Tygacil 50mg poudre pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Tygacil 50 mg poudre pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon de 5 ml de Tygacil contient 50 mg de tigécycline. Après reconstitution, 1 ml contient 10 mg de tigécycline.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion (poudre pour perfusion).

Gâteau d’orange ou de la poudre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Tygacil est indiqué chez les adultes et chez les enfants dès l’âge de huit ans pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1):

• Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI), à l’exclusion des infections du pied diabétique (voir rubrique 4.4);

• Infections intra-abdominales compliquées (ICIA).

Tygacil ne doit être utilisé que dans les situations où d’autres antibiotiques alternatifs ne sont pas appropriés (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose recommandée pour les adultes est une dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

La durée du traitement doit être fonction de la gravité, du site de l’infection et de la réponse clinique du patient.

Enfants et adolescents (de 8 à 17 ans)

La tigécycline ne doit être utilisée que chez les patients âgés de 8 ans et plus après consultation d’un médecin ayant une expérience appropriée dans la prise en charge des maladies infectieuses.

Enfants âgés de 8 à <12 ans: 1,2 mg / kg de tigécycline toutes les 12 heures par voie intraveineuse jusqu’à une dose maximale de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

Adolescents âgés de 12 à <18 ans: 50 mg de tigécycline toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est justifié chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et Child Pugh B).

Chez les patients (y compris les enfants) atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), la dose de tigécycline doit être réduite de 50%. La dose pour adultes doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures après la dose de charge de 100 mg. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) doivent être traités avec prudence et surveillés en fonction de la réponse au traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Tygacil chez les enfants de moins de 8 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans en raison d’une décoloration des dents (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Méthode d’administration

La tigécycline est administrée uniquement par perfusion intraveineuse pendant 30 à 60 minutes (voir rubriques 4.4 et 6.6). La tigécycline doit être administrée de préférence sur une durée de perfusion de 60 minutes chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.4).

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients hypersensibles aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent être hypersensibles à la tigécycline.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dans les études cliniques sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous, les infections intra-abdominales compliquées, les infections diabétiques du pied, la pneumonie nosocomiale et les études sur les pathogènes résistants, un taux de mortalité numériquement plus élevé a été observé chez les patients traités par tigécycline. le traitement par comparateur. Les causes de ces résultats restent inconnues, mais une efficacité et une sécurité plus faibles que les comparateurs de l’étude ne peuvent être exclues.

Superinfection

Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d’IACA, une cicatrisation altérée de la plaie chirurgicale a été associée à une surinfection. Un patient présentant une altération de la cicatrisation doit être surveillé pour détecter la surinfection (voir rubrique 4.8).

Les patients qui développent des surinfections, en particulier la pneumonie nosocomiale, semblent être associés à de moins bons résultats. Les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement de la surinfection. Si un foyer d’infection autre que cSSTI ou cIAI est identifié après le début du traitement par la tigécycline, il faut envisager d’instaurer une thérapie antibactérienne alternative qui s’est révélée efficace dans le traitement du type spécifique d’infection (s) présente (s).

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, potentiellement mortelles, ont été rapportées avec la tigécycline (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Défaillance hépatique

Des cas de lésions hépatiques avec un profil principalement cholestatique ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par tigécycline, y compris certains cas d’insuffisance hépatique avec issue fatale. Bien qu’une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison des conditions sous-jacentes ou des médicaments concomitants, une éventuelle contribution de la tigécycline doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

Les antibiotiques de la classe des tétracyclines

Les antibiotiques de la classe des glycylcyclines sont structurellement similaires aux antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut avoir des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de la classe des tétracyclines. De telles réactions peuvent inclure une photosensibilité, un pseudotumeur cérébral, une pancréatite et une action anti-anabolique qui a conduit à une augmentation du taux d’azote uréique sanguin, de l’azotémie, de l’acidose et de l’hyperphosphatémie (voir rubrique 4.8).

Pancréatite

Une pancréatite aiguë, qui peut être grave, est survenue (fréquence: rare) en association avec le traitement par tigécycline (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être envisagé chez les patients prenant de la tigécycline qui développent des symptômes cliniques, des signes ou des anomalies de laboratoire suggérant une pancréatite aiguë. La plupart des cas rapportés se sont développés après au moins une semaine de traitement. Des cas ont été rapportés chez des patients sans facteurs de risque connus de pancréatite. Les patients s’améliorent généralement après l’arrêt de la tigécycline. Il faudrait envisager la cessation du traitement par la tigécycline dans les cas suspects de pancréatite.

Les maladies sous-jacentes

L’expérience de l’utilisation de la tigécycline pour le traitement des infections chez les patients atteints de maladies sous-jacentes sévères est limitée.

Dans les essais cliniques menés sur des patients traités par tigécycline, le type d’infection le plus courant était la cellulite (58,6%), suivie d’abcès majeurs (24,9%). Les patients avec une maladie sous-jacente grave, tels que ceux qui étaient immunodéprimés, les patients avec des infections à ulcère de décubitus, ou les patients qui avaient des infections nécessitant plus de 14 jours de traitement (par exemple, fasciite nécrosante), n’ont pas été inclus. Un nombre limité de patients ont été inclus avec des facteurs co-morbides tels que le diabète (25,8%), la maladie vasculaire périphérique (10,4%), la toxicomanie par voie intraveineuse (4,0%) et l’infection VIH-positive (1,2%). Une expérience limitée est également disponible dans le traitement des patients atteints de bactériémie concomitante (3,4%). Par conséquent, la prudence est recommandée lors du traitement de tels patients. Les résultats d’une vaste étude chez des patients atteints d’une infection du pied diabétique ont montré que la tigécycline était moins efficace que le comparateur, par conséquent, la tigécycline n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.1).

Dans les essais cliniques menés en association avec la tigécycline, le type d’infection le plus courant était l’appendicite compliquée (50,3%), suivie par d’autres diagnostics moins fréquents tels que cholécystite compliquée (9,6%), perforation de l’intestin (9,6%), -abcès abdominal (8,7%), perforation de l’ulcère gastrique ou duodénal (8,3%), péritonite (6,2%) et diverticulite compliquée (6,0%). Parmi ces patients, 77,8% avaient une péritonite chirurgicale apparente. Il y avait un nombre limité de patients avec une maladie sous-jacente grave tels que les patients immunodéprimés, les patients avec des scores APACHE II> 15 (3,3%), ou avec des abcès intra-abdominaux multiples apparents chirurgicalement (11,4%). Une expérience limitée est également disponible dans le traitement des patients atteints de bactériémie concomitante (5,6%). Par conséquent, la prudence est recommandée lors du traitement de tels patients.

L’utilisation d’un traitement antibactérien combiné doit être envisagée lorsque la tigécycline doit être administrée à des patients gravement atteints de cIAI suite à une perforation intestinale cliniquement apparente ou à un début de septicémie ou de choc septique (voir rubrique 4.8).

L’effet de la cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n’a pas été correctement établi. L’excrétion biliaire représente environ 50% de l’excrétion totale de tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.

Le temps de prothrombine ou un autre test d’anticoagulation approprié doit être utilisé pour surveiller les patients si la tigécycline est administrée avec des anticoagulants (voir rubrique 4.5).

La colite pseudomembraneuse a été rapportée avec presque tous les agents antibactériens et sa gravité peut aller de légère à menaçante pour la vie. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l’administration de tout agent antibactérien (voir rubrique 4.8).

L’utilisation de la tigécycline peut entraîner une prolifération d’organismes non sensibles, y compris des champignons. Les patients doivent être surveillés attentivement pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’études chez la rate avec la tigécycline ont montré une décoloration osseuse. La tigécycline peut être associée à une décoloration permanente des dents chez l’homme si elle est utilisée pendant le développement de la dent (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

L’expérience clinique de l’utilisation de la tigécycline pour le traitement des infections chez les enfants de 8 ans et plus est très limitée (voir rubriques 4.8 et 5.1). Par conséquent, l’utilisation chez les enfants devrait être limitée aux situations cliniques où aucun traitement antibactérien alternatif n’est disponible.

Les nausées et les vomissements sont des réactions indésirables très fréquentes chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.8). Une attention particulière doit être accordée à la déshydratation possible. La tigécycline doit être administrée de préférence sur une durée de perfusion de 60 minutes chez les patients pédiatriques.

La douleur abdominale est fréquemment rapportée chez les enfants comme chez les adultes. La douleur abdominale peut indiquer une pancréatite. Si une pancréatite se développe, le traitement par tigécycline doit être arrêté.

Les tests de la fonction hépatique, les paramètres de la coagulation, les paramètres hématologiques, l’amylase et la lipase doivent être surveillés avant l’instauration du traitement par la tigécycline et régulièrement pendant le traitement.

Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du manque de données d’innocuité et d’efficacité dans ce groupe d’âge et parce que la tigécycline peut être associée à une décoloration permanente des dents (voir rubriques 4.2 et 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

L’administration concomitante de tigécycline et de warfarine (25 mg en dose unique) à des sujets sains a entraîné une diminution de 40% et 23% de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine et une augmentation de l’ASC de 68% et 29% respectivement . Le mécanisme de cette interaction n’est toujours pas élucidé. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction peut entraîner des modifications significatives de l’INR. Cependant, comme la tigécycline peut prolonger le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine partielle activée (TCA), les tests de coagulation pertinents doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est co-administrée avec des anticoagulants (voir rubrique 4.4). La warfarine n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de la tigécycline.

La tigécycline n’est pas largement métabolisée. Par conséquent, la clairance de la tigécycline ne devrait pas être affectée par des substances actives qui inhibent ou induisent l’activité des isoformes du CYP450. In vitro , la tigécycline n’est ni un inhibiteur compétitif ni un inhibiteur irréversible des enzymes du CYP450 (voir rubrique 5.2).

La tigécycline à la dose recommandée n’a pas modifié la vitesse ou l’étendue de l’absorption, ni la clairance de la digoxine (0,5 mg suivie de 0,25 mg par jour) chez les adultes en bonne santé. La digoxine n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée avec de la digoxine.

Dans des études in vitro , aucun antagonisme n’a été observé entre la tigécycline et d’autres classes d’antibiotiques couramment utilisées.

L’utilisation concomitante d’antibiotiques et de contraceptifs oraux peut rendre les contraceptifs oraux moins efficaces.

Basé sur une étude in vitro, la tigécycline est un substrat de la P-gp. La co-administration d’inhibiteurs de la P-gp (par exemple, le kétoconazole ou la cyclosporine) ou d’inducteurs de la P-gp (par exemple, la rifampicine) pourrait affecter la pharmacocinétique de la tigécycline (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de la tigécycline chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Comme elle est connue pour les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut également induire des défauts dentaires permanents (décoloration et défauts de l’émail) et retarder les processus d’ossification chez les fœtus, exposés in utero pendant la dernière moitié de la gestation et chez les enfants de moins de huit ans. à l’enrichissement en tissus à fort taux de renouvellement de calcium et à la formation de complexes de chélate de calcium (voir rubrique 4.4). La tigécycline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par la tigécycline.

Allaitement maternel

On ignore si la tigécycline / ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de la tigécycline / métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir du traitement par tigécycline doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

La tigécycline n’a pas affecté l’accouplement ou la fertilité chez les rats à des expositions allant jusqu’à 4,7 fois la dose quotidienne chez l’humain d’après l’ASC. Chez les rats femelles, il n’y a eu aucun effet lié aux composés sur les ovaires ou les cycles de l’œstrus à des expositions jusqu’à 4,7 fois la dose quotidienne chez l’humain basée sur l’ASC.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des étourdissements peuvent survenir, ce qui peut avoir un effet sur la conduite et l’utilisation des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le nombre total de patients traités par cSSTI et cIAI traités à la tigécycline dans les études cliniques de phase 3 et 4 était de 2 393.

Dans les essais cliniques, les réactions indésirables émergentes les plus fréquentes liées au médicament étaient des nausées réversibles (21%) et des vomissements (13%), habituellement survenant tôt (les jours 1 et 2 du traitement) et de sévérité légère ou modérée.

Les effets indésirables rapportés avec la tigécycline, y compris les essais cliniques et l’expérience post-commercialisation, sont présentés ci-dessous.

