Ultibro breezhaler


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Ultibro ® Breezhaler 85 microgrammes / 43 microgrammes, gélules de poudre pour inhalation

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 143 μg de maléate d’indacatérol équivalent à 110 μg d’indacatérol et 63 μg de bromure de glycopyrronium équivalent à 50 μg de glycopyrronium.

Chaque dose délivrée (la dose qui sort de l’embouchure de l’inhalateur) contient 110 μg de maléate d’indacatérol équivalent à 85 μg d’indacatérol et 54 μg de bromure de glycopyrronium équivalent à 43 μg de glycopyrronium.

Excipient (s) à effet connu

Chaque capsule contient 23,5 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre d’inhalation, gélule

Capsules avec bouchon jaune transparent et corps transparent naturel contenant une poudre blanche à presque blanche, avec le code de produit “IGP110.50” imprimé en bleu sous deux barres bleues sur le corps et le logo de l’entreprise ( ) imprimé en noir sur le capuchon.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Ultibro Breezhaler est indiqué comme traitement bronchodilatateur d’entretien pour soulager les symptômes chez les patients adultes atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est l’inhalation du contenu d’une capsule une fois par jour à l’aide de l’inhalateur Ultibro Breezhaler.

Ultibro Breezhaler est recommandé d’être administré à la même heure de la journée chaque jour. Si une dose est manquée, elle doit être prise le plus tôt possible le même jour. Les patients doivent être informés de ne pas prendre plus d’une dose par jour.

Populations spéciales

Population âgée

Ultibro Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients âgés (75 ans et plus).

Insuffisance rénale

Ultibro Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, celle-ci ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Ultibro Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée. Il n’y a pas de données disponibles pour l’utilisation d’Ultibro Breezhaler chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, par conséquent des précautions doivent être observées chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Ultibro Breezhaler dans la population pédiatrique (moins de 18 ans) dans l’indication MPOC. L’innocuité et l’efficacité d’Ultibro Breezhaler chez les enfants n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Pour inhalation seulement. Les capsules ne doivent pas être avalées.

Les gélules doivent être administrées uniquement avec l’inhalateur Ultibro Breezhaler (voir rubrique 6.6).

Les patients doivent recevoir des instructions sur la manière d’administrer le produit correctement. Les patients qui ne présentent pas d’amélioration de la respiration devraient être invités à avaler le médicament plutôt que de l’inhaler.

Pour les instructions sur l’utilisation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ultibro Breezhaler ne doit pas être administré en concomitance avec des médicaments contenant d’autres agonistes bêta-adrénergiques à action prolongée ou des antagonistes muscariniques à action prolongée, les groupes pharmacothérapeutiques auxquels appartiennent les composants d’Ultibro Breezhaler (voir rubrique 4.5).

Asthme

Ultibro Breezhaler ne doit pas être utilisé pour le traitement de l’asthme en raison de l’absence de données dans cette indication.

Les agonistes bêta 2- adrénergiques à longue durée d’action peuvent augmenter le risque d’événements indésirables graves liés à l’asthme, y compris les décès liés à l’asthme, lorsqu’ils sont utilisés pour le traitement de l’asthme.

Pas pour un usage aigu

Ultibro Breezhaler n’est pas indiqué pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiates ont été rapportées après l’administration d’indacatérol ou de glycopyrronium, qui sont des composants de Ultibro Breezhaler. Si des signes évoquant des réactions allergiques surviennent, en particulier un angio-œdème (difficulté à respirer ou à avaler, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou éruption cutanée, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être instauré.

Bronchospasme paradoxal

Comme pour tout autre traitement par inhalation, l’administration d’Ultibro Breezhaler peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant mettre la vie en danger. Si cela se produit, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être instauré.

Effets anticholinergiques liés au glycopyrronium

Glaucome à angle fermé

Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, Ultibro Breezhaler doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes du glaucome aigu à angle fermé et doivent être informés de l’arrêt de l’utilisation d’Ultibro Breezhaler en cas de survenue de l’un de ces signes ou symptômes.

Rétention urinaire

Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une rétention urinaire, Ultibro Breezhaler doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.

Patients atteints d’insuffisance rénale sévère

Une augmentation moyenne modérée de l’exposition totale (ASC) au glycopyrronium jusqu’à 1,4 fois a été observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère et modérée et jusqu’à 2,2 fois chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale. Ultibro Breezhaler doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml / min / 1,73 m 2 ), y compris ceux ayant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel (voir rubrique 5.2). Ces patients doivent être surveillés de près pour les effets indésirables potentiels.

Effets cardiovasculaires

Ultibro Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires (coronaropathie, infarctus aigu du myocarde, arythmies cardiaques, hypertension).

Les agonistes bêta 2 -adrénergiques peuvent produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients, tel que mesuré par l’augmentation du pouls, de la tension artérielle et / ou des symptômes. En cas de survenue de tels effets avec ce médicament, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement. En outre, les agonistes bêta-adrénergiques ont été signalés pour produire des changements électrocardiographiques (ECG), tels que l’aplatissement de l’onde T, la prolongation de l’intervalle QT et la dépression du segment ST, bien que la signification clinique de ces observations est inconnue. Par conséquent, les agonistes bêta 2 -adrénergiques à longue durée d’action doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un allongement connu ou soupçonné de l’intervalle QT ou traités avec des médicaments affectant l’intervalle QT.

Les patients présentant une cardiopathie ischémique instable, une insuffisance ventriculaire gauche, des antécédents d’infarctus du myocarde, une arythmie (hormis une fibrillation auriculaire stable chronique), des antécédents de syndrome du QT long ou dont l’intervalle QTc (Fridericia) a été prolongée (> 450 ms) ont été exclus. essais, et donc il n’y a pas d’expérience dans ces groupes de patients. Ultibro Breezhaler doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Hypokaliémie

Les agonistes bêta 2 -adrénergiques peuvent produire une hypokaliémie importante chez certains patients, ce qui peut entraîner des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation. Chez les patients atteints de BPCO sévère, l’hypokaliémie peut être potentialisée par une hypoxie et un traitement concomitant, ce qui peut augmenter la susceptibilité aux arythmies cardiaques (voir rubrique 4.5).

Des effets cliniquement significatifs de l’hypokaliémie n’ont pas été observés dans les études cliniques d’Ultibro Breezhaler à la dose thérapeutique recommandée (voir rubrique 5.1).

Hyperglycémie

L’inhalation de fortes doses d’agonistes bêta 2 -adrénergiques peut entraîner une augmentation de la glycémie plasmatique. Au début du traitement par Ultibro Breezhaler, le glucose plasmatique doit être surveillé de plus près chez les patients diabétiques.

Au cours d’études cliniques à long terme, Ultibro Breezhaler a connu une augmentation cliniquement notable de la glycémie (4,9%) à la dose recommandée par rapport au placebo (2,7%). Ultibro Breezhaler n’a pas été étudié chez des patients pour lesquels le diabète sucré n’est pas bien contrôlé.

