Trulicity 1,5 mg solution injectable en stylo prérempli


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Trulicity 0,75 mg solution injectable en stylo prérempli.

Trulicity 1,5 mg solution injectable en stylo prérempli.

Trulicity 0,75 mg solution injectable en seringue pré-remplie.

Trulicity 1,5 mg solution injectable en seringue préremplie.

2. Composition qualitative et quantitative

Stylo pré-rempli

Trulicity 0.75 mg solution injectable

Chaque stylo prérempli contient 0,75 mg de dulaglutide * dans 0,5 ml de solution.

Trulicity 1,5 mg solution injectable

Chaque stylo prérempli contient 1,5 mg de dulaglutide * dans 0,5 ml de solution.

Seringue pré-remplie

Trulicity 0.75 mg solution injectable

Chaque seringue préremplie contient 0,75 mg de dulaglutide * dans 0,5 ml de solution.

Trulicity 1,5 mg solution injectable

Chaque seringue pré-remplie contient 1,5 mg de dulaglutide * dans 0,5 ml de solution.

* Produit dans des cellules CHO par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Trulicity est indiqué chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie:

Monothérapie

Lorsque le régime alimentaire et l’exercice seuls ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat chez les patients pour lesquels l’utilisation de la metformine est jugée inappropriée en raison d’une intolérance ou de contre-indications.

Traitement complémentaire

En association avec d’autres médicaments hypoglycémiants, y compris l’insuline, lorsque ceux-ci, associés au régime alimentaire et à l’exercice, ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat (voir la section 5.1 pour les données concernant différentes combinaisons).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Monothérapie

La dose recommandée est de 0,75 mg une fois par semaine.

Traitement complémentaire

La dose recommandée est de 1,5 mg une fois par semaine.

Pour les populations potentiellement vulnérables, telles que les patients ≥ 75 ans, 0,75 mg une fois par semaine peut être considéré comme une dose initiale.

Lorsque Trulicity est ajouté au traitement existant par la metformine et / ou la pioglitazone, la dose actuelle de metformine et / ou de pioglitazone peut être maintenue. Lorsque Trulicity est ajouté à la metformine et / ou à un traitement par un inhibiteur du co-transporteur 2 du sodium-glucose (SGLT2i), la dose actuelle de metformine et / ou de SGLT2i peut être continuée. Lorsqu’il est ajouté au traitement existant d’un sulfamide hypoglycémiant ou d’insuline, une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d’insuline peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L’utilisation de Trulicity ne nécessite pas d’auto-surveillance de la glycémie. Une auto-surveillance peut être nécessaire pour ajuster la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d’insuline.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2). Cependant, l’expérience thérapeutique chez les patients ≥ 75 ans est très limitée (voir rubrique 5.1), et chez ces patients, une dose initiale de 0,75 mg une fois par semaine peut être envisagée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (DFGe <90 à ≥ 15 mL / min / 1,73 m 2 ).

L’expérience chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (<15 mL / min / 1,73 m 2 ) étant très limitée, Trulicity ne peut être recommandé dans cette population (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du dulaglutide chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Trulicity doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Il ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

La dose peut être administrée à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas.

Si une dose est manquée, elle doit être administrée dès que possible s’il y a au moins 3 jours (72 heures) jusqu’à la prochaine dose prévue. S’il reste moins de 3 jours (72 heures) avant la prochaine dose prévue, la dose oubliée doit être ignorée et la dose suivante doit être administrée le jour prévu. Dans chaque cas, les patients peuvent alors reprendre leur calendrier de dosage régulier une fois par semaine.

Le jour de l’administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire, à condition que la dernière dose ait été administrée 3 jours ou plus (72 heures) auparavant.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le dulaglutide ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.

L’utilisation d’agonistes du récepteur du GLP-1 peut être associée à des effets indésirables gastro-intestinaux. Cela devrait être pris en compte lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale, car ces événements, tels que nausées, vomissements et / ou diarrhée, peuvent entraîner une déshydratation pouvant entraîner une détérioration de la fonction rénale. Le dulaglutide n’a pas été étudié chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale grave, y compris une gastroparésie sévère, et n’est donc pas recommandé chez ces patients.

Pancréatite aiguë

L’utilisation d’agonistes du récepteur du GLP-1 a été associée à un risque de développer une pancréatite aiguë. Dans les essais cliniques, une pancréatite aiguë a été rapportée en association avec le dulaglutide (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. Si une pancréatite est suspectée, le dulaglutide doit être arrêté. Si la pancréatite est confirmée, le dulaglutide ne doit pas être redémarré. En l’absence d’autres signes et symptômes de pancréatite aiguë, les élévations des enzymes pancréatiques seules ne permettent pas de prédire une pancréatite aiguë (voir rubrique 4.8).

Hypoglycémie

Les patients recevant du dulaglutide en association avec du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline peuvent présenter un risque accru d’hypoglycémie. Le risque d’hypoglycémie peut être réduit par une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d’insuline (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Populations non étudiées

L’expérience est limitée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 1,5 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le dulaglutide retarde la vidange gastrique et pourrait avoir un impact sur le taux d’absorption des médicaments administrés par voie orale en concomitance. Le dulaglutide doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des médicaments oraux nécessitant une absorption gastro-intestinale rapide. Pour certaines formulations à libération prolongée, une libération accrue due à un temps de séjour gastrique prolongé peut légèrement augmenter l’exposition au médicament.

Paracétamol

Après une première dose de 1 et 3 mg de dulaglutide, le paracétamol Cmax a été réduit respectivement de 36% et de 50%, et le t max médian est apparu plus tard (3 et 4 heures, respectivement). Après administration concomitante avec jusqu’à 3 mg de dulaglutide à l’état d’équilibre, il n’y avait pas de différences statistiquement significatives sur l’ASC (0-12) , la C max ou la t max du paracétamol. Aucun ajustement posologique du paracétamol n’est nécessaire lorsqu’il est administré avec du dulaglutide.

Atorvastatine

L’administration concomitante de dulaglutide et d’atorvastatine a entraîné une diminution de la C max et de l’ASC (0-∞) jusqu’à 70% et 21%, respectivement, de l’atorvastatine et de son principal métabolite, l’ o -hydroxytorvastatine. La t 1/2 moyenne de l’atorvastatine et de la o -hydroxytorvastatine a été augmentée respectivement de 17% et de 41% après l’administration de dulaglutide. Ces observations ne sont pas cliniquement pertinentes. Aucun ajustement de la dose d’atorvastatine n’est nécessaire lorsqu’il est administré avec du dulaglutide.

Digoxin

Après administration concomitante de digoxine à l’état d’équilibre et de 2 doses consécutives de dulaglutide, exposition globale (ASC ) et t max de digoxine étaient inchangés; et C max a diminué jusqu’à 22%. Ce changement ne devrait pas avoir de conséquences cliniques. Aucun ajustement posologique n’est requis pour la digoxine lorsqu’elle est administrée avec du dulaglutide.

Anti-hypertenseurs

L’administration concomitante de doses multiples de dulaglutide et de lisinopril à l’état d’équilibre n’a entraîné aucun changement cliniquement significatif de l’ASC ou de la C max du lisinopril. Des retards statistiquement significatifs du lisinopril t max d’environ 1 heure ont été observés aux jours 3 et 24 de l’étude. Lors de l’administration concomitante d’une dose unique de dulaglutide et de métoprolol, l’ASC et la C max du métoprolol ont augmenté respectivement de 19% et de 32%. Bien que le métoprolol tmax ait été retardé d’une heure, ce changement n’était pas statistiquement significatif. Ces changements n’étaient pas cliniquement pertinents; par conséquent, aucun ajustement posologique du lisinopril ou du métoprolol n’est nécessaire lorsqu’il est administré avec du dulaglutide.

Warfarine

Après l’administration concomitante de dulaglutide, l’exposition à la S- et à la R-warfarine et à la R-warfarine C max n’ont pas été affectées, et la S-warfarine C max a diminué de 22%. L’ASC de l’ASC a augmenté de 2%, ce qui est peu susceptible d’être cliniquement significatif, et il n’y a eu aucun effet sur la réponse du rapport normalisé international maximal (INR max ). Le temps de réponse du rapport normalisé international (tINR max ) a été retardé de 6 heures, ce qui concorde avec des retards de t max d’environ 4 et 6 heures pour la S- et la R-warfarine, respectivement. Ces changements ne sont pas cliniquement pertinents. Aucun ajustement de la dose de warfarine n’est nécessaire lorsqu’il est associé au dulaglutide.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante de dulaglutide et d’un contraceptif oral (norgestimate 0,18 mg / éthinylestradiol 0,025 mg) n’a pas affecté l’exposition globale à la norelgestromine et à l’éthinylestradiol. Des réductions statistiquement significatives de C max de 26% et de 13% et des retards de 2 et de 0,30 heures de t max ont été observés pour la norelgestromine et l’éthinylestradiol, respectivement. Ces observations ne sont pas cliniquement pertinentes. Aucun ajustement de dose pour les contraceptifs oraux n’est requis lorsqu’il est administré avec du dulaglutide.

Metformine

Après l’administration concomitante d’une dose multiple de dulaglutide et de metformine à l’état d’équilibre (formule à libération immédiate [IR]), la metformine ASC augmenté jusqu’à 15% et C max diminué jusqu’à 12%, respectivement, sans modification de t max . Ces changements sont compatibles avec le délai de vidange gastrique du dulaglutide et dans la variabilité pharmacocinétique de la metformine et ne sont donc pas cliniquement pertinents. Aucun ajustement de la dose de metformine IR n’est recommandé lorsqu’il est administré avec du dulaglutide.

Sitagliptine

L’exposition à la sitagliptine n’a pas été modifiée lors de l’administration concomitante d’une dose unique de dulaglutide. Après administration concomitante de 2 doses consécutives de dulaglutide, l’ASC de la sitagliptine (0-) et C max ont diminué d’environ 7,4% et 23,1%, respectivement. La sitagliptine t max a augmenté environ 0,5 heure après l’administration concomitante de dulaglutide et de sitagliptine seule.

La sitagliptine peut produire jusqu’à 80% d’inhibition de la DPP-4 sur une période de 24 heures. L’administration concomitante de dulaglutide et de sitagliptine a entraîné une augmentation de l’exposition au dulaglutide et de la Cmax d’environ 38% et 27%, respectivement, et une augmentation du t max médian d’environ 24 heures. Par conséquent, le dulaglutide possède un haut degré de protection contre l’inactivation de la DPP-4 (voir rubrique 5.1). L’exposition accrue peut augmenter les effets du dulaglutide sur les niveaux de glucose dans le sang.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du dulaglutide chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation de dulaglutide n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le dulaglutide est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. Dulaglutide ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

L’effet du dulaglutide sur la fertilité chez l’homme est inconnu. Chez le rat, il n’y a pas eu d’effet direct sur l’accouplement ou la fertilité après un traitement au dulaglutide (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Trulicity n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Lorsqu’il est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline, il faut conseiller aux patients de prendre des précautions pour éviter l’hypoglycémie pendant la conduite et l’utilisation de machines (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études d’homologation de phase II et de phase III achevées, 4 006 patients ont été exposés au dulaglutide seul ou en association avec d’autres médicaments hypoglycémiants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques étaient gastro-intestinaux, y compris les nausées, les vomissements et la diarrhée. En général, ces réactions étaient de sévérité légère ou modérée et de nature transitoire.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés sur la base de l’évaluation de la durée complète des études cliniques de phase II et III et des rapports de pharmacovigilance et sont listés dans le Tableau 1 comme terme préférentiel MedDRA par classe de systèmes d’organes et par ordre décroissant d’incidence (très faible). commun: ≥ 1/10; commun: ≥ 1/100 à <1/10; rare: ≥ 1/1000 à <1/100; rare: ≥ 1/10 000 à <1/1 000; très rare: <1/10 000 et pas connu: ne peut pas être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe d’incidence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 1: La fréquence des effets indésirables du dulaglutide

System Organ Class

Très commun

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Réaction anaphylactique #

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie * (en association avec l’insuline, le glimépiride, la metformine † ou la metformine plus le glimépiride)

Hypoglycémie * (en monothérapie ou en association avec la metformine et la pioglitazone)

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées, diarrhée, vomissements †, douleurs abdominales †

Diminution de l’appétit, dyspepsie, constipation, flatulence, distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, éructation

Pancréatite aiguë

Obstruction intestinale non mécanique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Angioedème #

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Réactions au site d’injection

Enquêtes

Tachycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (AVB)

# De rapports post-marketing.

* Hypoglycémie symptomatique documentée avec glycémie ≤ 3,9 mmol / L

† Dulaglutide 1,5 mg seulement. Pour le dulaglutide 0,75 mg, la réaction indésirable a rencontré la fréquence pour le prochain groupe d’incidence inférieur.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypoglycémie

Lorsque le dulaglutide à 0,75 mg et à 1,5 mg était utilisé en monothérapie ou en association à la metformine seule ou à la metformine et à la pioglitazone, les incidences d’hypoglycémie symptomatique documentée étaient de 5,9% à 10,9% et les taux étaient de 0,14 à 0,62 événements par patient et par an. d’hypoglycémie sévère ont été rapportés.

L’incidence d’hypoglycémie symptomatique documentée lorsque le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg, respectivement, ont été utilisés en association avec un sulfamide hypoglycémiant et la metformine étaient de 39,0% et 40,3% et les taux étaient de 1,67 et 1,67 événements / patient / an. Les incidences d’hypoglycémie sévère étaient de 0% et de 0,7% et les taux étaient de 0,00 et 0,01 événement / patient / année pour chaque dose, respectivement. L’incidence de l’hypoglycémie symptomatique documentée lorsque le dulaglutide à 1,5 mg était utilisé avec le sulfamide hypoglycémiant seul était de 11,3% et le taux était de 0,90 événement / patient / an, et il n’y a eu aucun épisode d’hypoglycémie sévère.

L’incidence d’hypoglycémie symptomatique documentée lorsque le dulaglutide 1,5 mg était utilisé en association avec l’insuline glargine était de 35,3% et le taux était de 3,38 événements / patient / an. L’incidence de l’hypoglycémie sévère était de 0,7% et le taux était de 0,01 événement / patient / an.

Les incidences lorsque le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg, respectivement, ont été utilisés en association avec l’insuline prandiale étaient de 85,3% et 80,0% et les taux étaient de 35,66 et 31,06 événements / patient / an. Les incidences d’hypoglycémie sévère étaient de 2,4% et 3,4%, et les taux étaient de 0,05 et 0,06 événement / patient / année.

Réactions indésirables gastro-intestinales

Les rapports cumulatifs des événements gastro-intestinaux jusqu’à 104 semaines avec le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg, respectivement, comprenaient des nausées (12,9% et 21,2% ) , des diarrhées (10,7% et 13,7%) et des vomissements (6,9% et 11,5%). Ceux-ci étaient typiquement de sévérité légère ou modérée et ont atteint un pic pendant les 2 premières semaines de traitement et ont rapidement diminué au cours des 4 semaines suivantes, après quoi le taux est demeuré relativement constant.

Dans les études de pharmacologie clinique menées chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 jusqu’à 6 semaines, la majorité des événements gastro-intestinaux ont été signalés au cours des 2 ou 3 premiers jours après la dose initiale et ont diminué avec les doses subséquentes.

Pancréatite aiguë

L’incidence de la pancréatite aiguë dans les études cliniques de phase II et III était de 0,07% pour le dulaglutide comparé à 0,14% pour le placebo et de 0,19% pour les comparateurs avec ou sans traitement antidiabétique de base additionnel.

Les enzymes pancréatiques

Le dulaglutide est associé à une augmentation moyenne de 11% à 21% des enzymes pancréatiques (lipase et / ou amylase pancréatique) par rapport au départ (voir rubrique 4.4). En l’absence d’autres signes et symptômes de pancréatite aiguë, les élévations des enzymes pancréatiques seules ne sont pas prédictives d’une pancréatite aiguë.

Augmentation du rythme cardiaque

De faibles augmentations moyennes de la fréquence cardiaque de 2 à 4 battements par minute (bpm) et une incidence de 1,3% et 1,4% de tachycardie sinusale, avec une augmentation concomitante par rapport aux valeurs initiales ≥ 15 bpm, ont été observées respectivement avec 0,75 mg et 1,5 mg de dulaglutide.

Bloc AV du premier degré / prolongation de l’intervalle PR

De faibles augmentations moyennes de l’intervalle PR entre 2 et 3 msec et une incidence de 1,5% et 2,4% du bloc AV au premier degré ont été observées avec le dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg, respectivement.

Immunogénicité

Dans les études cliniques, le traitement par le dulaglutide a été associé à une incidence de 1,6% d’anticorps anti-médicament dulaglutide émergents, indiquant que les modifications structurelles des parties GLP-1 et IgG4 modifiées de la molécule dulaglutide, ainsi qu’une forte homologie avec les GLP natifs 1 et l’IgG4 native, minimisent le risque de réponse immunitaire contre le dulaglutide. Les patients ayant des anticorps anti-drogue dulaglutide présentaient généralement de faibles titres et bien que le nombre de patients développant des anticorps anti-drogue dulaglutide était faible, l’examen des données de phase III n’a révélé aucun impact clair des anticorps anti-médicament du dulaglutide sur les changements d’HbA1c. Aucun des patients présentant une hypersensibilité systémique n’a développé d’anticorps anti-médicament de dulaglutide.

Hypersensibilité

Dans les études cliniques de phase II et de phase III, des événements d’hypersensibilité systémique (p. Ex., Urticaire, œdème) ont été signalés chez 0,5% des patients recevant du dulaglutide. Des cas de réactions anaphylactiques ont été rarement rapportés avec l’utilisation commerciale du dulaglutide.

Réactions au site d’injection

Des effets indésirables au site d’injection ont été rapportés chez 1,9% des patients recevant du dulaglutide. Des événements indésirables au site d’injection potentiellement à médiation immunitaire (p. Ex. Éruption cutanée, érythème) ont été signalés chez 0,7% des patients et étaient habituellement bénins.

Arrêt dû à un événement indésirable

Dans les études de durée de 26 semaines, l’incidence de l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était de 2,6% (0,75 mg) et de 6,1% (1,5 mg) pour le dulaglutide contre 3,7% pour le placebo. Pendant toute la durée de l’étude (jusqu’à 104 semaines), l’incidence de l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était de 5,1% (0,75 mg) et de 8,4% (1,5 mg) pour le dulaglutide. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant l’arrêt du traitement par 0,75 mg et 1,5 mg de dulaglutide ont été des nausées (1,0%, 1,9%), des diarrhées (0,5%, 0,6%) et des vomissements (0,4%, 0,6%). rapporté dans les 4-6 premières semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via l’ Irlande : HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2, téléphone: +353 1 6764971, télécopie: +353 1 6762517; site web: www.hpra.ie; e-mail: , ou Royaume-Uni : Yellow Card Scheme; site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Les effets du surdosage avec le dulaglutide dans les études cliniques ont inclus des troubles gastro-intestinaux et une hypoglycémie. En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être initié en fonction des signes cliniques et des symptômes du patient.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments utilisés dans le diabète, médicaments hypoglycémiants, excl. insulines, analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Code ATC: A10BJ05.

Mécanisme d’action

Le dulaglutide est un agoniste du récepteur du GLP-1 (glucagon-like peptide 1) à longue durée d’action. La molécule est constituée de 2 chaînes identiques liées par un pont disulfure, chacune contenant une séquence analogue de GLP-1 humaine modifiée liée de manière covalente à un fragment de chaîne lourde d’immunoglobuline humaine G4 (IgG4) modifié par un petit lieur peptidique. La portion analogue de GLP-1 du dulaglutide est homologue à environ 90% avec le GLP-1 humain natif (7-37). Le GLP-1 natif a une demi-vie de 1,5 à 2 minutes en raison de la dégradation par DPP-4 et de la clairance rénale. Contrairement au GLP-1 natif, le dulaglutide est résistant à la dégradation par DPP-4 et a une grande taille qui ralentit l’absorption et réduit la clairance rénale. Ces caractéristiques techniques aboutissent à une formulation soluble et à une demi-vie prolongée de 4,7 jours, ce qui la rend appropriée pour une administration sous-cutanée hebdomadaire. En outre, la molécule de dulaglutide a été conçue pour empêcher la réponse immunitaire dépendante du récepteur Fcy et pour réduire son potentiel immunogène.

Le dulaglutide présente plusieurs actions antihyperglycémiques du GLP-1. En présence de concentrations élevées de glucose, le dulaglutide augmente l’AMP cyclique intracellulaire (AMPc) dans les cellules bêta pancréatiques conduisant à la libération d’insuline. Le dulaglutide supprime la sécrétion de glucagon qui est connue pour être élevée de façon inappropriée chez les patients atteints de diabète de type 2. Des concentrations plus faibles en glucagon entraînent une diminution de la production de glucose hépatique. Le dulaglutide ralentit également la vidange gastrique.

Effets pharmacodynamiques

Le dulaglutide améliore le contrôle glycémique grâce aux effets soutenus de la diminution des taux de glycémie à jeun, pré-repas et postprandiale chez les patients diabétiques de type 2 commençant après la première administration de dulaglutide et se prolongeant tout au long de l’intervalle posologique hebdomadaire.

Une étude pharmacodynamique avec le dulaglutide a démontré une restauration de la sécrétion d’insuline de première phase à un niveau dépassant les taux observés chez les sujets sains sous placebo et une sécrétion améliorée d’insuline en seconde phase en réponse à un bolus intraveineux de glucose. Dans la même étude, une dose unique de 1,5 mg de dulaglutide a semblé augmenter la sécrétion maximale d’insuline des cellules β, et améliorer la fonction des cellules β chez les sujets atteints de diabète sucré de type 2 par rapport au placebo.

Conformément au profil pharmacocinétique, le dulaglutide a un profil pharmacodynamique adapté à une administration hebdomadaire (voir rubrique 5.2).

Efficacité clinique et sécurité

Contrôle glycémique

L’innocuité et l’efficacité du dulaglutide ont été évaluées dans huit essais de phase III randomisés contrôlés portant sur 5 770 patients atteints de diabète de type 2. Parmi ceux-ci, 1 139 étaient ≥ 65 ans, dont 115 étaient ≥ 75 ans. Ces études portaient sur 3 525 patients traités par le dulaglutide, dont 2 108 traités par Trulicity 1,5 mg par semaine et 1 417 par Trulicity 0,75 mg par semaine. Dans toutes les études, le dulaglutide a entraîné des améliorations cliniquement significatives du contrôle glycémique, mesurées par l’hémoglobine glycosylée A1c (HbA1c).

Monothérapie

Le dulaglutide a été étudié dans le cadre d’une étude de 52 semaines en monothérapie contrôlée par rapport à la metformine. Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg étaient supérieurs à la metformine (1500-2000 mg / jour) dans la réduction de l’HbA1c et une proportion significativement plus élevée de patients atteignait une cible d’HbA1c <7,0% et ≤ 6,5% avec Trulicity 1,5 mg et Trulicity 0,75 mg comparativement à la metformine à 26 semaines.

Tableau 2: Résultats d’une étude de 52 semaines en monothérapie contrôlée active avec deux doses de dulaglutide par rapport à la metformine

HbA1c de base

Changement moyen de l’HbA1c

Patients à la cible HbA1c

Changement de FBG

Changement du poids corporel

(%)

(%)

<7,0% (%)

≤6.5% (%)

(mmol / L)

(kg)

26 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 269)

7.63

-0,78 ††

61.5 #

46,0 ##

-1,61

-2,29

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 270)

7,58

-0,71 ††

62,6 #

40,0 #

-1,46

-1,36 #

Metformine 1500-2000 mg / jour (n = 268)

7.60

-0,56

53,6

29,8

-1,34

-2,22

52 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 269)

7.63

-0,70 ††

60,0 #

42,3 ##

-1.56 #

-1,93

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 270)

7,58

-0,55

53.2

34,7

-1.00

-1,09 #

Metformine 1500-2000 mg / jour (n = 268)

7.60

-0,51

48,3

28,3

-1.15

-2,20

† multiplicité ajustée valeur-p unilatérale <0,025, pour non-infériorité; †† multiplicité de la valeur p unilatérale ajustée <0,025, pour la supériorité du dulaglutide par rapport à la metformine, évaluée uniquement pour l’HbA1c

# p <0,05, ## p <0,001 groupe de traitement au dulaglutide comparé à la metformine

Le taux d’hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg et la metformine était de 0,62, 0,15 et 0,09 épisodes / patient / année, respectivement. Aucun cas d’hypoglycémie sévère n’a été observé.

Thérapie combinée avec la metformine

L’innocuité et l’efficacité du dulaglutide ont été étudiées dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo (sitagliptine 100 mg par jour) d’une durée de 104 semaines, le tout en association avec la metformine. Le traitement par Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg a entraîné une réduction supérieure de l’HbA1c par rapport à la sitagliptine à 52 semaines, accompagnée d’une proportion significativement plus élevée de patients atteignant des cibles d’HbA1c <7,0% et ≤ 6,5%. Ces effets ont été maintenus jusqu’à la fin de l’étude (104 semaines).

Tableau 3: Résultats d’un essai de placebo de 104 semaines et d’une étude contrôlée active portant sur deux doses de dulaglutide comparativement à la sitagliptine

HbA1c de base

Changement moyen de l’HbA1c

Patients à la cible HbA1c

Changement de FBG

Changement du poids corporel

(%)

(%)

<7,0% (%)

≤6.5% (%)

(mmol / L)

(kg)

26 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 304)

8.12

-1,22 ‡‡, ##

60,9 ** , ##

46,7 ** , ##

-2,38 ** , ##

-3,18 ** , ##

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 302)

8.19

-1,01 ‡‡, ##

55,2 ** , ##

31,0 ** , ##

-1,97 ** , ##

-2,63 ** , ##

Placebo (n = 177)

8.10

0,03

21,0

12,5

-0,49

-1,47

Sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 315)

8.09

-0,61

37,8

21,8

-0,97

-1,46

52 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 304)

8.12

-1,10 ††

57,6 ##

41,7 ##

-2,38 ##

-3,03 ##

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 302)

8.19

-0,87 ††

48,8 ##

29,0 ##

-1,63 ##

-2,60 ##

Sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 315)

8.09

-0,39

33,0

19,2

-0,90

-1,53

104 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 304)

8.12

-0,99 ††

54,3 ##

39,1 ##

-1,99 ##

-2,88 ##

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 302)

8.19

-0,71 ††

44,8 ##

24,2 ##

-1,39 ##

-2,39

Sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 315)

8.09

-0,32

31,1

14,1

-0,47

-1,75

†† multiplicité ajustée valeur p unilatérale <0,025, pour la supériorité du dulaglutide par rapport à la sitagliptine, évaluée uniquement pour l’HbA1c à 52 et 104 semaines

‡‡ multiplicité par la valeur p unilatérale ajustée <0,001 pour la supériorité du dulaglutide par rapport au placebo, évaluée uniquement pour l’HbA1c

** p <0,001 groupe de traitement au dulaglutide comparé au placebo

## p <0,001 groupe de traitement au dulaglutide comparé à la sitagliptine

Les taux d’hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg, et la sitagliptine étaient de 0,19, 0,18 et 0,17 épisodes / patient / an, respectivement. Aucun cas d’hypoglycémie sévère avec le dulaglutide n’a été observé.

L’innocuité et l’efficacité du dulaglutide ont également été étudiées dans le cadre d’une étude contrôlée active (liraglutide 1,8 mg par jour) d’une durée de 26 semaines, toutes deux en association avec la metformine. Le traitement par Trulicity 1,5 mg a entraîné une baisse similaire de l’HbA1c et des patients atteignant des cibles d’HbA1c <7,0% et ≤ 6,5% par rapport au liraglutide.

Tableau 4: Résultats d’une étude contrôlée active de 26 semaines d’une dose de dulaglutide comparée au liraglutide

HbA1c de base

Changement moyen de l’HbA1c

Patients à la cible HbA1c

Changement de FBG

Changement du poids corporel

(%)

(%)

<7,0% (%)

≤6.5% (%)

(mmol / L)

(kg)

26 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 299)

8,06

-1,42

68,3

54,6

-1,93

-2,90 #

Liraglutide + 1,8 mg par jour (n = 300)

8,05

-1,36

67,9

50,9

-1,90

-3.61

valeur p unilatérale p <0,001, pour la non-infériorité du dulaglutide par rapport au liraglutide, évaluée uniquement pour l’HbA1c.

# p <0,05 groupe de traitement au dulaglutide comparé au liraglutide.

+ Les patients randomisés en liraglutide ont été initiés à la dose de 0,6 mg / jour. Après la semaine 1, les patients ont été titrés à 1,2 mg / jour, puis à la semaine 2 à 1,8 mg / jour.

Le taux d’hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg était de 0,12 épisodes / patient / an et avec le liraglutide était de 0,29 épisodes / patient / an. Aucun cas d’hypoglycémie sévère n’a été observé.

Thérapie combinée avec la metformine et la sulphonylurée

Dans une étude contrôlée active d’une durée de 78 semaines, le dulaglutide a été comparé à l’insuline glargine, tous deux sur fond de metformine et de sulfonylurée. À 52 semaines, Trulicity 1,5 mg a démontré une diminution supérieure de l’HbA1c à l’insuline glargine qui a été maintenue à 78 semaines; tandis que l’abaissement de l’HbA1c avec Trulicity 0,75 mg était non inférieur à l’insuline glargine. Avec Trulicity 1,5 mg, un pourcentage significativement plus élevé de patients ont atteint un taux d’HbA1c cible <7,0% ou ≤ 6,5% à 52 et 78 semaines par rapport à l’insuline glargine.

Tableau 5: Résultats d’une étude contrôlée de 78 semaines avec deux doses de dulaglutide comparées à l’insuline glargine

HbA1c de base

Changement moyen de l’HbA1c

Patients à la cible HbA1c

Changement de FBG

Changement du poids corporel

(%)

(%)

<7,0% (%)

≤6.5% (%)

(mmol / L)

(kg)

52 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 273)

8.18

-1,08 ††

53,2 ##

27,0 ##

-1,50

-1,87 ##

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 272)

8.13

-0,76

37,1

22.5 #

-0,87 ##

-1.33 ##

Insuline glargine + une fois par jour (n = 262)

8.10

-0,63

30,9

13.5

-1,76

1,44

78 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 273)

8.18

-0,90 ††

49,0 ##

28,1 ##

-1.10 #

-1,96 ##

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 272)

8.13

-0,62

34,1

22,1

-0,58 ##

-1,54 ##

Insuline glargine + une fois par jour (n = 262)

8.10

-0,59

30.5

16,6

-1,58

1,28

† multiplicité ajustée valeur-p unilatérale <0,025, pour non-infériorité; †† multiplicité de la valeur p unilatérale ajustée <0,025, pour la supériorité du dulaglutide sur l’insuline glargine, évaluée uniquement pour l’HbA1c

# p <0,05, ## p <0,001 groupe de traitement au dulaglutide comparé à l’insuline glargine

+ Les doses d’insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une cible de glucose plasmatique à jeun <5,6 mmol / L

Les taux d’hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg et l’insuline glargine étaient de 1,67, 1,67 et 3,02 épisodes / patient / année, respectivement. Deux cas d’hypoglycémie sévère ont été observés avec Trulicity 1,5 mg et deux cas d’hypoglycémie sévère ont été observés avec l’insuline glargine.

Thérapie combinée avec sulfonylurée

L’innocuité et l’efficacité du dulaglutide en tant qu’adjuvant à un sulfamide hypoglycémiant ont été étudiées dans une étude contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines. Le traitement par Trulicity 1,5 mg en association avec le glimépiride a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c par rapport au placebo avec le glimépiride à 24 semaines. Avec Trulicity 1,5 mg, un pourcentage significativement plus élevé de patients ont atteint un taux cible d’HbA1c <7,0% et ≤ 6,5% à 24 semaines par rapport au placebo.

Tableau 6: Résultats d’une étude contrôlée par placebo de 24 semaines sur le dulaglutide en tant que supplément au glimépiride

HbA1c de base

Changement moyen de l’HbA1c

Patients à la cible HbA1c

Changement de FBG

Changement du poids corporel

(%)

(%)

<7,0% (%)

≤6.5% (%)

(mmol / L)

(kg)

24 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 239)

8.39

-1,38 ‡‡

55,3 ‡‡

40,0 **

-1,70 ‡‡

-0,91

Placebo (n = 60)

8.39

-0,11

18,9

9.4

0,16

-0,24

‡‡ p <0,001 pour la supériorité du dulaglutide par rapport au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée

** p <0,001 pour le groupe traité avec le dulaglutide comparé au placebo

Les taux d’hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et le placebo étaient de 0,90 et de 0,04 épisodes / patient / année, respectivement. Aucun cas d’hypoglycémie sévère n’a été observé avec Trulicity ou avec le placebo.

Traitement combiné avec l’inhibiteur SGLT2 avec ou sans metformine

L’innocuité et l’efficacité du dulaglutide en association avec le traitement par inhibiteur du co-transporteur 2 du sodium-glucose (SGLT2i) (96% avec et 4% sans metformine) ont été étudiées dans une étude contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines. Le traitement par Trulicity 0,75 mg ou Trulicity 1,5 mg en association avec le traitement par SGLT2i a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c par rapport au placebo avec un traitement par SGLT2i à 24 semaines. Avec les deux Trulicity 0,75 mg et 1,5 mg, un pourcentage significativement plus élevé de patients ont atteint un taux d’HbA1c cible <7,0% et ≤ 6,5% à 24 semaines par rapport au placebo.

Tableau 7: Résultats d’une étude contrôlée par placebo de 24 semaines sur le dulaglutide en complément du traitement par SGLT2i

HbA1c de base

Changement moyen de l’HbA1c

Patients à la cible HbA1c

Changement de FBG

Changement du poids corporel

(%)

(%)

<7,0% ^ (%)

≤6.5% (%)

(mmol / L)

(kg)

24 semaines

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 141)

8,05

-1,19 ‡‡

58,8 ‡‡

38,9 **

-1,44

-2,6

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 142)

8.04

-1,33 ‡‡

67,4 ‡‡

50,8 **

-1,77

-3,1

Placebo (n = 140)

8,05

-0,51

31.2

14,6

-0,29

-2,3

‡‡ p <0,001 pour la supériorité du dulaglutide par rapport au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée

** p <0,001 pour le groupe traité avec le dulaglutide comparé au placebo

^ Les patients qui se sont retirés du traitement randomisé avant 24 semaines ont été considérés comme n’atteignant pas la cible

Les taux d’hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 0,75 mg, Trulicity 1,5 mg et le placebo étaient de 0,15, 0,16 et 0,12 épisodes / patient / année, respectivement. Un patient a rapporté une hypoglycémie sévère avec Trulicity 0,75 mg en association avec SGLT2i et aucune avec Trulicity 1,5 mg ou un placebo.

Thérapie combinée avec la metformine et la pioglitazone

Dans une étude contrôlée placebo et active (exénatide deux fois par jour), en association avec la metformine et la pioglitazone, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont démontré une supériorité de réduction de l’HbA1c par rapport au placebo et à l’exénatide, avec un pourcentage significativement plus élevé de patients atteints d’HbA1c de <7,0% ou ≤ 6,5%.

Tableau 8: Résultats d’une étude contrôlée de 52 semaines avec deux doses de dulaglutide comparativement à l’exénatide

HbA1c de base

Changement moyen de l’HbA1c

Patients à la cible HbA1c

Changement de FBG

Changement du poids corporel

(%)

(%)

<7,0% (%)

≤6.5% (%)

(mmol / L)

(kg)

26 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 279)

8.10

-1,51 ‡‡, ††

78,2 ** , ##

62,7 ** , ##

-2,36 ** , ##

-1.30 **

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 280)

8,05

-1.30 ‡‡ / ††

65,8 ** / ##

53,2 ** / ##

-1,90 ** / ##

0,20 * / ##

Placebo (n = 141)

8,06

-0,46

42,9

24,4

-0,26

1,24

Exénatide + 10 mcg deux fois par jour (n = 276)

8.07

-0.99

52,3

38.0

-1,35

-1.07

52 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 279)

8.10

-1,36 ††

70,8 ##

57,2 ##

-2,04 ##

-1.10

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 280)

8,05

-1,07 ††

59,1 #

48,3 ##

-1.58 #

0,44 #

Exénatide + 10 mcg deux fois par jour (n = 276)

8.07

-0.80

49.2

34,6

-1,03

-0.80

†† multiplicité de la valeur p unilatérale ajustée <0,025, pour la supériorité du dulaglutide par rapport à l’exénatide, évaluée uniquement pour l’HbA1c

‡‡ multiplicité par la valeur p unilatérale ajustée <0,001 pour la supériorité du dulaglutide par rapport au placebo, évaluée uniquement pour l’HbA1c

* p <0,05, ** p <0,001 groupe de traitement au dulaglutide comparé au placebo

# p <0,05, ## p <0,001 groupe de traitement au dulaglutide comparé à l’exénatide

+ La dose d’exénatide était de 5 mcg deux fois par jour pendant les 4 premières semaines et de 10 mcg deux fois par jour par la suite

Les taux d’hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg et l’exénatide deux fois par jour étaient de 0,19, 0,14 et 0,75 épisodes / patient / année, respectivement. Aucun cas d’hypoglycémie sévère n’a été observé pour le dulaglutide et deux cas d’hypoglycémie sévère ont été observés avec l’exénatide deux fois par jour.

Traitement combiné avec de l’insuline basale titrée, avec ou sans metformine

Dans une étude contrôlée de placebo de 28 semaines, Trulicity1.5 mg a été comparé au placebo comme adjuvant à l’insuline glargine basale titrée (88% avec et 12% sans metformine) pour évaluer l’effet sur le contrôle glycémique et l’innocuité. Pour optimiser la dose d’insuline glargine, les deux groupes ont été titrés en un taux cible de glycémie à jeun <5,6 mmol / L. La dose initiale moyenne d’insuline glargine était de 37 unités / jour chez les patients recevant le placebo et de 41 unités / jour chez les patients recevant Trulicity 1,5 mg. Les doses initiales d’insuline glargine chez les patients avec HbA1c <8,0% ont été réduites de 20%. À la fin de la période de traitement de 28 semaines, la dose était de 65 unités / jour et de 51 unités / jour, chez les patients recevant le placebo et Trulicity 1,5 mg, respectivement. À 28 semaines, le traitement par Trulicity 1,5 mg une fois par semaine a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c par rapport au placebo et un pourcentage significativement plus élevé de patients atteignant des cibles d’HbA1c <7,0% et ≤ 6,5% (Tableau 9).

Tableau 9: Résultats d’une étude de 28 semaines sur le dulaglutide comparé au placebo en tant qu’adjuvant de l’insuline glargine titrée

HbA1c de base

Changement moyen de l’HbA1c

Patients à la cible HbA1c

Changement de FBG

Changement du poids corporel

(%)

(%)

<7,0% (%)

≤6.5% (%)

(mmol / L)

(kg)

28 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine et insuline glargine (n = 150)

8.41

-1,44 ‡‡

66,7 ‡‡

50,0 **

-2,48 ‡‡

-1,91 ‡‡

Placebo une fois par semaine et insuline glargine (n = 150)

8.32

-0,67

33,3

16,7

-1,55

0,50

‡‡ p <0,001 pour la supériorité du dulaglutide par rapport au placebo, erreur globale de type I contrôlée

** p <0,001 groupe de traitement au dulaglutide comparé au placebo

Les taux d’hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et insuline glargine étaient de 3,38 épisodes / patient / an par rapport au placebo et à l’insuline glargine 4,38 épisodes / patient / année. Un patient a rapporté une hypoglycémie sévère avec Trulicity 1,5 mg en association avec l’insuline glargine et aucune avec un placebo.

Traitement combiné avec l’insuline prandiale avec ou sans metformine

Dans cette étude, les patients recevant 1 ou 2 injections d’insuline par jour avant l’entrée dans l’étude ont arrêté le traitement au dulaglutide une fois par semaine ou l’insuline glargine une fois par jour, avec ou sans insuline lispro trois fois par jour, avec ou sans metformine. À 26 semaines, les deux Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg étaient supérieurs à l’insuline glargine dans l’abaissement de l’HbA1c et cet effet a été maintenu à 52 semaines. Un pourcentage plus élevé de patients ont atteint des cibles d’HbA1c <7,0% ou ≤ 6,5% à 26 semaines et <7,0% à 52 semaines qu’avec l’insuline glargine.

Tableau 10: Résultats d’une étude contrôlée active de 52 semaines avec deux doses de dulaglutide comparativement à l’insuline glargine

HbA1c de base

Changement moyen de l’HbA1c

Patients à la cible HbA1c

Changement de FBG

Changement du poids corporel

(%)

(%)

<7,0% (%)

≤6.5% (%)

(mmol / L)

(kg)

26 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 295)

8.46

-1,64 ††

67,6 #

48,0 #

-0,27 ##

-0,87 ##

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 293)

8.40

-1,59 ††

69,0 #

43,0

0,22 ##

0,18 ##

Insuline glargine + une fois par jour (n = 296)

8.53

-1,41

56,8

37,5

-1,58

2,33

52 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 295)

8.46

-1,48 ††

58.5 #

36,7

0,08 ##

-0,35 ##

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 293)

8.40

-1,42 ††

56,3

34,7

0.41 ##

0,86 ##

Insuline glargine + une fois par jour (n = 296)

8.53

-1,23

49,3

30,4

-1.01

2,89

†† multiplicité de la valeur p unilatérale ajustée <0,025, pour la supériorité du dulaglutide sur l’insuline glargine, évaluée uniquement pour l’HbA1c

# p <0,05, ## p <0,001 groupe de traitement au dulaglutide comparé à l’insuline glargine

+ Les doses d’insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une cible de glucose plasmatique à jeun <5,6 mmol / L

Les taux d’hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg et l’insuline glargine étaient de 31,06, 35,66 et 40,95 épisodes / patient / année, respectivement. Dix patients ont rapporté une hypoglycémie sévère avec Trulicity 1,5 mg, sept avec Trulicity 0,75 mg et quinze avec l’insuline glargine.

Glycémie à jeun

Le traitement par le dulaglutide a entraîné des réductions significatives de la glycémie à jeun par rapport aux valeurs initiales. La majorité de l’effet sur les concentrations de glucose dans le sang à jeun est survenue 2 semaines plus tard. L’amélioration de la glycémie à jeun a été maintenue pendant la durée de l’étude la plus longue, soit 104 semaines.

Glucose postprandial

Le traitement par le dulaglutide a entraîné des réductions significatives de la glycémie postprandiale moyenne par rapport à la valeur initiale (changements du point de référence au point temporel primaire -1,95 mmol / L à -4,23 mmol / L).

Fonction bêta-cellulaire

Des études cliniques sur le dulaglutide ont indiqué une augmentation de la fonction des cellules bêta telle que mesurée par l’évaluation du modèle d’homéostasie (HOMA2-% B). La durabilité de l’effet sur la fonction des cellules bêta a été maintenue à travers la plus longue durée de l’étude de 104 semaines.

Poids

Trulicity 1,5 mg a été associé à une réduction soutenue du poids pendant la durée des études (du début à la fin du traitement, soit de -0,35 kg à -2,90 kg). Les changements dans le poids corporel avec Trulicity 0,75 mg allaient de 0,86 kg à -2,63 kg. Une réduction du poids corporel a été observée chez les patients traités par le dulaglutide indépendamment de la nausée, bien que la réduction ait été numériquement plus importante dans le groupe avec nausées.

Résultats déclarés par le patient

Dulaglutide significativement amélioré la satisfaction totale du traitement par rapport à l’exénatide deux fois par jour. De plus, la fréquence perçue de l’hyperglycémie et de l’hypoglycémie était significativement plus faible que celle de l’exénatide deux fois par jour.

Tension artérielle

L’effet du dulaglutide sur la tension artérielle évaluée par la surveillance ambulatoire de la tension artérielle a été évalué dans une étude portant sur 755 patients atteints de diabète de type 2. Le traitement par le dulaglutide a entraîné des réductions de la tension artérielle systolique (SBP) (différence de -2,8 mmHg par rapport au placebo) à 16 semaines. Il n’y avait pas de différence dans la pression artérielle diastolique (DBP). Des résultats similaires pour SBP et DBP ont été démontrés au dernier point de 26 semaines de l’étude.

Évaluation cardiovasculaire

Dans une méta-analyse des études de phase II et III, un total de 51 patients (dulaglutide: 26 [N = 3885], tous les comparateurs: 25 [N = 2 125]) ont présenté au moins un événement cardiovasculaire (décès dû à Causes CV, MI non mortel, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable). Les résultats ont montré qu’il n’y avait pas d’augmentation du risque de CV avec le dulaglutide par rapport aux thérapies de contrôle (HR: 0,57, IC: [0,30, 1,10]).

Populations spéciales

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Dans une étude de 52 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont été comparés à l’insuline glargine titrée en complément de l’insuline prandiale lispro pour évaluer l’effet sur le contrôle glycémique et l’innocuité des patients atteints d’insuffisance rénale chronique modérée à sévère (DFGK). EPI] <60 et> 15 mL / min / 1,73 m2). Les patients ont arrêté leur régime d’insuline préliminaire au hasard. Au départ, le DFGe moyen était de 38 mL / min / 1,73 m 2 , 30% des patients avaient un DFGe <30 mL / min / 1,73 m 2 .

À 26 semaines, les deux Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg étaient non inférieurs à l’insuline glargine dans l’abaissement de l’HbA1c et cet effet a été maintenu à 52 semaines. Un pourcentage similaire de patients a atteint des cibles d’HbA1c <8,0% à 26 et 52 semaines avec des doses de dulaglutide et d’insuline glargine.

Tableau 11: Résultats d’une étude contrôlée active de 52 semaines avec deux doses de dulaglutide comparativement à l’insuline glargine (chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique modérée à sévère)

HbA1c de base

Changement moyen de l’HbA1c

Patients à la cible HbA1c

Changement de FBG

Changement du poids corporel

(%)

(%)

<8.0% (%)

(mmol / L)

(kg)

26 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 192)

8.60

-1.19

78,3

1,28 ##

-2,81 ##

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 190)

8.58

-1.12

72,6

0,98 ##

-2,02 ##

Insuline glargine + une fois par jour (n = 194)

8.56

-1.13

75,3

-1.06

1,11

52 semaines

Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 192)

8.60

-1,10

69,1

1,57 ##

-2,66 ##

Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 190)

8.58

-1,10

69.5

1,15 ##

-1,71 ##

Insuline glargine + une fois par jour (n = 194)

8.56

-1.00

70,3

-0,35

1,57

p-value unilatérale <0,025, pour la non-infériorité du dulaglutide par rapport à l’insuline glargine

## p <0,001 groupe traité avec le dulaglutide comparé à l’insuline glargine

+ Les doses d’insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une cible de glucose plasmatique à jeun de 8,3 mmol / L

Les taux d’hypoglycémie symptomatique documentée avec Trulicity 1,5 mg et Trulicity 0,75 mg, et l’insuline glargine étaient de 4,44, 4,34 et 9,62 épisodes / patient / année, respectivement. Aucun patient n’a signalé de cas d’hypoglycémie sévère avec Trulicity 1,5 mg, six avec Trulicity 0,75 mg et dix-sept avec insuline glargine. Le profil d’innocuité de Trulicity chez les patients atteints d’insuffisance rénale était similaire à celui observé dans d’autres études avec Trulicity.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Trulicity dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du diabète sucré de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration sous-cutanée à des patients atteints de diabète de type 2, le dulaglutide atteint les concentrations plasmatiques maximales en 48 heures. Les expositions maximales moyennes (C max ) et totales (AUC) étaient respectivement d’environ 114 ng / ml et 14 000 ngh / ml, après de multiples doses sous-cutanées de 1,5 mg de dulaglutide chez des patients atteints de diabète de type 2. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes entre 2 et 4 semaines d’administration hebdomadaire de dulaglutide (1,5 mg). Les expositions après l’administration sous-cutanée de doses uniques de dulaglutide (1,5 mg) dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras étaient comparables. La biodisponibilité absolue moyenne du dulaglutide après l’administration sous-cutanée d’une seule dose de doses uniques de 1,5 mg et de 0,75 mg était respectivement de 47% et de 65%.

Distribution

Le volume de distribution moyen après l’administration sous-cutanée de dulaglutide de 0,75 mg et de 1,5 mg à l’état d’équilibre chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 était d’environ 19,2 L et de 17,4 L.

Biotransformation

Le dulaglutide est présumé être dégradé en ses acides aminés constitutifs par des voies générales de catabolisme protéique.

Élimination

La clairance apparente moyenne du dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg à l’état d’équilibre était de 0,111 L / h et de 0,107 L / h avec une demi-vie d’élimination de 4,5 et 4,7 jours, respectivement.

Populations spéciales

Personnes âgées

L’âge n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dulaglutide.

Genre et race

Le sexe et la race n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du dulaglutide.

Poids corporel ou indice de masse corporelle

Les analyses pharmacocinétiques ont démontré une relation inverse statistiquement significative entre le poids corporel ou l’indice de masse corporelle (IMC) et l’exposition au dulaglutide, bien qu’il n’y ait eu aucun impact cliniquement significatif du poids ou de l’IMC sur le contrôle glycémique.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dulaglutide a été évaluée dans une étude de pharmacologie clinique et généralement similaire chez des sujets sains et des patients atteints d’insuffisance rénale légère à sévère (ClCr <30 mL / min), incluant une insuffisance rénale terminale (nécessitant une dialyse). De plus, dans une étude clinique de 52 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale modérée à sévère (DFGe [par CKD-EPI] <60 et ≥ 15 mL / min / 1,73 m 2 ), le profil pharmacocinétique de Trulicity 0,75 mg et 1,5 mg une fois par semaine était similaire à celle démontrée dans les études cliniques précédentes. Cette étude clinique n’incluait pas les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dulaglutide a été évaluée dans une étude de pharmacologie clinique où les sujets présentant une insuffisance hépatique présentaient des diminutions statistiquement significatives de l’exposition au dulaglutide allant jusqu’à 30% à 33% pour la Cmax et l’ASC, respectivement, par rapport aux témoins sains. Il y avait une augmentation générale de t max du dulaglutide avec une augmentation de l’insuffisance hépatique. Cependant, aucune tendance à l’exposition au dulaglutide n’a été observée par rapport au degré d’insuffisance hépatique. Ces effets n’ont pas été considérés comme cliniquement pertinents.

Population pédiatrique

Les études caractérisant la pharmacocinétique du dulaglutide chez les patients pédiatriques n’ont pas été réalisées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de toxicité à doses répétées.

Dans une étude de cancérogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques, il n’y avait pas de réponse tumorigène. Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, ≥ 7 fois l’exposition clinique humaine après 1,5 mg de dulaglutide par semaine, le dulaglutide a entraîné une augmentation statistiquement significative, liée à la dose, de l’incidence des tumeurs thyroïdiennes (adénomes et carcinomes combinés). La pertinence clinique de ces résultats est actuellement inconnue.

Au cours des études de fertilité, une diminution du nombre de corps jaunes et un cycle œstral prolongé ont été observés à des doses associées à une diminution de l’apport alimentaire et à un gain de poids corporel chez les animaux maternels; cependant, aucun effet sur les indices de fertilité et de conception ou de développement embryonnaire n’a été observé. Dans les études de toxicologie de la reproduction, des effets squelettiques et une réduction de la croissance fœtale ont été observés chez le rat et le lapin lors d’expositions au dulaglutide 11 à 44 fois supérieures à celles proposées cliniquement, mais aucune malformation fœtale n’a été observée. Le traitement des rats pendant la grossesse et l’allaitement a produit des déficits de mémoire chez la progéniture femelle à des expositions 16 fois plus élevées que celles proposées cliniquement. La dose de dulaglutide administrée à des rats juvéniles mâles et femelles n’a pas produit de déficit de mémoire de 91 fois l’exposition humaine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Citrate de sodium

Acide citrique anhydre

Mannitol

Polysorbate 80

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

En cours d’utilisation :

Trulicity peut être conservé non réfrigéré jusqu’à 14 jours à une température ne dépassant pas 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Stylo pré-rempli

Seringue en verre (type I) enfermée dans un stylo jetable.

Chaque stylo prérempli contient 0,5 ml de solution.

Paquets de 2 et 4 stylos pré-remplis et paquet de 12 (3 paquets de 4) stylos préremplis.

Seringue pré-remplie

Seringue en verre (type I).

Chaque seringue pré-remplie contient 0,5 ml de solution.

Paquets de 4 seringues préremplies et de plusieurs paquets de 12 (3 paquets de 4) seringues préremplies.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Stylo pré-rempli

Mode d’emploi

Le stylo prérempli est réservé à un usage unique.

Les instructions d’utilisation du stylo, incluses avec la notice, doivent être suivies attentivement.

Trulicity ne doit pas être utilisé si des particules apparaissent ou si la solution est trouble et / ou décolorée.

La trulicité qui a été congelée ne doit pas être utilisée.

Seringue pré-remplie

Mode d’emploi

La seringue pré-remplie est à usage unique seulement.

Les instructions d’utilisation de la seringue, incluses avec la notice, doivent être suivies attentivement.

Trulicity ne doit pas être utilisé si des particules apparaissent ou si la solution est trouble et / ou décolorée.

La trulicité qui a été congelée ne doit pas être utilisée.

7. Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Stylo pré-rempli

EU / 1/14/956/001

0,75 mg, paquet de 2 stylos pré-remplis

EU / 1/14/956/002

0,75 mg, paquet de 4 stylos pré-remplis

EU / 1/14/956/003

0,75 mg, paquet de 3 x 4 stylos pré-remplis

EU / 1/14/956/006

1,5 mg, paquet de 2 stylos pré-remplis

EU / 1/14/956/007

1,5 mg, paquet de 4 stylos pré-remplis

EU / 1/14/956/008

1,5 mg, paquet de 3 x 4 stylos pré-remplis

Seringue pré-remplie

EU / 1/14/956/004

0,75 mg, paquet de 4 seringues préremplies

EU / 1/14/956/005

0,75 mg, paquet de 3 x 4 seringues pré-remplies

EU / 1/14/956/009

1,5 mg, paquet de 4 seringues préremplies

EU / 1/14/956/010

1,5 mg, paquet de 3 x 4 seringues pré-remplies

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 novembre 2014

10. Date de révision du texte

26 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM

TR8M