiale est fournie par le comprimé divisible de 40 mg. La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En général, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mg deux fois par jour deux semaines après le début du traitement et que la dose maximale cible, 160 mg deux fois par jour, soit atteinte trois mois, en fonction de la tolérabilité du patient. En cas d’hypotension symptomatique ou de dysfonction rénale, il faut envisager une réduction de la dose.

Le valsartan peut être utilisé chez les patients traités par d’autres thérapies post-infarctus du myocarde, par exemple les thrombolytiques, l’acide acétylsalicylique, les bêta-bloquants, les statines et les diurétiques. La combinaison avec des inhibiteurs de l’ECA n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’évaluation des patients ayant subi un infarctus post-myocardique doit toujours inclure une évaluation de la fonction rénale.

Arrêt cardiaque

La dose initiale recommandée de Valsartan est de 40 mg deux fois par jour. L’administration d’une dose de 80 mg et de 160 mg deux fois par jour doit être effectuée à des intervalles d’au moins deux semaines jusqu’à la dose la plus élevée, selon la tolérance du patient. Il faudrait envisager de réduire la dose de diurétiques concomitants. La dose quotidienne maximale administrée dans les essais cliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être administré avec d’autres traitements de l’insuffisance cardiaque. Cependant, la triple association d’un inhibiteur de l’ECA, du valsartan et d’un bêta-bloquant ou d’un diurétique épargneur de potassium n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’évaluation des patients atteints d’insuffisance cardiaque doit toujours inclure l’évaluation de la fonction rénale.

Informations supplémentaires sur les populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine> 10 ml / min (voir rubriques 4.4 et 5.2). L’utilisation concomitante du valsartan avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG <60 mL / min / 1,73 m 2 ) (voir rubrique 4.3).

Diabète sucré

L’utilisation concomitante de valsartan et d’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Le valsartan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une cirrhose biliaire et chez les patients présentant une cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg.

Population pédiatrique

L’hypertension pédiatrique

Enfants et adolescents de 6 à 18 ans

La dose initiale est de 40 mg une fois par jour pour les enfants pesant moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour pour ceux pesant 35 kg ou plus. La dose doit être ajustée en fonction de la réponse de la pression artérielle. Pour les doses maximales étudiées dans les essais cliniques, veuillez vous référer au tableau ci-dessous.

Les doses supérieures à celles listées n’ont pas été étudiées et ne sont donc pas recommandées.

Poids

Dose maximale étudiée dans les essais cliniques

≥18 kg à <35 kg

80 mg

≥ 35 kg à <80 kg

160 mg

≥80 kg à ≤160 kg

320 mg

Enfants de moins de 6 ans

Les données disponibles sont décrites aux sections 4.8, 5.1 et 5.2. Cependant, la sécurité et l’efficacité du valsartan chez les enfants âgés de 1 à 6 ans n’ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans atteints d’insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min et les patients pédiatriques dialysés n’ayant pas été étudiés, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine> 30 ml / min. La fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans atteints d’insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, Valsartan est contre-indiqué chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients présentant une cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). L’expérience clinique avec le valsartan chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée est limitée. La dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez ces patients.

Insuffisance cardiaque pédiatrique et infarctus du myocarde récent

Le valsartan n’est pas recommandé pour le traitement de l’insuffisance cardiaque ou de l’infarctus du myocarde récent chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison du manque de données sur l’innocuité et l’efficacité.

Méthode d’administration

Le valsartan peut être pris indépendamment d’un repas et doit être administré avec de l’eau.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active, à l’huile de soja, à l’huile d’arachide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

– Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

– L’utilisation concomitante de Valsartan et de produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale (DFG <60 mL / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hyperkaliémie

L’utilisation concomitante avec des suppléments de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium, des substituts de sel contenant du potassium ou d’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) n’est pas recommandée.

La surveillance du potassium devrait être entreprise selon les besoins.

Patients appauvris en sodium et / ou en volume

Chez les patients sévèrement appauvris en sodium et / ou appauvris en volume, comme ceux qui reçoivent des doses élevées de diurétiques, une hypotension symptomatique peut survenir dans de rares cas après l’instauration du traitement par le valsartan.

La déplétion en sodium et / ou en volume doit être corrigée avant de commencer le traitement par Valsartan, par exemple en réduisant la dose diurétique.

Sténose de l’artère rénale

Chez les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose d’un rein solitaire, l’innocuité du valsartan n’a pas été établie.

L’administration à court terme de valsartan à douze patients présentant une hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale de l’artère rénale n’a induit aucun changement significatif dans l’hémodynamique rénale, la créatinine sérique ou l’azote uréique du sang (BUN). Cependant, d’autres agents qui affectent le système rénine-angiotensine peuvent augmenter l’urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale de l’artère rénale. Par conséquent, la surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement aucune expérience sur l’utilisation sûre du valsartan chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par le valsartan car leur système rénine-angiotensine n’est pas activé.

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique (HOCM).

Altération de la fonction rénale

Il n’y a actuellement aucune expérience sur l’utilisation sans risque chez les patients ayant une clairance de la créatinine <10 ml / min et les patients dialysés, par conséquent, le valsartan doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine> 10 ml / min (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’utilisation concomitante d’ARAII, y compris le valsartan, ou d’inhibiteurs de l’ECA avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG <60 mL / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, le valsartan doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins que la poursuite du traitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Infarctus du myocarde récent

La combinaison de captopril et de valsartan n’a montré aucun avantage clinique supplémentaire, au contraire le risque d’événements indésirables a augmenté comparé au traitement avec les thérapies respectives (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent, la combinaison de valsartan avec un inhibiteur de l’ECA n’est pas recommandée.

La prudence doit être observée lors de l’initiation du traitement chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde. L’évaluation des patients ayant subi un infarctus du myocarde doit toujours inclure une évaluation de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation du valsartan chez les patients ayant subi un infarctus post-myocardique entraîne généralement une réduction de la pression artérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotension symptomatique continue n’est généralement pas nécessaire si les instructions posologiques sont suivies (voir rubrique 4.2).

Arrêt cardiaque

Le risque d’effets indésirables, en particulier d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë), peut augmenter lorsque Valsartan est utilisé en association avec un inhibiteur de l’ECA. Chez les patients insuffisants cardiaques, la triple association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un bêta-bloquant et de Valsartan n’a montré aucun bénéfice clinique (voir rubrique 5.1). Cette association augmente apparemment le risque d’événements indésirables et n’est donc pas recommandée. La triple association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et du valsartan est également déconseillée. L’utilisation de ces combinaisons doit être sous la surveillance d’un spécialiste et faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

La prudence devrait être observée en commençant le traitement dans les patients avec l’arrêt du coeur. L’évaluation des patients atteints d’insuffisance cardiaque doit toujours inclure une évaluation de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). L’utilisation de Valsartan chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque entraîne généralement une certaine réduction de la pression artérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotension symptomatique continue n’est généralement pas nécessaire si les instructions posologiques sont suivies (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive sévère), un traitement par inhibiteurs de l’ECA a été associé à une oligurie et / ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, insuffisance rénale et / ou décès. Comme le valsartan est un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II, il ne peut être exclu que l’utilisation de Valsartan puisse être associée à une altération de la fonction rénale.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Histoire d’angioedème

Un œdème de Quincke, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, provoquant une obstruction des voies aériennes et / ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et / ou de la langue, a été rapporté chez des patients traités par le valsartan; certains de ces patients ont déjà présenté un angiœdème avec d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA. Le valsartan doit être immédiatement arrêté chez les patients qui développent un angioedème, et le valsartan ne doit pas être ré-administré.

Double blocus du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Population pédiatrique

Altération de la fonction rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min et les patients pédiatriques dialysés n’ayant pas été étudiés, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients pédiatriques présentant une clairance de la créatinine> 30 ml / min (voir rubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le valsartan. Ceci s’applique en particulier lorsque le valsartan est administré en présence d’autres conditions (fièvre, déshydratation) susceptibles d’altérer la fonction rénale. L’utilisation concomitante d’ARAII, y compris le valsartan, ou d’inhibiteurs de l’ECA avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG <60 mL / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Fonction hépatique altérée

Comme chez les adultes, Valsartan est contre-indiqué chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique sévère, biliaire

cirrhose et chez les patients présentant une cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2). L’expérience clinique avec le valsartan chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée est limitée. La dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez ces patients.

Intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp, malabsorption au glucose et au galactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Lécithine

Si un patient est hypersensible à l’arachide ou au soja, ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) avec les ARA, les inhibiteurs de l’ECA ou l’aliskiren:

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs du récepteur de l’angiotensine II (ARA), y compris le valsartan, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) avec l’aliskiren chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) est contre-indiquée 4.3).

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Utilisation concomitante non recommandée

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été signalées lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA. En raison du manque d’expérience avec l’utilisation concomitante du valsartan et du lithium, cette association n’est pas recommandée. Si la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblablement être augmenté davantage.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium, substituts de sel contenant du potassium et d’autres substances pouvant augmenter les taux de potassium

Si un médicament qui affecte les taux de potassium est jugé nécessaire en association avec le valsartan, il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de potassium.

Précaution requise en cas d’utilisation concomitante

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique> 3 g / jour) et les AINS non sélectifs

Lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS, une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir. De plus, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS peut entraîner une augmentation du risque d’aggravation de la fonction rénale et une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, le suivi de la fonction rénale au début du traitement est recommandé, ainsi qu’une hydratation adéquate du patient.

Transporteurs

Les données in vitro indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur d’absorption hépatique OATP1B1 / OATP1B3 et du transporteur d’efflux hépatique MRP2. La pertinence clinique de cette découverte est inconnue. La co-administration d’inhibiteurs du transporteur d’absorption (par exemple, rifampine, ciclosporine) ou d’un transporteur d’efflux (par exemple, le ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique au valsartan. Exercer des soins appropriés au début ou à la fin d’un traitement concomitant avec de tels médicaments.

Autres

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec le valsartan, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec le valsartan ou l’une des substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

Population pédiatrique

Dans l’hypertension chez les enfants et les adolescents, où les anomalies rénales sous-jacentes sont fréquentes, la prudence est recommandée avec l’utilisation concomitante de valsartan et d’autres substances qui inhibent le système rénine angiotensine aldostérone qui peut augmenter le potassium sérique. La fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’y ait pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque avec les ARAII, des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité est établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition aux ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres induit une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie); voir également la section 5.3 “Données de sécurité précliniques”.

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont les mères ont pris des ARAII doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement maternel

Comme on ne dispose d’aucune information sur l’utilisation du valsartan pendant l’allaitement, Valsartan n’est pas recommandé et il est préférable d’administrer d’autres traitements ayant des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement, surtout en allaitant un nouveau-né ou un prématuré.

La fertilité

Le valsartan n’a eu aucun effet indésirable sur la performance de reproduction des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu’à 200 mg / kg / jour. Cette dose est 6 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m 2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire n’a été réalisée. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des vertiges ou de la fatigue peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

Dans des études cliniques contrôlées chez des patients adultes hypertendus, l’incidence globale des effets indésirables (EIM) était comparable à celle du placebo et correspondait à la pharmacologie du valsartan. L’incidence des réactions indésirables n’a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n’a pas non plus été associée au sexe, à l’âge ou à la race.

Les effets indésirables rapportés par les études cliniques, l’expérience post-commercialisation et les résultats de laboratoire sont listés ci-dessous en fonction de la classe de systèmes d’organes.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, les plus fréquents en premier, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000) très rares (<1/10 000), y compris des cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Pour tous les effets indésirables rapportés après la commercialisation et les résultats de laboratoire, il n’est pas possible d’appliquer une fréquence ADR et ils sont donc mentionnés avec une fréquence «non connue».

Hypertension

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Diminution de l’hémoglobine, Diminution de l’hématocrite, Neutropénie, Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Hypersensibilité, y compris la maladie sérique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu

Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles vasculaires

Pas connu

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

La toux

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Douleur abdominale

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

L’élévation des valeurs de la fonction hépatique, y compris l’augmentation de la bilirubine sérique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Pas connu

Angioedème, Rash, Prurit, Dermatite bulleuse

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Insuffisance rénale et la déficience, l’élévation de la créatinine sérique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Fatigue

Population pédiatrique

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux études cliniques randomisées en double aveugle chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans. A l’exception des troubles gastro-intestinaux isolés (douleurs abdominales, nausées, vomissements) et des vertiges, aucune différence significative en termes de type, fréquence et sévérité des effets indésirables n’a été identifiée entre le profil d’innocuité des patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans rapporté pour les patients adultes.

L’évaluation neurocognitive et développementale de patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans n’a révélé aucun effet indésirable global cliniquement pertinent après un traitement par le valsartan pendant une période allant jusqu’à un an.

Dans une étude randomisée en double aveugle chez 90 enfants âgés de 1 à 6 ans, suivie d’une extension en ouvert d’un an, deux décès et des cas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont été observés. Ces cas sont survenus chez une population présentant des comorbidités importantes. Une relation causale avec le valsartan n’a pas été établie. Dans une seconde étude dans laquelle 75 enfants âgés de 1 à 6 ans ont été randomisés, aucune élévation significative des transaminases hépatiques ou décès n’est survenue avec le traitement au valsartan.

L’hyperkaliémie était plus fréquente chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans atteints d’insuffisance rénale chronique sous-jacente.

Le profil d’innocuité observé dans les études cliniques contrôlées chez des patients adultes présentant un infarctus post-myocardique et / ou une insuffisance cardiaque diffère du profil d’innocuité global observé chez les patients hypertendus. Cela peut concerner les patients sous-jacents à la maladie. Les réactions indésirables qui sont survenues chez des patients adultes atteints d’un infarctus post-myocardique et / ou d’insuffisance cardiaque sont énumérées ci-dessous:

Infarctus post-myocardique et / ou insuffisance cardiaque (étudiés chez les patients adultes uniquement)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Hypersensibilité, y compris la maladie sérique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hyperkaliémie

Pas connu

Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie

Troubles du système nerveux

Commun

Vertiges, Vertiges posturaux

Rare

Syncope, maux de tête

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque

Troubles vasculaires

Commun

Hypotension, hypotension orthostatique

Pas connu

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

La toux

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Nausées, diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Élévation des valeurs de la fonction hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Angioedème

Pas connu

Eruption cutanée, Prurit, Dermatite bulleuse

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Insuffisance rénale et déficience

Rare

Insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine sérique

Pas connu

Augmentation de l’azote de l’urée sanguine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Asthénie, Fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Symptômes

Un surdosage avec le valsartan peut entraîner une hypotension marquée, ce qui pourrait entraîner une baisse du niveau de conscience, un collapsus circulatoire et / ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du type et de la sévérité des symptômes; la stabilisation de la condition circulatoire est d’une importance primordiale.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal et une correction du volume sanguin doit être effectuée.

Le valsartan est peu susceptible d’être éliminé par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l’angiotensine II, plaine, code ATC: C09CA03

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (Ang II), actif par voie orale, puissant et spécifique. Il agit sélectivement sur le sous-type de récepteur AT 1 , responsable des actions connues de l’angiotensine II. L’augmentation des taux plasmatiques d’Ang II à la suite du blocage du récepteur AT 1 par le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 non bloqué, ce qui semble contrebalancer l’effet du récepteur AT 1 .

Le valsartan ne présente aucune activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT 1 et possède une grande affinité (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT 1 par rapport au récepteur AT 2 . Le valsartan n’est pas connu pour se lier à ou bloquer d’autres récepteurs hormonaux ou des canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire. Le valsartan n’inhibe pas l’ECA (également appelée kininase II) qui convertit Ang I en Ang II et dégrade la bradykinine. Comme il n’y a aucun effet sur l’ECA et aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l’angiotensine II sont peu susceptibles d’être associés à la toux. Dans les essais cliniques où le valsartan a été comparé à un inhibiteur de l’ECA, l’incidence de toux sèche était significativement plus faible (P <0,05) chez les patients traités par le valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2,6% versus 7,9% respectivement). Dans un essai clinique de patients ayant des antécédents de toux sèche pendant un traitement par IEC, 19,5% des sujets recevant du valsartan et 19,0% de ceux recevant un diurétique thiazidique ont présenté une toux contre 68,5% de ceux traités avec un inhibiteur de l’ECA (P <0,05 ).