Troubles généraux

Ultibro Breezhaler doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles convulsifs ou une thyrotoxicose, ainsi que chez les patients présentant une sensibilité inhabituelle aux agonistes bêta 2 -adrénergiques.

Excipients

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante d’indacatérol inhalé par voie orale et de glycopyrronium, à l’état d’équilibre des deux composants, n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’un ou l’autre des composants.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été menée avec Ultibro Breezhaler. L’information sur le potentiel d’interaction est basée sur le potentiel de chacune de ses deux composantes.

Utilisation concomitante non recommandée

Bloqueurs bêta-adrénergiques

Les bloqueurs bêta-adrénergiques peuvent affaiblir ou antagoniser l’effet des agonistes bêta 2 -adrénergiques. Ultibro Breezhaler ne doit donc pas être administré en même temps que les bêtabloquants (y compris les collyres), à moins que des raisons impérieuses ne justifient leur utilisation. Si nécessaire, les bloqueurs bêta-adrénergiques cardiosélectifs devraient être préférés, bien qu’ils doivent être administrés avec prudence.

Anticholinergiques

La co-administration d’Ultibro Breezhaler avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Agents sympathomimétiques

L’administration concomitante d’autres agents sympathomimétiques (seuls ou en association) peut potentialiser les effets indésirables de l’indacatérol (voir rubrique 4.4).

Précaution requise en cas d’utilisation concomitante

Traitement hypokaliémique

Un traitement hypokaliémique concomitant avec des dérivés de la méthylxanthine, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs de potassium peut potentialiser l’effet hypokaliémique possible des agonistes bêta 2 -adrénergiques, par conséquent utiliser avec précaution (voir rubrique 4.4).

A prendre en compte lors de l’utilisation concomitante

Interactions métaboliques et transporteurs

L’inhibition des principaux contributeurs de la clairance de l’indacatérol, le CYP3A4 et la P-glycoprotéine (P-gp), augmente jusqu’à deux fois l’exposition systémique de l’indacatérol. L’ampleur de l’augmentation de l’exposition due aux interactions ne pose aucun problème de sécurité compte tenu de l’innocuité du traitement par l’indacatérol dans les études cliniques d’une durée allant jusqu’à un an à des doses allant jusqu’à deux fois la dose maximale recommandée d’indacatérol.

Cimetidine ou autres inhibiteurs du transport de cations organiques

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, la cimétidine, un inhibiteur du transport des cations organiques qui contribuerait à l’excrétion rénale du glycopyrronium, a augmenté de 22% l’exposition totale (AUC) au glycopyrronium et diminué la clairance rénale de 23%. Compte tenu de l’ampleur de ces changements, aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n’est attendue lorsque le glycopyrronium est co-administré avec la cimétidine ou d’autres inhibiteurs du transport des cations organiques.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation d’Ultibro Breezhaler chez les femmes enceintes disponibles. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique 5.3).

L’indacatérol peut inhiber le travail en raison d’un effet relaxant sur le muscle lisse de l’utérus. Par conséquent, Ultibro Breezhaler ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour le patient justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’indacatérol, le glycopyrronium et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques / toxicologiques disponibles ont montré une excrétion de l’indacatérol, du glycopyrronium et de leurs métabolites dans le lait des rates en lactation. L’utilisation d’Ultibro Breezhaler par les femmes qui allaitent ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la femme est supérieur à tout risque possible pour le nourrisson (voir rubrique 5.3).

La fertilité

Les études de reproduction et d’autres données chez les animaux n’indiquent pas de préoccupation concernant la fertilité chez les mâles ou les femelles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, l’apparition de vertiges peut influencer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

La présentation du profil de sécurité est basée sur l’expérience avec Ultibro Breezhaler et les composants individuels.

Résumé du profil de sécurité

L’expérience d’innocuité avec Ultibro Breezhaler comportait une exposition pouvant aller jusqu’à 15 mois à la dose thérapeutique recommandée.

Ultibro Breezhaler a montré des réactions indésirables similaires aux composants individuels. Comme il contient de l’indacatérol et du glycopyrronium, le type et la gravité des effets indésirables associés à chacun de ces composants peuvent être attendus dans la combinaison.

Le profil de tolérance est caractérisé par des symptômes anticholinergiques et bêta-adrénergiques typiques liés aux composants individuels de la combinaison. Les autres réactions indésirables les plus fréquentes liées au produit (au moins 3% des patients traités par Ultibro Breezhaler et également supérieures au placebo) ont été la toux, la rhinopharyngite et les céphalées.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables détectés au cours des essais cliniques et des sources post-commercialisation sont listés par classe de système d’organe MedDRA (Tableau 1). Dans chaque classe de systèmes d’organes, les réactions indésirables sont classées par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque réaction indésirable est basée sur la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables

Effets indésirables

Catégorie de fréquence

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires supérieures

Très commun

Nasopharyngite

Commun

Infection urinaire

Commun

Sinusite

Commun

Rhinite

Commun

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Commun

Angioedème 2

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie et diabète sucré

Commun

Troubles psychiatriques

Insomnie

Rare

Troubles du système nerveux

Vertiges

Commun

Mal de tête

Commun

Paresthésie

Rare

Troubles oculaires

Glaucome 1

Rare

Troubles cardiaques

Cardiopathie ischémique

Rare

La fibrillation auriculaire

Rare

Tachycardie

Rare

Palpitations

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Commun

Douleur oropharyngée, y compris irritation de la gorge

Commun

Bronchospasme paradoxal

Rare

Dysphonie 2

Rare

Épistaxis

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

Dyspepsie

Commun

Caries dentaires

Commun

Gastro-entérite

Rare

Bouche sèche

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit / éruption cutanée

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur musculo-squelettique

Rare

Spasmes musculaires

Rare

Myalgie

Rare

Douleur aux extrémités

Rare

Troubles rénaux et urinaires

Obstruction de la vessie et rétention urinaire

Commun

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie 1

Commun

Douleur de poitrine

Commun

Oedème périphérique

Rare

Fatigue

Rare

1 réaction indésirable observée avec Ultibro Breezhaler, mais pas avec les composants individuels.

2 Rapports reçus de l’expérience post-marketing; fréquences calculées, cependant, sur la base des données d’essais cliniques.

Description des effets indésirables sélectionnés

La toux était fréquente, mais généralement d’intensité légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une Carte Jaune MHRA dans l’App Store Google ou l’App Store d’Apple.

4.9 Surdosage

Il n’y a aucune information sur le surdosage cliniquement pertinent avec Ultibro Breezhaler.

Un surdosage peut entraîner des effets exagérés typiques des stimulants bêta- 2- adrénergiques: tachycardie, tremblements, palpitations, céphalées, nausées, vomissements, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie et hyperglycémie ou effets anticholinergiques tels qu’une augmentation de la pression intraoculaire ( causant de la douleur, des troubles de la vision ou des rougeurs oculaires), de la constipation ou des difficultés à évacuer la bouche. Un traitement de soutien et symptomatique est indiqué. Dans les cas graves, les patients doivent être hospitalisés. L’utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour le traitement des effets bêta- 2- adrénergiques, mais uniquement sous la supervision d’un médecin et avec une extrême prudence puisque l’utilisation de bêta-bloquants peut provoquer un bronchospasme.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments contre les maladies obstructives des voies respiratoires, adrénergiques en association avec des anticholinergiques, code ATC: R03AL04

Mécanisme d’action

Ultibro Breezhaler

Lorsque l’indacatérol et le glycopyrronium sont administrés ensemble dans Ultibro Breezhaler, ils fournissent une efficacité additive en raison de leur mode d’action différent ciblant différents récepteurs et voies pour parvenir à la relaxation des muscles lisses. En raison de la densité différentielle des récepteurs bêta 2 -adrénergiques et des récepteurs M3 dans les voies respiratoires centrales et périphériques, les β 2 -agonistes devraient être plus efficaces pour détendre les voies aériennes périphériques, tandis qu’un composé anticholinergique pourrait être plus efficace dans les voies respiratoires centrales. Ainsi, pour la bronchodilatation dans les voies respiratoires périphériques et centrales du poumon humain, une combinaison d’un agoniste bêta 2 -adrénergique et d’un antagoniste muscarinique peut être bénéfique.

Indacatérol

L’indacatérol est un agoniste bêta 2 -adrénergique à action prolongée administré une fois par jour. Les effets pharmacologiques des agonistes bêta 2 -adrénergiques, y compris l’indacatérol, sont au moins en partie attribuables à la stimulation de l’adénylcyclase intracellulaire, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en cyclosporine-3 ‘, 5’-adénosine monophosphate ( AMP cyclique). Les niveaux accrus d’AMP cyclique provoquent la relaxation du muscle lisse bronchique. Des études in vitro ont montré que l’indacatérol possède une activité agoniste plusieurs fois plus importante sur les récepteurs bêta 2 que sur les récepteurs bêta 1 et bêta 3 .

Lorsqu’il est inhalé, l’indacatérol agit localement dans les poumons en tant que bronchodilatateur. L’indacatérol est un agoniste partiel du récepteur bêta 2 -adrénergique humain à activité nanomolaire.

Bien que les récepteurs bêta 2 -adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta 1 -adrénergiques soient les récepteurs prédominants dans le cœur humain, il existe également des récepteurs bêta 2 -adrénergiques dans le cœur humain comprenant 10% à 50% des récepteurs adrénergiques totaux. Leur présence dans le cœur soulève la possibilité que même des agonistes bêta 2 -adrénergiques hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Glycopyrronium

Glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d’action inhalé (anticholinergique) pour le traitement bronchodilatateur d’entretien quotidien de la MPOC. Les nerfs parasympathiques sont la principale voie neurale bronchoconstrictive dans les voies respiratoires, et le tonus cholinergique est la composante réversible clé de l’obstruction des voies respiratoires dans la MPOC. Glycopyrronium agit en bloquant l’action bronchoconstrictrice de l’acétylcholine sur les cellules musculaires lisses des voies respiratoires, dilatant ainsi les voies respiratoires.

Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité. Une sélectivité supérieure à 4 fois pour les récepteurs M3 humains par rapport au récepteur M2 humain a été démontrée en utilisant des études de liaison au radioligand.

Effets pharmacodynamiques

La combinaison d’indacatérol et de glycopyrronium dans Ultibro Breezhaler a montré un début d’action rapide dans les 5 minutes après l’administration. L’effet reste constant pendant tout l’intervalle de dosage de 24 heures.

L’effet bronchodilatateur moyen dérivé des mesures du VEMS en série sur 24 heures était de 320 ml après 26 semaines de traitement. L’effet était significativement plus important pour Ultibro Breezhaler, par rapport à l’indacatérol, au glycopyrronium ou au tiotropium seul (différence de 110 ml, pour chaque comparaison).

Il n’y avait aucune preuve de tachyphylaxie à l’effet de Ultibro Breezhaler au fil du temps par rapport au placebo ou à ses composants en monothérapie.

Effets sur la fréquence cardiaque

Les effets de la fréquence cardiaque chez des volontaires sains ont été étudiés après une dose unique de 4 fois la dose thérapeutique recommandée d’Ultibro Breezhaler, administrée en quatre étapes séparées par une heure et comparées aux effets du placebo, de l’indacatérol, du glycopyrronium et du salmétérol.

La plus forte augmentation du rythme cardiaque comparée au placebo a été de +5,69 bpm (IC à 90% [2,71, 8,66]), la plus forte baisse étant de -2,51 bpm (IC à 90% [-5,48, 0,47]). Globalement, l’effet sur la fréquence cardiaque au cours du temps n’a pas montré un effet pharmacodynamique cohérent de Ultibro Breezhaler.

La fréquence cardiaque chez les patients atteints de BPCO à des doses suprathérapeutiques a été étudiée. Ultibro Breezhaler n’a eu aucun effet significatif sur la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures et la fréquence cardiaque a été évaluée après 30 minutes, 4 heures et 24 heures.

Intervalle QT

Les composants d’Ultibro Breezhaler ne sont pas connus pour avoir un potentiel de prolongation de l’intervalle QT aux doses cliniques. Une étude approfondie de l’intervalle QT (TQT) chez des volontaires sains ayant reçu de fortes doses d’indacatérol inhalé (jusqu’à deux fois la dose thérapeutique maximale recommandée) n’a pas démontré d’effet cliniquement significatif sur l’intervalle QT. De même, pour le glycopyrronium, aucun allongement de l’intervalle QT n’a été observé dans une étude de TQT après une dose inhalée de 8 fois la dose thérapeutique recommandée.

Les effets d’Ultibro Breezhaler sur l’intervalle QTc ont été étudiés chez des volontaires sains après l’inhalation d’Ultibro Breezhaler jusqu’à 4 fois la dose thérapeutique recommandée en quatre étapes de dosage séparées chacune d’une heure. La plus grande différence temporelle par rapport au placebo était de 4,62 ms (IC à 90% 0,40, 8,85 ms), la plus grande diminution dans le temps était de -2,71 ms (IC à 90% -6,97, 1,54 ms), indiquant qu’Ultibro Breezhaler n’avait aucun impact pertinent sur l’intervalle QT, comme prévu par les propriétés de ses composants.

Chez les patients atteints de MPOC, des doses suprathérapeutiques comprises entre 116 μg / 86 μg et 464 μg / 86 μg d’Ultibro Breezhaler ont montré une augmentation de la proportion de patients présentant une augmentation du QTcF entre 30 et 60 ms (entre 16,0% et 21,6% vs 1,9 % pour le placebo), mais aucune augmentation du QTcF> 60 ms par rapport à la ligne de base. La dose la plus élevée de 464 μg / 86 μg d’Ultibro Breezhaler a également montré une proportion plus élevée de valeurs absolues de QTcF> 450 ms (12,2% contre 5,7% pour le placebo).

