Trileptal 300 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Trileptal ® 150 mg Comprimés pelliculés

Trileptal ® 300 mg comprimés pelliculés

Trileptal ® 600 mg Comprimés pelliculés

Oxcarbazepine ® 150mg comprimés pelliculés

Oxcarbazepine ® 300mg comprimés pelliculés

Oxcarbazepine ® 600mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg, 300 mg ou 600 mg d’oxcarbazépine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés.

150 mg: comprimés vert pâle gris pâle, ovaloïdes légèrement biconvexes, entaillés des deux côtés. Gaufré avec T / D d’un côté et C / G de l’autre côté.

300 mg: comprimés jaunes, ovaloïdes légèrement biconvexes, entaillés des deux côtés. En relief avec TE / TE d’un côté et CG / CG de l’autre côté.

600 mg: comprimés rose pâle, ovaloïdes légèrement biconvexes, entaillés des deux côtés. En relief avec TF / TF d’un côté et CG / CG de l’autre côté.

La ligne de score est seulement pour faciliter la rupture pour faciliter la déglutition et ne pas diviser en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Trileptal est indiqué pour le traitement des crises partielles avec ou sans crises tonico-cloniques secondaires généralisées.

Trileptal est indiqué pour une utilisation en monothérapie ou en thérapie adjuvante chez les adultes et chez les enfants de 6 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dans le traitement mono- et adjuvant, le traitement par Trileptal est initié avec une dose cliniquement efficace administrée en deux doses divisées. La dose peut être augmentée en fonction de la réponse clinique du patient. Lorsque d’autres médicaments antiépileptiques sont remplacés par Trileptal, la dose du ou des médicaments antiépileptiques concomitants doit être réduite progressivement au début du traitement par Trileptal. En traitement d’appoint, lorsque la charge médicamenteuse antiépileptique totale du patient est augmentée, la dose de médicament antiépileptique concomitant peut devoir être réduite et / ou la dose de Trileptal augmente plus lentement (voir rubrique 4.5).

Surveillance thérapeutique des médicaments

L’effet thérapeutique de l’oxcarbazépine est principalement exercé par l’intermédiaire du métabolite actif 10-monohydroxy (MHD) de l’oxcarbazépine (voir section 5).

La surveillance du niveau plasmatique de l’oxcarbazépine ou du MHD n’est pas systématiquement justifiée. Cependant, peut être utile dans les situations où une altération de la clairance du MHD est à prévoir (voir rubrique 4.4). Dans de telles situations, la dose de Trileptal peut être ajustée (sur la base des concentrations plasmatiques mesurées 2 à 4 heures après la dose) pour maintenir les concentrations plasmatiques maximales de MHD <35 mg / L.

Adultes

Monothérapie

Dose initiale recommandée

Le trileptal doit être instauré avec une dose de 600 mg / jour (8-10 mg / kg / jour) administrée en 2 doses fractionnées.

Dose d’entretien

Si cela est cliniquement indiqué, la dose peut être augmentée d’un maximum de 600 mg / jour à des intervalles d’environ une semaine à partir de la dose initiale pour obtenir la réponse clinique désirée .

Des effets thérapeutiques sont observés à des doses comprises entre 600 mg / jour et 2 400 mg / jour.

Des essais contrôlés en monothérapie chez des patients qui ne sont pas actuellement traités par des médicaments antiépileptiques ont montré que 1 200 mg / jour étaient une dose efficace; cependant, une dose de 2 400 mg / jour s’est révélée efficace chez des patients plus réfractaires convertis d’autres médicaments antiépileptiques en monothérapie au Trileptal.

Dose maximale recommandée

Dans un milieu hospitalier contrôlé, des augmentations de dose allant jusqu’à 2 400 mg / jour ont été atteintes en 48 heures.

Thérapie d’appoint

Dose initiale recommandée

Le trileptal doit être instauré avec une dose de 600 mg / jour (8-10 mg / kg / jour) administrée en 2 doses fractionnées.

Dose d’entretien

Si cela est cliniquement indiqué, la dose peut être augmentée d’un maximum de 600 mg / jour à des intervalles d’environ une semaine à partir de la dose initiale pour obtenir la réponse clinique désirée.

Des réponses thérapeutiques sont observées à des doses comprises entre 600 mg / jour et 2 400 mg / jour.

Dose maximale recommandée

Des doses quotidiennes de 600 à 2400 mg / jour se sont révélées efficaces dans un essai contrôlé de traitement adjuvant, bien que la plupart des patients n’aient pas pu tolérer la dose de 2400 mg / jour sans réduction des médicaments antiépileptiques concomitants, principalement en raison de troubles liés au SNC. événements indésirables. Des doses quotidiennes supérieures à 2 400 mg / jour n’ont pas été étudiées systématiquement dans les essais cliniques.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Aucune recommandation de dose spéciale n’est nécessaire chez les patients âgés car les doses thérapeutiques sont ajustées individuellement. Des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) (voir les informations ci-dessous sur la posologie en cas d’insuffisance rénale).

Une surveillance étroite des taux de sodium est requise chez les patients à risque d’hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Trileptal n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration de médicaments à des patients gravement atteints (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min), le traitement trileptal doit être initié à la moitié de la dose initiale habituelle (300 mg / jour) et augmenté, au moins une fois par semaine, pour obtenir la réponse clinique désirée (voir section 5.2).

L’escalade de la dose chez les insuffisants rénaux peut nécessiter une observation plus attentive.

Population pédiatrique

Dose initiale recommandée

En traitement mono- et adjuvant, Trileptal doit être instauré avec une dose de 8-10 mg / kg / jour administrée en 2 doses fractionnées.