Infarctus du myocarde récent

L’étude VALsartan dans l’étude de l’infarctus aigu du myocarde (VALIANT) était une étude multinationale, randomisée, contrôlée et en double aveugle chez 14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde et des signes, symptômes ou signes radiologiques d’insuffisance cardiaque congestive et / ou de dysfonction systolique ventriculaire gauche ( se manifeste sous la forme d’une fraction d’éjection ≤ 40% par ventriculographie radionucléide ou ≤ 35% par échocardiographie ou angiographie ventriculaire de contraste). Les patients ont été randomisés dans les 12 heures à 10 jours après l’apparition des symptômes de l’infarctus du myocarde à valsartan, captopril, ou la combinaison des deux. La durée moyenne du traitement était de deux ans. Le critère d’évaluation principal était le temps de mortalité toutes causes confondues.

Le valsartan était aussi efficace que le captopril pour réduire la mortalité toutes causes confondues après un infarctus du myocarde. La mortalité toutes causes était similaire dans les groupes valsartan (19,9%), captopril (19,5%) et valsartan + captopril (19,3%). La combinaison du valsartan avec le captopril n’a pas ajouté d’avantages supplémentaires par rapport au captopril seul.

Il n’y avait pas de différence entre le valsartan et le captopril dans la mortalité toutes causes confondues, selon l’âge, le sexe, la race, les thérapies de base ou la maladie sous-jacente. Le valsartan a également permis de prolonger le délai et de réduire la mortalité cardiovasculaire, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, l’infarctus du myocarde récidivant, l’arrêt cardiaque réanimé et l’AVC non mortel (paramètre composite secondaire).

Le profil de tolérance du valsartan était en accord avec l’évolution clinique des patients traités dans le cadre d’un infarctus post-myocardique. Concernant la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4,2% des patients traités par le valsartan, chez 4,8% des patients traités par le valsartan + captopril et chez 3,4% des patients traités par le captopril. Des interruptions dues à divers types de dysfonctionnement rénal sont survenues chez 1,1% des patients traités par le valsartan, 1,3% chez les patients recevant le valsartan + captopril et chez 0,8% des patients recevant le captopril. Une évaluation de la fonction rénale devrait être incluse dans l’évaluation des patients après un infarctus du myocarde.

Il n’y avait pas de différence dans la mortalité toutes causes confondues, la mortalité cardiovasculaire ou la morbidité lorsque les bêta-bloquants étaient administrés avec l’association valsartan + captopril, valsartan seul ou captopril seul. Indépendamment du traitement, la mortalité était plus faible dans le groupe des patients traités avec un bêta-bloquant, ce qui suggère que le bénéfice des bêtabloquants connus dans cette population a été maintenu dans cet essai.

Arrêt cardiaque

Val-HeFT était un essai clinique randomisé, contrôlé et multinational de valsartan comparé au placebo sur la morbidité et la mortalité chez 5 010 patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe II (62%), III (36%) et IV (2%) recevant un traitement habituel avec FEVG <40% et diamètre diastolique interne du ventricule gauche (LVIDD)> 2,9 cm / m2. Le traitement de base incluait les inhibiteurs de l’ECA (93%), les diurétiques (86%), la digoxine (67%) et les bêta-bloquants (36%). La durée moyenne du suivi était de près de deux ans. La dose quotidienne moyenne de valsartan dans Val-HeFT était de 254 mg. L’étude comportait deux critères principaux: mortalité toutes causes confondues (mortalité avant décès) et mortalité composite et insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide) défini comme décès, mort subite avec réanimation, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d’inotrope intraveineuse ou de vasodilatateur agents pendant quatre heures ou plus sans hospitalisation.