Potassium sérique et glucose sanguin

Chez des volontaires sains, après l’administration de 4 fois la dose thérapeutique recommandée d’Ultibro Breezhaler, l’effet sur le potassium sérique était très faible (différence maximale de -0,14 mmol / l par rapport au placebo). L’effet maximal sur la glycémie était de 0,67 mmol / l.

Efficacité clinique et sécurité

Le programme de développement clinique de phase III d’Ultibro Breezhaler comprenait six études dans lesquelles plus de 8 000 patients étaient inclus: 1) une étude de 26 semaines contrôlée par placebo et contrôle actif (indacatérol une fois par jour, glycopyrronium une fois par jour, tiotropium ouvert une fois par jour); 2) une étude de 26 semaines à contrôle actif (fluticasone / salmétérol deux fois par jour); 3) une étude de 64 semaines à contrôle actif (glycopyrronium une fois par jour, titrage ouvert de tiotropium une fois par jour); 4) une étude de 52 semaines contrôlée par placebo; 5) une étude de tolérance à l’effort de 3 semaines avec placebo et contrôle actif (tiotropium une fois par jour); et 6) une étude de 52 semaines à contrôle actif (fluticasone / salmétérol deux fois par jour).

Dans quatre de ces études, on a inclus des patients ayant un diagnostic clinique de MPOC modérée à sévère. Au cours de l’étude de 64 semaines, des patients atteints de MPOC sévère à très sévère ayant des antécédents d’exacerbation de la MPOC modérée ou grave au cours de l’année précédente ont été inclus. Au cours de l’étude de 52 semaines à contrôle actif, des patients atteints de MPOC modérée à très sévère ayant des antécédents d’exacerbation de la MPOC modérée ou grave au cours de l’année précédente ont été inclus.

Effets sur la fonction pulmonaire

Ultibro Breezhaler a montré des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire forcé en une seconde, VEMS 1 ) dans un certain nombre d’études cliniques. Dans les études de phase III, des effets bronchodilatateurs ont été observés dans les 5 minutes suivant la première dose et ont été maintenus pendant l’intervalle posologique de 24 heures après la première dose. Il n’y avait pas d’atténuation de l’effet bronchodilatateur au fil du temps.

L’ampleur de l’effet dépendait du degré de réversibilité de la limitation du flux d’air au départ (testé par administration d’un bronchodilatateur antagoniste muscarinique à courte durée d’action et d’un bronchodilatateur bêta- 2 agoniste à action brève): patients présentant le plus faible degré de réversibilité au départ (<5%) présentait généralement une réponse bronchodilatatrice inférieure à celle des patients présentant un degré de réversibilité plus élevé au départ (≥ 5%). A 26 semaines (critère principal), Ultibro Breezhaler a augmenté le VEMS de 80 ml chez les patients (Ultibro Breezhaler n = 82, placebo n = 42) avec le plus faible degré de réversibilité (<5%) (p = 0,053) et de 220 ml chez ces patients (Ultibro Breezhaler n = 392, placebo n = 190) avec un degré plus élevé de réversibilité au départ (≥ 5%) par rapport au placebo (p <0,001).

Auge et pic FEV 1 :

Ultibro Breezhaler a augmenté de 200 ml le VEMS post-dose par rapport au placebo au critère principal de 26 semaines (p <0,001) et a montré des augmentations statistiquement significatives par rapport à chaque groupe de traitement en monothérapie (indacatérol et glycopyrronium) ainsi que le traitement par tiotropium bras, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

VEMS après la dose (moyenne des moindres carrés) au jour 1 et à la semaine 26 (critère principal)

Différence de traitement

Jour 1

Semaine 26

Ultibro Breezhaler – placebo

190 ml (p <0,001)

200 ml (p <0,001)

Ultibro Breezhaler – indacatérol

80 ml (p <0,001)

70 ml (p <0,001)

Ultibro Breezhaler – glycopyrronium

80 ml (p <0,001)

90 ml (p <0,001)

Ultibro Breezhaler – tiotropium

80 ml (p <0,001)

80 ml (p <0,001)

Le VEMS moyen avant la dose (moyenne des valeurs prises à -45 et -15 minutes avant la dose matinale du médicament à l’étude) était statistiquement significatif en faveur d’Ultibro Breezhaler à la semaine 26 comparativement au fluticasone / salmétérol (moindres carrés [LS ] différence moyenne de traitement 100 ml, p <0,001), à la semaine 52 comparé au placebo (LS différence de traitement moyenne 189 ml, p <0,001) et à toutes les visites jusqu’à la semaine 64 par rapport au glycopyrronium (LS moyenne différence de traitement 70-80 ml , p <0,001) et le tiotropium (différence moyenne de traitement LS 60-80 ml, p <0,001). Dans l’étude de 52 semaines à contrôle actif, le VEMS moyen avant la dose était statistiquement significatif en faveur de Ultibro Breezhaler à toutes les visites jusqu’à la semaine 52 comparativement au fluticasone / salmétérol (LS moyenne différence de traitement 62-86 ml, p <0,001 ). À la semaine 26, Ultibro Breezhaler a produit une amélioration statistiquement significative du pic du VEMS par rapport au placebo dans les 4 premières heures après la dose (différence moyenne de traitement LS 330 ml) (p <0,001).

FEV 1 AUC:

Ultibro Breezhaler a augmenté le VEMS- 1 à12 après l’administration du VEMS (paramètre principal) de 140 ml à 26 semaines (p <0,001) comparativement au fluticasone / salmétérol.

Résultats symptomatiques

Essoufflement:

Ultibro Breezhaler réduit statistiquement de manière significative l’essoufflement évalué par l’indice de dyspnée de transition (TDI); elle a démontré une amélioration statistiquement significative du score focal TDI à la semaine 26 comparé au placebo (différence de traitement moyenne LS 1,09, p <0,001), tiotropium (différence moyenne de traitement LS 0,51, p = 0,007) et fluticasone / salmétérol (différence moyenne de traitement LS 0,76, p = 0,003). Les améliorations par rapport à l’indacatérol et au glycopyrronium étaient de 0,26 et 0,21, respectivement.

Un pourcentage statistiquement significativement plus élevé de patients recevant Ultibro Breezhaler a répondu avec une amélioration de 1 point ou plus du score focal TDI à la semaine 26 par rapport au placebo (68,1% et 57,5% respectivement, p = 0,004). Une proportion plus élevée de patients a présenté une réponse cliniquement significative à la semaine 26 sur Ultibro Breezhaler par rapport au tiotropium (68,1% Ultibro Breezhaler contre 59,2% tiotropium, p = 0,016) et fluticasone / salmétérol (65,1% Ultibro Breezhaler contre 55,5% fluticasone / salmétérol, p = 0,088).