Dose d’entretien

Dans les essais de thérapie d’appoint, une dose d’entretien de 30-46 mg / kg / jour, réalisée sur deux semaines, s’est révélée efficace et bien tolérée chez les enfants. Des effets thérapeutiques ont été observés à une dose d’entretien médiane d’environ 30 mg / kg / jour.

Dose maximale recommandée

Si cliniquement indiqué, la dose peut être augmentée d’un maximum de 10 mg / kg / jour à des intervalles d’environ une semaine entre la dose initiale et une dose maximale de 46 mg / kg / jour pour obtenir la réponse clinique désirée (voir rubrique 5.2 ).

Trileptal est recommandé pour une utilisation chez les enfants de 6 ans et plus. La sécurité et l’efficacité ont été évaluées dans des essais cliniques contrôlés impliquant environ 230 enfants âgés de moins de 6 ans (jusqu’à un mois). Trileptal n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 6 ans puisque la sécurité et l’efficacité n’ont pas été adéquatement démontrées.

Toutes les recommandations de dosage ci-dessus (adultes, personnes âgées et enfants) sont basées sur les doses étudiées dans les essais cliniques pour tous les groupes d’âge. Cependant, des doses d’initiation plus faibles peuvent être envisagées le cas échéant.

Méthode d’administration

Les comprimés sont marqués et peuvent être brisés en deux moitiés afin de faciliter l’avalement du comprimé pour le patient. Cependant, le comprimé ne peut pas être divisé en doses égales. Pour les enfants, qui ne peuvent pas avaler des comprimés ou lorsque la dose requise ne peut pas être administrée avec des comprimés, une suspension orale Trileptal est disponible.

Trileptal peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’eslicarbazépine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de classe I (immédiate), y compris des éruptions cutanées, du prurit, de l’urticaire, de l’œdème de Quincke et des rapports d’anaphylaxie, ont été reçues après la commercialisation. Des cas d’anaphylaxie et d’œdème de Quincke touchant le larynx, la glotte, les lèvres et les paupières ont été signalés chez des patients après avoir pris la première dose ou des doses subséquentes de Trileptal. Si un patient développe ces réactions après un traitement par Trileptal, le médicament doit être arrêté et un autre traitement doit être instauré.

Les patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à la carbamazépine doivent être informés qu’environ 25 à 30% de ces patients peuvent présenter des réactions d’hypersensibilité (par ex. Réactions cutanées sévères) avec Trileptal (voir rubrique 4.8).

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions d’hypersensibilité multi-organes, peuvent également survenir chez des patients sans antécédents d’hypersensibilité à la carbamazépine. De telles réactions peuvent affecter la peau, le foie, le système sanguin et lymphatique ou d’autres organes, individuellement ou ensemble dans le cadre d’une réaction systémique (voir rubrique 4.8). En général, si des signes et des symptômes évocateurs de réactions d’hypersensibilité apparaissent, Trileptal doit être retiré immédiatement.

Effets dermatologiques

Des réactions dermatologiques graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et l’érythème polymorphe, ont été signalées très rarement en association avec l’utilisation de Trileptal. Les patients ayant des réactions dermatologiques graves peuvent nécessiter une hospitalisation, car ces conditions peuvent être mortelles et très rarement mortelles. Des cas de trileptal associés sont survenus chez des enfants et des adultes. Le délai médian d’apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de récidive de la réaction cutanée grave lors du réextraction avec Trileptal ont été rapportés. Les patients qui développent une réaction cutanée avec Trileptal doivent être rapidement évalués et Trileptal doit être retiré immédiatement, à moins que l’éruption ne soit clairement pas liée au médicament. En cas de retrait du traitement, il faut envisager de remplacer Trileptal par un autre traitement antiépileptique pour éviter les crises de sevrage. Trileptal ne doit pas être repris chez les patients qui ont arrêté le traitement en raison d’une réaction d’hypersensibilité (voir rubrique 4.3).

Allèle HLA-B * 1502 – chez les populations chinoises Han, thaïlandaises et autres populations asiatiques

HLA-B * 1502 chez des individus d’origine chinoise et thaïlandaise Han s’est avérée fortement associée au risque de développer des réactions cutanées sévères connues sous le nom de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) / nécrolyse épidermique toxique (TEN) lors d’un traitement à la carbamazépine. La structure chimique de l’oxcarbazépine est similaire à celle de la carbamazépine, et il est possible que les patients positifs pour HLA-B * 1502 présentent également un risque de SJS / TEN après un traitement à l’oxcarbazépine. Certaines données suggèrent qu’une telle association existe pour l’oxcarbazépine. La prévalence du transporteur HLA-B * 1502 est d’environ 10% chez les populations Han et Thai. Dans la mesure du possible, ces personnes doivent subir un test de dépistage de cet allèle avant de commencer un traitement par la carbamazépine ou une substance active chimiquement apparentée. Si les patients de ces origines sont testés positifs pour l’allèle HLA-B * 1502, l’utilisation d’oxcarbazépine peut être envisagée si les bénéfices sont supposés dépasser les risques.

En raison de la prévalence de cet allèle dans d’autres populations asiatiques (par exemple, plus de 15% aux Philippines et en Malaisie), il peut être envisagé de tester la présence de HLA-B * 1502 dans des populations génétiquement à risque.

La prévalence de l’allèle HLA-B * 1502 est négligeable en Europe, en Afrique, dans les populations hispaniques échantillonnées et chez les Japonais et les Coréens (<1%).

Les fréquences d’allèles se réfèrent au pourcentage de chromosomes dans la population qui portent un allèle donné. Étant donné qu’une personne porte deux copies de chaque chromosome, mais qu’une seule copie de l’allèle HLA-B * 1502 peut suffire à augmenter le risque de SJS, le pourcentage de patients susceptibles d’être à risque est presque deux fois plus élevé que la fréquence allélique.

Allèle HLA-A * 3101 – descendance européenne et populations japonaises

HLA-A * 3101 est associée à un risque accru d’effets indésirables cutanés induits par la carbamazépine, y compris SJS, TEN, éruption cutanée avec éosinophilie (DRESS), ou pustulose exanthématique aiguë sévère (AGEP) et éruption maculopapulaire les personnes d’origine européenne et les Japonais.

La fréquence de l’allèle HLA-A * 3101 varie considérablement entre les populations ethniques. L’allèle HLA-A * 3101 a une prévalence de 2 à 5% dans les populations européennes et d’environ 10% dans la population japonaise.

La présence de l’allèle HLA-A * 3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets d’ascendance européenne, alors que son absence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8%. %

Allèle HLA-A * 3101 – Autres descentes

La fréquence de cet allèle est estimée à moins de 5% dans la majorité des populations australiennes, asiatiques, africaines et nord-américaines, avec quelques exceptions entre 5 et 12%. Une fréquence supérieure à 15% a été estimée dans certains groupes ethniques d’Amérique du Sud (Argentine et Brésil), d’Amérique du Nord (US Navajo et Sioux et Mexico Sonora Seri) et d’Inde du Sud (Tamil Nadu) et de 10 à 15% dans d’autres régions. ethnies dans ces mêmes régions.

Les fréquences d’allèles se réfèrent au pourcentage de chromosomes dans la population qui portent un allèle donné. Étant donné qu’une personne porte deux copies de chaque chromosome, mais qu’une seule copie de l’allèle HLA-A * 3101 peut suffire à augmenter le risque de SJS, le pourcentage de patients susceptibles d’être à risque est presque deux fois plus élevé que la fréquence allélique.

Il n’y a pas suffisamment de données à l’appui d’une recommandation pour le dépistage du HLA-A * 3101 avant le début du traitement par la carbamazépine ou les composés apparentés aux produits chimiques.

Si l’on sait que les patients d’origine européenne ou japonaise sont positifs pour l’allèle HLA-A * 3101, l’utilisation de la carbamazépine ou de composés apparentés chimiquement peut être envisagée si les bénéfices sont supposés dépasser les risques.

Limitation du dépistage génétique

Les résultats du dépistage génétique ne doivent jamais remplacer la vigilance clinique appropriée et la gestion du patient. De nombreux patients asiatiques positifs pour HLA-B * 1502 et traités avec Trileptal ne développent pas de SJS / TEN, et les patients négatifs pour HLA-B * 1502 de toute origine ethnique peuvent encore développer SJS / TEN. La même chose est vraie pour HLA-A * 3101 en ce qui concerne le risque de SJS, TEN, DRESS, AGEP ou éruption maculopapulaire. Le développement de ces effets indésirables cutanés sévères et la morbidité associée due à d’autres facteurs possibles tels que la dose de DEA, la compliance, les médicaments concomitants, les comorbidités et le niveau de surveillance dermatologique n’ont pas été étudiés.

Information pour les professionnels de la santé

Si le test de la présence de l’allèle HLA-B * 1502 est effectué, le génotypage “HLA-B * 1502” à haute résolution est recommandé. Le test est positif si un ou deux allèles HLA-B * 1502 sont détectés et négatif si aucun allèle HLA-B * 1502 n’est détecté. De même, si l’on recherche la présence de l’allèle HLA-A * 3101, on recommande le génotypage HLA-A * 3101 à haute résolution. Le test est positif si un ou deux allèles HLA-A * 3101 sont détectés et négatif si aucun allèle HLA-A * 3101 n’est détecté.

Risque d’aggravation des crises

Un risque d’aggravation des crises a été rapporté avec Trileptal. Le risque d’aggravation des crises est surtout observé chez les enfants mais peut également survenir chez les adultes. En cas d’aggravation des crises, Trileptal doit être arrêté.

Hyponatrémie

Des taux de sodium sérique inférieurs à 125 mmol / l, habituellement asymptomatiques et ne nécessitant pas d’ajustement thérapeutique, ont été observés chez jusqu’à 2,7% des patients traités par Trileptal. L’expérience des essais cliniques montre que les taux sériques de sodium sont revenus à la normale lorsque la posologie de Trileptal a été réduite, interrompue ou que le patient a été traité de manière conservatrice (p. Ex., Apport hydrique restreint). Chez les patients ayant des problèmes rénaux préexistants associés à un faible taux de sodium (par exemple syndrome de sécrétion ADH inapproprié) ou chez les patients traités simultanément par des médicaments hyponatronémiants (diurétiques, desmopressine) ou des AINS (indométacine), taux de sodium sérique devrait être mesurée avant de commencer le traitement. Par la suite, les taux sériques de sodium doivent être mesurés après environ deux semaines, puis à intervalles mensuels pendant les trois premiers mois de la thérapie ou selon les besoins cliniques. Ces facteurs de risque peuvent s’appliquer particulièrement aux patients âgés. Pour les patients sous trileptal débutant avec des médicaments hyponatronémiants, la même approche doit être suivie pour les contrôles sodiques. En général, si des symptômes cliniques évocateurs d’hyponatrémie apparaissent lors d’un traitement par Trileptal (voir rubrique 4.8), une mesure du sodium sérique peut être envisagée. D’autres patients peuvent avoir des niveaux sériques de sodium évalués dans le cadre de leurs études de routine en laboratoire.