La mortalité toutes causes était similaire (p = NS) dans les groupes valsartan (19,7%) et placebo (19,4%). Le principal bénéfice était une réduction de 27,5% (IC de 95%: 17 à 37%) du risque de survenue d’une première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9% contre 18,5%). Les résultats semblant favoriser le placebo (mortalité et morbidité composites de 21,9% dans le groupe placebo contre 25,4% dans le groupe valsartan) ont été observés chez les patients recevant la triple association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un bêta-bloquant et du valsartan.

Dans un sous-groupe de patients ne recevant pas d’inhibiteur de l’ECA (n = 366), les avantages de la morbidité étaient les plus grands. Dans ce sous-groupe, la mortalité toutes causes confondues était significativement réduite de 33% avec le valsartan (IC 95%: -6% à 58%) (17,3% valsartan contre 27,1% placebo) et le risque composite de mortalité et de morbidité était significativement réduit de 44% (24,9% de valsartan contre 42,5% de placebo).

Chez les patients recevant un inhibiteur de l’ECA sans bêta-bloquant, la mortalité toutes causes était similaire (p = NS) dans les groupes valsartan (21,8%) et placebo (22,5%). Le risque composite de mortalité et de morbidité a été significativement réduit de 18,3% (IC 95%: 8% à 28%) avec le valsartan par rapport au placebo (31,0% vs 36,3%).

Dans l’ensemble de la population Val-HeFT, les patients traités par le valsartan ont montré une amélioration significative de la classe NYHA et des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l’œdème et les râles comparativement au placebo. Les patients traités par le valsartan ont eu une meilleure qualité de vie, comme en témoigne le changement du score de qualité de vie du Minnesota Living with Heart Failure par rapport aux valeurs initiales au point final, comparativement au placebo. La fraction d’éjection chez les patients traités par le valsartan a été significativement augmentée et le taux de LVIDD significativement réduit par rapport aux valeurs initiales au point final, par rapport au placebo.

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

Hypertension

Les effets antihypertenseurs du valsartan ont été évalués dans quatre études cliniques randomisées en double aveugle chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et 165 patients pédiatriques âgés de 1 à 6 ans. Les troubles rénaux et urinaires, et l’obésité étaient les conditions médicales sous-jacentes les plus courantes pouvant contribuer à l’hypertension chez les enfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique portant sur 261 patients hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients pesant moins de 35 kg ont reçu 10, 40 ou 80 mg de valsartan par jour (doses faible, moyenne et forte) et les patients pesant ≥ 35 kg 20, 80 et 160 mg de comprimés de valsartan par jour (doses faibles, moyennes et élevées). Au bout de 2 semaines, le valsartan a réduit la pression artérielle systolique et diastolique d’une manière dose-dépendante.

Dans l’ensemble, les trois doses de valsartan (faible, moyenne et élevée) ont réduit significativement la pression artérielle systolique de 8, 10 et 12 mm Hg par rapport à la valeur initiale, respectivement. Les patients ont été re-randomisés pour continuer à recevoir la même dose de valsartan ou ont été passés au placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir les doses moyennes et élevées de valsartan, la pression artérielle systolique au creux était de -4 et -7 mm Hg inférieure à celle des patients ayant reçu le placebo. Chez les patients recevant la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique à l’auge était similaire à celle des patients ayant reçu le traitement placebo. Dans l’ensemble, l’effet antihypertensif dose-dépendante du valsartan a été constant dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une autre étude clinique portant sur 300 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 18 ans, les patients admissibles ont été randomisés pour recevoir des comprimés de valsartan ou d’énalapril pendant 12 semaines. Les enfants pesant entre 18 kg et moins de 35 kg ont reçu 80 mg de valsartan ou 10 mg d’énalapril; ceux entre 35 kg et <80 kg ont reçu 160 mg de valsartan ou 20 mg d’énalapril; ceux de 80 kg et plus recevaient 320 mg de valsartan ou 40 mg d’énalapril. Les réductions de la pression artérielle systolique étaient comparables chez les patients recevant du valsartan (15 mm Hg) et de l’énalapril (14 mm Hg) (valeur p de non-infériorité <0,0001). Des résultats cohérents ont été observés pour la pression artérielle diastolique avec des réductions de 9,1 mmHg et de 8,5 mmHg avec le valsartan et l’énalapril, respectivement.

Expérience clinique chez les enfants de moins de 6 ans

Deux études cliniques ont été réalisées chez des patients âgés de 1 à 6 ans avec respectivement 90 et 75 patients. Aucun enfant de moins d’un an n’était inscrit à ces études. Dans la première étude, l’efficacité du valsartan a été confirmée par rapport au placebo, mais une dose-réponse n’a pu être démontrée. Dans la seconde étude, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des réductions plus importantes de la PA, mais la tendance de la dose-réponse n’a pas atteint de signification statistique et la différence de traitement par rapport au placebo n’était pas significative.

En raison de ces incohérences, le valsartan n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.8).

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur le valsartan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en insuffisance cardiaque et en insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent.

Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

Après l’administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2 à 4 heures avec les comprimés et 1 à 2 heures avec la formulation en solution. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23% et 39% avec les comprimés et la formulation de la solution, respectivement. Les aliments diminuent l’exposition (mesurée par l’ASC) au valsartan d’environ 40% et la concentration plasmatique maximale (C max ) d’environ 50%, bien qu’environ 8 heures après l’administration, les concentrations plasmatiques de valsartan soient similaires pour les groupes nourris et à jeun. Cette réduction de l’ASC ne s’accompagne cependant pas d’une réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique et le valsartan peut donc être administré avec ou sans nourriture.

Distribution:

Le volume de distribution du valsartan à l’état d’équilibre après administration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique que le valsartan ne se distribue pas abondamment dans les tissus. Le valsartan est fortement lié aux protéines sériques (94-97%), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation:

Le valsartan n’est pas biotransformé dans une large mesure, car seulement environ 20% de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l’ASC du valsartan). Ce métabolite est pharmacologiquement inactif.

Excrétion:

Le valsartan montre une cinétique de désintégration multiexponentielle (t ½α <1 h et t ½ß environ 9 h). Le valsartan est principalement éliminé par excrétion biliaire dans les fèces (environ 83% de la dose) et dans les urines (environ 13% de la dose), principalement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d’environ 2 l / h et sa clairance rénale est de 0,62 l / h (environ 30% de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque:

Le délai moyen de concentration maximale et la demi-vie d’élimination du valsartan chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque sont similaires à ceux observés chez les volontaires sains. Les valeurs de l’ASC et de la Cmax du valsartan sont presque proportionnelles à l’augmentation de la dose dans l’éventail des doses cliniques (de 40 à 160 mg deux fois par jour). Le facteur d’accumulation moyen est d’environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administration orale est d’environ 4,5 l / h. L’âge n’affecte pas la clairance apparente chez les patients insuffisants cardiaques.

Populations spéciales

Personnes âgées

Une exposition systémique un peu plus élevée au valsartan a été observée chez certains sujets âgés que chez les sujets jeunes; Cependant, il n’a pas été démontré que cela avait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

Comme prévu pour un composé où la clairance rénale ne représente que 30% de la clairance plasmatique totale, aucune corrélation n’a été observée entre la fonction rénale et l’exposition systémique au valsartan. Un ajustement posologique n’est donc pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine> 10 ml / min). Il n’y a actuellement aucune expérience sur l’innocuité chez les patients ayant une clairance de la créatinine <10 ml / min et les patients dialysés, par conséquent, le valsartan doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4). Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il est peu probable qu’il soit éliminé par dialyse.

Insuffisance hépatique

Environ 70% de la dose absorbée est éliminée dans la bile, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit aucune biotransformation notable. Un doublement de l’exposition (ASC) a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation n’a été observée entre la concentration plasmatique de valsartan et le degré de dysfonction hépatique. Le valsartan n’a pas été étudié chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Dans une étude portant sur 26 patients hypertendus pédiatriques (âgés de 1 à 16 ans) recevant une dose unique d’une suspension de valsartan (moyenne: 0,9 à 2 mg / kg, avec une dose maximale de 80 mg), la clairance (litres / h / kg) de valsartan était comparable dans la tranche d’âge de 1 à 16 ans et semblable à celle des adultes recevant la même formulation.

Altération de la fonction rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min et les patients pédiatriques dialysés n’ayant pas été étudiés, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine> 30 ml / min. La fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques pour la mère (600 mg / kg / jour) durant les derniers jours de gestation et d’allaitement ont entraîné une baisse de la survie, un gain pondéral plus faible et un retard de développement (décollement du pavillon et ouverture du conduit auditif) (voir section 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg / kg / jour) sont environ 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg / m 2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg).

Dans des études d’innocuité non cliniques, de fortes doses de valsartan (200 à 600 mg / kg de poids corporel) ont entraîné chez le rat une réduction des paramètres globulaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l’hémodynamique rénale (urée plasmatique légèrement augmentée, et hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg / kg / jour) sont environ 6 et 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg / m 2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg).

Chez les ouistitis à des doses similaires, les changements étaient similaires mais plus graves, en particulier dans le rein où les changements se sont développés à une néphropathie qui comprenait de l’urée et de la créatinine.

Une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales a également été observée chez les deux espèces. Tous les changements ont été considérés comme étant causés par l’action pharmacologique du valsartan qui produit une hypotension prolongée, particulièrement chez les ouistitis. Pour les doses thérapeutiques de valsartan chez l’homme, l’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Population pédiatrique

Posologie orale quotidienne de rats nouveau-nés / juvéniles (du 7e au 7e jour après l’accouchement) au valsartan à des doses aussi faibles que 1 mg / kg / jour (environ 10-35% de la dose pédiatrique maximale recommandée de 4 mg / kg / jour d’exposition systémique) a produit des lésions rénales persistantes et irréversibles. Ces effets mentionnés ci-dessus représentent un effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et des bloqueurs de type 1 de l’angiotensine II; de tels effets sont observés si les rats sont traités pendant les 13 premiers jours de la vie.

Cette période coïncide avec 36 semaines de gestation chez l’homme, qui peuvent parfois s’étendre jusqu’à 44 semaines après la conception chez l’homme. Les rats dans l’étude sur le valsartan juvénile ont reçu une dose allant jusqu’à 70 jours, et les effets sur la maturation rénale (4 à 6 semaines après la naissance) ne peuvent être exclus. La maturation rénale fonctionnelle est un processus continu au cours de la première année de vie chez les humains. Par conséquent, une pertinence clinique chez les enfants de moins d’un an ne peut être exclue, tandis que les données précliniques n’indiquent pas de risque pour la sécurité des enfants âgés de plus d’un an.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Povidone K29-K32

Talc

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Film-coat

Alcool polyvinylique

Macrogol 3350

Talc

Lécithine (contient de l’huile de soja) (E322)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans pour les comprimés emballés dans des blisters PVC / PE / PVDC-Al

3 ans pour les comprimés emballés dans des récipients de comprimé de polyéthylène

6.4 Précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées en PVC / PE / PVDC-Al: Ne pas conserver au-dessus de 30 ° C.

Récipients pour comprimés en polyéthylène: Ce médicament ne nécessite aucune condition spéciale de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PVC / PE / PVDC-Al blister.

Conditionnements: 7, 14, 28, 30, 56, 98 et 280 comprimés pelliculés

Récipient à comprimés en polyéthylène (PE) muni d’un bouchon encliquetable en PE ou d’un capuchon amovible en PP.

Conditionnements: 7, 14, 28, 30, 56, 98 et 280 comprimés pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78,

220 Hafnarfjöròur

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0109

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

14.07.08

Renouvellement approuvé: 24/07/2013

10. Date de révision du texte

18/06/2015

11 Dosimétrie (le cas échéant)

N’est pas applicable.

12 Instructions pour la préparation de produits radiopharmaceutiques (le cas échéant)

N’est pas applicable.