Trizivir comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

TRIZIVIR 300 mg / 150 mg / 300 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’abacavir (sous forme de sulfate), 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés en forme de capsule bleu-vert gravés «GX LL1» sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Trizivir est indiqué pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) chez l’adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1). Cette association fixe remplace les trois composants (abacavir, lamivudine et zidovudine) utilisés séparément à des doses similaires. Il est recommandé de débuter le traitement par l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine séparément pendant les 6 à 8 premières semaines (voir rubrique 4.4). Le choix de cette association fixe doit être basé non seulement sur les critères d’adhésion potentiels, mais surtout sur l’efficacité attendue et les risques liés aux trois analogues nucléosidiques.

La démonstration du bénéfice de Trizivir est principalement basée sur les résultats d’études réalisées chez des patients naïfs de traitement ou des patients expérimentés modérément antirétroviraux avec une maladie non avancée. Chez les patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies / ml), le choix du traitement nécessite une attention particulière (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, la suppression virologique avec ce traitement nucléosidique triple pourrait être inférieure à celle obtenue avec d’autres multithérapies incluant notamment des inhibiteurs de protéase boostés ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, l’utilisation de Trizivir ne devant être envisagée que dans des circonstances particulières (par exemple ).

Avant le début du traitement par l’abacavir, le dépistage de l’allèle HLA-B * 5701 doit être effectué chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine raciale (voir rubrique 4.4). L’abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B * 5701.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

La dose recommandée de Trizivir chez les adultes (18 ans et plus) est d’un comprimé deux fois par jour.

Trizivir peut être pris avec ou sans nourriture.

Lorsque l’arrêt du traitement par l’une des substances actives de Trizivir est indiqué ou lorsqu’une réduction de dose est nécessaire, des préparations séparées d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine sont disponibles.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Bien qu’aucun ajustement posologique de l’abacavir ne soit nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées chez les patients atteints d’insuffisance rénale en raison d’une diminution de la clairance. Par conséquent, comme il peut être nécessaire de modifier la posologie, il est recommandé d’administrer des préparations séparées d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine aux patients dont la fonction rénale est réduite (clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min). Les médecins doivent se reporter au résumé individuel des caractéristiques du produit de ces médicaments. Trizivir ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance hépatique

L’abacavir est principalement métabolisé par le foie. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Par conséquent, l’utilisation de Trizivir n’est pas recommandée, sauf si cela est jugé nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (scores Child-Pugh 5-6), une surveillance étroite est nécessaire, y compris la surveillance des taux plasmatiques d’abacavir si cela est faisable (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients de plus de 65 ans. Une attention particulière est recommandée dans ce groupe d’âge en raison des changements associés à l’âge tels que la diminution de la fonction rénale et l’altération des paramètres hématologiques.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Trizivir chez les adolescents et les enfants n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Ajustements de dose chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques

Un ajustement de la dose de zidovudine peut s’avérer nécessaire si le taux d’hémoglobine est inférieur à 9 g / dl ou 5,59 mmol / l ou si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0 x 10 9 / l (voir rubriques 4.3 et 4.4). Comme l’ajustement posologique de Trizivir n’est pas possible, des préparations séparées d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine doivent être utilisées. Les médecins doivent se reporter au résumé individuel des caractéristiques du produit de ces médicaments.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1. Voir les sections 4.4 et 4.8

Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.

En raison de la substance active zidovudine, Trizivir est contre-indiqué chez les patients présentant un nombre de neutrophiles anormalement bas (<0,75 x 10 9 / l) ou un taux d’hémoglobine anormalement bas (<7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l) (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les mises en garde spéciales et les précautions concernant l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont incluses dans cette section. Il n’y a pas de précautions supplémentaires ou d’avertissements concernant la combinaison Trizivir.

Réactions d’hypersensibilité (voir également rubrique 4.8) :

L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (HSR) (voir rubrique 4.8) caractérisé par de la fièvre et / ou une éruption cutanée avec d’autres symptômes indiquant une atteinte multi-organe. Des HS ont été observés avec l’abacavir, dont certains ont menacé le pronostic vital et, dans de rares cas, ont été mortels, lorsqu’ils n’ont pas été pris en charge de manière appropriée.

Le risque que l’abacavir HSR survienne est élevé chez les patients dont le test de dépistage de l’allèle HLA-B * 5701 est positif. Cependant, les HSR abacavir ont été rapportés à une fréquence plus faible chez les patients qui ne portent pas cet allèle.

Par conséquent, les éléments suivants doivent être respectés:

• Le statut HLA-B * 5701 doit toujours être documenté avant le début du traitement.

• Le trizivir ne doit jamais être instauré chez les patients ayant un statut HLA-B * 5701 positif, ni chez les patients dont le statut HLA-B * 5701 est négatif et chez lesquels un abacavir HSR était suspecté lors d’un précédent traitement contenant de l’abacavir. (par exemple Kivexa, Ziagen, Triumeq)

Trizivir doit être arrêté sans délai , même en l’absence de l’allèle HLA-B * 5701, si une HSR est suspectée. Un retard dans l’arrêt du traitement par Trizivir après le début de l’hypersensibilité peut entraîner une réaction potentiellement mortelle.

• Après l’arrêt du traitement par Trizivir en raison d’une HSR suspectée, Trizivir ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (par exemple Kivexa, Ziagen, Triumeq) ne doit jamais être ré-initié .

• Le redémarrage des produits contenant de l’abacavir après une suspicion de HSR abacavir peut entraîner un retour rapide des symptômes en quelques heures. Cette récurrence est généralement plus grave que lors de la présentation initiale et peut inclure une hypotension potentiellement mortelle et la mort.

• Afin d’éviter le redémarrage de l’abacavir, les patients qui ont eu un HSR présumé devraient recevoir l’ordre de se débarrasser de leurs comprimés de Trizivir restants.

Description clinique de l’abacavir HSR

Abacavir HSR a été bien caractérisé par des études cliniques et au cours du suivi post-commercialisation. Les symptômes sont généralement apparus au cours des six premières semaines (délai médian d’apparition de 11 jours) de l’initiation du traitement par l’abacavir, bien que ces réactions puissent survenir à n’importe quel moment pendant le traitement.

Presque tous les HSR à l’abacavir comprennent la fièvre et / ou les éruptions cutanées. Les autres signes et symptômes qui ont été observés dans le cadre de l’abacavir HSR sont décrits en détail à la rubrique 4.8 (Description des effets indésirables sélectionnés), y compris les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Fait important, de tels symptômes peuvent mener à un mauvais diagnostic de HSR en tant que maladie respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.

Les symptômes liés à la HSR s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent mettre la vie en danger. Ces symptômes disparaissent habituellement après l’arrêt de l’abacavir.

Rarement, les patients qui ont arrêté l’abacavir pour des raisons autres que les symptômes de la HSR ont également présenté des réactions menaçant le pronostic vital dans les heures qui ont suivi la reprise du traitement par abacavir (voir rubrique 4.8 Description des effets indésirables sélectionnés). Le redémarrage de l’abacavir chez ces patients doit être effectué dans un environnement où une assistance médicale est facilement disponible.