Tous les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et d’insuffisance cardiaque secondaire doivent subir des mesures de poids régulières pour déterminer la rétention de liquide. En cas de rétention hydrique ou d’aggravation de l’affection cardiaque, les taux sériques de sodium doivent être vérifiés. Si une hyponatrémie est observée, la restriction de l’eau est une contre-mesure importante. Étant donné que l’oxcarbazépine peut, dans de très rares cas, conduire à une altération de la conduction cardiaque, les patients présentant des troubles de conduction préexistants (ex.: Bloc auriculo-ventriculaire, arythmie) doivent être suivis avec attention.

Hypothyroïdie

L’hypothyroïdie est une réaction indésirable (avec une fréquence «inconnue», voir rubrique 4.8) de l’oxcarbazépine. Compte tenu de l’importance des hormones thyroïdiennes dans le développement des enfants après la naissance, la surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée dans le groupe d’âge pédiatrique pendant le traitement par Trileptal.

Fonction hépatique

De très rares cas d’hépatite ont été signalés, qui, dans la plupart des cas, se sont résolus favorablement. Lorsqu’un événement hépatique est suspecté, la fonction hépatique doit être évaluée et l’arrêt du traitement par Trileptal doit être envisagé. Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Fonction rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL / min), des précautions doivent être prises pendant le traitement par Trileptal, en particulier en ce qui concerne la dose initiale et la posologie de la dose. La surveillance du niveau plasmatique de MHD peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effets hématologiques

De très rares cas d’agranulocytose, d’anémie aplasique et de pancytopénie ont été rapportés chez des patients traités par Trileptal au cours de l’expérience post-commercialisation (voir rubrique 4.8).

L’arrêt du médicament doit être envisagé si des signes de dépression importante de la moelle osseuse apparaissent.

Comportement suicidaire

Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés contre placebo randomisés de médicaments antiépileptiques a également montré un faible risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru d’oxcarbazépine.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Contraceptifs hormonaux

Les patientes en âge de procréer doivent être averties que l’utilisation simultanée de Trileptal avec des contraceptifs hormonaux peut rendre ce type de contraceptif inefficace (voir rubrique 4.5). Des formes supplémentaires de contraception non hormonale sont recommandées lors de l’utilisation de Trileptal.

De l’alcool

Des précautions doivent être prises si l’on prend de l’alcool en association avec le traitement par Trileptal, en raison d’un éventuel effet sédatif additif.

Retrait

Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, Trileptal doit être retiré progressivement pour minimiser le potentiel d’augmentation de la fréquence des crises.

Surveillance des niveaux de plasma

Bien que les corrélations entre la posologie et les concentrations plasmatiques d’oxcarbazépine et entre les concentrations plasmatiques et l’efficacité clinique ou la tolérabilité soient plutôt ténues, la surveillance des taux plasmatiques peut être utile dans les situations suivantes afin d’exclure une non-conformité ou une altération de la clairance MHD est à prévoir, y compris:

• les modifications de la fonction rénale (voir la section sur l’insuffisance rénale à la section 4.2).

• grossesse (voir rubriques 4.6 et 5).

• l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Induction enzymatique

L’oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (dérivé monohydroxylé, MHD) sont de faibles inducteurs in vitro et in vivo des enzymes cytochromes P450 CYP3A4 et CYP3A5 responsables du métabolisme d’un très grand nombre de médicaments, par exemple les immunosuppresseurs (p. Ex. Ciclosporine, tacrolimus). ), les contraceptifs oraux (voir ci-dessous) et certains autres médicaments antiépileptiques (par exemple la carbamazépine) entraînant une concentration plasmatique plus faible de ces médicaments (voir le tableau ci-dessous résumant les résultats avec d’autres médicaments antiépileptiques).

In vitro , l’oxcarbazépine et le MHD sont de faibles inducteurs des UDP-glucuronyl transférases (les effets sur des enzymes spécifiques de cette famille ne sont pas connus). Par conséquent, in vivo, l’ oxcarbazépine et le MHD peuvent avoir un faible effet inducteur sur le métabolisme des médicaments qui sont principalement éliminés par conjugaison à travers les UDP-glucuronyl transférases. Au début du traitement par Trileptal ou en changeant la dose, il peut s’écouler de 2 à 3 semaines avant d’atteindre le nouveau niveau d’induction.

En cas d’arrêt du traitement par Trileptal, une réduction de la dose des médicaments concomitants peut être nécessaire et doit être décidée par une surveillance clinique et / ou au niveau du plasma. L’induction est susceptible de diminuer progressivement sur 2 à 3 semaines après l’arrêt du traitement.

Contraceptifs hormonaux: Il a été démontré que le trileptal exerce une influence sur les deux composants, l’éthinylestradiol (EE) et le lévonorgestrel (LNG), d’un contraceptif oral. Les valeurs moyennes d’AUC d’EE et de LNG ont été diminuées de 48-52% et de 32-52% respectivement. Par conséquent, l’utilisation simultanée de Trileptal avec des contraceptifs hormonaux peut rendre ces contraceptifs inefficaces (voir rubrique 4.4). Une autre méthode contraceptive fiable devrait être utilisée.

Inhibition de l’enzyme

L’oxcarbazépine et le MHD inhibent le CYP2C19. Par conséquent, des interactions pourraient survenir lors de l’administration concomitante de fortes doses de Trileptal avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C19 (p. Ex. La phénytoïne). Les taux plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu’à 40% lorsque Trileptal était administré à des doses supérieures à 1 200 mg / jour (voir le tableau ci-dessous résumant les résultats avec d’autres anticonvulsivants). Dans ce cas, une réduction de la phénytoïne co-administrée peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Antiépileptiques et médicaments inducteurs enzymatiques

Les interactions potentielles entre Trileptal et d’autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées dans des études cliniques. L’effet de ces interactions sur les AUC moyennes et C min sont résumés dans le tableau suivant.