Liste tabulée des effets indésirables

System Organ Class

très commun

≥ 1/10

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/1000 à <1/100

Fréquence non connue

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

septicémie / choc septique, pneumonie, abcès, infections

Troubles du système sanguin et lymphatique

temps de thromboplastine partielle activée prolongée (aPTT), temps de prothrombine prolongé (PT)

thrombocytopénie, augmentation du rapport international normalisé (INR)

hypofibrinogénémie

Troubles du système immunitaire

réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes * (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypoglycémie, hypoprotéinémie

Troubles du système nerveux

vertiges

Troubles vasculaires

phlébite

thrombophlébite

Problèmes gastro-intestinaux

nausée, vomissement, diarrhée

douleur abdominale, dyspepsie, anorexie

pancréatite aiguë (voir rubrique 4.4)

Troubles hépatobiliaires

élévation de l’aspartate aminotransférase (AST) dans le sérum et élévation de l’alanine aminotransférase (ALT) dans le sérum, hyperbilirubinémie

ictère, lésion hépatique, principalement cholestatique

insuffisance hépatique * (voir rubrique 4.4)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

prurit, éruption cutanée

réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

cicatrisation altérée, réaction au point d’injection, maux de tête

inflammation au site d’injection, douleur au site d’injection, œdème au point d’injection, phlébite au site d’injection

Enquêtes

élévation de l’amylase dans le sérum, augmentation de l’azote uréique sanguin (BUN)

* ADR identifié après commercialisation

Description des effets indésirables sélectionnés

Effets de classe d’antibiotique

Colite pseudomembraneuse dont la sévérité peut varier de légère à menaçante pour la vie (voir rubrique 4.4).

Croissance excessive d’organismes non sensibles, y compris les champignons (voir rubrique 4.4).

Effets de classe de tétracycline

Les antibiotiques de la classe des glycylcyclines sont structurellement similaires aux antibiotiques de la classe des tétracyclines. Les effets indésirables de classe Tetracycline peuvent inclure une photosensibilité, un pseudotumeur cérébral, une pancréatite et une action anti-anabolique qui a conduit à une augmentation du taux d’azote uréique, de l’azotémie, de l’acidose et de l’hyperphosphatémie (voir rubrique 4.4).

La tigécycline peut être associée à une décoloration permanente des dents si elle est utilisée pendant le développement de la dent (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques de phase 3 et 4 cSSTI et cIAI, les effets indésirables graves liés à l’infection ont été plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par la tigécycline (7,1%) par rapport aux comparateurs (5,3%). Des différences significatives de septicémie / choc septique avec la tigécycline (2,2%) par rapport aux comparateurs (1,1%) ont été observées.

Les anomalies de l’ASAT et de l’ALAT chez les patients traités par la tigécycline ont été rapportées plus fréquemment au cours de la période post-thérapeutique que chez les patients traités par des médicaments de comparaison, qui se sont produits plus souvent sous traitement.

Dans toutes les études de phase 3 et 4 (cSSTI et cIAI), le décès est survenu chez 2,4% (54/2216) des patients recevant de la tigécycline et 1,7% (37/2206) des patients recevant des comparateurs actifs.

Population pédiatrique

Des données d’innocuité très limitées étaient disponibles à partir de deux études pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2). Aucun problème d’innocuité nouveau ou inattendu n’a été observé avec la tigécycline dans ces études.

Dans une étude pharmacocinétique à dose unique et en ouvert, l’innocuité de la tigécycline a été étudiée chez 25 enfants âgés de 8 à 16 ans qui se sont récemment remis d’infections. Le profil d’effets indésirables de la tigécycline chez ces 25 sujets était généralement comparable à celui observé chez les adultes.

L’innocuité de la tigécycline a également été étudiée dans le cadre d’une étude pharmacocinétique ascendante multi-doses en ouvert chez 58 enfants âgés de 8 à 11 ans avec cSSTI (n = 15), IIA (n = 24) ou pneumonie communautaire (n = 19 ). Le profil d’effets indésirables de la tigécycline chez ces 58 sujets était généralement similaire à celui observé chez les adultes, à l’exception des nausées (48,3%), des vomissements (46,6%) et de la lipase élevée dans le sérum (6,9%) que chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage. L’administration intraveineuse de tigécycline à une dose unique de 300 mg pendant 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de l’incidence des nausées et des vomissements. La tigécycline n’est pas éliminée en quantités significatives par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antibactériens à usage systémique, tétracyclines, code ATC: J01AA12.

Mécanisme d’action

La tigécycline, un antibiotique glycylcycline, inhibe la traduction des protéines chez les bactéries en se liant à la sous-unité ribosomale 30S et en bloquant l’entrée des molécules d’ARNt amino-acyle dans le site A du ribosome. Cela empêche l’incorporation de résidus d’acides aminés dans des chaînes peptidiques allongées.

En général, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. À 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline contre Enterococcus spp., Staphylococcus aureus et Escherichia coli .

Mécanisme de résistance

La tigécycline est capable de surmonter les deux principaux mécanismes de résistance à la tétracycline, la protection ribosomique et l’efflux. La résistance croisée entre les isolats résistants à la tigécycline et à la minocycline chez les Enterobacteriaceae due aux pompes d’efflux multi-résistantes (MDR) a été démontrée. Il n’y a pas de résistance croisée entre la tigécycline et la plupart des classes d’antibiotiques.

La tigécycline est vulnérable aux pompes d’efflux multi-drogues codées chromosomiquement de Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Pathogènes de la famille Les protéacées ( Proteus spp., Providencia spp., Et Morganella spp.) Sont généralement moins sensibles à la tigécycline que d’autres membres des Enterobacteriaceae. La diminution de la sensibilité dans les deux groupes a été attribuée à la surexpression de la pompe d’efflux multi-médicaments AcrAB non spécifique. La sensibilité diminuée chez Acinetobacter baumannii a été attribuée à la surexpression de la pompe d’efflux AdeABC.

Points d’arrêt

Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) sont les suivants:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg / L et R> 0,5 mg / L

Streptococcus spp. autres que S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg / L et R> 0,5 mg / L

Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg / L et R> 0,5 mg / L

Enterobacteriaceae S ≤ 1 (^) mg / L et R> 2 mg / L

(^) La tigécycline a diminué l’activité in vitro contre Proteus, Providencia et Morganella spp.

Pour les bactéries anaérobies, il existe des preuves cliniques d’efficacité dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes, mais aucune corrélation entre les valeurs de la CMI, les données PK / PD et les résultats cliniques. Par conséquent, aucun point de rupture pour la susceptibilité n’est donné. Il convient de noter que les distributions de CMI pour les organismes des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent inclure des valeurs supérieures à 2 mg / L de tigécycline.

Les preuves de l’efficacité clinique de la tigécycline contre les entérocoques sont limitées. Cependant, les infections intra-abdominales polymicrobiennes se sont révélées répondre au traitement par la tigécycline dans les essais cliniques.

Susceptibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces, et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement d’infections sévères. Si nécessaire, des conseils d’experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable.

Agent pathogène

Espèces communément sensibles

Aerobes Gram-positifs

Enterococcus spp. †

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae *

Groupe de Streptococcus anginosus * (comprend S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus )

Streptococcus pyogenes *

Groupe de Viridans streptocoques

Aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii *

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca *

Anaérobes

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp. †

Prevotella spp.

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae *

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Anaérobes

Groupe Bacteroides fragilis

Organismes intrinsèquement résistants

Aérobies à Gram négatif

Pseudomonas aeruginosa

* désigne les espèces contre lesquelles on considère que l’activité a été démontrée de façon satisfaisante dans des études cliniques.

† voir la section 5.1, Points d’arrêt ci-dessus.

Électrophysiologie cardiaque

Aucun effet significatif d’une dose intraveineuse unique de 50 mg ou de 200 mg de tigécycline sur l’intervalle QTc n’a été détecté dans une étude QTc randomisée, contrôlée par placebo et contrôlée par un bras actif à quatre bras portant sur 46 sujets sains.

Population pédiatrique

Dans une étude à doses multiples, en ouvert et à doses multiples, on a administré de la tigécycline (0,75, 1 ou 1,25 mg / kg) à 39 enfants âgés de 8 à 11 ans atteints d’IACa ou de cSSTI. Tous les patients ont reçu de la tigécycline par voie intraveineuse pendant un minimum de 3 jours consécutifs, jusqu’à un maximum de 14 jours consécutifs, avec la possibilité de passer à un antibiotique par voie orale le jour 4 ou après.

La guérison clinique a été évaluée entre 10 et 21 jours après l’administration de la dernière dose de traitement. Le résumé de la réponse clinique dans les résultats de population en intention de traiter modifié (mITT) est présenté dans le tableau suivant.

Cure clinique, population mITT

0,75 mg / kg

1 mg / kg

1,25 mg / kg

Indication

n / N (%)

n / N (%)

n / N (%)

cIAI

6/6 (100,0)

3/6 (50,0)

10/12 (83,3)

cSSTI

3/4 (75,0)

5/7 (71,4)

2/4 (50,0)

Global

9/10 (90,0)

8/13 (62,0%)

12/16 (75,0)

Les données d’efficacité ci-dessus doivent être considérées avec prudence car les antibiotiques concomitants ont été autorisés dans cette étude. En outre, le petit nombre de patients devrait également être pris en considération.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La tigécycline est administrée par voie intraveineuse et présente donc une biodisponibilité de 100%.

Distribution

La liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques in vitro se situe entre environ 71% et 89% aux concentrations observées dans les études cliniques (0,1 à 1,0 μg / ml). Des études pharmacocinétiques animales et humaines ont démontré que la tigécycline se répartit facilement dans les tissus.

Chez les rats recevant des doses uniques ou multiples de 14 C-tigécycline, la radioactivité était bien répartie dans la plupart des tissus, l’exposition globale la plus élevée étant observée dans la moelle osseuse, les glandes salivaires, la glande thyroïde, la rate et les reins. Chez les humains, le volume de distribution de la tigécycline à l’état d’équilibre était en moyenne de 500 à 700 L (7 à 9 L / kg), ce qui indique que la tigécycline est largement distribuée au-delà du volume plasmatique et se concentre dans les tissus.

Aucune donnée n’est disponible pour savoir si la tigécycline peut traverser la barrière hémato-encéphalique chez l’homme.

Dans les études pharmacologiques cliniques utilisant la posologie thérapeutique de 100 mg suivie de 50 mg q12h, la Cmax de tigécycline sérique à l’état d’équilibre était de 866 ± 233 ng / ml pour les perfusions de 30 minutes et de 634 ± 97 ng / ml pour les perfusions de 60 minutes. L’ASC 0-12h à l’ état d’ équilibre était de 2349 ± 850 ng • h / ml.

Biotransformation

En moyenne, on estime que moins de 20% de la tigécycline est métabolisée avant l’excrétion. Chez les volontaires sains de sexe masculin, après l’administration de 14 C-tigécycline, la tigécycline inchangée était la matière primaire marquée au 14 C retrouvée dans l’urine et les fèces, mais un glucuronide, un métabolite N-acétyl et un épimère de tigécycline étaient également présents.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la tigécycline n’inhibe pas le métabolisme médié par l’une des 6 isoformes suivantes du cytochrome P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 par inhibition compétitive. De plus, la tigécycline n’a pas montré de dépendance au NADPH dans l’inhibition du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A, ce qui suggère l’absence d’une inhibition par mécanisme de ces enzymes CYP.

Élimination

La récupération de la radioactivité totale dans les fèces et les urines après l’administration de 14 C-tigécycline indique que 59% de la dose est éliminée par excrétion biliaire / fécale et 33% est excrété dans l’urine. Dans l’ensemble, la principale voie d’élimination de la tigécycline est l’excrétion biliaire de la tigécycline inchangée. La glucuronidation et l’excrétion rénale de la tigécycline inchangée sont des voies secondaires.

La clairance totale de la tigécycline est de 24 L / h après perfusion intraveineuse. La clairance rénale est d’environ 13% de la clairance totale. La tigécycline présente une élimination polyexponentielle du sérum avec une demi-vie d’élimination terminale moyenne après des doses multiples de 42 heures bien qu’il existe une forte variabilité interindividuelle.

Des études in vitro utilisant des cellules Caco-2 indiquent que la tigécycline n’inhibe pas le flux de digoxine, suggérant que la tigécycline n’est pas un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp). Cette information in vitro est en accord avec l’absence d’effet de la tigécycline sur la clairance de la digoxine notée dans l’étude d’interaction médicamenteuse in vivo décrite ci-dessus (voir rubrique 4.5).

La tigécycline est un substrat de la P-gp basé sur une étude in vitro utilisant une lignée cellulaire surexprimant la P-gp. La contribution potentielle du transport médié par la P-gp à la disposition in vivo de la tigécycline n’est pas connue. La co-administration d’inhibiteurs de la P-gp (par exemple, le kétoconazole ou la cyclosporine) ou d’inducteurs de la P-gp (par exemple, la rifampicine) pourrait affecter la pharmacocinétique de la tigécycline.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

La disposition pharmacocinétique de la tigécycline en dose unique n’a pas été modifiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Cependant, la clairance systémique de la tigécycline a été réduite de 25% et 55% et la demi-vie de la tigécycline a été prolongée de 23% et 43% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child Pugh B et C) (voir rubrique 4.2 ).

Insuffisance rénale

La disposition pharmacocinétique de la tigécycline en dose unique n’a pas été modifiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 6). En cas d’insuffisance rénale sévère, l’ASC était 30% plus élevée que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

Aucune différence globale de pharmacocinétique n’a été observée entre les sujets âgés en bonne santé et les sujets plus jeunes (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la tigécycline a été étudiée dans deux études. La première étude a inclus des enfants âgés de 8 à 16 ans (n = 24) ayant reçu des doses uniques de tigécycline (0,5, 1 ou 2 mg / kg, jusqu’à une dose maximale de 50 mg, 100 mg et 150 mg, respectivement) administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes. La deuxième étude a été réalisée chez des enfants âgés de 8 à 11 ans ayant reçu plusieurs doses de tigécycline (0,75, 1 ou 1,25 mg / kg jusqu’à une dose maximale de 50 mg) toutes les 12 heures administrées par voie intraveineuse pendant 30 minutes. Aucune dose de charge n’a été administrée dans ces études. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Dose normalisée à 1 mg / kg Moyenne ± SD Tigécycline Cmax et ASC chez les enfants

Âge (année)

N

Cmax (ng / ml)

ASC (ng • h / mL) *

Une seule dose

8 – 11

8

3881 ± 6637

4034 ± 2874

12 – 16

16

8508 ± 11433

7026 ± 4088

Dose multiple

8 – 11

42

1911 ± 3032

2404 ± 1000

* dose unique ASC 0-∞ , dose multiple ASC 0-12h

L’ASC 0-12h cible chez les adultes après la dose recommandée de 100 mg de charge et de 50 mg toutes les 12 heures était d’environ 2500 ng • h / mL.

L’analyse pharmacocinétique de population des deux études a identifié le poids corporel comme une covariable de la clairance de la tigécycline chez les enfants âgés de 8 ans et plus. Un schéma posologique de 1,2 mg / kg de tigécycline toutes les 12 heures (jusqu’à une dose maximale de 50 mg toutes les 12 heures) pour les enfants âgés de 8 à 12 ans et de 50 mg toutes les 12 heures pour les adolescents de 12 à 18 ans entraîner des expositions comparables à celles observées chez les adultes traités avec le schéma posologique approuvé.

Des valeurs de Cmax plus élevées que chez les patients adultes ont été observées chez plusieurs enfants dans ces études. En conséquence, il convient de veiller au taux de perfusion de tigécycline chez les enfants et les adolescents.

Le genre

Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans la clairance de la tigécycline entre les hommes et les femmes. L’ASC était estimée à 20% plus élevée chez les femmes que chez les hommes.

Course

Il n’y avait aucune différence dans la clairance de la tigécycline basée sur la race.

Poids

La clairance, la clairance normalisée selon le poids et l’ASC ne sont pas significativement différentes chez les patients ayant un poids corporel différent, y compris ceux pesant ≥ 125 kg. L’ASC était inférieure de 24% chez les patients pesant ≥ 125 kg. Aucune donnée n’est disponible pour les patients pesant 140 kg et plus.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien, une déplétion / atrophie lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, une diminution des érythrocytes, des réticulocytes, des leucocytes et des plaquettes, associée à une hypocellularité médullaire et des effets indésirables rénaux et gastro-intestinaux ont été observés. à des expositions de 8 et 10 fois la dose quotidienne humaine basée sur l’ASC chez les rats et les chiens, respectivement. Ces altérations se sont avérées réversibles après deux semaines d’administration.

Une décoloration osseuse a été observée chez le rat qui n’était pas réversible après deux semaines d’administration.

Les résultats d’études chez l’animal indiquent que la tigécycline traverse le placenta et se trouve dans les tissus fœtaux. Dans les études de toxicité sur la reproduction, on a observé une diminution de la masse fœtale chez les rats et des lapins (avec des retards associés à l’ossification) et une perte fœtale chez les lapins avec la tigécycline. La tigécycline n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin. La tigécycline n’a pas affecté l’accouplement ou la fertilité chez les rats à des expositions allant jusqu’à 4,7 fois la dose quotidienne chez l’humain d’après l’ASC. Chez les rats femelles, il n’y a eu aucun effet lié aux composés sur les ovaires ou les cycles de l’œstrus à des expositions jusqu’à 4,7 fois la dose quotidienne chez l’humain basée sur l’ASC.

Les résultats d’études chez l’animal utilisant la tigécycline marquée au 14 C indiquent que la tigécycline est excrétée facilement par le lait des rates en lactation. Conformément à la biodisponibilité orale limitée de la tigécycline, il y a peu ou pas d’exposition systémique à la tigécycline chez les nouveau-nés à la suite d’une exposition par le lait maternel.

Des études de durée de vie chez l’animal visant à évaluer le potentiel carcinogène de la tigécycline n’ont pas été réalisées, mais les études de génotoxicité à court terme de la tigécycline ont été négatives.

Bolus administration intraveineuse de la tigécycline a été associée à une réponse histaminique dans les études animales. Ces effets ont été observés à des expositions de 14 et 3 fois la dose quotidienne humaine basée sur l’ASC pour le rat et le chien respectivement.

Aucun signe de photosensibilité n’a été observé chez les rats après l’administration de tigécycline.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Acide hydrochlorique

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Les substances actives suivantes ne doivent pas être administrées simultanément par le même site Y que la tigécycline: amphotéricine B, complexe lipidique amphotéricine B, diazépam, esoméprazole, oméprazole et solutions intraveineuses qui pourraient entraîner une augmentation du pH au-dessus de 7.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Une fois reconstituée et diluée dans le sac ou dans un autre récipient approprié (p. Ex. Une bouteille en verre), la tigécycline doit être utilisée immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

5 ml Flacons en verre transparent de type 1 munis de bouchons en caoutchouc butyl gris et de fermetures à sertir en aluminium. Tygacil est distribué dans un emballage de dix flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La poudre doit être reconstituée avec 5,3 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%), de solution injectable de dextrose 50 mg / ml (5%) ou de solution injectable de Lactated Ringer jusqu’à une concentration de 10 mg / ml. ml de tigécycline. Le flacon doit être agité doucement jusqu’à la dissolution du médicament. Par la suite, 5 ml de la solution reconstituée doivent être immédiatement retirés du flacon et ajoutés à un sac intraveineux de 100 ml pour perfusion ou un autre récipient d’infusion approprié (par exemple une bouteille en verre).

Pour une dose de 100 mg, reconstituer en utilisant deux flacons dans un sac intraveineux de 100 ml ou un autre récipient d’infusion approprié (par exemple, une bouteille en verre). Remarque: Le flacon contient un excès de 6%. Ainsi, 5 ml de solution reconstituée sont équivalents à 50 mg de la substance active. La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange; sinon, la solution devrait être rejetée. Les produits parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler la présence de particules et la décoloration (p. Ex. Vert ou noir) avant l’administration.

La tigécycline doit être administrée par voie intraveineuse au moyen d’une voie spécialisée ou d’un site Y. Si la même ligne intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs substances actives, la ligne doit être rincée avant et après la perfusion de tigécycline avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) ou de dextrose 50 mg / ml (5%). ) solution pour injection. L’injection doit être faite avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et tout autre médicament par cette voie commune (voir rubrique 6.2)

Ce médicament est à usage unique uniquement; Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Les solutions intraveineuses compatibles comprennent: solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%), solution injectable de dextrose à 50 mg / ml (5%) et solution injectable de Lactated Ringer.

Lorsqu’elle est administrée par un site Y, la compatibilité de la tigécycline diluée dans du chlorure de sodium à 0,9% pour injection est démontrée avec les médicaments ou diluants suivants: amikacine, dobutamine, dopamine HCl, gentamicine, halopéridol, lactate de Ringer, lidocaïne HCl, métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline / tazobactam (formulation d’EDTA), chlorure de potassium, propofol, chlorhydrate de ranitidine, théophylline et tobramycine.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/06/336/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 24 avril 2006.

Date du dernier renouvellement: 22 février 2016.

10. Date de révision du texte

06/2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

Réf: TL 16_0