Qualité de vie liée à la santé:

Ultibro Breezhaler a également montré un effet statistiquement significatif sur la qualité de vie liée à la santé, mesuré à l’aide du Questionnaire Respiratoire Saint-Georges (SGRQ) comme indiqué par une réduction du score total SGRQ à 26 semaines par rapport au placebo. p = 0,002) et le tiotropium (différence moyenne de traitement LS -2,13, p = 0,009) et les réductions par rapport à l’indacatérol et au glycopyrronium étaient de -1,09 et -1,18, respectivement. À 64 semaines, la réduction par rapport au tiotropium était statistiquement significative (différence moyenne de traitement LS -2,69, p <0,001). À 52 semaines, la réduction par rapport au fluticasone / salmétérol était statistiquement significative (différence moyenne de traitement LS -1,3, p = 0,003).

Un pourcentage plus élevé de patients recevant Ultibro Breezhaler a répondu avec une amélioration cliniquement significative du score SGRQ (défini comme une diminution d’au moins 4 unités par rapport au départ) à la semaine 26 comparé au placebo (63,7% et 56,6% respectivement, p = 0,088) et au tiotropium (63,7% Ultibro Breezhaler vs 56,4% tiotropium, p = 0,047), à la semaine 64 comparé au glycopyrronium et au tiotropium (57,3% Ultibro Breezhaler contre 51,8% glycopyrronium, p = 0,055, contre 50,8% tiotropium, p = 0,051, respectivement), et à la semaine 52 comparé au fluticasone / salmétérol (49,2% Ultibro Breezhaler vs 43,7% fluticasone / salmétérol, odds ratio: 1,30, p <0,001).

Activités quotidiennes

Ultibro Breezhaler a démontré une amélioration statistiquement supérieure par rapport au tiotropium dans le pourcentage de «jours pouvant accomplir les activités quotidiennes habituelles» sur 26 semaines (différence moyenne de traitement LS 8,45%, p <0,001). À la semaine 64, Ultibro Breezhaler a montré une amélioration numérique par rapport au glycopyrronium (différence de traitement moyenne de LS de 1,95%, p = 0,175) et une amélioration statistique par rapport au tiotropium (différence de traitement moyenne de 4,96%, p = 0,001).

Exacerbations de la MPOC

Dans une étude de 64 semaines comparant Ultibro Breezhaler (n = 729), glycopyrronium (n = 739) et tiotropium (n = 737), Ultibro Breezhaler a réduit le taux annualisé d’exacerbations modérées ou sévères de MPOC de 12% par rapport au glycopyrronium (p = 0,038) et de 10% par rapport au tiotropium (p = 0,096). Le nombre d’exacerbations / années-patients de BPCO modérées ou sévères était de 0,94 pour Ultibro Breezhaler (812 événements), de 1,07 pour le glycopyrronium (900 événements) et de 1,06 pour le tiotropium (898 événements). Ultibro Breezhaler a également réduit de manière statistiquement significative le taux annualisé de toutes les exacerbations de MPOC (légère, modérée ou sévère) de 15% par rapport au glycopyrronium (p = 0,001) et de 14% par rapport au tiotropium (p = 0,002). Le nombre de toutes les exacerbations / années-patients de MPOC était de 3,34 pour Ultibro Breezhaler (2 893 événements), de 3,92 pour le glycopyrronium (3 294 événements) et de 3,89 pour le tiotropium (3 301 événements).

Dans l’étude de 52 semaines comparant Ultibro Breezhaler (n = 1 675) et fluticasone / salmétérol (n = 1 679), Ultibro Breezhaler a atteint l’objectif principal de non-infériorité de toutes les exacerbations de MPOC (légère, modérée ou sévère) par rapport à fluticasone / salmétérol. Le nombre de toutes les exacerbations / années-patients de MPOC était de 3,59 pour Ultibro Breezhaler (4 531 événements) et de 4,03 pour le fluticasone / salmétérol (4 969 événements). Ultibro Breezhaler a également montré une supériorité dans la réduction du taux annualisé de toutes les exacerbations de 11% par rapport au fluticasone / salmétérol (p = 0,003).

Par rapport au fluticasone / salmétérol, Ultibro Breezhaler a réduit le taux annualisé des exacerbations modérées ou sévères de 17% (p <0,001) et des exacerbations sévères (nécessitant une hospitalisation) de 13% (statistiquement non significatif, p = 0,231). Le nombre d’exacerbations / d’années-patients de MPOC modérées ou sévères était de 0,98 pour Ultibro Breezhaler (1 265 événements) et de 1,19 pour le fluticasone / salmétérol (1 452 événements). Ultibro Breezhaler a prolongé le temps jusqu’à la première exacerbation modérée ou sévère avec une réduction de 22% du risque d’exacerbation (p <0,001) et un délai prolongé jusqu’à la première exacerbation sévère avec une réduction de 19% du risque d’exacerbation (p = 0,046).

L’incidence de la pneumonie était de 3,2% dans le bras Ultibro Breezhaler comparé à 4,8% dans le bras fluticasone / salmétérol (p = 0,017). Ultibro Breezhaler a prolongé le délai jusqu’à la première pneumonie par rapport au fluticasone / salmétérol (p = 0,013).

Dans une autre étude comparant Ultibro Breezhaler (n = 258) et fluticasone / salmétérol (n = 264), pendant 26 semaines, le nombre d’exacerbations / années-patients de MPOC modérée ou sévère était de 0,15 contre 0,18 (18 événements contre 22 événements), respectivement (p = 0,512), et le nombre de toutes les exacerbations de MPOC / patients-années (légère, modérée ou sévère) était de 0,72 contre 0,94 (86 événements contre 113 événements), respectivement (p = 0,098).

Utilisation de médicaments de secours

Ultibro Breezhaler a statistiquement réduit l’utilisation de médicaments de secours (salbutamol) de 0,96 bouffée par jour (p <0,001) par rapport au placebo, 0,54 bouffée par jour (p <0,001) par rapport au tiotropium et 0,39 bouffée par jour (p <0,001). = 0,019) par rapport à la fluticasone / salmétérol. Sur 64 semaines, cette réduction était de 0,76 bouffée par jour (p <0,001) par rapport au tiotropium. En 52 semaines, Ultibro Breezhaler a réduit l’utilisation de médicaments de secours de 0,25 bouffée par jour par rapport au fluticasone / salmétérol (p <0,001).

Tolérance à l’exercice

Ultibro Breezhaler, dosé le matin, réduisait l’hyperinflation dynamique et améliorait le temps pendant lequel l’exercice pouvait être maintenu dès la première dose. Le premier jour du traitement, la capacité inspiratoire sous l’effort a été significativement améliorée (différence moyenne de traitement de LS 250 ml, p <0,001) comparée au placebo. Après trois semaines de traitement, l’amélioration de la capacité inspiratoire avec Ultibro Breezhaler était plus importante (différence de traitement LS moyenne 320 ml, p <0,001) et le temps d’endurance augmentait (différence moyenne de traitement LS 59,5 secondes, p = 0,006) par rapport au placebo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées avec Ultibro Breezhaler dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Ultibro Breezhaler

Après l’inhalation d’Ultibro Breezhaler, le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales d’indacatérol et de glycopyrronium était d’environ 15 minutes et 5 minutes, respectivement.

Sur la base des données de performance in vitro , la dose d’indacatérol administrée aux poumons devrait être similaire pour Ultibro Breezhaler et indacatérol en monothérapie. L’exposition à l’indacatérol à l’état d’équilibre après l’inhalation d’Ultibro Breezhaler était similaire ou légèrement inférieure à l’exposition systémique après l’inhalation de l’indacatérol en monothérapie.

Après l’inhalation d’Ultibro Breezhaler, la biodisponibilité absolue de l’indacatérol a été estimée entre 61 et 85% de la dose délivrée, et celle du glycopyrronium était d’environ 47% de la dose administrée.

L’exposition au glycopyrronium à l’état d’équilibre après l’inhalation de Ultibro Breezhaler était similaire à l’exposition systémique après l’inhalation du glycopyrronium en monothérapie.

Indacatérol

Les concentrations d’indacatérol à l’état d’équilibre ont été atteintes dans les 12 à 15 jours suivant l’administration une fois par jour. Le rapport d’accumulation moyen de l’indacatérol, soit l’ASC, sur l’intervalle posologique de 24 heures, au jour 14 ou au jour 15, était de 2,9 à 3,8 pour les doses inhalées une fois par jour entre 60 μg et 480 μg (dose administrée ).

Glycopyrronium

Chez les patients atteints de BPCO, l’état d’équilibre pharmacocinétique du glycopyrronium a été atteint dans la semaine suivant le début du traitement. Les concentrations plasmatiques moyennes maximales et minimales du glycopyrronium à l’état d’équilibre au régime posologique uniquotidien recommandé étaient de 166 picogrammes / ml et de 8 picogrammes / ml, respectivement. L’exposition à l’état d’équilibre au glycopyrronium (ASC pendant l’intervalle posologique de 24 heures) était d’environ 1,4 à 1,7 fois plus élevée qu’après la première dose.

Distribution

Indacatérol

Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution de l’indacatérol pendant la phase d’élimination terminale était de 2557 litres, ce qui indique une distribution étendue. La liaison in vitro du sérum humain et des protéines plasmatiques était d’environ 95%.

Glycopyrronium

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du glycopyrronium à l’état d’équilibre était de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale était de 376 litres. Le volume apparent de distribution dans la phase terminale après l’inhalation était presque 20 fois plus grand, ce qui reflète l’élimination beaucoup plus lente après l’inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 38% à 41% à des concentrations de 1 à 10 nanogrammes / ml.

Biotransformation

Indacatérol

Après administration orale d’indacatérol radiomarqué dans une étude ADME humaine (absorption, distribution, métabolisme, excrétion), l’indacatérol inchangé était le principal composant du sérum, représentant environ un tiers de l’ASC totale liée au médicament sur 24 heures. Un dérivé hydroxylé était le métabolite le plus important dans le sérum. Les O-glucuronides phénoliques de l’indacatérol et de l’indacatérol hydroxylé étaient d’autres métabolites importants. Un diastéréoisomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide d’indacatérol et des produits C- et N-désalkylés ont été identifiés comme métabolites supplémentaires.

In vitro, l’isoforme UGT1A1 est un contributeur majeur à la clairance métabolique de l’indacatérol. Cependant, comme le montre une étude clinique menée auprès de populations présentant différents génotypes d’UGT1A1, l’exposition systémique à l’indacatérol n’est pas significativement affectée par le génotype UGT1A1.

Des métabolites oxydatifs ont été trouvés dans des incubations avec CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l’isoenzyme prédominante responsable de l’hydroxylation de l’indacatérol. Des études in vitro ont en outre indiqué que l’indacatérol est un substrat de faible affinité pour la pompe d’efflux P-gp.

Glycopyrronium

Les études de métabolisme in vitro ont montré des voies métaboliques constantes pour le bromure de glycopyrronium entre les animaux et les humains. Une hydroxylation résultant en une variété de métabolites mono- et bis-hydroxylés et une hydrolyse directe entraînant la formation d’un dérivé d’acide carboxylique (M9) ont été observées. In vivo , M9 est formé à partir de la fraction de dose avalée de bromure de glycopyrronium inhalé. Des glucuroconjugués et / ou des sulfoconjugués de glycopyrronium ont été retrouvés dans l’urine d’humains après une inhalation répétée, représentant environ 3% de la dose administrée.

Les isoenzymes CYP multiples contribuent à la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L’inhibition ou l’induction du métabolisme du glycopyrronium ne devrait pas entraîner de changement significatif de l’exposition systémique à la substance active.

Des études d’inhibition in vitro ont démontré que le bromure de glycopyrronium n’a pas la capacité d’inhiber CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5, les transporteurs d’efflux MDR1, MRP2 ou MXR et les transporteurs d’absorption OCT1 ou OCT2. Les études d’induction enzymatique in vitro n’ont pas indiqué d’induction cliniquement pertinente par le bromure de glycopyrronium pour l’une quelconque des isoenzymes du cytochrome P450 testées ou pour l’UGT1A1 et les transporteurs MDR1 et MRP2.

Élimination

Indacatérol

Dans les études cliniques, la quantité d’indacatérol excrété sous forme inchangée dans l’urine était généralement inférieure à 2,5% de la dose administrée. La clairance rénale de l’indacatérol était en moyenne comprise entre 0,46 et 1,2 litre / heure. En comparaison avec la clairance sérique de l’indacatérol de 23,3 litres / heure, il est évident que la clairance rénale joue un rôle mineur (environ 2 à 5% de la clairance systémique) dans l’élimination de l’indacatérol systémique.

Dans une étude ADME humaine, l’indacatérol administré par voie orale a été excrété dans les fèces humaines principalement sous forme de substance mère inchangée (54% de la dose) et, dans une moindre mesure, de métabolites indacatérol hydroxylés (23% de la dose).

Les concentrations sériques d’indacatérol ont diminué de façon multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne allant de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l’accumulation d’indacatérol après des doses répétées, variait de 40 à 52 heures, ce qui concorde avec l’état observé jusqu’à l’équilibre d’environ 12 à 15 jours.

Glycopyrronium

Après administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [3H], l’excrétion urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures représente 85% de la dose. Un autre 5% de la dose a été trouvé dans la bile.

L’élimination rénale du médicament parent représente environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible sur le plan systémique, tandis que la clairance non rénale représente environ 30 à 40%. La clairance biliaire contribue à la clairance non rénale, mais on pense que la majorité de la clairance non rénale est due au métabolisme.

La clairance rénale moyenne du glycopyrronium après inhalation était de l’ordre de 17,4 et 24,4 litres / h. La sécrétion tubulaire active contribue à l’élimination rénale du glycopyrronium. Jusqu’à 23% de la dose administrée a été trouvée dans l’urine comme médicament parent.

Les concentrations plasmatiques de glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d’élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après l’inhalation (33 à 57 heures) qu’après l’administration intraveineuse (6,2 heures) et orale (2,8 heures). Le schéma d’élimination suggère une absorption pulmonaire soutenue et / ou un transfert de glycopyrronium dans la circulation systémique à et au-delà de 24 h après l’inhalation.

Linéarité / non-linéarité

Indacatérol

L’exposition systémique à l’indacatérol a augmenté avec l’augmentation de la dose (délivrée) (120 μg à 480 μg) d’une manière proportionnelle à la dose.

Glycopyrronium

Chez les patients atteints de MPOC, l’exposition systémique et l’excrétion urinaire totale de glycopyrronium à l’état d’équilibre pharmacocinétique ont augmenté environ proportionnellement à la dose (administrée) de 44 à 176 μg.

Populations spéciales

Ultibro Breezhaler

Une analyse pharmacocinétique de population de données chez des patients atteints de MPOC après l’inhalation d’Ultibro Breezhaler n’a indiqué aucun effet significatif de l’âge, du sexe et du poids corporel (maigre) sur l’exposition systémique à l’indacatérol et au glycopyrronium. Le poids corporel maigre (qui est une fonction du poids et de la taille) a été identifié comme une covariable. Une corrélation négative entre l’exposition systémique et le poids corporel maigre (ou le poids corporel) a été observée; cependant, aucun ajustement de la dose n’est recommandé en raison de l’ampleur du changement ou de la précision prédictive du poids corporel maigre.

L’état tabagique et le VEMS de base n’ont pas eu d’effet apparent sur l’exposition systémique à l’indacatérol et au glycopyrronium après l’inhalation d’Ultibro Breezhaler.

Indacatérol

Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu’il n’y a pas d’effet cliniquement significatif de l’âge (adultes jusqu’à 88 ans), du sexe, du poids (32-168 kg) ou de la race sur la pharmacocinétique de l’indacatérol. Il n’a pas suggéré de différence entre les sous-groupes ethniques dans cette population.

Glycopyrronium

Une analyse pharmacocinétique de population de données chez des patients atteints de BPCO a identifié le poids corporel et l’âge comme des facteurs contribuant à la variabilité inter-patient dans l’exposition systémique. Glycopyrronium à la dose recommandée peut être utilisé en toute sécurité dans tous les groupes d’âge et de poids corporel.

Le sexe, le tabagisme et le VEMS de base n’ont pas eu d’effet apparent sur l’exposition systémique.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Ultibro Breezhaler:

Basé sur les caractéristiques pharmacocinétiques cliniques de ses composants en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée. Aucune donnée n’est disponible pour les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

Indacatérol:

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée n’ont présenté aucun changement significatif de la Cmax ou de l’ASC de l’indacatérol, pas plus que la liaison protéique entre les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et leurs témoins sains. Des études chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique grave n’ont pas été réalisées.

Glycopyrronium:

Des études cliniques n’ont pas été menées chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale. L’altération du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas entraîner une augmentation cliniquement significative de l’exposition systémique.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Ultibro Breezhaler:

Basé sur les caractéristiques pharmacocinétiques cliniques de ses composants en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, Ultibro Breezhaler doit être utilisé uniquement si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel.

Indacatérol:

En raison de la très faible contribution de la voie urinaire à l’élimination totale du maléate d’indacatérol dans l’organisme, aucune étude n’a été réalisée chez les insuffisants rénaux.

Glycopyrronium:

L’insuffisance rénale a un impact sur l’exposition systémique au bromure de glycopyrronium. Une augmentation moyenne modérée de l’exposition systémique totale (ASC) jusqu’à 1,4 fois a été observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère et modérée et jusqu’à 2,2 fois chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale. Chez les patients atteints de MPOC présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé, DFGe ≥ 30 ml / min / 1,73 m 2 ), le bromure de glycopyrronium peut être utilisé à la dose recommandée.

Ethnicité

Ultibro Breezhaler:

Il n’y avait pas de différences majeures dans l’exposition systémique totale (AUC) pour les deux composés entre les sujets japonais et caucasiens. Des données pharmacocinétiques insuffisantes sont disponibles pour d’autres ethnies ou races.

Indacatérol:

Aucune différence entre les sous-groupes ethniques n’a été identifiée. Une expérience de traitement limitée est disponible pour la population noire.

Glycopyrronium:

Il n’y avait pas de différences majeures dans l’exposition systémique totale (AUC) entre les sujets japonais et caucasiens. Des données pharmacocinétiques insuffisantes sont disponibles pour d’autres ethnies ou races.

5.3 Données de sécurité précliniques

Ultibro Breezhaler

Les études précliniques comprenaient des évaluations pharmacologiques de sécurité in vitro et in vivo , des études de toxicité par inhalation à doses répétées chez le rat et le chien et une étude sur le développement embryonnaire et fœtal par inhalation chez le rat.

Des rythmes cardiaques accrus ont été observés chez les chiens à toutes les doses d’Ultibro Breezhaler et à chaque composante de monothérapie. Les effets sur la fréquence cardiaque d’Ultibro Breezhaler ont augmenté en amplitude et en durée par rapport aux changements observés pour chaque composant seul, ce qui correspond à une réponse additive. Un raccourcissement des intervalles d’électrocardiographie et une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique étaient également apparents. L’indacatérol administré aux chiens seuls ou à Ultibro Breezhaler était associé à une incidence et à une gravité similaires des lésions myocardiques. Les expositions systémiques (ASC) à la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les lésions myocardiques étaient 64 et 59 fois plus élevées que chez les humains, respectivement pour chaque composant.

Aucun effet sur l’embryon ou le fœtus n’a été observé à n’importe quel niveau de dose d’Ultibro Breezhaler au cours d’une étude de développement embryo-fœtal chez le rat. L’exposition systémique (ASC) à la dose sans effet nocif observé (DSENO) était 79 et 126 fois plus élevée que chez l’humain, respectivement pour l’indacatérol et le glycopyrronium.

Indacatérol

Les effets sur le système cardiovasculaire attribuables aux propriétés bêta 2 -agonistes de l’indacatérol comprenaient la tachycardie, les arythmies et les lésions myocardiques chez les chiens. Une légère irritation de la cavité nasale et du larynx a été observée chez les rongeurs. Toutes ces découvertes sont survenues à des expositions suffisamment supérieures à celles anticipées chez l’homme.

Bien que l’indacatérol n’ait pas affecté les performances reproductrices générales dans une étude de fertilité chez le rat, une diminution du nombre de descendants F 1 gravides a été observée chez les rats péri et post-développement à une exposition 14 fois plus élevée que chez les humains traités à l’indacatérol. L’indacatérol et ses métabolites se sont rapidement transférés dans le lait des rates en lactation. L’indacatérol n’était ni embryotoxique ni tératogène chez le rat ou le lapin.

Les études de génotoxicité n’ont révélé aucun potentiel mutagène ou clastogène. La cancérogénicité a été évaluée dans le cadre d’une étude de deux ans chez le rat et d’une étude de six mois chez la souris transgénique. L’incidence accrue du léiomyome ovarien bénin et de l’hyperplasie focale du muscle lisse de l’ovaire chez les rats concordait avec les résultats similaires signalés pour d’autres agonistes bêta 2 -adrénergiques. Aucune preuve de cancérogénicité n’a été observée chez les souris. L’exposition systémique (ASC) chez les rats et les souris aux concentrations sans effet nocif observé dans ces études était respectivement au moins 7 et 49 fois plus élevée que chez les humains traités par l’indacatérol une fois par jour à la dose thérapeutique maximale recommandée .

Glycopyrronium

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les effets attribuables aux propriétés antagonistes des récepteurs muscariniques du bromure de glycopyrronium comprenaient des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez les chiens, des opacités des lentilles chez les rats et des changements réversibles associés à la réduction des sécrétions glandulaires chez les rats et les chiens. Des irritations légères ou des modifications adaptatives des voies respiratoires ont été observées chez le rat. Toutes ces découvertes sont survenues à des expositions suffisamment supérieures à celles anticipées chez l’homme.

Le glycopyrronium n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin après administration par inhalation. La fertilité et le développement pré- et post-natal n’ont pas été affectés chez les rats. Le bromure de glycopyrronium et ses métabolites n’ont pas significativement traversé la barrière placentaire des souris, des lapins et des chiens gravides. Le bromure de glycopyrronium (y compris ses métabolites) a été excrété dans le lait des rates allaitantes et a atteint des concentrations jusqu’à 10 fois plus élevées dans le lait que dans le sang de la mère.

Les études de génotoxicité n’ont révélé aucun potentiel mutagène ou clastogène pour le bromure de glycopyrronium. Les études de cancérogénicité chez les souris transgéniques administrées par voie orale et chez les rats administrés par inhalation n’ont révélé aucune cancérogénicité à l’exposition systémique (ASC) environ 53 fois plus élevée chez les souris et 75 fois plus élevée chez les rats que la dose maximale recommandée une fois par jour chez l’humain.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

L’inhalateur dans chaque emballage doit être éliminé après que toutes les capsules de ce conditionnement ont été utilisées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Les capsules doivent toujours être conservées dans la plaquette thermoformée d’origine afin de les protéger de l’humidité et doivent être retirées immédiatement avant utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ultibro Breezhaler est un inhalateur à dose unique. Le corps et le bouchon de l’inhalateur sont en acrylonitrile butadiène styrène, les boutons poussoirs sont en méthacrylate de méthyle acrylonitrile butadiène styrène. Les aiguilles et les ressorts sont fabriqués en acier inoxydable.

PA / Alu / PVC – Plaquette alvéolaire perforée en Alu. Chaque blister contient 6 ou 10 gélules.

Emballage individuel contenant des gélules de 6×1, 10×1, 12×1, 30×1 ou 90×1, avec 1 inhalateur.

Multipacks contenant 96 (4 paquets de 24×1) gélules et 4 inhalateurs.

Multipacks contenant 150 (15 paquets de 10×1) gélules et 15 inhalateurs.

Multipacks contenant 150 (25 paquets de 6×1) gélules et 25 inhalateurs.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

L’inhalateur fourni avec chaque nouvelle prescription doit être utilisé. L’inhalateur dans chaque emballage doit être éliminé après que toutes les capsules de ce conditionnement ont été utilisées.

Instructions pour la manipulation et l’utilisation

Comment utiliser votre inhalateur

Retirez le bouchon.

Inhalateur ouvert:

Tenez fermement la base de l’inhalateur et inclinez l’embout buccal. Cela ouvre l’inhalateur.

Préparer la capsule:

Séparer l’une des ampoules de la carte blister en déchirant le long de la perforation.

Prenez une ampoule et peler le dos protecteur pour exposer la capsule.

Ne pas pousser la capsule dans une feuille.

Enlever une capsule:

Les capsules doivent toujours être conservées dans le blister et retirées seulement immédiatement avant utilisation.

Avec les mains sèches, retirer la capsule de la plaquette thermoformée.

N’avalez pas la capsule.

Insérer la capsule:

Placez la capsule dans la chambre de la capsule.

Ne placez jamais une capsule directement dans l’embouchure.

Fermez l’inhalateur:

Fermez l’inhalateur jusqu’à ce que vous entendiez un ” clic “.

Pierce la capsule:

• Tenez l’inhalateur droit avec l’embout buccal vers le haut.

• Percez la capsule en appuyant fermement sur les deux boutons latéraux en même temps. Faites ceci seulement une fois.

• Vous devriez entendre un « clic » lorsque la capsule est percée.

Relâchez complètement les boutons latéraux.

Expirer:

Avant de placer l’embout buccal dans votre bouche, expirez complètement.

Ne soufflez pas dans l’embouchure.

Inspirez le médicament:

Pour respirer profondément le médicament dans vos voies respiratoires:

• Tenez l’inhalateur comme indiqué sur l’image. Les boutons latéraux doivent être orientés vers la gauche et la droite. N’appuyez pas sur les boutons latéraux.

• Placez l’embout buccal dans votre bouche et fermez vos lèvres fermement autour de celui-ci.

• Inspirez rapidement mais régulièrement, aussi profondément que possible. N’appuyez pas sur les boutons latéraux.

Remarque:

Lorsque vous respirez à travers l’inhalateur, la capsule tourne dans la chambre et vous devriez entendre un bruit de vrombissement. Vous éprouverez une saveur douce pendant que le médicament entre dans vos poumons.

Si vous n’entendez pas de bruit vrombissant :

La capsule peut être coincée dans la chambre de capsule. Si ça arrive:

• Ouvrez l’inhalateur et desserrez soigneusement la capsule en tapotant la base de l’inhalateur. N’appuyez pas sur les boutons latéraux.

• Inspirez à nouveau le médicament en répétant les étapes 9 et 10.

Retenir son souffle:

Après avoir inhalé le médicament:

Retenez votre respiration pendant au moins 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que vous le pouvez confortablement tout en prenant l’inhalateur de votre bouche.

• Puis expirez.

• Ouvrez l’inhalateur pour voir s’il reste de la poudre dans la capsule.

S’il reste de la poudre dans la capsule:

• Fermez l’inhalateur.

• Répétez les étapes 9 à 12.

La plupart des gens sont capables de vider la capsule avec une ou deux inhalations.

Information additionnelle

Certaines personnes toussent parfois rapidement après avoir inhalé un médicament. Si vous le faites, ne vous inquiétez pas. Tant que la capsule est vide, vous avez reçu suffisamment de votre médicament.

Après avoir pris votre dose quotidienne d’Ultibro Breezhaler:

• Ouvrez à nouveau l’embout buccal et retirez la capsule vide en la faisant basculer hors de la capsule. Mettez la capsule vide dans vos déchets ménagers.

• Fermez l’inhalateur et replacez le capuchon.

Ne stockez pas de capsules non perforées dans l’inhalateur.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/862 / 001-008

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19 septembre 2013

10. Date de révision du texte

24 octobre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Catégorie juridique

POM