Résumé des interactions médicamenteuses antiépileptiques avec Trileptal

Médicament antiépileptique

Influence de Trileptal sur le médicament antiépileptique

Influence du médicament antiépileptique sur le MHD

Co-administré

Concentration

Concentration

Carbamazépine

0 – 22% de diminution

(Augmentation de 30% de carbamazépine-époxyde)

40% de diminution

Clobazam

Pas étudié

Aucune influence

Felbamate

Pas étudié

Aucune influence

Lamotrigine

Aucune influence

Aucune influence

Phenobarbitone

14 – 15% d’augmentation

30 – 31% de diminution

Phénytoïne

0 – 40% d’augmentation

29 – diminution de 35%

Acide valproïque

Aucune influence

0 – 18% de diminution

Des inducteurs puissants des enzymes du cytochrome P450 et / ou de l’UGT (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne et phénobarbitone) ont montré une diminution des taux plasmatiques / sériques de MHD (29-49%) chez les adultes; chez les enfants de 4 à 12 ans, la clairance de la MHD a augmenté d’environ 35% avec l’un des trois médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques comparé à la monothérapie. L’administration concomitante de Trileptal et de lamotrigine a été associée à un risque accru d’effets indésirables (nausées, somnolence, vertiges et maux de tête). En cas d’administration concomitante d’un ou de plusieurs antiépileptiques avec Trileptal, un ajustement soigneux de la dose et / ou une surveillance du niveau plasmatique peuvent être envisagés au cas par cas, notamment chez les patients pédiatriques traités de façon concomitante avec la lamotrigine.

Aucune auto-induction n’a été observée avec Trileptal.

Autres interactions médicamenteuses

La cimétidine, l’érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du MHD.

L’interaction entre l’oxcarbazépine et les IMAO est théoriquement possible sur la base d’une relation structurelle entre l’oxcarbazépine et les antidépresseurs tricycliques.

Les patients sous traitement antidépresseur tricyclique ont été inclus dans des essais cliniques et aucune interaction cliniquement pertinente n’a été observée.

La combinaison de lithium et d’oxcarbazépine pourrait entraîner une neurotoxicité accrue.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer et mesures contraceptives

Le trileptal peut entraîner un échec de l’effet thérapeutique des médicaments contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace (de préférence non hormonale, par exemple des implants intra-utérins) pendant le traitement par Trileptal.

Grossesse

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général:

Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été constatée avec la polythérapie, notamment en polythérapie incluant le valproate.

De plus, une thérapie anti-épileptique efficace ne doit pas être interrompue, car l’aggravation de la maladie est préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Risque lié à l’oxcarbazépine:

Il existe une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (300-1000 issues de la grossesse). Cependant, les données sur l’oxcarbazépine associée à une malformation congénitale sont limitées. Il n’y a pas d’augmentation du taux total de malformations avec Trileptal par rapport au taux observé dans la population générale (2-3%). Néanmoins, avec cette quantité de données, un risque tératogène modéré ne peut être complètement exclu.

Prendre ces données en considération:

• Si les femmes recevant Trileptal deviennent enceintes ou envisagent une grossesse, l’utilisation de ce produit doit être soigneusement réévaluée. Des doses efficaces minimales doivent être administrées et une monothérapie, dans la mesure du possible, devrait être préférée au moins pendant les trois premiers mois de la grossesse.

• Pendant la grossesse, un traitement anti-épileptique efficace contre l’oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, car l’aggravation de la maladie est préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Surveillance et prévention:

Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer à la carence en acide folique, une cause possible d’anomalie fœtale. La supplémentation en acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. L’efficacité de cette supplémentation n’étant pas prouvée, un diagnostic anténatal spécifique devrait être proposé même pour les femmes ayant un traitement complémentaire d’acide folique.

Les données d’un nombre limité de femmes indiquent que les taux plasmatiques du métabolite actif de l’oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (MHD), peuvent diminuer progressivement tout au long de la grossesse. Il est recommandé de surveiller attentivement la réponse clinique chez les femmes recevant un traitement par Trileptal pendant la grossesse afin de s’assurer que le contrôle des crises est maintenu. La détermination des changements dans les concentrations plasmatiques de MHD doit être envisagée. Si les doses ont été augmentées pendant la grossesse, les taux plasmatiques de MHD post-partum peuvent également être pris en compte pour la surveillance.

Chez le nouveau-né:

Des troubles hémorragiques chez le nouveau-né ont été rapportés avec des médicaments antiépileptiques inducteurs hépatiques. Par mesure de précaution, la vitamine K 1 doit être administrée à titre préventif au cours des dernières semaines de la grossesse et aux nouveau-nés.

Allaitement maternel

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) sont excrétés dans le lait maternel humain. Un rapport de concentration de lait à plasma de 0,5 a été trouvé pour les deux. Les effets sur le nourrisson exposés au Trileptal par cette voie ne sont pas connus. Par conséquent, Trileptal ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Il n’y a pas de données humaines sur la fertilité.

Chez les rats, l’oxcarbazépine n’a eu aucun effet sur la fertilité. Des effets sur les paramètres de reproduction chez les rats femelles ont été observés pour le MHD à des doses comparables à celles observées chez l’homme (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets indésirables tels que vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, vision trouble, troubles visuels, hyponatrémie et baisse du niveau de conscience ont été rapportés avec Trileptal (voir liste complète des effets indésirables voir rubrique 4.8), notamment en début de traitement ou en relation avec la dose. ajustements (plus fréquemment pendant la phase de titrage ascendante). Les patients doivent donc faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: somnolence, céphalées, étourdissements, diplopie, nausées, vomissements et fatigue chez plus de 10% des patients.

Le profil de tolérance est basé sur les effets indésirables des essais cliniques évalués comme étant liés à Trileptal. En outre, des rapports cliniquement significatifs sur les expériences indésirables des programmes de patients nommés et de l’expérience post-commercialisation ont été pris en compte.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont listés par classe d’organes du système MedRA.

Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, les plus fréquents étant les premiers. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. En outre, la catégorie de fréquence correspondante, en utilisant la convention suivante (CIOMS III) est également fournie pour chaque réaction indésirable: très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

leucopénie.

Très rare

thrombocytopénie.

Pas connu

dépression médullaire, anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie.

Troubles du système immunitaire

Très rare

hypersensibilité #

Pas connu

réactions anaphylactiques

Troubles endocriniens

Commun

poids augmenté.

Pas connu

hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

hyponatrémie .

Pas connu

Une sécrétion inappropriée d’ADH comme un syndrome avec des signes et des symptômes de léthargie, des nausées, des vertiges, une diminution de l’osmolalité sérique (du sang), des vomissements, des maux de tête, un état confusionnel ou d’autres signes et symptômes neurologiques.

Troubles psychiatriques

Commun

agitation (nervosité), affectent la labilité, l’état de confusion, la dépression, l’apathie.

Troubles du système nerveux

Très commun

somnolence, mal de tête, vertiges.

Commun

ataxie, tremblement, nystagmus, troubles de l’attention, amnésie.

Pas connu

Les troubles de la parole (y compris la dysarthrie); plus fréquent pendant le titrage de la dose de Trileptal.

Troubles oculaires

Très commun

diplopie.

Commun

vision trouble, trouble visuel.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

vertige.

Troubles cardiaques

Très rare

bloc auriculo-ventriculaire, arythmie.

Troubles vasculaires

Pas connu

hypertension.

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

vomissements, nausées.

Commun

diarrhée, douleurs abdominales, constipation.

Très rare

la pancréatite et / ou la lipase et / ou l’amylase augmentent.

Troubles hépato-biliaires

Très rare

hépatite.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

éruption cutanée, alopécie, acné.

Rare

urticaire.

Très rare

Pas connu

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), œdème de Quincke, érythème polymorphe (voir rubrique 4.4).

Eruptions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) **, Pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) **

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Très rare

le lupus érythémateux disséminé.

Pas connu

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients sous traitement prolongé par Trileptal. Le mécanisme par lequel Trileptal affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

fatigue.

Commun

asthénie.

Enquêtes

Rare

les enzymes hépatiques ont augmenté, la phosphatase alcaline du sang a augmenté.

Pas connu

diminution de T4 (avec une signification clinique peu claire).

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Pas connu

Tomber

Description des effets indésirables sélectionnés

# Hypersensibilité (y compris l’hypersensibilité multi-organes) caractérisée par des caractéristiques telles que des éruptions cutanées, de la fièvre. D’autres organes ou systèmes peuvent être affectés comme le sang et le système lymphatique (ex: éosinophilie, thrombocytopénie, leucopénie, lymphadénopathie, splénomégalie), le foie (hépatite, tests hépatiques anormaux), les muscles et les articulations (gonflement articulaire, myalgie, arthralgie), système nerveux (par exemple, encéphalopathie hépatique), reins (par exemple insuffisance rénale, néphrite interstitielle, protéinurie), poumons (par exemple œdème pulmonaire, asthme, bronchospasmes, pneumopathie interstitielle, dyspnée), angioedème.

† Des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol / l ont été observés chez jusqu’à 2,7% des patients traités par Trileptal avec fréquence commune (voir rubrique 4.4). Dans la plupart des cas, l’hyponatrémie est asymptomatique et ne nécessite pas d’ajustement thérapeutique.

Très rarement, l’hyponatrémie est associée à des signes et des symptômes tels que convulsions, encéphalopathie, dépression, confusion (voir aussi Affections du système nerveux pour d’autres effets indésirables), troubles de la vision (par ex. Vision floue), hypothyroïdie, vomissements et nausées. . De faibles taux sériques de sodium ont généralement été observés au cours des trois premiers mois de traitement par Trileptal, bien que certains patients aient développé un taux sérique de sodium <125 mmol / l plus d’un an après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

** Effets indésirables rapportés spontanément et dans la littérature (fréquence indéterminée):

Les réactions défavorables suivantes ont été dérivées de l’expérience de post-marketing avec Trileptal par des rapports spontanés de cas et des cas de littérature. Parce que ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer de façon fiable leur fréquence qui est donc catégorisée comme non connue.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été signalés. La dose maximale prise était d’environ 48 000 mg.

Symptômes

Conditions d’équilibre électrolytique et hydrique: hyponatrémie

Troubles oculaires: diplopie, myosis, vision floue

Troubles gastro-intestinaux: nausées, vomissements, hyperkinésie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration: fatigue

Enquêtes: dépression de la fréquence respiratoire, allongement de l’intervalle QTc

Affections du système nerveux: somnolence et somnolence, vertiges, ataxie et nystagmus, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsions, céphalées, coma, perte de connaissance, dyskinésie

Troubles psychiatriques: agression, agitation, état confusionnel

Troubles vasculaires: hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: dyspnée

La gestion

Il n’y a pas d’antidote spécifique. Un traitement symptomatique et de soutien doit être administré selon le cas. L’élimination du médicament par lavage gastrique et / ou inactivation par administration de charbon actif doit être envisagée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, code ATC: N03A F 02

Effets pharmacodynamiques

L’activité pharmacologique de l’oxcarbazépine est principalement exercée par le biais du métabolite (MHD) (voir rubrique 5.2). On pense que le mécanisme d’action de l’oxcarbazépine et du MHD est principalement basé sur le blocage des canaux sodiques sensibles au voltage, ce qui entraîne la stabilisation des membranes neurales hyperexcitées, l’inhibition du déclenchement répétitif des neurones et la diminution de la propagation des impulsions synaptiques. En outre, l’augmentation de la conductance potassique et la modulation des canaux calciques activés à haute tension peuvent également contribuer aux effets anticonvulsivants. Aucune interaction significative avec des sites de neurotransmetteurs ou de récepteurs modulateurs du cerveau n’a été trouvée.

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (MHD) sont des anticonvulsivants puissants et efficaces chez les animaux. Ils protégeaient les rongeurs contre les crises généralisées tonico-cloniques et, dans une moindre mesure, cloniques, et abolissaient ou réduisaient la fréquence des crises partielles chroniquement récurrentes chez les singes rhésus avec des implants en aluminium. Aucune tolérance (c.-à-d. Atténuation de l’activité anticonvulsivante) contre les crises tonico-cloniques n’a été observée lorsque les souris et les rats ont été traités quotidiennement pendant 5 jours ou 4 semaines respectivement avec de l’oxcarbazépine ou du MHD.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale de Trileptal, l’oxcarbazépine est complètement absorbée et largement métabolisée en son métabolite pharmacologiquement actif (MHD).

Après l’administration d’une dose unique de 600 mg de trileptal à des volontaires sains mâles à jeun, la valeur C max moyenne de MHD était de 34 μmol / l, avec un t max médian correspondant de 4,5 heures.

Dans une étude de bilan massique chez l’homme, seulement 2% de la radioactivité totale dans le plasma était due à l’oxcarbazépine inchangée, environ 70% était due au MHD, le reste étant attribuable à des métabolites secondaires mineurs qui ont été rapidement éliminés.

La nourriture n’a aucun effet sur le taux et l’ampleur de l’absorption de l’oxcarbazépine, par conséquent, Trileptal peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume apparent de distribution de MHD est de 49 litres.

Environ 40% de MHD, est lié aux protéines sériques, principalement à l’albumine. La liaison était indépendante de la concentration sérique dans la plage thérapeutiquement pertinente. L’oxcarbazépine et le MHD ne se lient pas à la glycoprotéine alpha-1-acide.

L’oxcarbazépine et le MHD traversent le placenta. Les concentrations plasmatiques de MHD néonatales et maternelles étaient similaires dans un cas.

Biotransformation

L’oxcarbazépine est rapidement réduite par les enzymes cytosoliques du foie en MHD, qui est principalement responsable de l’effet pharmacologique de Trileptal. Le MHD est encore métabolisé par conjugaison avec l’acide glucuronique. Des quantités mineures (4% de la dose) sont oxydées en un métabolite pharmacologiquement inactif (dérivé 10, 11-dihydroxy, DHD).

Élimination

L’oxcarbazépine est éliminée du corps principalement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par les reins. Plus de 95% de la dose apparaît dans l’urine, avec moins de 1% sous forme d’oxcarbazépine inchangée. L’excrétion fécale représente moins de 4% de la dose administrée. Environ 80% de la dose est excrétée dans les urines soit sous forme de glucuronides de MHD (49%) ou de MHD inchangé (27%), alors que la DHD inactive représente environ 3% et les conjugués d’oxcarbazépine représentent 13% de la dose.

L’oxcarbazépine est rapidement éliminée du plasma avec des valeurs apparentes de demi-vie entre 1,3 et 2,3 heures. En revanche, la demi-vie plasmatique apparente du MHD était en moyenne de 9,3 ± 1,8 h.

Dose proportionnelle

Les concentrations plasmatiques de MHD à l’état d’équilibre sont atteintes en 2 à 3 jours chez les patients recevant Trileptal deux fois par jour. À l’état d’équilibre, la pharmacocinétique du MHD est linéaire et montre une proportionnalité de la dose pour l’intervalle de dose de 300 à 2 400 mg / jour.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l’oxcarbazépine et du MHD ont été évalués chez des volontaires sains et des sujets atteints d’insuffisance hépatique après une dose orale unique de 900 mg. Une insuffisance hépatique légère à modérée n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’oxcarbazépine et du MHD. Trileptal n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Il existe une corrélation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du MHD. Lorsque Trileptal est administré en dose unique de 300 mg, chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <30 mL / min), la demi-vie d’élimination du MHD est prolongée de 60-90% (16 à 19 heures) avec une augmentation de deux fois. AUC comparé aux adultes avec la fonction rénale normale (10 heures).

Enfants

La pharmacocinétique de Trileptal a été évaluée dans le cadre d’essais cliniques menés auprès de patients pédiatriques traités par Trileptal à des doses comprises entre 10 et 60 mg / kg / jour. La clairance MHD ajustée au poids diminue à mesure que l’âge et le poids approchent de ceux des adultes. La clairance moyenne ajustée en fonction du poids chez les enfants de 4 à 12 ans est supérieure d’environ 40% à celle des adultes. Par conséquent, l’exposition au MHD chez ces enfants devrait être d’environ les deux tiers de celle des adultes traités avec une dose similaire ajustée au poids. Au fur et à mesure que le poids augmente, chez les patients âgés de 13 ans et plus, la clairance ajustée du poids corporel doit atteindre celle des adultes.

Grossesse

Les données d’un nombre limité de femmes indiquent que les taux plasmatiques de MHD peuvent diminuer progressivement tout au long de la grossesse (voir rubrique 4.6).

Personnes âgées

Après administration de doses uniques (300 mg) et multiples (600 mg / jour) de Trileptal chez des volontaires âgés (60 – 82 ans), les concentrations plasmatiques maximales et les valeurs de l’ASC du MHD étaient supérieures de 30% à 60% à celles des volontaires (18 – 32 ans). Les comparaisons des clairances de la créatinine chez les volontaires jeunes et âgés indiquent que la différence était due à des réductions liées à l’âge de la clairance de la créatinine. Aucune recommandation de dose particulière n’est nécessaire car les doses thérapeutiques sont ajustées individuellement.

Le genre

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observée chez les enfants, les adultes ou les personnes âgées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme d’après les études de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité réalisées avec l’oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif, le dérivé monohydroxylé (MHD).

Des preuves de néphrotoxicité ont été observées dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat, mais pas dans des études sur des chiens ou des souris.

Immunotoxicité

Des tests immunostimulants chez la souris ont montré que le MHD (et dans une moindre mesure l’oxcarbazépine) peut induire une hypersensibilité retardée.

Mutagénicité

L’oxcarbazépine a augmenté les fréquences de mutation dans un test d’Ames in vitro en l’absence d’activation métabolique dans l’une des cinq souches bactériennes. L’oxcarbazépine et le MHD ont produit des augmentations des aberrations chromosomiques et / ou de la polyploïdie dans le test des ovaires de hamster chinois in vitro en l’absence d’activation métabolique. Le MHD était négatif dans le test d’Ames et aucune activité mutagène ou clastogène n’a été trouvée avec l’oxcarbazépine ou le MHD dans les cellules de hamster chinois V79 in vitro. L’oxcarbazépine et le MHD étaient tous deux négatifs pour les effets clastogènes ou aneugènes (formation de micronoyaux) dans un essai de moelle osseuse de rat in vivo.

Toxicité pour la reproduction

Chez les rats, la fertilité chez les deux sexes n’a pas été affectée par l’oxcarbazépine à des doses orales allant jusqu’à 150 mg / kg / jour, pour lesquelles il n’y a pas de marge de sécurité. Des perturbations de la cyclicité œstrale et une réduction du nombre de corps jaunes, d’implantations et d’embryons vivants ont été observées chez les femelles pour la MHD à des doses comparables à celles observées chez l’homme (voir rubrique 4.6).

Des études standard de toxicité pour la reproduction chez les rongeurs et les lapins ont révélé des effets tels qu’une augmentation de l’incidence de la mortalité embryo-fœtale et / ou un retard de la croissance prénatale et / ou postnatale de la progéniture à des doses toxiques pour la mère. Il y a eu une augmentation des malformations fœtales chez les rats dans l’une des huit études de toxicité embryo-fœtale réalisées avec l’oxcarbazépine ou le MHD, à des doses entraînant également une toxicité maternelle (voir rubrique 4.6).

Cancérogénicité

Dans les études de cancérogénicité, des tumeurs du foie (rats et souris), des testicules et des cellules granulaires du tractus génital féminin (rats) ont été induites chez des animaux traités. L’apparition de tumeurs hépatiques était très probablement une conséquence de l’induction d’enzymes microsomales hépatiques; un effet inducteur qui, bien qu’il ne puisse être exclu, est faible ou absent chez les patients traités par Trileptal. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induites par des concentrations élevées d’hormone lutéinisante. En raison de l’absence d’une telle augmentation chez les humains, ces tumeurs sont considérées comme sans pertinence clinique. Une augmentation liée à la dose de l’incidence des tumeurs à cellules granuleuses du tractus génital féminin (col de l’utérus et vagin) a été notée dans l’étude de cancérogénicité chez le rat avec MHD. Ces effets se sont produits à des niveaux d’exposition comparables à l’exposition clinique anticipée. Le mécanisme de développement de ces tumeurs n’a pas été entièrement élucidé, mais pourrait être lié à une augmentation des taux d’œstradiol spécifiques au rat. La pertinence clinique de ces tumeurs n’est pas claire.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

silice, colloïdale anhydre

cellulose, microcristalline

hypromellose

Crospovidone

stéarate de magnésium.

Revêtement de tablette:

hypromellose

talc

dioxyde de titane (E 171).

150 mg de comprimés seulement:

macrogol 4000

oxyde de fer, jaune (E 172)

oxyde de fer rouge (E 172)

oxyde de fer noir (E 172).

300 mg comprimé seulement:

macrogol 8000

oxyde de fer, jaune (E 172).

600 mg comprimé seulement

macrogol 4000

oxyde de fer rouge (E 172)

oxyde de fer noir (E 172).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister contenant 10 comprimés. Matériel de boursouflure: PVC / PE / PVDC avec le support de papier d’aluminium.

Comprimés 150 mg: plaquette thermoformée de 30, 50, 100, 200 et / ou 500 comprimés.

Comprimés 300 mg: plaquette thermoformée de 30, 50, 100, 200 et / ou 500 comprimés.

Comprimés 600 mg: plaquette thermoformée de 30, 50, 100, 200 et / ou 500 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharmaceuticals UK Limitée

Frimley Business Park

Frimley

Camberley

Surrey

GU16 7SR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Comprimés Trileptal 150mg

PL 00101/0581

Comprimés Trileptal 300mg

PL 00101/0582

Comprimés Trileptal 600mg

PL 00101/0583

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 7 janvier 2000

Date du dernier renouvellement: 26 octobre 2016

10. Date de révision du texte

11 mai 2018

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM