Tybost 150mg comprimé pelliculé


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Tybost 150 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de cobicistat.

Excipient (s) à effet connu

Chaque comprimé contient 59 microgrammes jaune soleil FCF (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé orange, rond, biconvexe, de diamètre 10,3 mm, gravé «GSI» d’un côté de la tablette et de l’autre côté de la tablette.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Tybost est indiqué comme potentialisateur pharmacocinétique de l’atazanavir 300 mg une fois par jour ou du darunavir 800 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement combiné antirétroviral administré aux adultes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH-1). Voir les sections 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Tybost est utilisé en association avec l’atazanavir ou le darunavir; par conséquent, l’atazanavir ou le darunavir Résumé des caractéristiques du produit doit être consulté.

Tybost doit être co-administré avec l’atazanavir ou le darunavir, pris par voie orale, une fois par jour avec de la nourriture.

Les doses de Tybost et de l’inhibiteur de la protéase co-administré, l’atazanavir ou le darunavir, sont présentées au tableau 1.

Tableau 1: Régimes posologiques

Dose de Tybost

Dose d’inhibiteur de la protéase du VIH-1

150 mg une fois par jour

Atazanavir 300 mg une fois par jour

Darunavir 800 mg une fois par jour

Si le patient manque une dose de Tybost dans les 12 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre Tybost avec de la nourriture dès que possible et reprendre son schéma posologique normal en association avec l’atazanavir ou le darunavir. Si un patient manque une dose de Tybost de plus de 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.

Populations spéciales

Personnes âgées

Il n’existe pas de données permettant de recommander une dose aux patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Tybost n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale, y compris ceux qui présentent une insuffisance rénale sévère. Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés et, par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour ces patients.

Il a été démontré que le cobicistat réduit la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Tybost ne doit pas être instauré chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml / min si un agent co-administré (par exemple emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil ou adéfovir) nécessite un ajustement posologique basé sur la clairance de la créatinine. Voir les sections 4.4, 4.8 et 5.2.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de Tybost n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, l’utilisation de Tybost n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du cobicistat chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1). Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Tybost doit être pris par voie orale, une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé ne doit pas être mâché ou écrasé.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration concomitante est contre-indiquée avec des médicaments qui dépendent fortement du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou potentiellement mortels. Par conséquent, Tybost ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui incluent, mais ne sont pas limités à, ce qui suit (voir rubriques 4.4 et 4.5):

• Antagonistes des récepteurs alpha 1-adrénergiques: alfuzosine

• antiarythmiques: amiodarone, quinidine

• dérivés de l’ergot: dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine

• agents de la motilité gastro-intestinale: cisapride

• Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase: lovastatine, simvastatine

• neuroleptiques: pimozide

• Inhibiteurs de la PDE-5: sildénafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

• sédatifs / hypnotiques: midazolam administré par voie orale, triazolam

L’administration concomitante est contre-indiquée avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A en raison du potentiel de perte de l’effet thérapeutique. Par conséquent, Tybost ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui incluent, mais ne sont pas limités à, ce qui suit (voir rubriques 4.4 et 4.5):

• anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

• antimycobactériens: rifampicine

• produits à base de plantes: millepertuis ( Hypericum perforatum )

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Co-administration avec d’autres médicaments

Le cobicistat est un inhibiteur puissant du CYP3A basé sur un mécanisme et est un substrat du CYP3A.

Des concentrations plasmatiques accrues de médicaments métabolisés par le CYP3A (y compris l’atazanavir et le darunavir) sont observées lors de l’administration concomitante avec le cobicistat. Des concentrations plasmatiques plus élevées de médicaments co-administrés peuvent entraîner des effets thérapeutiques prolongés ou prolongés ou des effets indésirables. Pour les médicaments métabolisés par le CYP3A, ces concentrations plasmatiques plus élevées peuvent potentiellement entraîner des événements graves et / ou potentiellement mortels (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de Tybost avec des médicaments inducteurs du CYP3A est contre-indiquée ou déconseillée (voir rubriques 4.3 et 4.5) car une diminution des concentrations plasmatiques de cobicistat pourrait entraîner des concentrations plasmatiques insuffisantes pour obtenir une pharmacothérapie adéquate de l’atazanavir ou du darunavir.

L’administration concomitante de Tybost et de médicaments inhibant le CYP3A peut diminuer la clairance du cobicistat et entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cobicistat (voir rubrique 4.5).

Le cobicistat est un inhibiteur faible du CYP2D6 et est métabolisé dans une moindre mesure par le CYP2D6. L’administration concomitante avec le cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le cobicistat inhibe les transporteurs p-glycoprotéine (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 et OATP1B3. L’administration concomitante de Tybost chez les patients recevant des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.5).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou de l’UGT1A1. En cas de changement de pharmacoenhancer du ritonavir au cobicistat, des précautions doivent être prises au cours des deux premières semaines de traitement par Tybost, en particulier si les doses concomitantes de médicaments administrés simultanément ont été ajustées ou ajustées pendant l’utilisation du ritonavir comme médicament pharmaco-spécifique (voir rubrique 4.5).

Exigences de contraception

Les concentrations plasmatiques d’éthinyloestradiol diminuent après l’administration concomitante de drospirénone / éthinyloestradiol et de darunavir / cobicistat. Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d’œstrogènes sont co-administrés avec le darunavir / cobicistat.

Les concentrations plasmatiques de drospirénone sont augmentées après l’administration de drospirénone / éthinyloestradiol avec l’atazanavir / cobicistat ou avec le darunavir / cobicistat. Si le drospirénone / éthinyloestradiol est co-administré avec l’atazanavir / cobicistat ou le darunavir / cobicistat, une surveillance clinique est recommandée en raison du potentiel d’hyperkaliémie.

Les données ne sont pas disponibles pour faire des recommandations sur l’utilisation de l’atazanavir / cobicistat ou du darunavir / cobicistat avec d’autres contraceptifs oraux. Des formes alternatives de contraception doivent être envisagées (voir rubrique 4.5).

Co-administration de Tybost et de médicaments antirétroviraux

Tybost doit être co-administré avec soit 300 mg d’atazanavir une fois par jour soit 800 mg de darunavir une fois par jour (voir rubrique 4.2). L’innocuité et l’efficacité de Tybost avec l’atazanavir ou le darunavir n’ont pas été établies lors d’un autre schéma posologique. Les données sur l’efficacité antivirale provenant d’études contrôlées randomisées sont disponibles pour l’atazanavir boosté par le cobicistat, mais pas pour le darunavir boosté par le cobicistat (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Tybost ne doit pas être utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d’un autre inhibiteur de la protéase du VIH-1 ou de tout autre médicament antirétroviral nécessitant un rappel puisque les recommandations posologiques pour une telle co-administration n’ont pas été établies et peuvent entraîner une insuffisance plasmatique du médicament antirétroviral (s) entraînant la perte de l’effet thérapeutique et le développement d’une résistance (voir rubrique 4.2).

Tybost co-administré avec l’atazanavir ou le darunavir ne doit pas être utilisé en association avec un autre antirétroviral nécessitant une pharmaco-prise par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 pour atteindre les concentrations plasmatiques thérapeutiques souhaitées (un autre inhibiteur de la protéase). Les recommandations posologiques pour de telles associations n’ont pas été établies et l’administration concomitante peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d’atazanavir, de darunavir et / ou des autres antirétroviraux nécessitant une pharmacoinensification entraînant une perte d’activité antivirale et le développement d’une résistance.

Tybost ne doit pas être utilisé en association avec d’autres médicaments contenant du cobicistat ou du ritonavir en raison d’effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le CYP3A.

Effets sur la clairance de la créatinine estimée

Il a été démontré que le cobicistat réduit la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Cet effet sur la créatinine sérique, entraînant une diminution de la clairance estimée de la créatine, devrait être pris en compte lorsque Tybost est administré à des patients dont la clairance de la créatinine estimée est utilisée pour guider certains aspects de leur prise en charge clinique, y compris l’ajustement des doses co-administrées. médicaments.

Tybost ne doit pas être instauré chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml / min si un ou plusieurs agents coadministrés nécessitent un ajustement posologique basé sur la clairance de la créatinine (par exemple emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil ou adéfovir). Voir les sections 4.2, 4.8 et 5.2.

Il existe actuellement des données insuffisantes pour déterminer si la co-administration du ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux, par rapport aux régimes incluant le ténofovir disoproxil sans cobicistat.

Maladie du foie

Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, l’utilisation de Tybost n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Excipients

Tybost contient l’agent colorant azoïque jaune orangé FCF (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le cobicistat est un inhibiteur puissant du CYP3A basé sur un mécanisme et est un substrat du CYP3A. Des concentrations plasmatiques accrues de médicaments métabolisés par le CYP3A (y compris l’atazanavir et le darunavir) sont observées lors de l’administration concomitante avec le cobicistat.

Le cobicistat est un inhibiteur faible du CYP2D6 et est métabolisé dans une moindre mesure par le CYP2D6. La co-administration avec le cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le cobicistat inhibe les transporteurs p-glycoprotéine (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration de Tybost avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.4).

Le cobicistat ne devrait pas inhiber le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 ou le CYP2C19.

Le cobicistat ne devrait pas induire le CYP3A4 ou la P-gp (MDR1).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou de l’UGT1A1. En cas de changement de pharmacoenhancer du ritonavir au cobicistat, des précautions doivent être prises au cours des deux premières semaines de traitement par Tybost, en particulier si les doses concomitantes de médicaments administrés en concomitance ont été ajustées ou ajustées pendant l’utilisation du ritonavir comme médicament pharmaco-spécifique (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante contre-indiquée

Les médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP3A et qui ont un métabolisme de premier passage élevé semblent être les plus susceptibles d’augmenter fortement l’exposition lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le cobicistat. Administration concomitante de Tybost et de médicaments tels que la dihydroergotamine, l’ergotamine, l’ergométrine, le midazolam, le triazolam, l’amiodarone, la quinidine, le cisapride, le pimozide, l’alfuzosine, la simvastatine, la lovastatine et le sildénafil administrés par voie orale. les concentrations plasmatiques sont associées à des événements graves et / ou potentiellement mortels est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de Tybost avec des médicaments inducteurs puissants du CYP3A (comme le millepertuis ( Hypericum perforatum ), la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de cobicistat et par conséquent celle de l’atazanavir ou du darunavir. boosté, entraînant une perte d’effet thérapeutique et un développement éventuel de la résistance (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante non recommandée

L’administration concomitante de Tybost avec des médicaments inducteurs modérés à faibles du CYP3A peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique du cobicistat et par conséquent une augmentation de l’atazanavir ou du darunavir, entraînant une perte d’effet thérapeutique et un éventuel développement d’une résistance. Quelques exemples incluent, mais ne sont pas limités à, l’étravirine, l’éfavirenz, la névirapine, le bocéprévir et le bosentan (voir le tableau 2).

La co-administration de Tybost avec des médicaments qui inhibent le CYP3A peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du cobicistat. Certains exemples incluent, mais ne sont pas limités à, l’itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole (voir le tableau 2).

Tybost co-administré avec l’atazanavir ou le darunavir ne doit pas être utilisé en association avec un autre antirétroviral nécessitant une pharmaco-prise par co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4 pour atteindre les concentrations plasmatiques thérapeutiques souhaitées (un autre inhibiteur de la protéase). Les recommandations posologiques pour de telles associations n’ont pas été établies et peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d’atazanavir, de darunavir et / ou des autres antirétroviraux nécessitant une pharmacoinensification entraînant une perte d’activité antivirale et le développement d’une résistance.

Autres interactions

Les interactions du cobicistat et des médicaments co-administrés potentiels sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓”, pas de changement par “↔”). Ces interactions sont basées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des interactions prédites en raison de l’ampleur attendue de l’interaction et de la possibilité d’événements graves ou menaçant le pronostic vital ou d’une perte d’efficacité.

Pour d’autres interactions médicamenteuses avec l’atazanavir ou le darunavir, consulter leur résumé des caractéristiques du produit lors de l’utilisation de Tybost.

Tableau 2: Interactions entre le cobicistat et d’autres médicaments

Médicament par zones thérapeutiques

Effets sur les niveaux de drogue

Pourcentage moyen de changement en AUC, C max , C min

Recommandation concernant la co-administration avec le cobicistat 150 mg et l’atazanavir ou le darunavir

ANTIRÉTROVIRAUX

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Fumarate de ténofovir disoproxil

L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat devrait augmenter la concentration plasmatique du ténofovir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 23%

C max : ↑ 55%

Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente et ne nécessite pas d’ajustement de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil.

Inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques (INNTI)

Efavirenz (600 mg dose unique)

La co-administration de l’éfavirenz et du cobicistat devrait diminuer les concentrations plasmatiques de cobicistat.

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↓ 13%

C min : ND

Les concentrations plasmatiques d’atazanavir ou de darunavir peuvent diminuer à la suite d’une réduction des concentrations plasmatiques de cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance. La co-administration n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Etravirine

Interaction non étudiée.

La co-administration d’étravirine et de cobicistat devrait diminuer les concentrations plasmatiques de cobicistat.

Les concentrations plasmatiques d’atazanavir ou de darunavir peuvent diminuer à la suite d’une réduction des concentrations plasmatiques de cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance. La co-administration n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Nevirapine

Interaction non étudiée.

L’administration concomitante de névirapine et de cobicistat devrait diminuer les concentrations plasmatiques de cobicistat.

Les concentrations plasmatiques de névirapine peuvent être augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec le cobicistat.

Les concentrations plasmatiques d’atazanavir ou de darunavir peuvent diminuer à la suite d’une réduction des concentrations plasmatiques de cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance. La co-administration n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine

Interaction non étudiée.

L’administration concomitante de rilpivirine et de cobicistat devrait augmenter la concentration plasmatique de la rilpivirine.

La rilpivirine ne devrait pas affecter la concentration plasmatique du cobicistat.

Aucun ajustement posologique de la rilpivirine n’est requis lorsque l’atazanavir / cobicistat ou le darunavir / cobicistat sont administrés en concomitance avec la rilpivirine.

Antagonistes du CCR5

Maraviroc

Interaction non étudiée.

Le maraviroc est un substrat du CYP3A et sa concentration plasmatique augmente lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A.

Lors de l’administration concomitante de maraviroc et de Tybost, il faut administrer 150 mg de maraviroc deux fois par jour. Pour plus de détails, consultez le résumé des caractéristiques du produit pour le maraviroc.

ANTI-INFECTIEUX

Antifongiques

Kétoconazole

Interaction non étudiée.

Les concentrations de kétoconazole et / ou de cobicistat peuvent augmenter avec la co-administration de cobicistat.

Lors de l’administration de ketoconazole avec Tybost, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour.

La prudence est recommandée et une surveillance clinique est recommandée pendant la co-administration.

Itraconazole

Voriconazole

Posaconazole

Fluconazole

Les concentrations d’itraconazole, de fluconazole et de posaconazole peuvent être augmentées en cas de co-administration avec le cobicistat.

Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lorsqu’elles sont co-administrées avec le cobicistat.

Une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration concomitante avec Tybost.

Lors de l’administration de Tybost, la dose quotidienne maximale d’itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour.

Le voriconazole ne doit pas être utilisé à moins que l’on considère que le bénéfice possible l’emporte sur les risques associés à l’effet imprévisible sur les concentrations plasmatiques.

Inhibiteurs de la protéase du VHC

Bocéprévir

Interaction non étudiée.

Les concentrations plasmatiques de l’atazanavir, du darunavir ou du bocéprévir peuvent diminuer après l’administration concomitante.

La co-administration avec Tybost n’est pas recommandée.

Antimycobactériens

Rifabutine (150 mg tous les deux jours) / Elvitégravir (150 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

L’administration concomitante de rifabutine, un puissant inducteur du CYP3A, peut réduire considérablement les concentrations plasmatiques de cobicistat.

Cobicistat:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↓ 66%

Rifabutine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

25-O-désacétyl-rifabutine:

AUC: ↑ 525%

C max : ↑ 384%

C min : ↑ 394%

L’administration concomitante de Tybost et de rifabutine n’est pas recommandée. Si la combinaison est nécessaire, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine les jours fixés (par exemple du lundi au mercredi au vendredi). Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, y compris une neutropénie et une uvéite, est justifiée en raison d’une augmentation attendue de l’exposition à la désacétyl-rifabutine. Une nouvelle réduction de la dose de rifabutine n’a pas été étudiée. Il convient de garder à l’esprit qu’une dose de 150 mg deux fois par semaine peut ne pas fournir une exposition optimale à la rifabutine, ce qui entraîne un risque de résistance à la rifabutine et un échec thérapeutique.

Antibiotiques macrolides

Clarithromycine

Interaction non étudiée.

Les concentrations de clarithromycine peuvent être augmentées lors de l’administration concomitante avec le cobicistat.

Les concentrations de clarithromycine peuvent être augmentées lors de l’administration concomitante de Tybost. Des antibiotiques alternatifs devraient être envisagés pour une co-administration avec l’atazanavir / cobicistat. Consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’atazanavir pour les recommandations posologiques.

Lorsque la clarithromycine est co-administrée avec le darunavir / cobicistat, consulter le Résumé des caractéristiques du produit du darunavir pour les recommandations posologiques.

ANTI-NÉOPLASTIQUES

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastine

Vincristine

Interaction non étudiée.

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le cobicistat.

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées en cas de coadministration avec Tybost, ce qui pourrait entraîner une augmentation des effets indésirables généralement associés à ces médicaments anticancéreux.

GLUCOCORTICOIDES

Tous les corticostéroïdes à l’exclusion des produits cutanés

Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (y compris la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasone, la prednisone et la triamcinolone).

Interaction non étudiée.

Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées en cas de co-administration avec le cobicistat, entraînant une diminution des concentrations sériques de cortisol.

L’utilisation concomitante de Tybost et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p. Ex. Propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes inhalés ou nasaux) peut augmenter le risque de développer des effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénale.

L’administration concomitante avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel pour le patient l’emporte sur le risque, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets systémiques des corticostéroïdes. Les corticostéroïdes alternatifs qui sont moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple la béclométhasone pour un usage intranasal ou par inhalation, doivent être considérés, en particulier pour une utilisation à long terme.

ANTID DIABÉTIQUE ORALE

Metformine

Interaction non étudiée.

Le cobicistat inhibe de façon réversible le MATE1 et les concentrations de metformine peuvent être augmentées en cas de co-administration avec le cobicistat.

Une surveillance attentive du patient et un ajustement posologique de la metformine sont recommandés chez les patients traités par Tybost.

ANALGESIQUES NARCOTIQUES

Méthadone

Méthadone:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Aucun ajustement posologique de la méthadone n’est requis.

Buprénorphine / Naloxone

Buprénorphine:

AUC: ↑ 35%

C max : ↑ 12%

C min : ↑ 66%

Naloxone:

AUC: ↓ 28%

C max : ↓ 28%

Aucun ajustement de la dose de Tybost n’est requis.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Drospirénone / Ethinyloestradiol (dose unique de 3 mg / 0,02 mg) / Darunavir (800 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

Drospirénone:

AUC: ↑ 58%

C max : ↔

C min : NC

Ethinyloestradiol:

AUC: ↓ 30%

C max : ↔

C min : NC

Les concentrations plasmatiques d’éthinyloestradiol diminuent après l’administration concomitante de drospirénone / éthinyloestradiol et de darunavir / cobicistat. Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d’œstrogènes sont co-administrés avec le darunavir / cobicistat.

Les concentrations plasmatiques de drospirénone sont augmentées après l’administration concomitante de drospirénone / éthinyloestradiol et de darunavir / cobicistat. Si drospirénone / éthinyloestradiol est co-administré avec darunavir / cobicistat, une surveillance clinique est recommandée en raison du potentiel d’hyperkaliémie.

Drospirénone / Ethinyloestradiol (dose unique de 3 mg / 0,02 mg) / Atazanavir (300 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

Drospirénone:

AUC: ↑ 130%

C max : ↔

C min : NC

Ethinyloestradiol:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : NC

Les concentrations plasmatiques de drospirénone sont augmentées après l’administration concomitante de drospirénone / éthinyloestradiol et d’atazanavir / cobicistat. Si le drospirénone / éthinyloestradiol est co-administré avec l’atazanavir / cobicistat, une surveillance clinique est recommandée en raison du potentiel d’hyperkaliémie.

Norgestimate / Ethinyloestradiol

Interaction non étudiée.

Les concentrations de norgestimate peuvent être affectées par la co-administration avec le cobicistat.

Les données ne sont pas disponibles pour faire des recommandations sur l’utilisation du darunavir / cobicistat ou de l’atazanavir / cobicistat avec d’autres contraceptifs oraux que la drospirénone / éthinyloestradiol.

Des formes alternatives de contraception devraient être envisagées.

ANTIARRHYTHMIQUE

Disopyramide

Flécaïnide

Lidocaïne systémique

Mexiletine

Propafénone

Interaction non étudiée.

Les concentrations de ces médicaments antiarythmiques peuvent être augmentées en cas de co-administration avec le cobicistat.

La prudence est recommandée et une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration concomitante de ces médicaments antiarythmiques avec Tybost.

Digoxine (dose unique de 0,5 mg) / Cobicistat (doses multiples de 150 mg)

Les concentrations plasmatiques de digoxine peuvent être augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec le cobicistat.

Digoxine:

AUC: ↔

C max : ↑ 41%

C min : ND

La concentration maximale de digoxine est augmentée en cas d’administration concomitante avec Tybost. La dose la plus faible de digoxine doit initialement être prescrite. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour le titrage de la dose de digoxine afin d’obtenir les effets cliniques désirés.

ANTI-HYPERTENSIFS

Métoprolol

Timolol

Interaction non étudiée.

Les concentrations de bêtabloquants peuvent être augmentées en cas de co-administration avec le cobicistat.

Une surveillance clinique est recommandée et une réduction de la dose peut être nécessaire lorsque ces bêta-bloquants sont co-administrés avec Tybost.

Amlodipine

Diltiazem

Felodipine

Nicardipine

Nifédipine

Vérapamil

Interaction non étudiée.

Les concentrations d’inhibiteurs calciques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le cobicistat.

La surveillance clinique de l’effet thérapeutique et des événements indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec Tybost.

ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE L’ENDOTHELINE

Bosentan

Interaction non étudiée.

L’administration concomitante de bosentan et de cobicistat peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de cobicistat.

Les concentrations plasmatiques d’atazanavir ou de darunavir peuvent diminuer à la suite d’une réduction des concentrations plasmatiques de cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.

La co-administration n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

ANTICOAGULANTS

Rivaroxaban

Interaction non étudiée.

Les concentrations de rivaroxaban peuvent être affectées lors de l’administration concomitante avec le cobicistat.

L’inhibition du CYP3A et de la P-gp intestinale peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque accru de saignement.

L’administration concomitante de rivaroxaban et de Tybost n’est pas recommandée.

Warfarine

Interaction non étudiée.

Les concentrations de warfarine peuvent être affectées lors de l’administration concomitante avec le cobicistat.

Il est recommandé de surveiller le rapport international normalisé (INR) lors de la co-administration avec Tybost.

Dabigatran

Interaction non étudiée.

Les concentrations de dabigatran peuvent être affectées lors de l’administration concomitante avec le cobicistat.

Une surveillance clinique est recommandée lorsque le dabigatran est co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp. Un test de coagulation permet d’identifier les patients présentant un risque hémorragique accru en raison de l’exposition accrue au dabigatran.

ANTICONVULSANTS

Carbamazépine (200 mg deux fois par jour) / Elvitégravir (150 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

L’administration concomitante de carbamazépine, un puissant inducteur du CYP3A, peut réduire considérablement les concentrations plasmatiques de cobicistat.

Cobicistat:

AUC: ↓ 84%

C max : ↓ 72%

C min : ↓ 90%

Carbamazépine:

AUC: ↑ 43%

C max : ↑ 40%

C min : ↑ 51%

Carbamazépine-10,11-époxyde:

AUC: ↓ 35%

C max : ↓ 27%

C min : ↓ 41%

La carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A, diminue les concentrations plasmatiques de cobicistat et celle de l’atazanavir ou du darunavir, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance. L’administration concomitante de Tybost et de carbamazépine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

AGONISTES BÊTA INHALÉS

Salmétérol

Interaction non étudiée.

L’administration concomitante de salmétérol et de cobicistat peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de salmétérol.

Des concentrations plasmatiques accrues de salmétérol sont associées au risque de réactions graves et / ou menaçant le pronostic vital.

L’administration concomitante de salmétérol et de Tybost n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

INHIBITEURS DE HMG Co-A REDUCTASE

Fluvastatine

Pitavastatin

Pravastatine

Interaction non étudiée.

Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG Co-A réductase peuvent être augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec le cobicistat.

Les concentrations plasmatiques de pitavastatine, de fluvastatine ou de pravastatine devraient augmenter lorsqu’elles sont administrées en concomitance avec l’atazanavir / cobicistat ou le darunavir / cobicistat.

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de Tybost avec la pitavastatine.

Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’atazanavir ou du darunavir pour plus d’informations sur l’utilisation en association avec ces médicaments.

Rosuvastatine (dose unique de 10 mg) / Atazanavir (300 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

Rosuvastatin:

AUC: ↑ 242%

C max : ↑ 958%

C min : NC

Cobicistat:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Les concentrations plasmatiques de rosuvastatine sont augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec l’atazanavir / cobicistat.

Lorsque l’administration concomitante est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg de rosuvastatine par jour et une surveillance clinique de l’innocuité (par ex. Myopathie) est recommandée.

Rosuvastatine (dose unique de 10 mg) / Darunavir (800 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

Rosuvastatin:

AUC: ↑ 93%

C max : ↑ 277%

C min : NC

Cobicistat:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Les concentrations plasmatiques de rosuvastatine sont augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec le darunavir / cobicistat.

Il est recommandé de commencer avec la plus faible dose recommandée de rosuvastatine et de titrer en fonction de la réponse clinique tout en surveillant la sécurité (par ex. Myopathie).

Atorvastatine (dose unique de 10 mg) / Atazanavir (300 mg) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

Atorvastatine:

AUC: ↑ 822%

C max : ↑ 1785%

C min : NC

Cobicistat:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec l’atazanavir / cobicistat.

La co-administration n’est pas recommandée.

Atorvastatine (dose unique de 10 mg) / Darunavir (800 mg) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

Atorvastatine:

AUC: ↑ 290%

C max : ↑ 319%

C min : NC

Cobicistat:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec le darunavir / cobicistat.

Lorsque la co-administration est nécessaire, il est recommandé de commencer par une dose d’atorvastatine 10 mg et de titrer en fonction de la réponse clinique tout en surveillant la sécurité (par ex. Myopathie).

INHIBITEURS DE TYPE PHOSPHODIESTERASE DE TYPE 5 (PDE-5)

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Interaction non étudiée.

Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. L’administration concomitante avec le cobicistat peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil, de tadalafil et de vardénafil, ce qui peut entraîner des effets indésirables associés à l’inhibiteur de la PDE-5.

L’administration concomitante de Tybost et de sildénafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Des précautions doivent être prises, y compris la réduction de la dose, lors de la co-administration de Tybost avec le tadalafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Pour le traitement de la dysfonction érectile, il est recommandé d’administrer une dose unique de sildénafil pas plus de 25 mg en 48 heures, vardénafil pas plus de 2,5 mg en 72 heures, ou tadalafil pas plus de 10 mg en 72 heures avec Tybost.

ANTIDEPRESSANTS

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

Trazodone

Interaction non étudiée.

Les concentrations plasmatiques de trazodone peuvent être augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec le cobicistat.

Une titration de la dose peut être nécessaire pour la plupart des médicaments de la classe des ISRS, lorsqu’ils sont co-administrés avec Tybost.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Sirolimus

Tacrolimus

Interaction non étudiée.

Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent être augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec le cobicistat.

Un suivi thérapeutique est recommandé en cas d’administration concomitante avec Tybost.

NEUROLEPTIQUE

Perphénazine

Risperidone

Thioridazine

Interaction non étudiée.

La co-administration de neuroleptiques avec le cobicistat peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de neuroleptiques.

Pour ces neuroleptiques, envisager de réduire la dose du neuroleptique lors de l’administration concomitante avec Tybost.

SEDATIFS / HYPNOTIQUES

Buspirone

Clorazépate

Diazépam

Estazolam

Flurazépam

Zolpidem

Interaction non étudiée.

Les concentrations de ces sédatifs / hypnotiques peuvent être augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec le cobicistat.

Pour ces sédatifs / hypnotiques, une réduction de dose peut être nécessaire et une surveillance de la concentration est recommandée.

ANTI-GOUT

Colchicine

Interaction non étudiée.

Les concentrations plasmatiques de colchicine peuvent être augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec le cobicistat.

Des réductions de doses de colchicine peuvent être nécessaires. Tybost ne doit pas être co-administré avec la colchicine aux patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

ND = non déterminé

NC = non calculé

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données cliniques sur le cobicistat chez les femmes enceintes.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects du cobicistat sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Tybost ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par le cobicistat co-administré avec l’atazanavir ou le darunavir.

Allaitement maternel

On ignore si le cobicistat / ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion du cobicistat / métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. Par conséquent, Tybost ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet du cobicistat sur la fertilité n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs du cobicistat sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets du cobicistat sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables de l’atazanavir boosté par le cobicistat étaient en accord avec le profil de tolérance de l’atazanavir potentialisé par le ritonavir. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’atazanavir stimulé par le cobicistat ont été associés à des taux élevés de bilirubine (voir le tableau 3).

Résumé tabulé des effets indésirables

L’innocuité du cobicistat repose sur des données de 144 semaines tirées d’une étude clinique de phase 3, randomisée, à contrôle actif (GS-US-216-0114), dans laquelle 692 patients naïfs de traitement ont reçu au moins une dose d’atazanavir boosté par le cobicistat. (n = 344) ou l’atazanavir boosté par le ritonavir (n = 348) administré avec l’association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil à dose fixe. Parmi ces 692 patients, 613 (300 atazanavir / cobicistat et 313 atazanavir / ritonavir) et 496 (250 atazanavir / cobicistat et 246 atazanavir / ritonavir) ont reçu au moins 48 et 144 semaines de traitement, respectivement.

Les effets indésirables de l’atazanavir stimulé par le cobicistat au cours des 144 semaines d’expérience des essais cliniques de l’étude GS-US-216-0114 sont énumérés dans le tableau 3 ci-dessous, selon la classification et la fréquence des organes du système. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10) et peu communes (≥ 1/1000 à <1/100).

Tableau 3: Résumé tabulé des réactions indésirables à l’atazanavir potentialisé par le cobicistat, basé sur l’expérience de 144 semaines de la phase 3 de l’étude GS-US-216-0114

La fréquence

Réaction indésirable

Métabolisme et troubles nutritionnels:

Commun:

hyperglycémie, augmentation de l’appétit

Troubles psychiatriques:

Commun:

insomnie, rêves anormaux

Rare:

dépression, trouble du sommeil

Troubles du système nerveux:

Commun:

mal de tête, vertiges, somnolence, dysgueusie

Troubles oculaires:

Très commun:

ictère oculaire

Problèmes gastro-intestinaux:

Très commun:

la nausée

Commun:

vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs abdominales, distension abdominale, flatulence, bouche sèche

Troubles hépatobiliaires:

Très commun:

jaunisse

Commun:

hyperbilirubinémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Commun:

téméraire

Rare:

prurit

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Rare:

myalgie

Troubles rénaux et urinaires:

Rare:

néphrolithiase, hématurie, protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Commun:

fatigue

Rare:

pyrexie, asthénie

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance rénale

Il a été démontré que le cobicistat réduit la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Une augmentation de la créatinine sérique par rapport à la valeur initiale uniquement due à l’effet inhibiteur du cobicistat ne dépasse généralement pas 0,4 mg / dl.

Dans l’étude GS-US-216-0114, des diminutions de la clairance de la créatinine ont été observées au début du traitement par le cobicistat, après quoi elles se sont stabilisées. La variation moyenne (± écart-type) du taux de filtration glomérulaire estimé par la méthode de Cockcroft-Gault après 144 semaines de traitement était de -15,1 ± 16,5 ml / min dans le groupe association fixe d’atazanavir + emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil boosté par le cobicistat. et -8,0 ± 16,8 ml / min dans le groupe recevant l’atazanavir plus l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil à dose fixe.

Effets sur le foie

Dans l’étude GS-US-216-0114, l’hyperbilirubinémie (> 1 x LSN) était fréquente: 97,7% dans le groupe recevant l’atazanavir plus l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil à dose fixe, et 97,4% dans l’atazanavir renforcé par le ritonavir plus l’association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil à dose fixe pendant 144 semaines de traitement. Cependant, un pourcentage plus élevé de sujets dans le groupe boosté par le cobicistat présentait une augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN par rapport au groupe boosté par le ritonavir (88,0% contre 80,9%). Les taux d’arrêt du traitement par les effets indésirables liés à la bilirubine étaient faibles et similaires dans les deux groupes (4,9% dans le groupe boosté par le cobicistat et 4,0% dans le groupe boosté par le ritonavir). Une augmentation de> 3 x LSN dans l’alanine aminotransférase ou l’aspartate aminotransférase a été enregistrée chez 12,8% des sujets du groupe boosté par le cobicistat et chez 9,0% des patients du groupe boosté par le ritonavir.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour les enfants de moins de 18 ans. Tybost n’est pas recommandé dans cette population (voir rubrique 4.2).

Autre (s) population (s) spéciale (s)

Personnes âgées

Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans.

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’innocuité de Tybost chez 73 patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée infectés par le VIH-1 (DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault 50-89 ml / min), qui a remplacé le ritonavir par son activateur pharmacocinétique, a été évaluée dans un essai clinique ouvert. Étude (GS-US-236-0118) de l’atazanavir ou du darunavir boosté par le cobicistat plus deux INTI. A la semaine 96, la variation moyenne de la créatinine sérique était de 0,07 ± 0,15 mg / dl et la variation moyenne de l’eGFR par la méthode de Cockcroft-Gault était de -6,2 ± 9,07 ml / min. L’effet du cobicistat sur la créatinine sérique et le DFGe chez les patients passant du ritonavir au cobicistat dans l’étude GS-US-236-0118 était en accord avec l’effet chez les patients naïfs de traitement dans l’étude GS-US-216-0114.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

En cas de surdosage de Tybost, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe de toxicité. Le traitement du surdosage par le cobicistat consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état clinique du patient.

Il n’y a aucun antidote spécifique pour le surdosage avec le cobicistat. Comme le cobicistat est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il soit significativement éliminé par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Tous les autres produits thérapeutiques, code ATC: V03AX03

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif des cytochromes P450 de la sous-famille CYP3A. L’inhibition du métabolisme induit par le CYP3A par le cobicistat augmente l’exposition systémique des substrats du CYP3A (tels que l’atazanavir ou le darunavir) qui ont une biodisponibilité orale limitée et une courte demi-vie due au métabolisme dépendant du CYP3A.

L’effet du cobicistat sur la pharmacocinétique de l’atazanavir a été démontré dans la sous-étude pharmacocinétique (n = 48) de l’étude de phase 3 GS-US-216-0114 dans laquelle les patients infectés par le VIH-1 recevaient 300 mg d’atazanavir + 150 mg de cobicistat ou 300 atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, tous deux en association avec l’emtricitabine et l’association fixe de fumarate de ténofovir disoproxil. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’atazanavir étaient comparables avec le cobicistat comparativement au ritonavir (voir le tableau 4).

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques [moyenne ± SD (% CV)] de l’atazanavir dans la sous-étude pharmacocinétique de la phase 3 Étude GS-US-216-0114

Paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir

Atazanavir + cobicistat a

(n = 22)

Atazanavir + ritonavir a

(n = 26)

AUC tau (μg • h / ml)

46,13 ± 26,18 (56,8)

47,59 ± 24,39 (51,2)

C max (μg / ml)

3,91 ± 1,94 (49,6)

4,76 ± 1,94 (40,8)

C tau (μg / ml)

0,80 ± 0,72 (90,3)

0,85 ± 0,72 (84,7)

un schéma de fond Plus d’emtricitabine 200 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg d’association à dose fixe

L’effet pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué dans une étude clinique de phase 1 GS-US-216-0115 chez 31 sujets sains recevant 800 mg de darunavir en association avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir, une fois par jour, pendant 10 jours. journées. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du darunavir étaient comparables avec le cobicistat comparativement au ritonavir (voir le tableau 5).

Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques [moyenne ± SD (% CV)] du darunavir 800 mg administré en concomitance avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir une fois par jour

Paramètres pharmacocinétiques du darunavir

Darunavir 800 mg + cobicistat 150 mg une fois par jour

(n = 31)

Darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour

(n = 31)

AUC tau (μg • h / ml)

81,08 ± 25,15 (31,0)

79,99 ± 27,20 (34,0)

C max (μg / ml)

7,74 ± 1,69 (21,8)

7,46 ± 1,52 (20,3)

C 0h (μg / ml)

2,40 ± 1,22 (50,7)

2,48 ± 0,85 (34,3)

Activité antivirale in vitro

Le cobicistat n’a aucune activité antivirale détectable contre le VIH-1, le VHB ou le VHC et ne contrarie pas l’effet antiviral des inhibiteurs du VIH.

Expérience clinique

Les données sur l’efficacité antivirale provenant d’études contrôlées randomisées sont disponibles pour l’atazanavir boosté par le cobicistat, mais pas pour le darunavir boosté par le cobicistat (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients infectés par le VIH-1 n’ayant jamais été traités

L’innocuité et l’efficacité du cobicistat associé à l’atazanavir chez les patients infectés par le VIH-1 ont été évaluées dans l’étude GS-US-216-0114 randomisée, en double aveugle et à contrôle actif chez des patients infectés par le VIH-1. ml / min qui étaient naïfs de traitement (n = 692).

Les patients ont été randomisés dans un ratio de 1: 1 recevant 300 mg d’atazanavir + 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg d’atazanavir + 100 mg de ritonavir une fois par jour, chacun administré avec un traitement de fond fixe contenant 200 mg de fumarate de ténofovir disoproxil et 200 mg d’emtricitabine. en comprimé à dose fixe. La randomisation a été stratifiée en criblant le taux d’ARN du VIH-1 (≤ 100 000 copies / ml ou> 100 000 copies / ml). Le taux de réponse virologique a été évalué dans les deux groupes de traitement et la réponse virologique a été définie comme l’atteinte d’une charge virale indétectable (<50 copies d’ARN du VIH-1 / ml). Les virus étaient connus pour être sensibles à l’atazanavir, à l’emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil au départ.

Les caractéristiques de base et les résultats du traitement aux semaines 48 et 144 pour l’étude GS-US-216-0114 sont présentés dans les tableaux 6 et 7, respectivement.

Tableau 6: Caractéristiques démographiques et de base des maladies des sujets adultes naïfs infectés par le VIH-1 traités par antirétroviraux dans l’étude GS-US-216-0114

Atazanavir + cobicistat a

(n = 344)

Atazanavir + ritonavir a

(n = 348)

Caractéristiques démographiques

Âge médian, années (min-max)

36

(19-62)

37

(19-70)

Sexe

Mâle

83,4%

82,5%

Femelle

16,6%

17,5%

Ethnicité

blanc

57,6%

61,8%

Patrimoine noir ou africain

18,9%

18,1%

asiatique

12,8%

10,6%

Autre

10,8%

9,5%

Caractéristiques de la maladie de base

Médiane de référence de l’ARN du VIH-1 (portée) 10 copies / ml

4,78

(3.22-6.43)

4,84

(3.21-6.44)

Pourcentage de sujets ayant une charge virale> 100 000 copies / ml

38,4%

41,1%

Nombre médian de cellules CD4 + initiales (plage), cellules / mm 3

348

(1-1,075)

341

(10-1,455)

Pourcentage de sujets ayant un nombre de cellules CD4 + ≤ 200 cellules / mm 3

17,4%

16,4%

un schéma de fond Plus d’emtricitabine 200 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg d’association à dose fixe

Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l’étude GS-US-216-0114 aux semaines 48 et 144

Semaine 48 a

Semaine 144 b

Atazanavir + cobicistat f

(n = 344)

Atazanavir + ritonavir f

(n = 348)

Atazanavir + cobicistat f

(n = 344)

Atazanavir + ritonavir f

(n = 348)

Succès virologique

ARN du VIH-1 <50 copies / ml

85%

87%

72%

74%

Différence de traitement

-2,2% (IC à 95% = -7,4%, 3,0%)

-2,1% (IC à 95% = -8,7%, 4,5%)

Échec Virologique c

6%

4%

8%

5%

Aucune donnée virologique dans la semaine 48 ou 144 fenêtre

9%

9%

20%

21%

Médicament à l’étude abandonné en raison de AE ou de mort d

6%

7%

11%

11%

Médicament à l’étude abandonné pour d’autres raisons et le dernier ARN VIH-1 disponible <50 copies / ml e

3%

2%

8%

dix%

Données manquantes pendant la fenêtre mais sur le médicament à l’étude

0%

0%

<1%

<1%

une fenêtre de la semaine 48 se situe entre le jour 309 et 378 (inclusivement)

b La fenêtre de la semaine 144 se situe entre le jour 967 et 1 050 (inclusivement)

c Inclut les sujets qui avaient ≥ 50 copies / ml dans la semaine 48 ou 144 fenêtres; les sujets qui ont arrêté prématurément à cause d’un manque ou d’une perte d’efficacité; les sujets qui ont abandonné pour des raisons autres qu’un événement indésirable, le décès ou l’absence ou la perte d’efficacité, et au moment de l’arrêt avaient une valeur virale ≥ 50 copies / ml.

d Inclut les patients qui ont abandonné en raison d’un événement indésirable ou d’un décès à n’importe quel moment entre le jour 1 et la fenêtre de temps si cela n’a pas entraîné de données virologiques sur le traitement pendant la fenêtre spécifiée.

e Comprend les sujets qui ont interrompu leur traitement pour des raisons autres qu’un événement indésirable, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité, p. ex. retrait du consentement, perte de suivi.

f Traitement de fond combiné d’emtricitabine 200 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg d’association à dose fixe

L’association fixe atazanavir + cobicistat + emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil n’a pas été inférieure à l’ARN du VIH-1 <50 copies / ml comparativement à l’association fixe atazanavir + ritonavir + emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil.

Les variations du nombre de cellules CD4 + pendant 48 et 144 semaines dans l’étude GS-US-216-0114 sont présentées dans le tableau 8.

Tableau 8: Changements dans le nombre de cellules CD4 + au cours des semaines 48 et 144 dans l’étude GS-US-216-0114

Semaine 48

Semaine 144

Atazanavir + cobicistat a

(n = 344)

Atazanavir + ritonavir a

(n = 348)

Atazanavir + cobicistat a

(n = 344)

Atazanavir + ritonavir a

(n = 348)

Augmentation moyenne du nombre de cellules T CD4 + par rapport aux valeurs initiales (cellules / mm 3 ) b

213

219

310

332

un schéma de fond Plus d’emtricitabine 200 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg d’association à dose fixe

b Manquant = analyse exclue

Dans une analyse des sujets ayant échoué au traitement dans l’étude GS-US-216-0114 jusqu’à la semaine 144, des données génotypiques évaluables provenant d’isolats appariés de référence et d’échec thérapeutique étaient disponibles pour les 21 échecs virologiques du groupe cobicistat. Parmi les 21 patients, 3 ont développé la substitution de résistance associée à l’emtricitabine M184V. Aucun sujet n’a développé les substitutions de résistance associées au ténofovir K65R ou K70E, ni aucune substitution de résistance primaire associée à des inhibiteurs de protéase. Dans le groupe ritonavir, les données génotypiques étaient disponibles pour les 19 échecs virologiques. Parmi les 19 patients, 1 ont développé la substitution de résistance associée à l’emtricitabine M184V sans substitutions de résistance associées au ténofovir ou aux inhibiteurs de protéase primaires.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec le cobicistat dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale de cobicistat avec de la nourriture chez des sujets infectés par le VIH-1, des concentrations plasmatiques maximales ont été observées quatre heures après la prise du cobicistat. La C max moyenne à l’état d’équilibre, l’AUC tau et le creux C (moyenne ± ET) après des doses multiples de cobicistat chez des sujets infectés par le VIH-1 (n = 68) étaient respectivement de 1,2 ± 0,3 μg / ml, 10,9 ± 3,8 μg • h / ml et 0,07 ± 0,07 μg / ml.

Une étude d’effet de nourriture n’a pas été menée pour Tybost. Dans les études cliniques, le cobicistat a été co-administré avec l’atazanavir ou le darunavir dans des conditions d’alimentation, conformément au résumé des caractéristiques du produit pour ces agents. Il est recommandé d’administrer Tybost avec de la nourriture.

Distribution

Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport entre la concentration plasmatique moyenne et la concentration de médicament dans le sang était de 2.

Biotransformation

Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (majeur) et le CYP2D6 (mineur) et ne subit pas de glucuronidation. Après l’administration orale de [ 14 C] cobicistat, 99% de la radioactivité circulante dans le plasma était inchangée cobicistat. De faibles taux de métabolites sont observés dans l’urine et les fèces et ne contribuent pas à l’activité inhibitrice du CYP3A du cobicistat.

Élimination

Après l’administration orale de [ 14 C] cobicistat, 86% et 8,2% de la dose ont été récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement. La demi-vie plasmatique terminale médiane du cobicistat après administration de Tybost est d’environ 3 à 4 heures.

Linéarité / non-linéarité

Les expositions au cobicistat sont non linéaires et plus que proportionnelles à la dose dans l’intervalle de 50 mg à 400 mg, ce qui est compatible avec un inhibiteur du CYP3A à mécanisme.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du cobicistat n’a pas été complètement évaluée chez les personnes âgées (65 ans et plus).

Le genre

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due au sexe n’a été identifiée pour le cobicistat.

Ethnicité

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due à l’origine ethnique n’a été identifiée pour le cobicistat.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du cobicistat chez les patients pédiatriques n’a pas été établie.

Insuffisance rénale

Une étude de la pharmacocinétique du cobicistat a été réalisée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 ml / min). Aucune différence significative dans la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et des sujets sains, ce qui concorde avec une clairance rénale faible du cobicistat.

Insuffisance hépatique

Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude de la pharmacocinétique du cobicistat a été réalisée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une atteinte modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la dose de Tybost n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du cobicistat n’a pas été étudié.

Co-infection par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C

La pharmacocinétique du cobicistat n’a pas été complètement évaluée chez les sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou C.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction et le développement. Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études de toxicité pour le développement chez le rat et le lapin. Chez les rats, les changements d’ossification dans la colonne vertébrale et la sternebra des fœtus se sont produits à une dose qui a produit une toxicité maternelle significative.

Des études ex vivo chez le lapin et des études in vivo chez le chien suggèrent que le cobicistat a un faible potentiel d’allongement de l’intervalle QT et peut légèrement prolonger l’intervalle PR et diminuer la fonction ventriculaire gauche à des concentrations moyennes au moins 10 fois supérieures à l’exposition humaine aux 150 mg recommandés dose quotidienne.

Une étude de cancérogénicité à long terme du cobicistat chez des rats a révélé un potentiel tumorigène spécifique à cette espèce, considéré comme non pertinent pour l’homme. Une étude de cancérogénicité à long terme chez la souris n’a révélé aucun potentiel cancérogène.

La substance active cobicistat est persistante dans l’environnement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Dioxyde de silicone

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

La cellulose microcristalline

Film-revêtement

Lac jaune aluminium FCF jaune (E110)

Macrogol 3350 (E1521)

Alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé) (E1203)

Talc (E553B)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants contenant 30 comprimés pelliculés et un dessiccateur de gel de silice.

Les conditionnements suivants sont disponibles: cartons extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et cartons externes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/872/001

EU / 1/13/872/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 septembre 2013

10. Date de révision du texte

01/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu