Truvada comprimés pelliculés


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Truvada 200 mg / 245 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 96 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé bleu, en forme de capsule, pelliculé, de dimensions 19 mm x 8,5 mm, gravé d’un côté avec “GILEAD” et de l’autre avec “701”.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’infection par le VIH-1:

Truvada est indiqué dans les polythérapies antirétrovirales pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 (voir rubrique 5.1).

Truvada est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, avec une résistance aux INTI ou des toxicités interdisant l’utilisation d’agents de première intention (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Prophylaxie pré-exposition (PrEP):

Truvada est indiqué en combinaison avec des pratiques sexuelles sûres pour la prophylaxie pré-exposition afin de réduire le risque d’infection sexuellement transmissible par le VIH-1 chez les adultes et les adolescents à haut risque (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Truvada doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Traitement du VIH chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg: Un comprimé, une fois par jour.

Prévention du VIH chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg: Un comprimé, une fois par jour.

Des préparations séparées d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le traitement de l’infection par le VIH-1 s’il devient nécessaire d’interrompre ou de modifier la dose d’un des composants de Truvada. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit pour ces médicaments.

Si une dose de Truvada est oubliée dans les 12 heures suivant la prise habituelle, Truvada doit être pris dès que possible et le schéma posologique normal doit être repris. Si une dose de Truvada est manquée de plus de 12 heures et qu’il est presque temps pour la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le schéma posologique habituel doit être repris.

Si des vomissements surviennent dans l’heure suivant la prise de Truvada, un autre comprimé doit être pris. Si le vomissement survient plus d’une heure après la prise de Truvada, il ne faut pas prendre une deuxième dose.

Populations spéciales

Personnes âgées: Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale: L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par l’excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir augmente chez les personnes présentant un dysfonctionnement rénal (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Adultes atteints d’insuffisance rénale:

Truvada ne doit être utilisé chez les personnes dont la clairance de la créatinine (CrCl) est inférieure à 80 mL / min si les avantages potentiels l’emportent sur les risques potentiels. Voir le tableau 1.

Tableau 1: Recommandations posologiques chez les adultes atteints d’insuffisance rénale

Traitement de l’infection par le VIH-1

Prophylaxie pré-exposition

Insuffisance rénale légère (CrCl 50-80 mL / min)

Des données limitées issues d’études cliniques justifient l’administration une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Des données limitées provenant d’études cliniques appuient la prise une fois par jour chez des sujets non infectés par le VIH-1 avec du CrCl 60-80 mL / min. L’utilisation n’est pas recommandée chez les sujets non infectés par le VIH-1 ayant un taux de CrCl <60 mL / min, car elle n’a pas été étudiée dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale modérée (CrCl 30-49 mL / min)

L’administration toutes les 48 heures est recommandée sur la base de la modélisation des données pharmacocinétiques à dose unique pour l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez les sujets non infectés par le VIH et présentant différents degrés d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Non recommandé pour une utilisation dans cette population.

Insuffisance rénale sévère (CrCl <30 mL / min) et patients hémodialysés

Non recommandé car les réductions de dose appropriées ne peuvent être obtenues avec le comprimé combiné.

Non recommandé pour une utilisation dans cette population.

Pédiatrie avec insuffisance rénale:

Non recommandé chez les patients de moins de 18 ans atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique: Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique:

L’innocuité et l’efficacité de Truvada chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2).

Méthode d’administration

Administration par voie orale. Il est préférable que Truvada soit pris avec de la nourriture.

Le comprimé pelliculé peut être désintégré dans environ 100 mL d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin et pris immédiatement.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Utiliser pour la prophylaxie pré-exposition chez les personnes ayant un statut VIH-1 inconnu ou positif.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Transmission du VIH

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions pour prévenir la transmission du VIH par les personnes infectées doivent être prises conformément aux directives nationales.

Patients porteurs du VIH-1 hébergeant des mutations

Truvada doit être évité chez les patients antirétroviraux ayant un VIH-1 hébergeant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).

Stratégie globale de prévention de l’infection par le VIH-1

Truvada n’est pas toujours efficace pour prévenir l’acquisition du VIH-1. Le moment de l’apparition de la protection après le début de Truvada est inconnu.

Truvada ne doit être utilisé pour la prophylaxie pré-exposition que dans le cadre d’une stratégie globale de prévention du VIH-1, y compris l’utilisation d’autres mesures de prévention du VIH-1 (par exemple utilisation régulière et correcte du préservatif, connaissance du VIH-1, les infections sexuellement transmissibles).

Risque de résistance à l’infection par le VIH-1 non détectée:

Truvada ne doit être utilisé que pour réduire le risque de contracter le VIH-1 chez les personnes dont la séronégativité a été confirmée (voir rubrique 4.3). Les sujets devraient être confirmés à nouveau à être séronégatifs à des intervalles fréquents (par exemple au moins tous les 3 mois) en utilisant un test combiné antigène / anticorps tout en prenant Truvada pour la prophylaxie pré-exposition.

Truvada seul ne constitue pas un régime complet pour le traitement du VIH-1 et des mutations de résistance au VIH-1 ont émergé chez des individus avec une infection par le VIH-1 non détectée qui ne prennent que du Truvada.

Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si des suspicions d’exposition au VIH-1 sont suspectes (<1 mois), l’utilisation de Truvada doit être retardée d’au moins un mois et le statut VIH-1 confirmé avant de commencer Truvada en prophylaxie pré-exposition. .

Importance de l’adhésion:

L’efficacité de Truvada dans la réduction du risque d’acquisition du VIH-1 est fortement corrélée avec l’observance, comme en témoignent les taux mesurables de médicament dans le sang (voir rubrique 5.1). Les personnes non infectées par le VIH-1 devraient être conseillées à des intervalles fréquents afin de se conformer strictement au schéma posologique quotidien recommandé de Truvada.

Patients infectés par le virus de l’hépatite B ou C

Les patients infectés par le VIH-1 atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. Les médecins devraient consulter les lignes directrices actuelles sur le traitement du VIH pour la prise en charge de l’infection à VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus de l’hépatite C (VHC).

L’innocuité et l’efficacité de Truvada pour la prophylaxie pré-exposition chez les patients infectés par le VHB ou le VHC n’ont pas été établies.

En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant à ces médicaments. Voir aussi sous Utilisation du ledipasvir et du sofosbuvir ou du sofosbuvir et du velpatasvir ci-dessous.

Le ténofovir (fumarate de disoproxil) est indiqué pour le traitement du VHB et l’emtricitabine a montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais l’innocuité et l’efficacité de Truvada n’ont pas été spécifiquement établies chez les patients atteints d’infection chronique par le VHB.

L’arrêt du traitement par Truvada chez les patients infectés par le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients infectés par le VHB qui arrêtent le traitement par Truvada doivent faire l’objet d’un suivi clinique et d’un suivi de laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le cas échéant, la reprise du traitement contre l’hépatite B peut être justifiée. Chez les patients présentant une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé puisque l’exacerbation de l’hépatite post-traitement peut entraîner une décompensation hépatique.

Maladie du foie

L’innocuité et l’efficacité de Truvada n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique et aucun ajustement posologique n’est requis. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Compte tenu du métabolisme hépatique minimal et de la voie d’élimination rénale de l’emtricitabine, il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire pour Truvada chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients infectés par le VIH-1 avec un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Effets rénaux et osseux chez les adultes

Effets rénaux

L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement excrétés par les reins par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active. Une insuffisance rénale, une insuffisance rénale, une créatinine élevée, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportées lors de l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).

Surveillance rénale

Avant d’instaurer Truvada pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou pour une prophylaxie pré-exposition, il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les sujets.

Chez les personnes sans facteurs de risque d’insuffisance rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines d’utilisation, après trois mois d’utilisation et tous les trois à six mois par la suite.

Chez les personnes à risque de maladie rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Voir également la rubrique Administration concomitante d’autres médicaments ci-dessous.

Prise en charge rénale chez les patients infectés par le VIH-1

Si le phosphate sérique est <1,5 mg / dL (0,48 mmol / L) ou si la clairance de la créatinine est <50 mL / min chez tout patient recevant Truvada, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de glycémie, les concentrations de glucose dans le potassium et dans l’urine (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par Truvada doit être envisagée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL / min ou dont la concentration sérique de phosphate est inférieure à 1,0 mg / dL (0,32 mmol / L). L’interruption du traitement par Truvada doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.

L’innocuité rénale du Truvada n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine <80 mL / min). Des ajustements de l’intervalle posologique sont recommandés pour les patients infectés par le VIH-1 ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL / min (voir rubrique 4.2). Des données d’études cliniques limitées suggèrent que l’intervalle de dose prolongé n’est pas optimal et pourrait entraîner une toxicité accrue et éventuellement une réponse inadéquate. De plus, dans une petite étude clinique, un sous-groupe de patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 50 et 60 ml / min et recevant du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine toutes les 24 heures présentait une exposition 2 à 4 fois supérieure au ténofovir et une altération de la fonction rénale. (voir la section 5.2). Par conséquent, une évaluation minutieuse des avantages et des risques est nécessaire lorsque Truvada est utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 mL / min et que la fonction rénale doit être étroitement surveillée. De plus, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Truvada à un intervalle posologique prolongé. L’utilisation de Truvada n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min) et chez les patients nécessitant une hémodialyse, étant donné qu’une réduction de dose appropriée ne peut être obtenue avec le comprimé combiné (voir rubriques 4.2 et 5.2).

La gestion rénale dans la prophylaxie pré-exposition

Truvada n’a pas été étudié chez les personnes non infectées par le VIH-1 ayant une clairance de la créatinine <60 mL / min et n’est donc pas recommandé pour cette population. Si le phosphate sérique est <1,5 mg / dL (0,48 mmol / L) ou si la clairance de la créatinine est <60 mL / min chez toute personne recevant Truvada en prophylaxie pré-exposition, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures des concentrations de glucose sanguin, de potassium sanguin et de glucose urinaire (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Il faut envisager d’interrompre l’utilisation de Truvada chez les personnes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 mL / min ou dont la concentration de phosphate sérique est inférieure à 1,0 mg / dL (0,32 mmol / L). L’interruption de l’utilisation de Truvada doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.

Effets d’os

Des anomalies osseuses (contribuant rarement aux fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique 4.8). Si des anomalies osseuses sont suspectées, une consultation appropriée doit être obtenue.

Traitement de l’infection par le VIH-1

Dans une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine en association avec la lamivudine et l’éfavirenz chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, de faibles diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) ont été observées dans les deux groupes. Les diminutions de la DMO de la colonne vertébrale et des changements dans les biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus élevées dans le groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil à 144 semaines. Les diminutions de la DMO de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant, il n’y avait pas de risque accru de fractures ou de preuve d’anomalies osseuses cliniquement pertinentes sur 144 semaines.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d’un régime contenant un inhibiteur de la protéase amplifié. Des schémas thérapeutiques alternatifs doivent être envisagés chez les patients ostéoporotiques présentant un risque élevé de fractures.

Prophylaxie pré-exposition

Dans les études cliniques d’individus non infectés par le VIH-1, de faibles diminutions de la DMO ont été observées. Dans une étude portant sur 498 hommes, les variations moyennes de la DMO de la ligne de base à la semaine 24 variaient de -0,4% à -1,0% entre la hanche, la colonne vertébrale, le col fémoral et le trochanter chez les hommes recevant une prophylaxie quotidienne par Truvada (n = 247). (n = 251).

Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique

Des incertitudes sont associées aux effets rénaux et osseux à long terme du fumarate de ténofovir disoproxil pendant le traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique. Il n’y a pas de données sur les effets rénaux et osseux à long terme de Truvada lorsqu’il est utilisé pour la prophylaxie pré-exposition chez les adolescents non infectés (voir rubrique 5.1). En outre, la réversibilité de la toxicité rénale après l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil pour le traitement du VIH-1 ou après l’arrêt du traitement par Truvada pour la prophylaxie pré-exposition ne peut pas être entièrement établie.

Une approche multidisciplinaire est recommandée pour évaluer l’équilibre bénéfice / risque de l’utilisation de Truvada pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou pour la prophylaxie pré-exposition, décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision de retrait). supplémentation au cas par cas.

Lors de l’utilisation de Truvada en prophylaxie pré-exposition, les personnes doivent être réévaluées à chaque visite afin de déterminer si elles restent exposées à un risque élevé d’infection par le VIH-1. Le risque d’infection par le VIH-1 devrait être mis en balance avec le risque d’effets rénaux et osseux associé à l’utilisation à long terme de Truvada.

Effets rénaux

Des effets indésirables rénaux compatibles avec une tubulopathie rénale proximale ont été rapportés chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans dans l’étude clinique GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Surveillance rénale

La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant d’instaurer Truvada pour le traitement du VIH-1 ou pour la prophylaxie pré-exposition et doit être surveillée pendant l’utilisation comme chez les adultes (voir ci-dessus).

Gestion rénale

S’il est confirmé que le phosphate sérique est <3,0 mg / dL (0,96 mmol / L) chez tout patient pédiatrique recevant Truvada, la fonction rénale doit être réévaluée dans la semaine, y compris les mesures de glycémie, de potassium sanguin et de glucose urinaire (voir section 4.8, tubulopathie proximale). Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, il faut consulter un néphrologue pour envisager une interruption de l’utilisation de Truvada. L’interruption de l’utilisation de Truvada doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

Les mêmes recommandations s’appliquent comme chez les adultes (voir ci-dessous l’administration concomitante d’autres médicaments).

Insuffisance rénale

L’utilisation de Truvada n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Truvada ne doit pas être instauré chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale et doit être interrompu chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale au cours de l’utilisation de Truvada.

Effets d’os

L’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil peut entraîner une réduction de la DMO. Les effets des modifications de la DMO associées au fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fracture sont actuellement inconnus (voir rubrique 5.1).

Si des anomalies osseuses sont détectées ou soupçonnées lors de l’utilisation de Truvada chez un patient pédiatrique, il faut consulter un endocrinologue et / ou un néphrologue.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero

Les analogues de nucleos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues de nucléos (t), qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Infections opportunistes

Les patients infectés par le VIH-1 recevant Truvada ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH et doivent donc rester sous surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Co-administration d’autres médicaments

L’utilisation de Truvada doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). Si l’utilisation concomitante avec des agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë après initiation d’une dose élevée ou de plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque de dysfonction rénale. Si Truvada est co-administré avec un AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été signalé chez des patients infectés par le VIH-1 recevant du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est requise chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et d’un inhibiteur de protéase renforcé doit être soigneusement évaluée.

Truvada ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Truvada ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.

Utiliser avec le lédipasvir et le sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir

Il a été démontré que l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de lédipasvir / sofosbuvir ou de sofosbuvir / velpatasvir augmente les concentrations plasmatiques du ténofovir, en particulier lorsqu’il est administré en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat).

L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil administré en association avec le lédipasvir / sofosbuvir ou le sofosbuvir / velpatasvir et un activateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les avantages potentiels associés à l’administration concomitante doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant du lédipasvir / sofosbuvir ou du sofosbuvir / velpatasvir en concomitance avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de la protéase du VIH renforcé doivent être surveillés pour les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil.

Co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine

L’administration concomitante n’est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine, susceptible d’augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une dose réduite de 250 mg de didanosine co-administrée avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs associations testées.

Triple thérapie aux nucléosides

On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence de la résistance à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine en dose unique. Il existe une similarité structurelle étroite entre la lamivudine et l’emtricitabine et des similitudes dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de ces deux agents. Par conséquent, les mêmes problèmes peuvent être observés si Truvada est administré avec un troisième analogue nucléosidique.

Personnes âgées

Truvada n’a pas été étudié chez les personnes de plus de 65 ans. Les personnes de plus de 65 ans sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, par conséquent, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de Truvada aux personnes âgées.

Excipients

Truvada contient du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Comme Truvada contient de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents peuvent survenir avec Truvada. Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre n’a pas été modifiée lorsque l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont été administrés ensemble par rapport à chaque médicament administré seul.

Des études d’interactions pharmacocinétiques in vitro et cliniques ont montré que les interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil avec d’autres médicaments sont faibles.

Utilisation concomitante non recommandée

Truvada ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). Truvada ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.

Didanosine: L’administration concomitante de Truvada et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 2).

Médicaments éliminés par voie rénale: L’ emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, l’administration concomitante de Truvada avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire active (cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d’emtricitabine, de ténofovir et / ou de médicaments co-administrés.

L’utilisation de Truvada doit être évitée avec l’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, mais sans s’y limiter, les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).

Autres interactions

Les interactions entre Truvada ou ses composants individuels et d’autres médicaments sont énumérées dans le tableau 2 ci-dessous (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓”, pas de changement par “↔”, deux fois par jour par “soumission” et tous les jours comme “qd”). Si disponible, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 2: Interactions entre Truvada ou ses composants individuels et d’autres médicaments

Médicament par zones thérapeutiques

Effets sur les niveaux de drogue

Pourcentage moyen de variation de l’ASC, de la C max , de la C min avec des intervalles de confiance de 90%, si disponible

(mécanisme)

Recommandation concernant la co-administration avec Truvada

(emtricitabine 200 mg, fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg)

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir / Ritonavir / fumarate de ténofovir disoproxil

(300 mg qd / 100 mg qd / 300 mg qd)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3)

C max : ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5)

C min : ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10)

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

C max : ↑ 34%

C min : ↑ 29%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Atazanavir / Ritonavir / Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Darunavir / Ritonavir / Fumarate de ténofovir disoproxil

(300 mg qd / 100 mg qd / 300 mg qd)

Darunavir:

AUC: ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

C min : ↑ 37%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Darunavir / Ritonavir / Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Lopinavir / Ritonavir / Fumarate de ténofovir disoproxil

(400 mg bid / 100 mg bid / 300 mg qd)

Lopinavir / Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38)

C max : ↔

C min : ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66)

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Lopinavir / Ritonavir / Emtricitabine

Interaction non étudiée.

NRTI

Didanosine / fumarate de ténofovir disoproxil

L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une diminution de la dose de 250 mg de didanosine co-administrée avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1.

L’administration concomitante de Truvada et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Didanosine / Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Lamivudine / Fumarate de ténofovir disoproxil

Lamivudine:

AUC: ↓ 3% (↓ 8% à ↑ 15)

C max : ↓ 24% (↓ 44 à ↓ 12)

C min : NC

Tenofovir:

ASC: ↓ 4% (↓ 15 à ↑ 8)

C max : ↑ 102% (↓ 96 à ↑ 108)

C min : NC

Lamivudine et Truvada ne doivent pas être administrés en concomitance (voir rubrique 4.4).

Efavirenz / fumarate de ténofovir disoproxil

Efavirenz:

AUC: ↓ 4% (↓ 7 à ↓ 1)

C max : ↓ 4% (↓ 9 à ↑ 2)

C min : NC

Tenofovir:

ASC: ↓ 1% (↓ 8 à ↑ 6)

C max : ↑ 7% (↓ 6 à ↑ 22)

C min : NC

Aucun ajustement posologique de l’éfavirenz n’est requis.

ANTI-INFECTIEUX

Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite B (VHB)

Adefovir dipivoxil / fumarate de ténofovir disoproxil

Adéfovir dipivoxil:

AUC: ↓ 11% (↓ 14 à ↓ 7)

C max : ↓ 7% (↓ 13 à ↓ 0)

C min : NC

Tenofovir:

AUC: ↓ 2% (↓ 5 à ↑ 0)

C max : ↓ 1% (↓ 7 à ↑ 6)

C min : NC

L’adéfovir dipivoxil et Truvada ne doivent pas être administrés en concomitance (voir rubrique 4.4).

Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C (VHC)

Ledipasvir / Sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par jour) +

Atazanavir / Ritonavir

(300 mg qd / 100 mg qd) +

Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil

(200 mg / 300 mg qd) 1

Ledipasvir:

ASC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121)

C max : ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84)

C min : ↑ 118% (↑ 91 à ↑ 150)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49)

Atazanavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84)

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64)

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58)

C min : ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et d’atazanavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec surveillance rénale fréquente, si d’autres alternatives ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par jour) +

Darunavir / Ritonavir

(800 mg / jour / 100 mg / jour) +

Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil

(200 mg / 300 mg qd) 1

Ledipasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18)

C max : ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25)

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Darunavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63)

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59)

C max : ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74)

C min : ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et de darunavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec surveillance rénale fréquente, si d’autres alternatives ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par jour) +

Efavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil

(600 mg / 200 mg / 300 mg qd)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25)

C max : ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25)

C min : ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123)

C max : ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104)

C min : ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197)

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par jour) +

Emtricitabine / Rilpivirine / Fumarate de ténofovir disoproxil

(200 mg / 25 mg / 300 mg qd)

Ledipasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 40% (↑ 31 à ↑ 50)

C max : ↔

C min : ↑ 91% (↑ 74 à ↑ 110)

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par jour) +

Dolutégravir (50 mg par jour) +

Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg qd)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 65% (↑ 59 à ↑ 71)

C max : ↑ 61% (↑ 51 à ↑ 72)

C min : ↑ 115% (↑ 105 à ↑ 126)

Aucun ajustement de dose n’est requis. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / Velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

Atazanavir / Ritonavir

(300 mg qd / 100 mg qd) +

Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil

(200 mg / 300 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 42% (↑ 37 à ↑ 49)

Velpatasvir:

ASC: ↑ 142% (↑ 123 à ↑ 164)

C max : ↑ 55% (↑ 41 à ↑ 71)

C min : ↑ 301% (↑ 257 à ↑ 350)

Atazanavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 39% (↑ 20 à ↑ 61)

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 29% (↑ 15 à ↑ 44)

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 55% (↑ 43 à ↑ 68)

C min : ↑ 39% (↑ 31 à ↑ 48)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir / velpatasvir et d’atazanavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil lorsqu’il est associé au sofosbuvir / velpatasvir et à un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec une surveillance rénale fréquente (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / Velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

Darunavir / Ritonavir

(800 mg / jour / 100 mg / jour) +

Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil

(200 mg / 300 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 28% (↓ 34 à ↓ 20)

C max : ↓ 38% (↓ 46 à ↓ 29)

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↓ 24% (↓ 35 à ↓ 11)

C min : ↔

Darunavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 39% (↑ 33 à ↑ 44)

C max : ↑ 55% (↑ 45 à ↑ 66)

C min : ↑ 52% (↑ 45 à ↑ 59)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir / velpatasvir et de darunavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil lorsqu’il est associé au sofosbuvir / velpatasvir et à un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec une surveillance rénale fréquente (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / Velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

Lopinavir / Ritonavir

(800 mg / 200 mg par jour) +

Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil

(200 mg / 300 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29% (↓ 36 à ↓ 22)

C max : ↓ 41% (↓ 51 à ↓ 29)

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↓ 30% (↓ 41 à ↓ 17)

C min : ↑ 63% (↑ 43 à ↑ 85)

Lopinavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 42% (↑ 27 à ↑ 57)

C min : ↔

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir / velpatasvir et de lopinavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil lorsqu’il est associé au sofosbuvir / velpatasvir et à un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec une surveillance rénale fréquente (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / Velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

Raltegravir

(400 mg bid) +

Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil

(200 mg / 300 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↓ 21% (↓ 58 à ↑ 48)

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 40% (↑ 34 à ↑ 45)

C max : ↑ 46% (↑ 39 à ↑ 54)

C min : ↑ 70% (↑ 61 à ↑ 79)

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / Velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

Efavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil

(600 mg / 200 mg / 300 mg qd)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67)

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 à ↓ 43)

C max : ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36)

C min : ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48)

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94)

C max : ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104)

C min : ↑ 121% (↑ 100 à ↑ 143)

L’administration concomitante de sofosbuvir / velpatasvir et d’éfavirenz devrait diminuer les concentrations plasmatiques de velpatasvir. L’administration concomitante de sofosbuvir / velpatasvir et de régimes contenant de l’éfavirenz n’est pas recommandée.

Sofosbuvir / Velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

Emtricitabine / Rilpivirine / Fumarate de ténofovir disoproxil

(200 mg / 25 mg / 300 mg qd)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 40% (↑ 34 à ↑ 46)

C max : ↑ 44% (↑ 33 à ↑ 55)

C min : ↑ 84% (↑ 76 à ↑ 92)

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir

(400 mg qd) +

Efavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil

(600 mg / 200 mg / 300 mg qd)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10)

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45)

C min : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Ribavirine / Fumarate de ténofovir disoproxil

Ribavirine:

ASC: ↑ 26% (↑ 20 à ↑ 32)

C max : ↓ 5% (↓ 11 à ↑ 1)

C min : NC

Aucun ajustement posologique de la ribavirine n’est requis.

Agents antiviraux contre le virus de l’herpès

Famciclovir / Emtricitabine

Famciclovir:

AUC: ↓ 9% (↓ 16 à ↓ 1)

C max : ↓ 7% (↓ 22 à ↑ 11)

C min : NC

Emtricitabine:

AUC: ↓ 7% (↓ 13 à ↓ 1)

C max : ↓ 11% (↓ 20 à ↑ 1)

C min : NC

Aucun ajustement posologique du famciclovir n’est requis.

Antimycobactériens

Rifampicine / fumarate de ténofovir disoproxil

Tenofovir:

AUC: ↓ 12% (↓ 16 à ↓ 8)

C max : ↓ 16% (↓ 22 à ↓ 10)

C min : ↓ 15% (↓ 12 à ↓ 9)

Aucun ajustement de dose n’est requis.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate / éthinylœstradiol / fumarate de ténofovir disoproxil

Norgestimate:

AUC: ↓ 4% (↓ 32 à ↑ 34)

C max : ↓ 5% (↓ 27 à ↑ 24)

C min : NC

Ethinyl oestradiol:

AUC: ↓ 4% (↓ 9 à ↑ 0)

C max : ↓ 6% (↓ 13 à ↑ 0)

C min : ↓ 2% (↓ 9 à ↑ 6)

Aucun ajustement de la dose de norgestimate / éthinylœstradiol n’est requis.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Tacrolimus / Fumarate de ténofovir disoproxil / Emtricitabine

Tacrolimus:

ASC: ↑ 4% (↓ 3 à ↑ 11)

C max : ↑ 3% (↓ 3 à ↑ 9)

C min : NC

Emtricitabine:

AUC: ↓ 5% (↓ 9 à ↓ 1)

C max : ↓ 11% (↓ 17 à ↓ 5)

C min : NC

Tenofovir:

ASC: ↑ 6% (↓ 1 à ↑ 13)

C max : ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 27)

C min : NC

Aucun ajustement posologique du tacrolimus n’est requis.

ANALGESIQUES NARCOTIQUES

Méthadone / Fumarate de ténofovir disoproxil

Méthadone:

ASC: ↑ 5% (↓ 2 à ↑ 13)

C max : ↑ 5% (↓ 3 à ↑ 14)

C min : NC

Aucun ajustement posologique de la méthadone n’est requis.

NC = non calculé.

1 Données générées par l’administration simultanée de lédipasvir / sofosbuvir. L’administration échelonnée (à 12 heures d’intervalle) a donné des résultats similaires.

2 Le principal métabolite circulant du sofosbuvir.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses) n’indique aucune malformation ou toxicité fœtale / néonatale associée à l’emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil. Les études chez l’animal sur l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n’indiquent pas de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation de Truvada peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.

Allaitement maternel

L’emtricitabine et le ténofovir ont été excrétés dans le lait maternel. Les informations sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir sur les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, Truvada ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

En règle générale, il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet de Truvada n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas les effets nocifs de l’emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, les personnes doivent être informées que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Infection par le VIH-1 : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, probablement ou probablement liés à l’emtricitabine et / ou au fumarate de ténofovir disoproxil, étaient des nausées (12%) et des diarrhées (7%) dans une étude clinique randomisée ouverte chez des adultes (GS-01 -934, voir la section 5.1). Le profil d’innocuité de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil dans cette étude était en accord avec l’expérience antérieure avec ces agents quand chacun était administré avec d’autres agents antirétroviraux.

Prophylaxie pré-exposition: Aucune nouvelle réaction indésirable à Truvada n’a été identifiée dans deux études randomisées contrôlées contre placebo (iPrEx, Partners PrEP) dans lesquelles 2 830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu Truvada une fois par jour pour une prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 71 semaines et de 87 semaines, respectivement. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le groupe Truvada dans l’étude iPrEx était la céphalée (1%).

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement par les composants de Truvada à partir de l’étude clinique et de l’expérience post-commercialisation chez les patients infectés par le VIH-1 sont listés dans le tableau 3 ci-dessous. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100) ou rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000). ).

Tableau 3: Résumé tabulé des effets indésirables associés aux composants individuels de Truvada sur la base de l’étude clinique et de l’expérience post-commercialisation

La fréquence

Emtricitabine

Fumarate de ténofovir disoproxil

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Commun:

neutropénie

Rare:

anémie 2

Troubles du système immunitaire:

Commun:

réaction allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

hypophosphatémie 1

Commun:

hyperglycémie, hypertriglycéridémie

Rare:

hypokaliémie 1

Rare:

acidose lactique

Troubles psychiatriques:

Commun:

insomnie, rêves anormaux

Troubles du système nerveux:

Très commun:

mal de tête

vertiges

Commun:

vertiges

mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux:

Très commun:

diarrhée, nausée

diarrhée, vomissements, nausées

Commun:

amylase élevée incluant amylase pancréatique élevée, lipase sérique élevée, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie

douleur abdominale, distension abdominale, flatulence

Rare:

pancréatite

Troubles hépatobiliaires:

Commun:

élévation du taux sérique d’aspartate aminotransférase (AST) et / ou d’élévation du taux sérique d’alanine aminotransférase (ALT), d’hyperbilirubinémie

augmentation des transaminases

Rare:

stéatose hépatique, hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Très commun:

téméraire

Commun:

éruption vésiculobulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée, prurit, urticaire, décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) 2

Rare:

angioedème 3

Rare:

angioedème

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Très commun:

créatine kinase élevée

Rare:

rhabdomyolyse 1 , faiblesse musculaire 1

Rare:

ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et contribuant rarement aux fractures) 1,3 , myopathie 1

Troubles rénaux et urinaires:

Rare:

augmentation de la créatinine, protéinurie, tubulopathie rénale proximale, y compris le syndrome de Fanconi

Rare:

insuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë) 3 , diabète insipide néphrogénique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Très commun:

asthénie

Commun:

douleur, asthénie

1 Cette réaction indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. Il n’est pas considéré comme étant causalement associé au fumarate de ténofovir disoproxil en l’absence de cette condition.

2 L’anémie était fréquente et une décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) était très fréquente lorsque l’emtricitabine était administrée à des patients pédiatriques.

Cet effet indésirable a été observé lors d’études cliniques contrôlées randomisées chez des adultes ou d’études cliniques pédiatriques sur le VIH pour l’emtricitabine ou dans des études cliniques randomisées contrôlées ou dans le programme d’accès élargi au fumarate de ténofovir disoproxil pour le fumarate de ténofovir disoproxil. La fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine dans des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou fumarate de ténofovir disoproxil dans des études cliniques randomisées contrôlées et le programme d’accès élargi (n = 7 319).

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance rénale: Truvada pouvant entraîner une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résorbée ou s’est améliorée après l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine n’a pas complètement disparu malgré l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une infection à VIH avancée ou des médicaments néphrotoxiques concomitants) courent un risque accru de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Interactions avec la didanosine: L’ administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.

Paramètres métaboliques: Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Réactivation Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’initiation du CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose: Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation des effets indésirables liés à l’emtricitabine est basée sur l’expérience de trois études pédiatriques (n = 169) chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à 18 ans traités naïvement (n = 123) et traités (n = 46) avec l’emtricitabine en association avec d’autres agents antirétroviraux. En plus des effets indésirables rapportés chez l’adulte, l’anémie (9,5%) et la décoloration de la peau (31,8%) sont survenues plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes (voir rubrique 4.8, Résumé tabulé des effets indésirables ).

L’évaluation des effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil repose sur deux essais randomisés (études GS-US 104-0321 et GS-US-104-0352) portant sur 184 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à <18 ans) ayant reçu traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 93) ou par un comparateur placebo / actif (n = 91) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 48 semaines (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les enfants traités par le fumarate de ténofovir disoproxil étaient en accord avec ceux observés dans les études cliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubrique 4.8 Résumé des effets indésirables tabulés et 5.1).

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à <18 ans), les scores Z de BMD observés chez les sujets ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets ayant reçu le placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les Z-scores de BMD observés chez les sujets ayant changé pour le fumarate de ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets restants sous stavudine ou zidovudine (voir rubrique 4.4 et 5.1).

Dans l’étude GS-US-104-0352, 89 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 ayant un âge médian de 7 ans (de 2 à 15 ans) ont été exposés au fumarate de ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 313 semaines. Quatre des 89 patients ont abandonné en raison d’effets indésirables correspondant à une tubulopathie rénale proximale. Sept patients avaient des taux de filtration glomérulaire (DFG) estimés entre 70 et 90 mL / min / 1,73 m 2 . Parmi ceux-ci, deux patients ont présenté une baisse cliniquement significative de la DFG estimée pendant le traitement, qui s’est améliorée après l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil.

D’autres populations spéciales

Personnes atteintes d’insuffisance rénale: Étant donné que le fumarate de ténofovir disoproxil peut entraîner une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez les adultes présentant une insuffisance rénale recevant Truvada (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation de Truvada n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients co-infectés par le VIH / VHB ou le VHC: profil d’effets indésirables de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez un nombre limité de patients infectés par le VIH dans l’étude GS-01-934 co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) était similaire à celle observée chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Cependant, comme on pouvait s’y attendre dans cette population de patients, les élévations de l’AST et de l’ALT sont plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

Exacerbations de l’hépatite après l’arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’hépatite sont apparus après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, la personne doit être surveillée afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8), et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire.

Jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir peuvent être éliminés par hémodialyse. On ne sait pas si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviral à usage systémique; antiviraux pour le traitement des infections à VIH, des combinaisons. Code ATC: J05AR03

Mécanisme d’action

L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir ont tous deux une activité spécifique au virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et au virus de l’hépatite B.

L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate, respectivement. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir peuvent être complètement phosphorylés lorsqu’ils sont combinés ensemble dans des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de manière compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, entraînant la terminaison de la chaîne d’ADN.

L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et il n’y avait aucune preuve de toxicité pour les mitochondries in vitro et in vivo .

Activité antivirale in vitro

Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association d’emtricitabine et de ténofovir in vitro . Des effets additifs à synergiques ont été observés dans des études combinées avec des inhibiteurs de protéase, et avec des inhibiteurs nucléosidiques et analogues non-nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

La résistance

In vitro: Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 en raison du développement de la mutation M184V / I avec l’emtricitabine ou de la mutation K65R avec le ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V / I présentaient une résistance croisée à la lamivudine, mais conservaient une sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir ou la didanosine et entraîne une sensibilité réduite à ces agents, plus la lamivudine, l’emtricitabine et le ténofovir. Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients porteurs du VIH-1 hébergeant la mutation K65R. En outre, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et entraîne une sensibilité réduite à l’abacavir, à l’emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir. Le VIH-1 exprimant au moins trois mutations associées à l’analogue de la thymidine (TAM) comprenant la mutation de la transcriptase inverse M41L ou L210W a montré une sensibilité réduite au fumarate de ténofovir disoproxil.

In vivo – traitement du VIH-1: Dans une étude clinique randomisée ouverte (GS-01-934) chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, un génotypage a été réalisé sur des isolats plasmatiques de VIH-1 de tous les patients dont l’ARN VIH confirmé était> 400 copies / mL aux semaines 48, 96 ou 144 ou au moment de l’arrêt prématuré du traitement. À partir de la semaine 144:

La mutation M184V / I développée chez 2/19 isolats (10,5%) analysés chez des patients du groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil fumarate / éfavirenz et chez 10/29 isolats (34,5%) analysés du groupe lamivudine / zidovudine / éfavirenz (p -value <0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil au groupe lamivudine / zidovudine chez tous les patients).

Aucun virus analysé ne contenait la mutation K65R ou K70E.

• La résistance génotypique à l’éfavirenz, principalement la mutation K103N, s’est développée chez 13/19 patients (68%) du groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil fumarate / éfavirenz et chez 21/29 patients (72%) du groupe témoin.

Prophylaxie pré-exposition in vivo: Des échantillons de plasma provenant de 2 études cliniques de sujets non infectés par le VIH-1, iPrEx et Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 exprimant des substitutions d’acides aminés (K65R, K70E, M184V et M184I) potentiellement conférer une résistance au ténofovir ou à l’emtricitabine. Dans l’étude clinique iPrEx, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets infectés par le VIH-1 après l’inclusion dans l’étude. Chez 3 des 10 sujets ayant une infection aiguë par le VIH au moment de l’inscription à l’étude, les mutations M184I et M184V ont été détectées chez 2 des 2 sujets du groupe Truvada et chez 1 des 8 sujets du groupe placebo.

Dans l’étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets infectés par le VIH-1 au cours de l’étude. Chez 2 des 14 sujets ayant une infection aiguë par le VIH au moment de l’inscription, la mutation K65R a été détectée chez 1 des 5 sujets du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et la mutation M184V (associée à la résistance à l’emtricitabine) détecté dans le VIH de 1 des 3 sujets du groupe Truvada.

Donnée clinique

Traitement de l’infection par le VIH-1: Dans une étude clinique randomisée ouverte (GS-01-934), des patients adultes infectés par le VIH-1 et n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ont reçu soit un traitement uniquotidien d’emtricitabine, soit du fumarate de ténofovir disoproxil et d’éfavirenz (n = 255 ) ou une association fixe de lamivudine et de zidovudine administrés deux fois par jour et d’éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe fumarate d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Au départ, les groupes randomisés avaient des taux plasmatiques médians d’ARN VIH-1 similaires (5,02 et 5,00 log 10 copies / mL) et 233 241 cellules / mm 3 ). Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de cette étude était l’atteinte et le maintien des concentrations confirmées d’ARN du VIH-1 <400 copies / mL sur une période de 48 semaines. Les analyses d’efficacité secondaires sur 144 semaines comprenaient la proportion de patients ayant des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 ou <50 copies / mL, et une variation du nombre de cellules CD4 par rapport aux valeurs initiales.

Les données du critère principal de 48 semaines ont montré que l’association d’emtricitabine, de fumarate de ténofovir disoproxil et d’éfavirenz offrait une efficacité antivirale supérieure à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine avec l’éfavirenz, comme le montre le tableau 4. dans le tableau 4.

Tableau 4: Données sur l’efficacité de 48 et de 144 semaines tirées de l’étude GS-01-934, dans lesquelles l’emtricitabine, le fumarate de ténofovir disoproxil et l’éfavirenz ont été administrés à des patients infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux

GS-01-934

Traitement pendant 48 semaines

GS-01-934

Traitement pour 144 semaines

Emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz

Lamivudine + zidovudine + éfavirenz

Emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz *

Lamivudine + zidovudine + éfavirenz

ARN du VIH-1 <400 copies / mL (TLOVR)

84% (206/244)

73% (177/243)

71% (161/227)

58% (133/229)

valeur p

0,002 **

0,004 **

% de différence (IC à 95%)

11% (4% à 19%)

13% (4% à 22%)

ARN du VIH-1 <50 copies / mL (TLOVR)

80% (194/244)

70% (171/243)

64% (146/227)

56% (130/231)

valeur p

0,021 **

0,082 **

% de différence (IC à 95%)

9% (2% à 17%)

8% (-1% à 17%)

Changement moyen de la numération des CD4 par rapport aux valeurs initiales (cellules / mm 3 )

+190

+158

+312

+271

valeur p

0,002 a

0,089 a

Différence (IC à 95%)

32 (9 à 55)

41 (4 à 79)

* Les patients recevant de l’emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz ont reçu Truvada plus éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144.

** La valeur de p basée sur le test Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le nombre de cellules CD4 de base

TLOVR = Délai avant la perte de la réponse virologique

a: Test de Van Elteren

Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ont été traités une fois par jour avec de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec du lopinavir / ritonavir administré une ou deux fois par jour. À 48 semaines, 70% et 64% des patients ont présenté un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / mL avec les régimes de lopinavir / ritonavir, une fois et deux fois par jour, respectivement. Les changements moyens du nombre de cellules CD4 par rapport à la ligne de base étaient de +185 cellules / mm3 et de +196 cellules / mm3, respectivement.

L’expérience clinique limitée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l’emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil en association antirétrovirale pour contrôler l’infection par le VIH entraîne une réduction de l’ADN du VHB (réduction de 3 log 10 ou réduction de 4 à 5 log 10 ) ) (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie pré-exposition: L’étude iPrEx (CO-US-104-0288) a évalué Truvada ou un placebo chez 2 499 hommes non infectés par le VIH (ou femmes transgenres) ayant des rapports sexuels avec des hommes et présentant un risque élevé d’infection par le VIH. Les sujets ont été suivis pour 4 237 années-personnes. Les caractéristiques de base sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5: Population de l’étude de l’étude CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo

(n = 1248)

Truvada

(n = 1251)

Âge (Yrs), Moyenne (SD)

27 (8,5)

27 (8,6)

Course, N (%)

Noir / Afro-américain

97 (8)

117 (9)

blanc

208 (17)

223 (18)

Mixte / Autre

878 (70)

849 (68)

asiatique

65 (5)

62 (5)

Hispanique / Latino-américaine, N (%)

906 (73)

900 (72)

Facteurs de risque sexuel lors du dépistage

Nombre de partenaires 12 semaines précédentes, moyenne (SD)

18 (43)

18 (35)

URAI Précédente 12 Semaines, N (%)

753 (60)

732 (59)

URAI avec le VIH + (ou un statut inconnu) Partenaire Précédent 6 Mos, N (%)

1009 (81)

992 (79)

Impliqué dans le sexe transactionnel au cours des 6 derniers mois, N (%)

510 (41)

517 (41)

Partenaire connu du VIH + 6 derniers mois, N (%)

32 (3)

23 (2)

Séroréactivité de la syphilis, N (%)

162/1239 (13)

164/1240 (13)

Infection par le virus de l’herpès simplex sérique de type 2, N (%)

430/1243 (35)

458/1241 (37)

Esterase leucocytaire urinaire positive, N (%)

22 (2)

23 (2)

URAI = rapports sexuels réceptifs anaux non protégés

L’incidence de la séroconversion VIH globale et du sous-ensemble des rapports anaux réceptifs non protégés est présentée au tableau 6. L’efficacité était fortement corrélée avec l’observance évaluée par la détection des taux plasmatiques ou intracellulaires dans une étude cas-témoins (Tableau 7).

Tableau 6: Efficacité dans l’étude CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo

Truvada

P-valeur a, b

Analyse mITT

Séroconversions / N

83/1217

48/1224

0,002

Réduction du risque relatif (IC 95%) b

42% (18%, 60%)

URAI Dans les 12 semaines précédant le dépistage, l’analyse mITT

Séroconversions / N

72/753

34/732

0.0349

Réduction du risque relatif (IC 95%) b

52% (28%, 68%)

une valeur de P par test de logrank. Les valeurs P pour URAI se réfèrent à l’hypothèse nulle selon laquelle l’efficacité différait entre les strates de sous-groupes (URAI, pas d’URAI).

b La réduction du risque relatif a été calculée pour le mITT en fonction de la séroconversion incidente, c’est-à-dire après la première visite de suivi (environ un mois après la dernière distribution du médicament à l’étude).

Tableau 7: Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104-0288 (iPrEx, analyse de cas-témoins appariés)

Cohorte

Drogue détecté

Drogue non détecté

Réduction du risque relatif (IC à 2% de 95%) a

Sujets séropositifs

4 (8%)

44 (92%)

94% (78%, 99%)

Sujets de contrôle compatibles VIH-négatifs

63 (44%)

81 (56%)

a Réduction relative du risque calculée sur la séroconversion continue (post-inclusion) de la période de traitement en double aveugle et pendant la période de suivi de 8 semaines. Seuls les échantillons provenant de sujets randomisés pour Truvada ont été évalués pour des taux plasmatiques détectables ou intracellulaires TDF-DP.

L’étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a évalué Truvada, 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ou placebo chez 4 758 sujets non infectés par le VIH du Kenya ou de l’Ouganda chez des couples hétérosexuels sérodiscordants. Les sujets ont été suivis pour 7 830 années-personnes. Les caractéristiques de base sont résumées dans le tableau 8.

Tableau 8: Population étudiée issue de l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo

(n = 1584)

Tenofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)

(n = 1584)

Truvada

(n = 1579)

Âge (Yrs), Médian (Q1, Q3)

34 (28, 40)

33 (28, 39)

33 (28, 40)

Sexe, N (%)

Mâle

963 (61)

986 (62)

1013 (64)

Femelle

621 (39)

598 (38)

566 (36)

Caractéristiques clés du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3)

Marié à un partenaire d’étude

1552 (98)

1543 (97)

1540 (98)

Années de vie avec un partenaire d’étude

7,1 (3,0, 14,0)

7,0 (3,0, 13,5)

7,1 (3,0, 14,0)

Années conscientes du statut discordant

0,4 (0,1, 2,0)

0,5 (0,1, 2,0)

0,4 (0,1, 2,0)

L’incidence de la séroconversion au VIH est indiquée au tableau 9. Le taux de séroconversion du VIH-1 chez les hommes était de 0,24 / 100 années-personnes d’exposition au Truvada et le taux de séroconversion du VIH-1 chez les femmes était de 0,95 / 100 années-personnes. . L’efficacité était fortement corrélée avec l’observance telle qu’évaluée par la détection des taux plasmatiques ou intracellulaires de médicament et était plus élevée chez les participants à l’étude secondaire qui recevaient un counseling actif sur l’observance et comme le montre le tableau 10.

Tableau 9: Efficacité dans l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo

Tenofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)

Truvada

Seroconversions / N a

52/1578

17/1579

13/1576

Incidence par 100 années-personnes (IC de 95%)

1,99 (1,49, 2,62)

0,65 (0,38, 1,05)

0,50 (0,27, 0,85)

Réduction du risque relatif (IC à 95%)

67% (44%, 81%)

75% (55%, 87%)

a Réduction du risque relatif calculée pour la cohorte mITT basée sur la séroconversion incidente (après la ligne de base). Les comparaisons pour les groupes d’étude actifs sont faites par rapport au placebo.

Tableau 10: Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Étude Quantification des médicaments

Nombre d’échantillons détectés / totaux de ténofovir (%)

Estimation du risque pour la protection contre le VIH-1:

Détection versus absence de détection du ténofovir

Cas

Cohorte

Réduction du risque relatif (IC à 95%)

valeur p

Groupe FTC / TDF a

3/12 (25%)

375/465 (81%)

90% (56%, 98%)

0,002

Groupe TDF a

6/17 (35%)

363/437 (83%)

86% (67%, 95%)

<0,001

Adhésion Substudy

Adhésion Substudy Participants b

Placebo

Tenofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) + Truvada

Réduction du risque relatif (IC à 95%)

valeur p

Séroconversions / N b

14/404 (3,5%)

0/745 (0%)

100% (87%, 100%)

<0,001

un «cas» = séroconvecteur du VIH; «Cohorte» = 100 sujets choisis au hasard parmi chacun des groupes de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) et de Truvada. Seuls des échantillons de cas ou de cohortes provenant de sujets randomisés avec 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ou avec Truvada ont été évalués pour des taux plasmatiques détectables de ténofovir.

b Les participants à la sous-étude ont bénéficié d’une surveillance active de l’observance, par exemple des visites inopinées à domicile et des comptages de pilules, et des conseils pour améliorer la conformité au médicament à l’étude.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Truvada chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

Traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique

Il n’y a aucune étude clinique menée avec Truvada dans la population pédiatrique infectée par le VIH-1.

L’efficacité clinique et l’innocuité de Truvada ont été établies à partir d’études menées avec l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil administrés seuls.

Études avec l’emtricitabine

Chez les nourrissons et les enfants de plus de 4 mois, la majorité des patients sous emtricitabine ont maintenu ou maintenu une suppression complète de l’ARN du VIH-1 plasmatique pendant 48 semaines (89% ont obtenu ≤ 400 copies / mL et 77% ont obtenu ≤ 50 copies / mL).

Études avec le fumarate de ténofovir disoproxil

Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients âgés de 12 à 18 ans infectés par le VIH-1 ont été traités avec du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou un placebo (n = 42) en combinaison avec un contexte optimisé régime (OBR) pendant 48 semaines. En raison des limites de l’étude, un bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 à la semaine 24. Cependant, un bénéfice est attendu pour la population adolescente basée sur l’extrapolation des données adultes et pharmacocinétiques comparatives (voir la section 5.2).

Chez les patients ayant reçu un traitement par fumarate de ténofovir disoproxil ou placebo, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,004 et -0,809, et le score Z total de la DMO était de -0,866 et -0,584, respectivement, au départ. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient respectivement de -0,215 et -0,165 pour le score Z de la DMO au rachis lombaire, et de -0,254 et -0,179 pour le score Z de la DMO totale du corps pour le fumarate de ténofovir disoproxil et le placebo. . Le taux moyen de gain de DMO était moindre dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe placebo. À la semaine 48, six adolescents du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte importante de DMO au niveau du rachis lombaire (perte supérieure à 4%). Parmi les 28 patients recevant 96 semaines de traitement avec le fumarate de ténofovir disoproxil, les scores Z de BMD ont diminué de -0,341 pour le rachis lombaire et de -0,458 pour le corps entier.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients âgés de 2 à <12 ans et ayant une suppression virologique stable sous stavudine ou zidovudine ont été randomisés pour remplacer la stavudine ou la zidovudine par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 48) ou continuer leur régime initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / mL. La différence dans la proportion de patients qui ont maintenu <400 copies / mL à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d’interruptions dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe traité par stavudine ou zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / mL à la semaine 48.

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les patients ayant reçu un traitement par fumarate de ténofovir disoproxil ou stavudine ou zidovudine, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,034 et de -0,498, et le score Z total de la DMO était de -0,471 et -0,386, respectivement, au départ. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient 0,032 et 0,087 dans le score Z de la DMO du rachis lombaire et -0,184 et -0,027 dans le score Z de la DMO totale du corps pour le fumarate de ténofovir disoproxil et les groupes stavudine ou zidovudine, respectivement. Le taux moyen de gain osseux rachidien lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et le groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Le gain osseux total du corps était inférieur dans le groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Une patiente traitée par le fumarate de ténofovir disoproxil et aucune patiente traitée par stavudine ou zidovudine a présenté une perte significative de DMO au rachis lombaire (> 4%) à la semaine 48. Les scores Z ont diminué de -0,012 pour la colonne vertébrale lombaire et de -0,338 pour l’ensemble des 64 sujets qui ont été traités avec le fumarate de ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les scores Z de la DMO n’ont pas été ajustés pour la taille et le poids.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques exposés au fumarate de ténofovir disoproxil ont abandonné en raison d’effets indésirables correspondant à une tubulopathie rénale proximale (exposition médiane au fumarate de ténofovir disoproxil 104 semaines).

Prophylaxie pré-exposition dans la population pédiatrique

L’efficacité et l’innocuité de Truvada pour la prophylaxie pré-exposition chez les adolescents qui observent une posologie quotidienne devraient être similaires à celles observées chez les adultes ayant le même niveau d’adhérence. Les effets rénaux et osseux potentiels associés à l’utilisation à long terme de Truvada pour la prophylaxie pré-exposition chez les adolescents sont inconnus (voir rubrique 4.4).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé de Truvada avec une capsule dure de 200 mg d’emtricitabine et un comprimé pelliculé de 245 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été établie après l’administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale de Truvada à des sujets sains, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le fumarate de ténofovir disoproxil est transformé en ténofovir. Les concentrations maximales d’emtricitabine et de ténofovir sont observées dans le sérum dans les 0,5 à 3,0 h suivant l’administration à jeun. L’administration de Truvada avec de la nourriture a entraîné un délai d’environ trois quarts d’heure pour atteindre les concentrations maximales de ténofovir et une augmentation de l’ASC et de la Cmax du ténofovir d’environ 35% et 15%, respectivement, lorsqu’ils étaient administrés avec un repas riche en graisses ou en à l’administration à jeun. Afin d’optimiser l’absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre Truvada de préférence avec de la nourriture.

Distribution

Après l’administration intraveineuse, le volume de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir était d’environ 1,4 L / kg et 800 mL / kg, respectivement. Après administration orale d’emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout le corps. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante de la concentration de l’ordre de 0,02 à 200 μg / mL. La liaison protéique in vitro du ténofovir au plasma ou à la protéine sérique était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, par rapport à la concentration du ténofovir de 0,01 à 25 μg / mL.

Biotransformation

Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comprend l’oxydation du groupement thiol pour former les diastéréoisomères 3′-sulfoxyde (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2′-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Des études in vitro ont déterminé que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. Ni l’emtricitabine ni le ténofovir n’ont inhibé le métabolisme des médicaments in vitro par l’intermédiaire des principales isoformes humaines du CYP450 impliquées dans la biotransformation des médicaments. De plus, l’emtricitabine n’inhibe pas l’uridine-5′-diphosphoglucuronyl transférase, l’enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins avec une récupération complète de la dose obtenue dans l’urine (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans l’urine sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine était en moyenne de 307 mL / min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement excrété par le rein à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose étant excrétée inchangée dans l’urine après l’administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir était en moyenne d’environ 307 mL / min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL / min, ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Ceci indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l’élimination du ténofovir. Après l’administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est d’environ 12 à 18 heures.

Personnes âgées

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine ou le ténofovir (administré sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil) chez les personnes âgées (âgées de plus de 65 ans).

Le genre

L’emtricitabine et la pharmacocinétique du ténofovir sont semblables chez les hommes et les femmes.

Ethnicité

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir (administré sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil) n’a pas été spécifiquement étudiée dans différents groupes ethniques.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec Truvada chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 adolescents (âgés de 12 à <18 ans) infectés par le VIH-1 ayant un poids corporel ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans. L’exposition au ténofovir chez ces patients recevant des doses quotidiennes orales de 245 mg de ténofovir disoproxil (fumarate) ou de 6,5 mg / kg de ténofovir disoproxil (fumarate) jusqu’à une dose maximale de 245 mg était semblable à celle observée chez les adultes recevant une fois -doses quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate). Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) chez les enfants de moins de 2 ans. En général, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les nourrissons, les enfants et les adolescents (âgés de 4 mois à 18 ans) est similaire à celle observée chez les adultes.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil) devrait être similaire chez les adolescents infectés et non infectés par le VIH-1 en raison des expositions similaires d’emtricitabine et de ténofovir chez les adolescents et les adultes infectés par le VIH-1 et les expositions similaires à l’emtricitabine. et le ténofovir chez les adultes infectés et non infectés par le VIH-1.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour l’emtricitabine et le ténofovir après l’administration concomitante de préparations séparées ou sous forme de Truvada chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été principalement déterminés après l’administration de doses uniques de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale a été défini en fonction de la clairance initiale de la créatinine (CrCl) (fonction rénale normale lorsque CrCl> 80 mL / min, insuffisance légère avec CrCl = 50-79 mL / min, déficience modérée avec CrCl = 30-49 mL / min et une déficience sévère avec CrCl = 10-29 mL / min).

L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine est passée de 12 (25%) μg • h / mL chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6%) μg • h / mL, 25 (23%) μg • h / mL et 34 (6%) μg • h / mL, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement. L’exposition moyenne (% CV) au ténofovir est passée de 2 185 (12%) ng • h / mL chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3 064 (30%) ng • h / mL, 6 009 (42%) ng • h / mL et 15 985 (45%) ng • h / mL, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement.

L’augmentation de l’intervalle posologique de Truvada chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée devrait entraîner des concentrations plasmatiques maximales plus élevées et des taux de C min plus faibles que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Chez les sujets ayant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, l’exposition au médicament de dialyse a augmenté considérablement pendant plus de 72 heures pour atteindre 53 (19%) μg • h / mL d’emtricitabine et plus de 48 heures pour atteindre 42 857 (29%) ng • h. / mL de ténofovir.

Une petite étude clinique a été menée pour évaluer l’innocuité, l’activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez des patients infectés par le VIH atteints d’insuffisance rénale. Un sous-groupe de patients ayant une clairance initiale de la créatinine comprise entre 50 et 60 mL / min, recevant une dose une fois par jour, a présenté une augmentation de 2 à 4 fois de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil) chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale n’a pas été étudiée. Aucune donnée n’est disponible pour formuler des recommandations de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de Truvada n’a pas été étudiée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les sujets non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique. En général, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB était similaire à celle observée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été modifiée de façon substantielle chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique, ce qui laisse supposer qu’aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) du ténofovir Cmax et de l’ASC0 were étaient de 223 (34,8%) ng / mL et de 2 050 (50,8%) ng • h / mL, respectivement, chez les sujets normaux comparativement à 289 (46,0%) ng / mL et 2 310 (43,5%) ng • h / mL chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng / mL et 2 740 (44,0%) ng • h / mL chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique grave.

5.3 Données de sécurité précliniques

Emtricitabine: Les données non cliniques sur l’emtricitabine ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction et le développement.

Fumarate de ténofovir disoproxil: Les études de pharmacologie d’innocuité non cliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme. Des études de toxicité à doses répétées chez des rats, des chiens et des singes à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d’exposition clinique et pouvant être pertinents pour l’utilisation clinique incluent une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration sérique en phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant l’ostéomalacie (singe) et la DMO réduite (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes rats et chiens adultes s’est produite à des expositions ≥ 5 fois l’exposition chez les patients pédiatriques ou adultes; une toxicité osseuse est survenue chez des singes infectés juvéniles à de très fortes expositions après administration sous-cutanée (exposition ≥ 40 fois chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué qu’il y avait une diminution de l’absorption intestinale du phosphate liée à la substance avec une réduction secondaire possible de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs dans le test de lymphome de souris in vitro , des résultats équivoques dans l’une des souches utilisées dans le test d’Ames et des résultats faiblement positifs dans un test UDS dans les hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans un essai de micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo .

Les études de cancérogénicité par voie orale chez le rat et la souris n’ont révélé qu’une faible incidence de tumeurs duodénales à une dose extrêmement élevée chez la souris. Ces tumeurs sont peu susceptibles d’être pertinentes pour les humains.

Les études de toxicité pour la reproduction chez les rats et les lapins n’ont montré aucun effet sur l’accouplement, la fertilité, la grossesse ou les paramètres fœtaux. Cependant, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des petits dans une étude de toxicité péri et postnatale à des doses toxiques pour la mère.

Combinaison d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil : Les études de génotoxicité et de toxicité à doses répétées d’un mois ou moins avec la combinaison de ces deux composants n’ont trouvé aucune exacerbation des effets toxicologiques par rapport aux études avec les composants séparés.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Croscarmellose sodique

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium (E572)

Cellulose microcristalline (E460)

Amidon prégélatinisé (sans gluten)

Film-revêtement:

Triacétate de glycérol (E1518)

Hypromellose (E464)

Lac indigo carmin aluminium (E132)

Lactose monohydraté

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité. Gardez la bouteille bien fermée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants contenant 30 comprimés pelliculés et un dessiccateur de gel de silice.

Les conditionnements suivants sont disponibles: cartons extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et cartons externes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/04/305/001

EU / 1/04/305/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 février 2005

Date du dernier renouvellement: 20 janvier 2010

10. Date de révision du texte

02/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.