Acidose lactique

Une acidose lactique, habituellement associée à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée lors de l’utilisation de la zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent les symptômes digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, perte d’appétit, perte de poids, symptômes respiratoires (respiration rapide et / ou profonde) ou neurologiques (faiblesse motrice).

L’acidose lactique a une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L’acidose lactique survient généralement après quelques mois ou plusieurs mois de traitement.

Le traitement par la zidovudine doit être interrompu dans les cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique / lactique, d’hépatomégalie évolutive ou d’élévation rapide des taux d’aminotransférase.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de zidovudine à tout patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcool). Les patients co-infectés par l’hépatite C et traités par l’interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un risque particulier.

Les patients à risque accru doivent être suivis de près.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent affecter la fonction mitochondriale à un degré variable, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces réactions indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero aux analogues nucléotidiques et nucléotidiques, qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir les risques verticaux. transmission du VIH.

Lipoatrophie

Le traitement par la zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à la toxicité mitochondriale. L’incidence et la gravité de la lipoatrophie sont liées à l’exposition cumulative. Cette perte de graisse, qui est la plus évidente sur le visage, les membres et les fesses, peut ne pas être réversible lors du passage à un régime sans zidovudine. Les patients doivent être régulièrement évalués pour les signes de lipoatrophie pendant le traitement par la zidovudine et les produits contenant de la zidovudine (Combivir et Trizivir). Le traitement doit être remplacé par un traitement alternatif en cas de suspicion de développement de la lipoatrophie.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Réactions indésirables hématologiques

Une anémie, une neutropénie et une leucopénie (habituellement secondaire à une neutropénie) peuvent survenir chez des patients recevant de la zidovudine. Ceux-ci sont survenus plus fréquemment à des doses plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg / jour) et chez les patients ayant une faible réserve de moelle osseuse avant le traitement, en particulier avec une maladie à VIH avancée. Les paramètres hématologiques doivent donc être étroitement surveillés (voir rubrique 4.3) chez les patients traités par Trizivir. Ces effets hématologiques ne sont généralement pas observés avant la thérapie de quatre à six semaines. Chez les patients atteints d’une infection à VIH symptomatique avancée, il est généralement recommandé d’effectuer des analyses sanguines au moins toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois du traitement et au moins une fois par mois par la suite.

Chez les patients présentant une infection précoce au VIH, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. En fonction de l’état général du patient, les analyses de sang peuvent être effectuées moins souvent, par exemple tous les un à trois mois. De plus, un ajustement posologique de la zidovudine peut être nécessaire en cas d’anémie sévère ou de myélosuppression pendant le traitement par Trizivir ou chez les patients présentant une atteinte médullaire préexistante, par exemple hémoglobine <9 g / dl (5.59 mmol / l) ou nombre de neutrophiles <1.0 x 10 9 / l (voir section 4.2). Comme l’ajustement de la dose de Trizivir n’est pas possible, des préparations séparées de zidovudine, d’abacavir et de lamivudine doivent être utilisées. Les médecins doivent se référer aux informations de prescription individuelles pour ces médicaments.

Pancréatite

Des cas de pancréatite sont survenus rarement chez des patients traités par l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine. Cependant, il n’est pas clair si ces cas étaient dus à un traitement avec ces médicaments ou à la maladie VIH sous-jacente. Le traitement par Trizivir doit être arrêté immédiatement si des signes cliniques, des symptômes ou des anomalies de laboratoire suggérant une pancréatite surviennent.

Maladie du foie

Si la lamivudine est utilisée de manière concomitante pour le traitement du VIH et du VHB, des informations supplémentaires concernant l’utilisation de la lamivudine dans le traitement de l’hépatite B sont disponibles dans le RCP Zeffix.

L’innocuité et l’efficacité de Trizivir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. Trizivir n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Si Trizivir est arrêté chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B, une surveillance périodique des tests de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB est recommandée, car l’arrêt de la lamivudine peut entraîner une exacerbation aiguë de l’hépatite (voir Zeffix).

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C

L’utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.5).

Enfants et adolescents

Parce que les données sont insuffisantes, l’utilisation de Trizivir chez les enfants ou les adolescents n’est pas recommandée. Dans cette population de patients, les réactions d’hypersensibilité sont particulièrement difficiles à identifier.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticoïdes, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au traitement antirétroviral (CHARIOT). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que Trizivir ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l’infection par le VIH et qu’ils peuvent encore développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH. Par conséquent, les patients doivent rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement de ces maladies associées au VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l’infarctus du myocarde et l’utilisation de l’abacavir. Ceux étudiés étaient principalement des patients antirétroviraux expérimentés. Les données issues des essais cliniques ont montré un nombre limité d’infarctus du myocarde et n’ont pas pu exclure une légère augmentation du risque. Dans l’ensemble, les données disponibles provenant des cohortes d’observation et des essais randomisés montrent une certaine incohérence, de sorte qu’il ne peut ni confirmer ni infirmer une relation causale entre le traitement par l’abacavir et le risque d’infarctus du myocarde. À ce jour, il n’existe aucun mécanisme biologique établi pour expliquer une augmentation potentielle du risque. Lors de la prescription de Trizivir, des mesures doivent être prises pour tenter de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Transmission

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Interactions médicamenteuses:

À ce jour, les données sur l’efficacité et la tolérance de Trizivir administrées en concomitance avec des INNTI ou des IP sont insuffisantes (voir rubrique 5.1).

Trizivir ne doit pas être pris avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine ou des médicaments contenant de l’emtricitabine.

L’utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).

La combinaison de lamivudine et de cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Trizivir contient de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine. Par conséquent, toutes les interactions identifiées à ce sujet sont pertinentes pour Trizivir. Des études cliniques ont montré qu’il n’y a pas d’interactions cliniquement significatives entre l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine.

L’abacavir est métabolisé par les enzymes UDP-glucuronyltransférase (UGT) et l’alcool déshydrogénase; la co-administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs d’enzymes UGT ou de composés éliminés par l’alcool déshydrogénase pourrait altérer l’exposition à l’abacavir. La zidovudine est principalement métabolisée par les enzymes UGT; la co-administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs des enzymes UGT pourrait modifier l’exposition à la zidovudine. La lamivudine est éliminée par voie rénale. La sécrétion rénale active de la lamivudine dans l’urine est médiée par les transporteurs de cations organiques (OCT); l’administration concomitante de lamivudine et d’inhibiteurs de l’OCT peut augmenter l’exposition à la lamivudine.

L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne sont pas métabolisés de manière significative par les enzymes du cytochrome P 450 (tels que le CYP 3A4, le CYP 2C9 ou le CYP 2D6) ni n’inhibent ou induisent ce système enzymatique. Par conséquent, il existe peu de possibilités d’interactions avec les inhibiteurs de protéase antirétroviraux, les non nucléosidiques et d’autres médicaments métabolisés par les enzymes P 450 majeures.

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes. La liste ci-dessous ne doit pas être considérée comme exhaustive mais est représentative des classes étudiées.

Drogues par domaine thérapeutique

Interaction

Changement de moyenne géométrique (%)

(Mécanisme possible)

Recommandation concernant la co-administration

PRODUITS MÉDICINAUX ANTIRÉTROVIRAUX

Didanosine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Didanosine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Didanosine / Zidovudine

Interaction non étudiée.

Stavudine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Combinaison non recommandée.

Stavudine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Stavudine / Zidovudine

L’antagonisme in vitro de l’activité anti-VIH entre la stavudine et la zidovudine pourrait entraîner une diminution de l’efficacité des deux médicaments.

PRODUITS ANTI-INFECTIEUX

Atovaquone / Abacavir

Interaction non étudiée.

Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique est inconnue.

Atovaquone / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Atovaquone / Zidovudine

(750 mg deux fois par jour avec de la nourriture / 200 mg trois fois par jour)

Zidovudine AUC ↑ 33%

Atovaquone AUC ↔

Clarithromycine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Séparer l’administration de Trizivir et de clarithromycine d’au moins 2 heures

Clarithromycine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Clarithromycine / Zidovudine

(500 mg deux fois par jour / 100 mg toutes les 4 heures)

Zidovudine AUC ↓ 12%

Triméthoprime / sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) / Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique de Trizivir n’est nécessaire, sauf si le patient présente une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Lorsque l’administration concomitante de co-trimoxazole est justifiée, les patients doivent être surveillés cliniquement. Des doses élevées de triméthoprime / sulfaméthoxazole pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de la toxoplasmose n’ont pas été étudiées et devraient être évitées.

Triméthoprime / sulfaméthoxazole

(Co-trimoxazole) / Lamivudine

(160 mg / 800 mg une fois par jour pendant 5 jours / dose unique de 300 mg)

Lamivudine: ASC ↑ 40%

Triméthoprime: AUC ↔

Sulfaméthoxazole: AUC ↔

(inhibition du transporteur de cations organiques)

Triméthoprime / sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) / zidovudine

Interaction non étudiée.

ANTIFUNGALS

Fluconazole / Abacavir

Interaction non étudiée.

Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les signes de toxicité de la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Fluconazole / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Fluconazole / Zidovudine

(400 mg une fois par jour / 200 mg trois fois par jour)

Zidovudine AUC ↑ 74%

(Inhibition de l’UGT)

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifampicine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Potentiel de diminuer légèrement les concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Rifampicine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Rifampicine / Zidovudine

(600 mg une fois par jour / 200 mg trois fois par jour)

Zidovudine AUC ↓ 48%

(Induction UGT)

ANTICONVULSANTS

Phénobarbital / Abacavir

Interaction non étudiée.

Potentiel de diminuer légèrement les concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Phénobarbital / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Phénobarbital / Zidovudine

Interaction non étudiée.

Potentiel de diminuer légèrement les concentrations plasmatiques de zidovudine par induction de l’UGT.

Phénytoïne / Abacavir

Interaction non étudiée.

Potentiel de diminuer légèrement les concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Surveiller les concentrations de phénytoïne.

Phénytoïne / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Phénytoïne / Zidovudine

Phenytoine AUC ↑ ↓

Acide valproïque / Abacavir

Interaction non étudiée.

Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les signes de toxicité de la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Acide valproïque / lamivudine

Interaction non étudiée.

Acide valproïque / Zidovudine

(250 mg ou 500 mg trois fois par jour / 100 mg trois fois par jour)

Zidovudine AUC ↑ 80%

(Inhibition de l’UGT)

ANTIHISTAMINES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE L’HISTAMINE H2)

Ranitidine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Ranitidine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative improbable. Ranitidine éliminée seulement en partie par le système de transport de cations organiques rénaux.

Ranitidine / Zidovudine

Interaction non étudiée

Cimétidine / Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Cimetidine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative improbable. Cimétidine éliminée seulement en partie par un système de transport de cations organiques rénaux.

Cimetidine / Zidovudine

Interaction non étudiée.

CYTOTOXIQUE

Cladribine / Lamivudine

Interaction non étudiée.

In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d’efficacité de la cladribine en cas d’association en clinique. Certains résultats cliniques soutiennent également une interaction possible entre la lamivudine et la cladribine.

Par conséquent, l’utilisation concomitante de lamivudine et de cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

OPIOIDS

Méthadone / Abacavir

(40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours / 600 mg une dose unique, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours)

Abacavir: AUC ↔

Cmax ↓ 35%

Méthadone: CL / F ↑ 22%

Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les signes de toxicité de la zidovudine (voir rubrique 4.8).

L’ajustement posologique de la méthadone est improbable chez la majorité des patients; occasionnellement, une nouvelle titration de la méthadone peut être nécessaire.

Méthadone / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Méthadone / Zidovudine

(30 à 90 mg une fois par jour / 200 mg toutes les 4 heures)

Zidovudine AUC ↑ 43%

Méthadone AUC ↔

RÉTINOÏDES

Composés de rétinoïdes

(par exemple l’isotrétinoïne) / Abacavir

Interaction non étudiée.

Interaction possible donnée voie d’élimination commune via l’alcool déshydrogénase.

Données insuffisantes pour recommander l’ajustement de la posologie.

Composés de rétinoïdes

(par exemple l’isotrétinoïne) / Lamivudine

Aucune étude d’interaction médicamenteuse

Interaction non étudiée.

Composés de rétinoïdes

(par exemple l’isotrétinoïne) / Zidovudine

Interaction non étudiée.

URICOSURIQUE

Probénécide / Abacavir

Interaction non étudiée.

Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les signes de toxicité de la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Probénécide / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Probénécide / Zidovudine

(500 mg quatre fois par jour / 2 mg / kg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ↑ 106%

(Inhibition de l’UGT)

DIVERS

Ethanol / Abacavir

(0,7 g / kg de dose unique / 600 mg de dose unique)

Abacavir: ASC ↑ 41%

Éthanol: AUC ↔

(Inhibition de l’alcool déshydrogénase)

Aucun ajustement posologique nécessaire.

Éthanol / Lamivudine

Interaction non étudiée.

Ethanol / Zidovudine

Interaction non étudiée.

Solution de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / Lamivudine

Une dose unique de lamivudine solution buvable 300 mg

Lamivudine:

ASC ↓ 14%; 32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

Si possible, éviter l’administration concomitante de Trizivir avec des médicaments contenant du sorbitol ou d’autres polyalcools ou alcools monosaccharidiques osmotiques (p. Ex. Xylitol, mannitol, lactitol, maltitol). Examiner plus fréquemment la charge virale du VIH-1 lorsqu’une coadministration chronique est inévitable .

Abréviations: ↑ = Augmenter; ↓ = diminuer; ↔ = pas de changement significatif; AUC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax = concentration maximale observée; CL / F = clairance orale apparente

Une exacerbation de l’anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du schéma thérapeutique utilisé pour traiter le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.4). Il faudrait envisager de remplacer la zidovudine dans un traitement antirétroviral combiné si cela est déjà établi. Cela serait particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d’anémie induite par la zidovudine.

Un traitement concomitant, en particulier un traitement aigu, avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (pentamidine systémique, dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également augmenter le risque de réactions indésirables aux médicaments. zidovudine (voir rubrique 4.8). Si un traitement concomitant par Trizivir et l’un de ces médicaments est nécessaire, il convient d’être vigilant dans la surveillance de la fonction rénale et des paramètres hématologiques et, si nécessaire, de réduire la posologie d’un ou plusieurs agents.

Des données limitées provenant d’essais cliniques n’indiquent pas de risque significativement accru de zidovudine avec le cotrimoxazole (voir les informations d’interaction ci-dessus concernant la lamivudine et le cotrimoxazole), la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l’acyclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque l’on décide d’utiliser des antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données sur les animaux et les femmes enceintes doivent être prises en compte. Compte. Dans le cas présent, il a été démontré que l’utilisation chez la femme enceinte de la zidovudine, suivie d’un traitement chez les nouveau-nés, réduit le taux de transmission materno-fœtale du VIH. Il n’y a pas de données sur l’utilisation de Trizivir pendant la grossesse. Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes prenant les différents actifs abacavir, lamivudine et zidovudine en association n’indique aucune toxicité malformative (plus de 300 résultats d’expositions au premier trimestre). Une grande quantité de données sur les femmes enceintes prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n’indique aucune toxicité malformative (plus de 3000 résultats d’exposition au premier trimestre chacun, dont plus de 2000 ont impliqué une exposition à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Une quantité modérée de données (plus de 600 résultats du premier trimestre) n’indique aucune toxicité malformative de l’abacavir. Le risque de malformation est peu probable chez les humains, d’après la quantité modérée de données mentionnée.

Les ingrédients actifs de Trizivir peuvent inhiber la réplication de l’ADN cellulaire, la zidovudine s’est révélée être cancérogène transplacentaire dans une étude sur un animal et l’abacavir a été montré cancérigène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Pour les patients co-infectés par l’hépatite et traités par un médicament contenant de la lamivudine, tel que Trizivir, et qui deviendront par la suite enceintes, il faut envisager la possibilité d’une récurrence de l’hépatite à l’arrêt de la lamivudine.

Dysfonction mitochondriale

Des analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable de dommages mitochondriaux. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

L’abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates en lactation. L’abacavir est également excrété dans le lait maternel.

Sur la base de plus de 200 paires mère / enfant traitées pour le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités de mères traitées pour le VIH sont très faibles (<4% des concentrations sériques maternelles) et diminuent progressivement jusqu’à des niveaux indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent 24 semaines de âge. Il n’y a pas de données disponibles sur la sécurité de l’abacavir et de la lamivudine lorsqu’il est administré aux bébés de moins de trois mois.

Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait et le sérum humains.

Il est recommandé que les mères infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH.

La fertilité

Des études chez l’animal ont montré que ni l’abacavir, ni la lamivudine ni la zidovudine n’avaient d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Il a été montré que la zidovudine n’affecte pas le nombre de spermatozoïdes, la morphologie et la motilité des spermatozoïdes chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. L’état clinique du patient et le profil d’effets indésirables de Trizivir doivent être pris en compte lors de l’examen de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des effets indésirables ont été rapportés avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine, utilisés séparément ou en association pour le traitement de la maladie à VIH. Trizivir contenant de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces composés peuvent être attendus.

Liste tabulée des effets indésirables rapportés avec les substances individuelles

Les effets indésirables rapportés avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le tableau 2. Ils sont listés par système corporel, classe d’organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très communes (> 1/10), communes (> 1/100 à <1/10), peu communes (> 1/1000 à <1/100), rares (> 1/10 000 à <1/1000 ), très rare (<1/10 000). Des précautions doivent être prises pour éliminer la possibilité d’une réaction d’hypersensibilité si l’un de ces symptômes se produit.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec les composants individuels de Trizivir

Abacavir

Lamivudine

Zidovudine

IMPORTANT: pour des informations sur l’hypersensibilité à l’abacavir, voir les informations ci-dessous, sous la rubrique Description des effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité à l’abacavir

Troubles du système sanguin et lymphatique

Peu fréquent: neutropénie, anémie (parfois sévère), thrombocytopénie

Très rare: aplasie pure des globules rouges

Fréquent: anémie, neutropénie et leucopénie

Peu fréquent: thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire

Rare: aplasie pure des globules rouges

Très rare: l’anémie aplasique

Troubles du système immunitaire

Fréquent: hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie

Très rare: acidose lactique

Très rare: acidose lactique

Rares: anorexie, acidose lactique en l’absence d’hypoxémie

Troubles psychiatriques

Rare: anxiété, dépression

Troubles du système nerveux

Fréquent: mal de tête

Fréquent: mal de tête, insomnie

Très rare: neuropathie périphérique (paresthésies)

Très commun: mal de tête

Fréquent: vertiges

Rares: insomnie, paresthésie, somnolence, perte d’acuité mentale, convulsions

Troubles cardiaques

Rare: cardiomyopathie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: toux, symptômes nasaux

Peu fréquent: dyspnée

Rare: toux

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: nausée, vomissement, diarrhée

Rare: pancréatite

Fréquent: nausée, vomissement, douleur abdominale, diarrhée

Rare: hausse de l’amylase sérique, pancréatite

Très commun: Nausées

Fréquent: vomissements, douleurs abdominales et diarrhée

Peu fréquent: flatulence

Rares: pigmentation de la muqueuse buccale, dyspepsie perturbant le goût, pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: hausse transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)

Rare: hépatite

Fréquent: taux sanguin élevé d’enzymes hépatiques et de bilirubine

Rares: troubles hépatiques tels qu’une hépatomégalie sévère avec stéatose,

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée (sans symptômes systémiques)

Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Fréquent: éruption cutanée, alopécie

Peu fréquent: éruption cutanée et prurit

Rares: pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et transpiration

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthralgie, troubles musculaires

Rare: rhabdomyolyse

Fréquent: myalgie

Peu fréquent: myopathie

Troubles rénaux et urinaires

Rare: fréquence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare: gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: fièvre, léthargie, fatigue

Fréquent: fatigue, malaise, fièvre

Fréquent: malaise

Peu fréquent: fièvre, douleur généralisée et asthénie

Rares: frissons, douleurs thoraciques et syndrome pseudo-grippal

Un grand nombre des réactions indésirables énumérées dans le tableau surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruptions cutanées) chez les patients présentant une hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, les patients présentant l’un de ces symptômes doivent être soigneusement évalués pour la présence de cette hypersensibilité (voir rubrique 4.4). Très rarement, des cas d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lorsque l’hypersensibilité à l’abacavir ne pouvait pas être exclue. Dans de tels cas, les médicaments contenant de l’abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et les symptômes de cette HSR sont énumérés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés à partir d’études cliniques ou de surveillance post-marketing. Ceux rapportés chez au moins 10% des patients présentant une réaction d’hypersensibilité sont en gras.

Presque tous les patients développant des réactions d’hypersensibilité auront de la fièvre et / ou des éruptions cutanées (généralement maculopapulaires ou urticariennes) dans le cadre du syndrome, mais des réactions sont survenues sans éruption cutanée ou fièvre. D’autres symptômes clés comprennent des symptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou constitutionnels tels que la léthargie et le malaise.

Peau

Éruption cutanée (habituellement maculopapulaire ou urticarienne)

Tube digestif

Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales , ulcération buccale

Voies respiratoires

Dyspnée, toux , mal de gorge, syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte, insuffisance respiratoire

Divers

Fièvre, léthargie, malaise , œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie

Neurologique / psychiatrie

Maux de tête , paresthésie

Hématologique

Lymphopénie

Foie / pancréas

Tests hépatiques élevés, hépatite, insuffisance hépatique

Musculo-squelettique

Myalgie , rarement myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase

Urologie

Créatinine élevée, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette HSR s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent être mortels et, dans de rares cas, ont été fatals.

Le redémarrage de l’abacavir suite à une HSR abacavir entraîne un retour rapide des symptômes en quelques heures. Cette récurrence de la HSR est habituellement plus sévère que lors de la présentation initiale et peut inclure une hypotension menaçant le pronostic vital et la mort. Des réactions similaires sont également survenues peu de temps après le redémarrage de l’abacavir chez des patients présentant un seul symptôme clé d’hypersensibilité (voir ci-dessus) avant l’arrêt de l’abacavir; et, dans de très rares cas, on a également observé des patients qui ont repris le traitement sans présenter de symptômes de HSR (c.-à-d. des patients auparavant considérés comme tolérants à l’abacavir).

Réactions indésirables hématologiques à la zidovudine

L’anémie, la neutropénie et la leucopénie sont plus fréquentes à des doses plus élevées (1 200-1 500 mg / jour) et chez les patients atteints d’une infection à VIH avancée (en particulier lorsque la réserve de moelle osseuse est faible) et en particulier chez les patients / mm 3 . Une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.4). L’anémie peut nécessiter des transfusions.

L’incidence de neutropénie a également augmenté chez les patients dont le nombre de neutrophiles, les taux d’hémoglobine et les taux sériques de vitamine B 12 étaient faibles au début du traitement par la zidovudine.

Acidose lactique

Le traitement par la zidovudine a été associé à des cas d’acidose lactique, parfois mortelle, généralement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique (voir rubrique 4.4).

Lipoatrophie

Le traitement par la zidovudine a été associé à la perte de graisse sous-cutanée qui est la plus évidente sur le visage, les membres et les fesses. Les patients recevant Trizivir devraient être fréquemment examinés et interrogés pour des signes de lipoatrophy. Lorsqu’un tel développement est constaté, le traitement par Trizivir ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4)

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’expérience de surdosage avec Trizivir. Aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigu avec la zidovudine ou la lamivudine en dehors de ceux listés comme effets indésirables. Aucun décès n’est survenu, et tous les patients ont guéri. Des doses uniques allant jusqu’à 1 200 mg et des doses quotidiennes allant jusqu’à 1 800 mg d’abacavir ont été administrées à des patients dans des études cliniques. Aucun effet indésirable inattendu n’a été signalé. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire. Puisque la lamivudine est dialysable, l’hémodialyse continue pourrait être utilisée dans le traitement du surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent avoir un effet limité sur l’élimination de la zidovudine, mais favorisent l’élimination du métabolite glucuronide. On ne sait pas si l’abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique

Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections à VIH, associations. Code ATC: J05AR04.

Mécanisme d’action

L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont tous des INTI, et sont de puissants inhibiteurs sélectifs du VIH-1 et du VIH-2. Tous les trois médicaments sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires au 5′-triphosphate (TP) respectif. La lamivudine-TP, le carbovir-TP (la forme triphosphate active de l’abacavir) et la zidovudine-TP sont des substrats et des inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH (RT). Cependant, leur activité antivirale principale est par l’incorporation de la forme de monophosphate dans la chaîne d’ADN virale, ayant pour résultat la terminaison de chaîne. L’abacavir, la lamivudine et les zidovudine triphosphates montrent significativement moins d’affinité pour les ADN polymérases de la cellule hôte.

Aucun effet antagoniste in vitro n’a été observé avec la lamivudine et d’autres antirétroviraux (agents testés: abacavir, didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste in vitro n’a été observé avec la zidovudine et d’autres antirétroviraux (agents testés: didanosine et interféron-alpha). L’activité antivirale de l’abacavir en culture cellulaire n’était pas antagonisée lorsqu’elle était associée aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, stavudine ou ténofovir, l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) névirapine ou l’inhibiteur de la protéase (PI) amprénavir .

Résistance in vitro

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement d’un M184I ou, plus communément, d’un changement d’acide aminé M184V à proximité du site actif de la RT virale.

Des isolats résistants à l’abacavir du VIH-1 ont été sélectionnés in vitro et sont associés à des changements génotypiques spécifiques dans la région du codon RT (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). La résistance virale à l’abacavir se développe relativement lentement in vitro, nécessitant des mutations multiples pour une augmentation cliniquement significative de la CE 50 par rapport au virus sauvage.

Résistance in vivo (patients naïfs de thérapie)

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 et traités par antirétroviraux contenant de la lamivudine. La plupart des patients présentant un échec virologique avec un traitement contenant de l’abacavir dans un essai clinique pivot avec Combivir (association fixe de lamivudine et de zidovudine) n’ont présenté aucun changement lié aux NRTI par rapport au départ (15%) ou uniquement M184V ou M184I (78%). La fréquence de sélection globale pour M184V ou M184I était élevée (85%) et la sélection de L74V, K65R et Y115F n’a pas été observée (voir le tableau). Des mutations analogues de la thymidine (TAM) sélectionnées par la zidovudine (ZDV) ont également été trouvées (8%).

Thérapie

Abacavir + Combivir

Nombre de sujets

282

Nombre d’échecs virologiques

43

Nombre de génotypes sur thérapie

40 (100%)

K65R

0

L74V

0

Y115F

0

M184V / I

34 (85%)

TAM 1

3 (8%)

1. Nombre de sujets avec ≥ 1 TAM.

Les TAM peuvent être sélectionnés lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l’abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, les TAM n’ont pas été sélectionnés par des schémas contenant de l’abacavir sans zidovudine (0/127), mais ont été sélectionnés par des schémas contenant de l’abacavir et l’analogue de la thymidine zidovudine (22/86, 26%). En outre, la sélection de L74V et K65R a été réduite lors de la co-administration avec ZDV (K65R: sans ZDV: 13/127, 10%; avec ZDV: 1/86, 1%; L74V: sans ZDV: 51/127, 40 %, avec ZDV: 2/86, 2%).

Résistance in vivo (patients expérimentés en thérapie)

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 traités par une thérapie antirétrovirale contenant de la lamivudine et confèrent une résistance élevée à la lamivudine. Les données in vitro tendent à suggérer que la poursuite de la lamivudine dans le régime antirétroviral malgré le développement de M184V pourrait fournir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement due à une altération de la capacité virale). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et excluent toute conclusion fiable sur le terrain. Dans tous les cas, l’initiation d’INTIs sensibles doit toujours être préférée au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, le maintien de la thérapie à la lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devrait être envisagé que dans les cas où aucun autre INTI actif n’est disponible. De même, la présence de TAM donne lieu à une résistance au ZDV.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l’abacavir a été démontrée dans des isolats cliniques de patients avec une réplication virale incontrôlée, qui ont été prétraités avec et sont résistants à d’autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de cinq essais cliniques où l’abacavir a été ajouté pour intensifier le traitement, sur 166 sujets, 123 (74%) avaient M184V / I, 50 (30%) avaient T215Y / F, 45 (27%) avaient M41L, 30 (18%) avaient K70R et 25 (15%) avaient D67N. K65R était absent et L74V et Y115F étaient peu communs (≤ 3%). La modélisation par régression logistique de la valeur prédictive du génotype (ajustée pour l’ARN du VIH-1 plasmatique initial, le nombre de cellules CD4 +, le nombre et la durée des antirétroviraux antérieurs) a montré que la présence de 3 mutations associées à la résistance aux INTI était associée à réponse réduite à la semaine 4 (p = 0,015) ou 4 mutations ou plus à la semaine 24 médiane (p≤0,012). De plus, le complexe d’insertion 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée à A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l’abacavir.

Mutation de la transcriptase inverse de la ligne de base

Semaine 4

(n = 166)

n

ARNv de changement médian (log 10 c / mL)

Pourcentage avec <400 copies / mL de vRNA

Aucun

15

-0,96

40%

M184V seul

75

-0,74

64%

Toute mutation NRTI

82

-0,72

65%

Deux mutations associées à un INTI

22

-0,82

32%

Trois mutations associées à un INTI

19

-0.30

5%

Au moins quatre mutations associées aux INTI

28

-0.07

11%

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l’abacavir nécessite M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l’abacavir, ou M184V avec plusieurs TAM. La résistance croisée phénotypique à d’autres NRTI avec une mutation M184V ou M184I seule est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir conservent leurs activités antirétrovirales contre de tels variants du VIH-1. La présence de M184V avec K65R induit une résistance croisée entre l’abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine, et M184V avec L74V induit une résistance croisée entre l’abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de M184V avec Y115F entraîne une résistance croisée entre l’abacavir et la lamivudine. L’utilisation appropriée de l’abacavir peut être guidée en utilisant les algorithmes de résistance actuellement recommandés.

Une résistance croisée entre l’abacavir, la lamivudine ou la zidovudine et les antirétroviraux d’autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, est peu probable.

Efficacité clinique et sécurité

Une étude clinique randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo a comparé l’association de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine à la combinaison de l’indinavir, de la lamivudine et de la zidovudine chez des patients naïfs de traitement. En raison de la forte proportion d’arrêts prématurés (42% des patients ont arrêté le traitement randomisé à la semaine 48), aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à l’équivalence entre les schémas thérapeutiques à la semaine 48. Un effet antiviral similaire a été observé entre l’abacavir et l’indinavir contenant des régimes en termes de proportion de patients avec une charge virale indétectable (≤ 400 copies / ml; analyse en intention de traiter (ITT), 47% versus 49%, en analyse traitée (AT), 86% contre 94% pour les combinaisons abacavir et indinavir respectivement), les résultats ont favorisé l’association indinavir, en particulier chez les patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies / ml au départ, ITT, 46% versus 55%, AT, 84% contre 93% pour l’abacavir et l’indinavir respectivement).

ACTG5095 était un essai randomisé (1: 1: 1), en double aveugle, contrôlé par placebo effectué chez 1147 adultes infectés par le VIH-1 antirétroviraux naïfs, comparant 3 régimes: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), l’éfavirenz (EFV) vs ZDV / 3TC / EFV contre ZDV / 3TC / ABC. Après un suivi médian de 32 semaines, la trithérapie avec les trois nucléosides ZDV / 3TC / ABC s’est montrée virologiquement inférieure aux deux autres bras quelle que soit la charge virale initiale (<ou> 100 000 copies / ml) avec 26% de sujets sur le bras ZDV / 3TC / ABC, 16% sur le bras ZDV / 3TC / EFV et 13% sur le bras 4 médicaments classés comme présentant un échec virologique (ARN VIH> 200 copies / ml). A la semaine 48, la proportion de sujets ayant un ARN VIH <50 copies / ml était de 63%, 80% et 86% pour les bras ZDV / 3TC / ABC, ZDV / 3TC / EFV et ZDV / 3TC / ABC / EFV, respectivement. L’étude Data Safety Monitoring Board a arrêté le bras ZDV / 3TC / ABC en fonction de la proportion plus élevée de patients présentant une insuffisance virologique. Les bras restants ont été poursuivis en aveugle. Après un suivi médian de 144 semaines, 25% des sujets du bras ZDV / 3TC / ABC / EFV et 26% du bras ZDV / 3TC / EFV ont été catégorisés comme ayant un échec virologique. Il n’y avait pas de différence significative dans le délai de première défaillance virologique (p = 0,73, test de log-rank) entre les 2 bras. Dans cette étude, l’addition d’ABC à ZDV / 3TC / EFV n’a pas amélioré significativement l’efficacité.

ZDV / 3TC / ABC

ZDV / 3TC / EFV

ZDV / 3TC / ABC / EFV

Échec virologique (ARN VIH> 200 copies / ml)

32 semaines

26%

16%

13%

144 semaines

26%

25%

Succès virologique (48 semaines ARN VIH <50 copies / ml)

63%

80%

86%

Chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par l’association abacavir, lamivudine, zidovudine et éfavirenz dans une petite étude pilote en cours, la proportion de patients présentant une charge virale indétectable (<400 copies / ml) était d’environ 90% avec 80% ayant <50 copies / ml après 24 semaines de traitement.

Il n’existe actuellement aucune donnée sur l’utilisation de Trizivir chez les patients lourdement prétraités, chez ceux qui ont échoué à d’autres thérapies ou chez les patients atteints d’une maladie avancée (cellules CD4 <50 cellules / mm 3 ).

Le degré de bénéfice de cette association de nucléosides chez les patients fortement prétraités dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui aurait pu être choisi pour les variants du VIH-1 présentant une résistance croisée à l’abacavir, à la lamivudine ou à la zidovudine.

À ce jour, les données sur l’efficacité et l’innocuité de Trizivir administrées en concomitance avec des INNTI ou des IP sont insuffisantes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont rapidement et bien absorbés par le tractus gastro-intestinal après administration orale. La biodisponibilité absolue de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine par voie orale chez l’adulte est d’environ 83%, de 80 à 85% et de 60 à 70% respectivement.

Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine étaient similaires lorsque Trizivir seul ou les comprimés combinés lamivudine / zidovudine et abacavir en combinaison étaient administrés. l’étude de bioéquivalence de Trizivir chez des volontaires sains.

Une étude de bioéquivalence a comparé Trizivir à 300 mg d’abacavir, 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine pris ensemble. L’effet de la nourriture sur la vitesse et l’étendue de l’absorption a également été étudié. Le trizivir s’est révélé bioéquivalent à l’abacavir à 300 mg, à la lamivudine à 150 mg et à la zidovudine à 300 mg administrés en comprimés distincts pour l’ASC 0-∞ et la C max . La nourriture a diminué le taux d’absorption de Trizivir (légère diminution C max (moyenne 18 – 32%) et augmentation de t max (approximativement 1 heure), mais pas le degré d’absorption (AUC 0-∞ ) Ces changements ne sont pas considérés cliniquement pertinents et aucune restriction alimentaire n’est recommandée pour l’administration de Trizivir.

À une dose thérapeutique (un comprimé de Trizivir deux fois par jour) chez les patients, la C max à l’ état d’équilibre (CV) de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine plasmatiques est de 3,49 μg / ml (45%), 1,33 μg / ml (33%) et 1,56 μg / ml (83%), respectivement. Les valeurs correspondantes pour C min n’ont pas pu être établies pour l’abacavir et sont de 0,14 μg / ml (70%) pour la lamivudine et de 0,01 μg / ml (64%) pour la zidovudine. Les ASC moyennes (CV) de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine sur un intervalle posologique de 12 heures sont de 6,39 μg.h / ml (31%), de 5,73 μg.h / ml (31%) et de 1,50 μg.h / ml (47 %), respectivement.

Une légère augmentation de la C max (28%) a été observée pour la zidovudine lors de l’administration de lamivudine, mais l’exposition globale (AUC) n’a pas été significativement modifiée. La zidovudine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Un effet de l’abacavir est observé sur la zidovudine (C max réduite avec 20%) et sur la lamivudine (C max réduite avec 35%).

Distribution

Des études intraveineuses avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine ont montré que le volume de distribution apparent moyen est respectivement de 0,8, 1,3 et 1,6 l / kg. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses thérapeutiques et présente une liaison limitée à l’albumine protéique plasmatique majeure (<36% d’albumine sérique in vitro ). La liaison de la protéine plasmatique à la zidovudine est de 34% à 38%. Les études de liaison des protéines plasmatiques in vitro indiquent que l’abacavir ne se lie que de façon faible à modérée (~ 49%) aux protéines plasmatiques humaines à des concentrations thérapeutiques. Ceci indique une faible probabilité d’interactions avec d’autres médicaments par déplacement de liaison aux protéines plasmatiques.

Les interactions impliquant un déplacement du site de liaison ne sont pas prévues avec Trizivir.

Les données montrent que l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine pénètrent dans le système nerveux central (SNC) et atteignent le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les ratios moyens des concentrations de lamivudine et de zidovudine dans le LCR / sérum 2 à 4 heures après l’administration orale étaient d’environ 0,12 et 0,5 respectivement. L’étendue réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa relation avec toute efficacité clinique sont inconnues.

Des études avec l’abacavir démontrent un ratio CSF / ASC plasmatique compris entre 30 et 44%. Les valeurs observées des concentrations maximales sont 9 fois supérieures à la CI 50 de l’abacavir de 0,08 μg / ml ou de 0,26 μM lorsque l’abacavir est administré à 600 mg deux fois par jour .

Biotransformation

Le métabolisme de la lamivudine est une voie d’élimination mineure. La lamivudine est principalement éliminée par l’excrétion rénale de la lamivudine inchangée. La probabilité d’interactions médicamenteuses métaboliques avec la lamivudine est faible en raison de la faible étendue du métabolisme hépatique (5 à 10%) et de la faible liaison plasmatique.

Le 5′-glucuronide de la zidovudine est le principal métabolite dans le plasma et l’urine, représentant environ 50 à 80% de la dose administrée éliminée par excrétion rénale. La 3′-amino-3′-désoxythymidine (AMT) a été identifiée comme un métabolite de la zidovudine après administration intraveineuse.

L’abacavir est principalement métabolisé par le foie, environ 2% de la dose administrée étant excrétée par voie rénale, sous forme inchangée. Les principales voies de métabolisme chez l’homme sont l’alcool déshydrogénase et la glucuronidation pour produire l’acide 5′-carboxylique et le 5′-glucuronide qui représentent environ 66% de la dose excrétée dans l’urine.

Élimination

La demi-vie d’élimination de la lamivudine observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l / h / kg, avec une clairance rénale prédominante (> 70%) via le système de transport cationique organique. Des études chez des patients atteints d’insuffisance rénale montrent que l’élimination de la lamivudine est affectée par un dysfonctionnement rénal. Une réduction de la dose est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min (voir rubrique 4.2).

Des études avec la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie plasmatique terminale moyenne était de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne était de 1,6 l / h / kg. La clairance rénale de la zidovudine est estimée à 0,34 l / h / kg, ce qui indique une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active par les reins. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée.

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 heure. Après plusieurs doses orales d’abacavir 300 mg deux fois par jour, il n’y a pas d’accumulation significative d’abacavir. L’élimination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique avec excrétion subséquente des métabolites principalement dans l’urine. Les métabolites et l’abacavir inchangé représentent environ 83% de la dose d’abacavir administrée dans l’urine, le reste étant éliminé dans les fèces.

Populations particulières de patients

Insuffisance hépatique

.

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine séparément. Des données limitées chez les patients cirrhotiques suggèrent que l’accumulation de zidovudine peut survenir chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison d’une diminution de la glucuroconjugaison. Les données obtenues chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par un dysfonctionnement hépatique.

L’abacavir est métabolisé principalement par le foie. La pharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6) recevant une seule dose de 600 mg; la valeur médiane de l’ASC (plage) était de 24,1 (10,4 à 54,8) μg.h / ml. Les résultats ont montré qu’il y avait une augmentation moyenne (90% CI) de 1,89 fois [1,32; 2,70] dans l’aire sous la courbe de l’abacavir et 1,58 [1,22; 2,04] replier dans la demi-vie d’élimination. Aucune recommandation définitive sur la réduction de dose n’est possible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère en raison de la variabilité importante de l’exposition à l’abacavir dans cette population de patients. Selon les données obtenues pour l’abacavir, Trizivir n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave.

Insuffisance rénale

La demi-vie d’élimination de la lamivudine observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l / h / kg, avec une clairance rénale prédominante (> 70%) via le système de transport cationique organique. Des études chez des patients atteints d’insuffisance rénale montrent que l’élimination de la lamivudine est affectée par un dysfonctionnement rénal.

Des études avec la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie plasmatique terminale moyenne était de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne était de 1,6 l / h / kg. La clairance rénale de la zidovudine est estimée à 0,34 l / h / kg, ce qui indique une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active par les reins. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée.

L’abacavir est principalement métabolisé par le foie, environ 2% de l’abacavir étant excrété sous forme inchangée dans l’urine. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale est semblable à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucune réduction de la dose n’est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Étant donné que l’ajustement de la dose de lamivudine et de zidovudine peut être nécessaire, il est recommandé d’administrer des préparations séparées d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine aux patients dont la fonction rénale est réduite (clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min). Trizivir est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’existe pas de données sur le traitement associant l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine chez les animaux. Les effets toxicologiques cliniquement significatifs de ces trois médicaments sont l’anémie, la neutropénie et la leucopénie.

Mutagénicité et cancérogénicité

Ni l’abacavir, ni la lamivudine, ni la zidovudine ne sont mutagènes dans les tests bactériens, mais en accord avec d’autres analogues nucléosidiques, ils inhibent la réplication de l’ADN cellulaire dans des tests in vitro sur des mammifères tels que le test du lymphome chez la souris.

La lamivudine n’a pas montré d’activité génotoxique dans les études in vivo à des doses donnant des concentrations plasmatiques jusqu’à 40 à 50 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques cliniques. La zidovudine a montré des effets clastogènes lors des tests du micronoyau à doses répétées par voie orale chez la souris et le rat. Les lymphocytes du sang périphérique de patients atteints du SIDA recevant un traitement à la zidovudine ont également été observés comme contenant un nombre plus élevé de cassures chromosomiques.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée dans l’ADN nucléaire des leucocytes des adultes, y compris les femmes enceintes, en prenant la zidovudine comme traitement de l’infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission virale mère-enfant. La zidovudine a également été incorporée dans l’ADN des leucocytes de sang de cordon des nourrissons de mères traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire menée chez des singes a comparé la zidovudine seule à l’association de zidovudine et de lamivudine à des expositions humaines équivalentes. L’étude a démontré que les fœtus exposés in utero à l’association présentaient un niveau plus élevé d’incorporation d’analogues nucléosidiques-ADN dans de multiples organes fœtaux et présentaient plus de raccourcissement des télomères que chez ceux exposés à la zidovudine seule. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

L’abacavir a un faible potentiel de causer des dommages chromosomiques à la fois in vitro et in vivo à des concentrations d’essai élevées et, par conséquent, tout risque potentiel pour l’homme doit être mis en balance avec les avantages attendus du traitement.

Le potentiel cancérogène d’une combinaison d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine n’a pas été testé. Lors d’études de cancérogénicité par voie orale à long terme chez le rat et la souris, la lamivudine n’a montré aucun potentiel cancérogène. Dans des études de carcinogénicité par voie orale avec la zidovudine chez la souris et le rat, des tumeurs épithéliales vaginales d’apparition tardive ont été observées. Une étude subséquente de cancérogénicité intravaginale a confirmé l’hypothèse que les tumeurs vaginales étaient le résultat d’une exposition locale à long terme de l’épithélium vaginal de rongeur à de fortes concentrations de zidovudine non métabolisée dans l’urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n’a été observée chez les deux sexes.

En outre, deux études de cancérogénicité transplacentaire ont été menées chez la souris. Dans une étude, réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées aux souris gravides du 12e au 18e jour de gestation. Un an après la naissance, il y avait une augmentation de l’incidence des tumeurs dans le poumon, le foie et l’appareil reproducteur femelle de la progéniture exposée à la dose la plus élevée (420 mg / kg de poids corporel à terme).

Dans une seconde étude, les souris ont reçu de la zidovudine à des doses allant jusqu’à 40 mg / kg pendant 24 mois, l’exposition commençant avant la naissance le jour de gestation 10. Les résultats liés au traitement se limitaient aux tumeurs épithéliales vaginales tardives observées avec une incidence similaire. et l’heure de début comme dans l’étude de cancérogénicité orale standard. La deuxième étude n’a donc fourni aucune preuve que la zidovudine agisse comme un cancérogène transplacentaire.

Il est conclu que, comme l’augmentation de l’incidence des tumeurs dans la première étude de cancérogénicité transplacentaire représente un risque hypothétique, cela devrait être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique prouvé.

Des études de cancérogénicité avec l’abacavir administré par voie orale chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs malignes et non cancéreuses. Des tumeurs malignes se sont produites dans la glande préputiale des mâles et dans la glande clitoridienne des femelles des deux espèces, et dans les rats de la glande thyroïde des mâles et dans le foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et des sous-cuticules des femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues à la dose maximale d’abacavir de 330 mg / kg / jour chez la souris et de 600 mg / kg / jour chez le rat. L’exception était la tumeur de la glande préputiale qui s’est produite à une dose de 110 mg / kg chez la souris. L’exposition systémique au niveau sans effet chez la souris et le rat équivalait à 3 et 7 fois l’exposition systémique humaine pendant le traitement.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent qu’un risque cancérogène pour l’homme est contrebalancé par le bénéfice clinique potentiel.

Toxicité à doses répétées

Dans des études toxicologiques, l’abacavir a augmenté le poids du foie chez les rats et les singes. La pertinence clinique de ceci est inconnue. Les études cliniques n’ont pas démontré que l’abacavir est hépatotoxique. En outre, l’auto-induction du métabolisme de l’abacavir ou l’induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés par voie hépatique n’a pas été observée chez l’homme.

Une légère dégénérescence myocardique dans le cœur de souris et de rats a été observée après l’administration d’abacavir pendant deux ans. Les expositions systémiques équivalaient à 7 à 24 fois l’exposition systémique attendue chez les humains. La pertinence clinique de cette découverte n’a pas été déterminée.

Toxicologie de la reproduction

La lamivudine n’était pas tératogène dans les études animales, mais il y avait des indications d’une augmentation des décès embryonnaires précoces chez le lapin à des expositions systémiques relativement faibles, comparables à celles obtenues chez l’homme. Un effet similaire n’a pas été observé chez les rats, même à une exposition systémique très élevée.

La zidovudine a eu un effet similaire chez les deux espèces, mais seulement à des expositions systémiques très élevées. À des doses toxiques pour la mère, la zidovudine administrée aux rats pendant l’organogenèse a entraîné une augmentation de l’incidence des malformations, mais aucun signe d’anomalie fœtale n’a été observé à des doses plus faibles.

L’abacavir a démontré une toxicité pour l’embryon et le fœtus en développement chez les rats, mais pas chez les lapins. Ces résultats comprenaient une diminution du poids corporel du fœtus, un œdème fœtal et une augmentation des variations / malformations squelettiques, des morts intra-utérines précoces et des mortinaissances. Aucune conclusion ne peut être tirée en ce qui concerne le potentiel tératogène de l’abacavir en raison de cette toxicité embryo-fœtale.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir n’avait aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine. De même, ni la lamivudine ni la zidovudine n’ont eu d’effet sur la fertilité. Il n’a pas été montré que la zidovudine affecte le nombre de spermatozoïdes, la morphologie et la motilité des spermatozoïdes chez l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de tablette :

la cellulose microcristalline,

le glycolate d’amidon sodique (type A),

stéarate de magnésium.

Revêtement de comprimé :

Opadry Green 03B11434 contenant: hypromellose, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, lac indigo carmin aluminium, oxyde de fer jaune.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés de Trizivir sont disponibles en plaquettes thermoformées PCTFE / PVC-Al blanches opaques ou en plaquettes thermoformées en PVC / PCTFE / PVC-Al / Papier contenant 60 comprimés, ou en flacons HDPE contenant 60 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/00/156/002 – Blister PCTFE / PVC-Al blanc opaque (60 comprimés)

EU / 1/00/156/003 -Bouteille (60 comprimés)

EU / 1/00/156/004 – Film PVC / PCTFE / PVC-Al / Blister papier résistant aux enfants (60 comprimés)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 2 janvier 2001

Date du dernier renouvellement: 2 janvier 2011

10. Date de révision du texte

25 janvier 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu