Trelegy


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Trelegy Ellipta 92 microgrammes / 55 microgrammes / 22 microgrammes de poudre pour inhalation, pré-distribués

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque inhalation unique fournit une dose délivrée (la dose quittant l’embouchure) de 92 microgrammes de furoate de fluticasone, 65 microgrammes de bromure d’uméclidinium équivalent à 55 microgrammes d’uméclidinium et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate). Cela correspond à une dose pré-distribuée de 100 microgrammes de furoate de fluticasone, 74,2 microgrammes de bromure d’uméclidinium équivalent à 62,5 microgrammes d’uméclidinium et 25 microgrammes de vilanterol (sous forme de trifénatate).

Excipient à effet connu

Chaque dose administrée contient environ 25 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour inhalation, pré-distribuée (poudre pour inhalation).

Poudre blanche dans un inhalateur gris pâle (Ellipta) avec un couvre-bec beige et un compteur de dose.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Trelegy Ellipta est indiqué comme traitement d’entretien chez les patients adultes atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée à sévère qui ne sont pas adéquatement traités par une combinaison d’un corticostéroïde inhalé et d’un β2-agoniste à action prolongée (pour les effets sur le contrôle des symptômes 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose recommandée et maximale est une inhalation de Trelegy Ellipta 92/55/22 microgrammes une fois par jour, à la même heure chaque jour.

Si une dose est manquée, la prochaine dose doit être prise à l’heure habituelle le jour suivant.

Populations spéciales

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Trelegy Ellipta doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Trelegy Ellipta dans la population pédiatrique (moins de 18 ans) pour l’indication de la MPOC.

Méthode d’administration

Trelegy Ellipta est pour inhalation seulement.

Mode d’emploi:

Les instructions suivantes pour l’inhalateur Ellipta à 30 doses (30 jours) s’appliquent également à l’inhalateur Ellipta à 14 doses (14 jours).

a) Préparer une dose

Ouvrez le couvercle lorsque vous êtes prêt à prendre une dose. L’inhalateur ne doit pas être secoué.

Faites coulisser complètement le couvercle jusqu’à entendre un “clic”. Le médicament est maintenant prêt à être inhalé.

Le compteur de dose décompte de 1 pour confirmer. Si le compteur de dose ne compte pas à mesure que le «clic» est entendu, l’inhalateur ne délivrera pas de dose et devrait être consulté par un pharmacien.

b) Comment inhaler le médicament

L’inhalateur doit être tenu éloigné de la bouche en expirant aussi loin que possible, mais sans expirer dans l’inhalateur.

L’embouchure doit être placée entre les lèvres et les lèvres doivent ensuite être fermement fermées autour de celle-ci. Les bouches d’aération ne doivent pas être bouchées avec les doigts pendant l’utilisation.

• Inspirez avec un souffle long, régulier et profond. Cette respiration doit être maintenue aussi longtemps que possible (au moins 3-4 secondes).

• Retirez l’inhalateur de la bouche.

• Expirez lentement et doucement.

Le médicament ne peut pas être goûté ou senti, même en utilisant correctement l’inhalateur.

L’embout de l’inhalateur peut être nettoyé à l’aide d’un tissu sec avant de fermer le couvercle.

c) Fermez l’inhalateur et rincez-vous la bouche

Faites glisser le couvercle vers le haut aussi loin que possible pour couvrir l’embouchure.

Rincez-vous la bouche avec de l’eau après avoir utilisé l’inhalateur, ne pas avaler.

Cela le rendra moins susceptible de développer une douleur à la bouche ou à la gorge en tant qu’effets secondaires.

Pour plus d’informations sur la manipulation de l’appareil, voir la section 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Asthme

Trelegy Ellipta ne doit pas être utilisé chez les patients asthmatiques car il n’a pas été étudié chez cette population de patients.

Pas pour un usage aigu

Il n’y a aucune donnée clinique pour soutenir l’utilisation de Trelegy Ellipta pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasm, ou pour traiter une exacerbation aiguë de COPD (c.-à-d. Comme thérapie de secours).

Détérioration de la maladie

L’utilisation croissante de bronchodilatateurs à courte durée d’action pour soulager les symptômes peut indiquer une détérioration du contrôle de la maladie. En cas de détérioration de la BPCO au cours du traitement par Trelegy Ellipta, une réévaluation du patient et du schéma de traitement de la MPOC doit être entreprise.

Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par Trelegy Ellipta sans la supervision d’un médecin, car les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Bronchospasme paradoxal

L’administration de furoate de fluticasone / uméclidinium / vilanterol peut produire un bronchospasme paradoxal avec respiration sifflante immédiate et essoufflement après l’administration et peut être mortelle. Le traitement par Trelegy Ellipta doit être interrompu immédiatement si un bronchospasme paradoxal survient. Le patient doit être évalué et un traitement alternatif doit être instauré si nécessaire.

Effets cardiovasculaires

Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques, par exemple une fibrillation auriculaire et une tachycardie, peuvent être observés après l’administration d’antagonistes des récepteurs muscariniques et de sympathomimétiques, y compris l’uméclidinium et le vilantérol, respectivement. Par conséquent, Trelegy Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire instable ou constituant un danger de mort.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère recevant Trelegy Ellipta doivent faire l’objet d’un suivi des effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes (voir rubrique 5.2).

Effets systémiques corticostéroïdes

Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier à fortes doses prescrites pendant de longues périodes. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire qu’avec les corticostéroïdes oraux.

Perturbation visuelle

Des troubles visuels peuvent être signalés avec l’utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d’autres troubles visuels, le patient devrait être référé à un ophtalmologiste pour évaluation des causes possibles pouvant inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) qui ont été rapportés après l’utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.

Conditions coexistantes

Trelegy Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles convulsifs ou une thyrotoxicose, ainsi que chez les patients présentant une sensibilité inhabituelle aux agonistes bêta 2 -adrénergiques.

Trelegy Ellipta doit être administré avec prudence chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire ou chez les patients souffrant d’infections chroniques ou non traitées.

Activité anticholinergique

Trelegy Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ou une rétention urinaire. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes du glaucome aigu à angle fermé et doivent être informés de cesser d’utiliser Trelegy Ellipta et de contacter leur médecin immédiatement si l’un de ces signes ou symptômes se développent.

Pneumonie chez les patients atteints de BPCO

Une augmentation de l’incidence de la pneumonie, y compris la pneumonie nécessitant une hospitalisation, a été observée chez les patients atteints de BPCO recevant des corticostéroïdes inhalés. Il y a des preuves d’un risque accru de pneumonie avec l’augmentation de la dose de stéroïdes, mais cela n’a pas été démontré de manière concluante dans toutes les études.

Il n’y a aucune preuve clinique concluante pour les différences intra-classe dans l’ampleur du risque de pneumonie entre les corticostéroïdes inhalés.

Les médecins doivent rester vigilants face au développement possible d’une pneumonie chez les patients atteints de MPOC, car les caractéristiques cliniques de ces infections chevauchent les symptômes d’exacerbation de la MPOC.

Les facteurs de risque de pneumonie chez les patients atteints de MPOC comprennent le tabagisme actuel, âge avancé, faible indice de masse corporelle (IMC) et BPCO sévère.

Hypokaliémie

Les agonistes bêta 2 -adrénergiques peuvent produire une hypokaliémie importante chez certains patients, ce qui peut entraîner des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation.

Aucun effet cliniquement significatif de l’hypokaliémie n’a été observé dans les études cliniques avec Trelegy Ellipta à la dose thérapeutique recommandée. La prudence est de rigueur lorsque Trelegy Ellipta est utilisé avec d’autres médicaments susceptibles de provoquer une hypokaliémie (voir rubrique 4.5).

Hyperglycémie

Les agonistes bêta 2 -adrénergiques peuvent provoquer une hyperglycémie transitoire chez certains patients. Aucun effet cliniquement significatif sur la glycémie n’a été observé dans les études cliniques sur le furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol à la dose thérapeutique recommandée. Des cas d’augmentation de la glycémie ont été rapportés chez des patients diabétiques traités par furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol, ce qui devrait être pris en compte lors de la prescription à des patients ayant des antécédents de diabète sucré. Au début du traitement par Trelegy Ellipta, le glucose plasmatique doit être surveillé de plus près chez les patients diabétiques.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives induites par le furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol à des doses cliniques sont considérées comme improbables en raison des faibles concentrations plasmatiques obtenues après l’administration inhalée.

Interaction avec les bêta-bloquants

Les bloqueurs bêta 2 -adrénergiques peuvent affaiblir ou antagoniser l’effet des agonistes bêta 2 -adrénergiques, tels que le vilantérol. Si des bêta bloquants sont nécessaires, des bêta-bloquants cardiosélectifs doivent être envisagés, mais il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation simultanée de bêtabloquants non sélectifs et sélectifs.

Interaction avec l’inhibiteur du CYP3A4

Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont rapidement éliminés par un important métabolisme de premier passage médié par l’enzyme CYP3A4.

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Kétoconazole, ritonavir, produits contenant du cobicistat) car il existe une possibilité d’augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilantérol, ce qui pourrait augmenter le risque d’effets indésirables. L’administration concomitante doit être évitée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru de réactions indésirables systémiques aux corticostéroïdes, auquel cas les patients doivent être surveillés pour des effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes. Une étude à doses répétées a été réalisée chez des sujets sains avec l’association furoate de fluticasone / vilantérol (184/22 microgrammes) et le kétoconazole (400 milligrammes, un inhibiteur puissant du CYP3A4). La co-administration a augmenté l’ASC moyenne (0-24) et la C max du furoate de fluticasone de 36% et de 33%, respectivement. L’augmentation de l’exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% du cortisol sérique moyen pondéré de 0-24 heures. La co-administration a augmenté l’ASC moyenne (0-t) et la Cmax du vilantérol de 65% et 22%, respectivement. L’augmentation de l’exposition au vilanterol n’était pas associée à une augmentation des effets systémiques liés à l’agoniste bêta 2 sur la fréquence cardiaque ou le potassium sanguin.

Interaction avec les inhibiteurs du CYP2D6 / polymorphisme du CYP2D6

L’uméclidinium est un substrat du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). La pharmacocinétique de l’umeclidinium à l’état d’équilibre a été évaluée chez des volontaires sains dépourvus de CYP2D6 (métaboliseurs lents). Aucun effet sur l’ASC ou la C max de l’ uméclidinium n’a été observé à une dose 8 fois plus élevée que la dose thérapeutique. Une augmentation d’environ 1,3 fois de l’ASC de l’umeclidinium a été observée à une dose 16 fois plus élevée sans effet sur l’umeclidinium C max . D’après l’ampleur de ces changements, aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n’est attendue lorsque le furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol est administré conjointement avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou lorsqu’il est administré à des patients génétiquement déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents).

Interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P

Le furoate de fluticasone, l’uméclidinium et le vilantérol sont des substrats du transporteur de la P-glycoprotéine (P-gp). L’effet de l’inhibiteur modéré de la P-gp verapamil (240 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’umeclidinium et du vilantérol a été évalué chez des volontaires sains. Aucun effet du vérapamil n’a été observé sur l’uméclidinium ou le vilantérol C max . Une augmentation d’environ 1,4 fois de l’ASC de l’umeclidinium a été observée sans effet sur l’ASC du vilantérol. Compte tenu de l’ampleur de ces changements, aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n’est attendue lorsque le furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol est administré avec des inhibiteurs de la gp-P. Des études de pharmacologie clinique avec un inhibiteur spécifique de la gp-P et le furoate de fluticasone n’ont pas été menées.

Autres antimuscariniques à action prolongée et agonistes bêta 2– adrénergiques à action prolongée

L’administration concomitante de Trelegy Ellipta avec d’autres antagonistes muscariniques à longue durée d’action ou des agonistes bêta 2 -adrénergiques à action prolongée n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée car elle pourrait potentialiser les effets indésirables (voir rubrique 4.8 et section 4.9).

Hypokaliémie

Un traitement hypokaliémique concomitant avec des dérivés de la méthylxanthine, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs de potassium peut potentialiser l’effet hypokaliémique possible des agonistes bêta 2 -adrénergiques, par conséquent, des précautions doivent être prises (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol chez la femme enceinte sont limitées. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des expositions qui ne sont pas cliniquement pertinentes (voir rubrique 5.3).

L’administration de Trelegy Ellipta aux femmes enceintes ne devrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le furoate de fluticasone, l’uméclidinium, le vilantérol ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, d’autres corticostéroïdes, des antagonistes muscariniques et des agonistes bêta 2 -adrénergiques sont détectés dans le lait humain. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’arrêter le traitement par Trelegy Ellipta en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets du furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’indiquent aucun effet du furoate de fluticasone, de l’uméclidinium ou du vilantérol sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Trelegy Ellipta étaient la rhinopharyngite (7%), les céphalées (5%) et l’infection des voies respiratoires supérieures (2%).

Résumé tabulé des effets indésirables

Le profil d’innocuité de Trelegy Ellipta est basé sur les données d’innocuité de 911 patients atteints de BPCO ayant reçu du furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol 92/55/22 microgrammes, une fois par jour, pendant 24 semaines, dont 210 patients traités par furoate de fluticasone / uméclidinium / vilanterol 92/55/22 microgrammes une fois par jour pendant jusqu’à 52 semaines, au cours d’une étude clinique de phase III avec un comparateur actif (étude CTT116853). Les effets indésirables détectés au cours de cet essai clinique sont listés par classe d’organe système MedDRA.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

Effets indésirables

La fréquence

Infections et infestations

Pneumonie

Infection des voies respiratoires supérieures

Pharyngite

Rhinite

Grippe

Nasopharyngite

Commun

Candidose de la bouche et de la gorge

Infection des voies respiratoires virales

Rare

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Commun

Troubles oculaires

Vision floue (voir section 4.4)

Pas connu

Troubles cardiaques

Tachyarythmie supraventriculaire

Tachycardie

La fibrillation auriculaire

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Commun

Douleur oropharyngée

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Mal au dos

Commun

Fractures

Rare

Description des effets indésirables sélectionnés

Pneumonie

Sur un total de 1 810 patients atteints de MPOC avancée (VEMS moyen post-bronchodilatateur 1 45% de la valeur prédite, écart-type (ET) 13%), dont 65% avaient présenté une exacerbation modérée / sévère de la MPOC au cours de l’année précédant l’entrée dans l’étude, il y avait une incidence plus élevée d’événements de pneumonie signalés jusqu’à 24 semaines chez les patients recevant Trelegy Ellipta (20 patients, 2%) que chez les patients recevant budésonide / formotérol (7 patients, <1%). Une pneumonie nécessitant une hospitalisation est survenue chez 1% des patients recevant Trelegy Ellipta et <1% des patients recevant budésonide / formotérol pendant 24 semaines. Un cas mortel de pneumonie a été rapporté chez un patient ayant reçu Trelegy Ellipta. Dans le sous-groupe de 430 sujets traités pendant 52 semaines, l’incidence des événements de pneumonie signalés dans les groupes Trelegy Ellipta et budésonide / formotérol était égale à 2%. L’incidence de la pneumonie avec Trelegy Ellipta est comparable à celle observée dans le bras fluticasone furoate / vilantérol (FF / VI) 100/25 des études cliniques FF / VI dans la MPOC.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

le programme Carte Jaune à: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

Un surdosage produira probablement des signes, des symptômes ou des effets indésirables associés aux actions pharmacologiques des composants individuels (syndrome de Cushing, caractéristiques de Cushingoid, suppression surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, bouche sèche, troubles de l’accommodation visuelle, tachycardie, arythmies, tremblements, maux de tête). , palpitations, nausées, hyperglycémie et hypokaliémie).

Il n’y a pas de traitement spécifique pour un surdosage avec Trelegy Ellipta. Si un surdosage se produit, le patient doit être traité de manière symptomatique avec une surveillance appropriée si nécessaire.

Le bêta-bloquant cardiosélectif ne devrait être envisagé que pour les effets de surdosage profonds du vilanterol qui sont cliniquement préoccupants et ne répondent pas aux mesures de soutien. Les médicaments cardiosélectifs bêta-bloquants doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant des antécédents de bronchospasme.

Une prise en charge supplémentaire doit être cliniquement indiquée ou recommandée par le centre antipoison national, le cas échéant.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments contre les maladies obstructives des voies aériennes, code ATC: pas encore attribué.

Mécanisme d’action

Le furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol est une combinaison de corticostéroïde synthétique inhalé, d’antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d’action et d’agoniste bêta 2 -adrénergique à action prolongée (ICS / LAMA / LABA). Après l’inhalation orale, l’umeclidinium et le vilantérol agissent localement sur les voies respiratoires pour produire une bronchodilatation par des mécanismes distincts et le furoate de fluticasone réduit l’inflammation.

Furoate de fluticasone

Le furoate de fluticasone est un corticostéroïde ayant une activité anti-inflammatoire puissante. Le mécanisme précis par lequel le furoate de fluticasone affecte les symptômes de la MPOC n’est pas connu. Il a été démontré que les corticostéroïdes ont un large éventail d’actions sur de multiples types cellulaires (par exemple les éosinophiles, les macrophages, les lymphocytes) et les médiateurs (par exemple les cytokines et les chimiokines) impliqués dans l’inflammation.

Umeclidinium

L’uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d’action (également appelé anticholinergique). L’uméclidinium exerce son activité bronchodilatatrice en inhibant de manière compétitive la liaison de l’acétylcholine aux récepteurs muscariniques sur les muscles lisses des voies respiratoires. Il démontre une réversibilité lente au niveau du sous-type de récepteur muscarinique M3 humain in vitro et une longue durée d’action in vivo lorsqu’il est administré directement aux poumons dans des modèles précliniques.

Vilanterol

Le Vilanterol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta 2 -adrénergiques à action prolongée (BALA). Les effets pharmacologiques des agonistes bêta 2 -adrénergiques, y compris le vilantérol, sont au moins en partie attribuables à la stimulation de l’adénylate cyclase intracellulaire, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en cyclospyl-3 ‘, 5’-adénosine monophosphate ( AMP cyclique). Des niveaux d’AMP cyclique accrus provoquent une relaxation du muscle lisse bronchique et une inhibition de la libération de médiateurs de l’hypersensibilité immédiate des cellules, en particulier des mastocytes.

Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque

L’effet du furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol sur l’intervalle QT n’a pas été évalué dans une étude approfondie de l’intervalle QT (TQT). Les études de TQT pour FF / VI et umeclidinium / vilantérol (UMEC / VI) n’ont pas montré d’effets cliniquement significatifs sur l’intervalle QT aux doses cliniques de FF, UMEC et VI.

Aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc n’a été observé lors de l’examen des ECG à lecture centrale chez 911 sujets atteints de MPOC exposés au furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol pendant 24 semaines ou chez les 210 sujets exposés pendant 52 semaines.

Efficacité clinique

L’efficacité de Trelegy Ellipta (92/55/22 microgrammes) administrée en traitement une fois par jour chez les patients ayant un diagnostic clinique de MPOC a été évaluée dans une étude de 24 semaines à contrôle actif avec une extension jusqu’à 52 semaines dans un sous-ensemble de sujets (CTT116853). Les patients devaient être symptomatiques avec un score CAT ≥ 10 et un traitement d’entretien de la MPOC pendant au moins trois mois avant l’entrée dans l’étude. L’âge moyen était de 63,9 ans, avec 50% des patients âgés de 65 ans ou plus. Lors du dépistage, le VEMS post-bronchodilatateur moyen était de 45% des prévisions et 65% des patients ont rapporté des antécédents d’exacerbation modérée / sévère au cours de l’année écoulée. À l’entrée à l’étude, les combinaisons les plus courantes de médicaments contre la MPOC étaient ICS + LABA + LAMA (28%), ICS + LABA (29%), LAMA + LABA (10%) et LAMA (9%). Ces patients peuvent également avoir pris d’autres médicaments contre la MPOC (p. Ex., Mucolytiques ou antagonistes des récepteurs des leucotriènes).

Trelegy Ellipta (92/55/22 microgrammes) administré une fois par jour a démontré une amélioration statistiquement significative de la fonction pulmonaire (telle que définie par le changement du VEMS de base à la semaine 24, critère d’évaluation principal) comparé au budésonide / formotérol (BUD / FOR) 400/12 microgrammes administrés deux fois par jour (voir Tableau 1). Les effets bronchodilatateurs avec Trelegy Ellipta étaient évidents le premier jour du traitement et ont été maintenus pendant la période de traitement de 24 semaines (les changements par rapport aux valeurs initiales du VEMS étaient de 90-222 mL le jour 1 et de 160-339 mL à la semaine 24).

Trelegy Ellipta a démontré une amélioration statistiquement significative par rapport à BUD / FOR à la semaine 24 pour la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) mesurée par le score total du SGRQ, l’analyse du répondeur SGRQ et le test d’évaluation de la MPOC (CAT), l’analyse des répondeurs CAT, les symptômes respiratoires mesurés en utilisant les symptômes respiratoires évaluant dans MPOC (E-RS: COPD) et les scores sous-échelle sur les semaines 21-24, l’essoufflement mesuré en utilisant le score focal Transition Dyspnoea Index (TDI) à La semaine 24, et l’utilisation de médicaments de secours mesurée par le nombre moyen d’occasions d’utilisation de médicaments de secours par jour pendant les semaines 1 à 24 (voir le tableau 1).

Trelegy Ellipta a démontré une réduction statistiquement significative du taux annuel d’exacerbations modérées / sévères (c.-à-d. Nécessitant un traitement avec des antibiotiques ou des corticostéroïdes ou une hospitalisation, extrapolée à partir des données jusqu’à la semaine 24) par rapport à BUD / FOR. Une diminution du risque d’exacerbation modérée / sévère (c.-à-d. Nécessitant un traitement antibiotique ou corticostéroïde ou une hospitalisation) a été observée avec Trelegy Ellipta par rapport à BUD / FOR (d’après l’analyse de la première exacerbation) (voir Tableau 1).

Tableau 1. Fonction pulmonaire, HRQoL et symptômes jusqu’à la semaine 24 (étude CTT116853, intention de traiter la population)

Étude CTT116853

Trelegy Ellipta

FF / UMEC / VI

100 / 62.5 / 25

mcg OD

(n = 911)

BUD / POUR

400/12

mcg BID

(n = 899)

Comparaison avec BUD / FOR

Différence de traitement

(IC à 95%)

valeur p

Rapport de traitement

(IC à 95%)

valeur p

À travers le VEMS 1 (L) à la semaine 24, changement moyen de LS par rapport à la ligne de base (SE) (coprimaire) d

0.142 (0.0083)

-0,029 (0,0085)

0,171

(0,148, 0,194)

p <0,001

Score total du SGRQ à la semaine 24, variation moyenne du score LS par rapport au niveau de référence (SE) (coprimaire) e

-6,6 (0,45)

-4,3 (0,46)

-2,2

(-3,5, -1,0)

p <0,001

Répondants selon le score total du SGRQ (diminution de 4 unités par rapport à la valeur de référence) à la semaine 24,% e

50%

41%

1,41 a

(1,16, 1,70)

p <0,001

Taux annuel d’exacerbation de la MPOC modérée / sévère en cours de traitement (d’après les données jusqu’à la semaine 24)

0,22

0,34

0.65 b

(0,49, 0,86)

p = 0,002

Incidence de l’exacerbation modérée / sévère de la MPOC jusqu’à la semaine 24,%

dix%

14%

0,67 c

(0,52, 0,88)

p = 0,004

E-RS: Score total de la MPOC pendant les semaines 21-24, variation moyenne du score LS par rapport à la valeur de référence (SE) f

-2,31 (0,157)

-0,96 (0,160)

-1,35

(-1,79, -0,91)

p <0,001

Répondeurs selon E-RS: Score total de MPOC (diminution de 2 unités par rapport à la valeur de référence) pendant les semaines 21-24,% f

47%

37%

1,59 a

(1,30, 1,94)

p <0,001

Score focal TDI à la semaine 24, moyenne LS (SE) e

2,29 (0,096)

1,72 (0,099)

0,57

(0,30, 0,84)

p <0,001

Répondeurs selon le score focal TDI à la semaine 24,% (score ≥ 1 unité) e

61%

51%

1,61 a

(1.33, 1.95)

p <0,001

Pourcentage d’activité quotidienne de jours avec un score de 2 (capable d’effectuer plus d’activités que d’habitude) pendant les semaines 1-24, changement moyen de LS par rapport à la ligne de base (SE)

0,0 (0,38)

-0,1 (0,39)

0.1

(-0,9, 1,1)

p = 0,817

Nombre moyen d’occasions d’utilisation des médicaments de secours par jour pendant les semaines 1 à 24, variation moyenne par rapport à la ligne de base (SE)

-0,1 (0,04)

0,1 (0,04)

-0.2

(-0,3, -0,1)

p <0,001

Score CAT à la semaine 24, variation moyenne du score LS par rapport au niveau de référence (SE) e

-2,5 (0,18)

-1,6 (0,19)

-0,9

(-1,4, -0,4)

p <0,001

Répondants selon le score CAT (≥ 2 unités de moins par rapport au départ) à la semaine 24,%

53%

45%

1,44 a

(1,19, 1,75)

p <0,001

un rapport de cotes. b Taux de taux. c Rapport de risque basé sur l’analyse du temps écoulé jusqu’au premier événement

d Différence de traitement statistiquement significative pour FF / UMEC / VI par rapport à BUD / FOR également observée aux Semaines 2, 4 et 12

e Différence de traitement statistiquement significative pour FF / UMEC / VI vs BUD / FOR également observée à la semaine 4

f Différence de traitement statistiquement significative pour FF / UMEC / VI par rapport à BUD / FOR également observée sur chaque période de 4 semaines pendant la durée de l’étude

Abréviations: BID = deux fois par jour; CI = intervalle de confiance; L = litres; LS = moindres carrés; mcg = microgrammes; OD = une fois par jour; SE = erreur standard.

La fonction pulmonaire, la HRQoL et les résultats des symptômes jusqu’à 52 semaines chez un sous-groupe de patients (n = 430 en double double aveugle extension de la population) étaient en accord avec les résultats jusqu’à 24 semaines.

Études de 12 semaines sur l’uméclidinium et le furoate de fluticasone / vilantérol

Dans deux études contrôlées par placebo de 12 semaines (200109 et 200110), l’ajout d’uméclidinium au furoate de fluticasone / vilantérol (FF / VI) (92/22 microgrammes) une fois par jour chez des patients adultes âgés de 40 ans ou plus avec un diagnostic clinique de MPOC (dépistage moyen bronchodilatateur post-bronchodilatateur: VEMS 45 et 47% du score de dyspnée du conseil de recherche médicale modifiée ≥ 2), a entraîné des améliorations statistiquement significatives et cliniquement significatives du paramètre principal du VEMS au jour 85 comparé au placebo plus FF / VI (124 mL [IC à 95%: 93, 154, p <0,001] dans l’étude 200109 et 122 mL [IC à 95%: 91, 152, p <0,001] dans l’étude 200110).

Étude d’exacerbation de la MPOC de 52 semaines avec le furoate de fluticasone / vilantérol

L’effet bénéfique du furoate de fluticasone / vilantérol sur le taux d’exacerbation a été démontré dans deux études randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles de 52 semaines (HZC102970 et HZC102871) comparant l’effet du furoate de fluticasone / vilantérol au vilantérol administré une fois par jour. d’exacerbations modérées / sévères chez les sujets atteints de BPCO. Le critère d’évaluation principal était le taux d’exacerbations modérées et sévères.

Les résultats des deux études ont montré que le traitement par furoate de fluticasone / vilanterol 92/22 microgrammes une fois par jour a entraîné un taux plus faible d’exacerbations modérées / sévères de la MPOC par rapport au vilantérol (Tableau 2).

Tableau 2: Analyse des taux d’exacerbation après 12 mois de traitement

Endpoint

HZC102970

HZC102871

HZC102970 et HZC102871 intégrés

Vilanterol

(n = 409)

furoate de fluticasone / vilantérol

92/22

(n = 403)

Vilanterol

(n = 409)

furoate de fluticasone / vilantérol

92/22

(n = 403)

Vilanterol

(n = 818)

furoate de fluticasone / vilantérol

92/22

(n = 806)

Exacerbations modérées et sévères

Taux annuel moyen ajusté

1,14

0,90

1,05

0.70

1,11

0,81

Rapport vs VI

95% CI

valeur p

% réduction

(IC à 95%)

0,79

(0.64,0.97)

0,024

21

(3, 36)

0,66

(0,54, 0,81)

<0,001

34

(19, 46)

0,73

(0,63, 0,84)

<0,001

27

(16, 37)

Différence absolue en nombre par année vs VI

(IC à 95%)

0,24

(0,03, 0,41)

0,36

(0,20, 0,48)

0,30

(0,18, 0,41)

Temps pour la première exacerbation:

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

% réduction de risque

valeur p

0,80

(0,66, 0,99)

20

0,036

0,72

(0,59, 0,89)

28

0,002

0,76

(0,66, 0,88)

24

p <0,001

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Trelegy Ellipta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Lorsque le furoate de fluticasone, l’uméclidinium et le vilantérol ont été administrés par inhalation à un seul inhalateur chez des sujets sains, la pharmacocinétique de chaque composant était semblable à celle observée lorsque chaque substance active était administrée sous forme de combinaison furoate de fluticasone / vilantérol ou uméclidinium / vilantérol. combinaison.

Les analyses pharmacocinétiques de population pour FF / UMEC / VI ont été menées chez un sous-groupe de 74 sujets atteints de MPOC provenant de l’étude de phase III. Les concentrations systémiques (C max et ASC) de FF, UMEC et VI après FF / UMEC / VI dans un inhalateur (combinaison triple) se situaient dans la plage de celles observées après deux combinaisons (FF / VI et UMEC / VI). ainsi que des inhalateurs individuels individuels (FF, UMEC et VI).

Absorption

Furoate de fluticasone

Après administration inhalée de furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol chez des sujets sains, le furoate de fluticasone Cmax est survenu à 15 minutes. La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone administré sous forme de furoate de fluticasone / vilantérol par inhalation était de 15,2%, principalement en raison de l’absorption de la partie inhalée de la dose administrée aux poumons, avec une contribution négligeable de l’absorption orale. Après l’administration répétée de furoate de fluticasone inhalé / vilantérol, l’état d’équilibre a été atteint dans les 6 jours avec une accumulation allant jusqu’à 1,6 fois

Umeclidinium

Après administration inhalée de furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol chez des sujets sains, l’uméclidinium C max est survenu à 5 minutes. La biodisponibilité absolue de l’uméclidinium inhalé était en moyenne de 13%, avec une contribution négligeable de l’absorption orale. Après une administration répétée d’uméclidinium inhalé, l’état d’équilibre a été atteint en 7 à 10 jours avec une accumulation de 1,5 à 2 fois.

Vilanterol

Après administration inhalée de furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol chez des sujets sains, le vilanterol Cmax est survenu après 7 minutes. La biodisponibilité absolue du vilantérol inhalé était de 27%, avec une contribution négligeable de l’absorption orale. Après l’administration répétée d’uméclidinium / vilantérol inhalé, l’état d’équilibre a été atteint en 6 jours avec une accumulation jusqu’à 1,5 fois.

Distribution

Furoate de fluticasone

Après administration intraveineuse de furoate de fluticasone à des volontaires sains, le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre est de 661 litres. Le furoate de fluticasone a une faible association avec les globules rouges. La liaison protéique in vitro du plasma de furoate de fluticasone dans le plasma humain était élevée, en moyenne> 99,6%.

Umeclidinium

Après l’administration intraveineuse d’uméclidinium à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. La liaison des protéines plasmatiques in vitro dans le plasma humain était en moyenne de 89%.

Vilanterol

Après l’administration intraveineuse de vilanterol à des volontaires sains, le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre était de 165 litres. Vilanterol a une faible association avec les globules rouges. La liaison des protéines plasmatiques in vitro dans le plasma humain était en moyenne de 94%.

Biotransformation

Furoate de fluticasone

Des études in vitro ont montré que le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et constitue un substrat pour le transporteur de la P-gp. La principale voie métabolique du furoate de fluticasone est l’hydrolyse du groupe S-fluorométhylcarbothioate en métabolites avec une activité corticostéroïde significativement réduite. L’exposition systémique aux métabolites est faible.

Umeclidinium

Des études in vitro ont montré que l’uméclidinium est principalement métabolisé par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et constitue un substrat pour le transporteur de la P-gp. Les voies métaboliques primaires de l’uméclidinium sont oxydatives (hydroxylation, O-désalkylation) suivie d’une conjugaison (glucuronidation, etc.), entraînant une gamme de métabolites avec une activité pharmacologique réduite ou pour lesquels l’activité pharmacologique n’a pas été établie. L’exposition systémique aux métabolites est faible.

Vilanterol

Des études in vitro ont montré que le vilantérol est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et constitue un substrat pour le transporteur de la P-gp. Les principales voies métaboliques du vilantérol sont l’O-désalkylation d’une gamme de métabolites dont l’activité agoniste bêta 1 et bêta 2 -adrénergique est significativement réduite. Les profils métaboliques plasmatiques à la suite de l’administration orale de vilantérol dans le cadre d’une étude sur les radiomarqueurs humains étaient compatibles avec un métabolisme de premier passage élevé. L’exposition systémique aux métabolites est faible.

Élimination

Furoate de fluticasone

La demi-vie d’élimination plasmatique apparente du furoate de fluticasone après administration inhalée de furoate de fluticasone / vilantérol était, en moyenne, de 24 heures. Après l’administration intraveineuse, la demi-vie de la phase d’élimination était en moyenne de 15,1 heures. La clairance plasmatique après administration intraveineuse était de 65,4 litres / heure. L’excrétion urinaire représentait environ 2% de la dose administrée par voie intraveineuse. Après administration orale, le furoate de fluticasone a été éliminé chez les humains principalement par métabolisme, les métabolites étant excrétés presque exclusivement dans les fèces, et moins de 1% de la dose radioactive récupérée a été éliminée dans l’urine.

Umeclidinium

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’uméclidinium après une administration inhalée pendant 10 jours était en moyenne de 19 heures, avec 3% à 4% de substance active excrétée inchangée dans l’urine à l’état d’équilibre. La clairance plasmatique après administration intraveineuse était de 151 litres / heure. Après l’administration intraveineuse, environ 58% de la dose radiomarquée administrée a été excrétée dans les fèces et environ 22% de la dose radiomarquée administrée ont été excrétés dans l’urine. L’excrétion du matériel lié au médicament dans les fèces après administration intraveineuse indiquait une sécrétion dans la bile. Après administration orale, 92% de la dose radiomarquée administrée a été excrétée principalement dans les fèces. Moins de 1% de la dose administrée par voie orale (1% de la radioactivité récupérée) a été excrétée dans l’urine, ce qui suggère une absorption négligeable après administration orale.

Vilanterol

Vilanterol demi-vie d’élimination plasmatique après l’inhalation de la dose pendant 10 jours en moyenne 11 heures. La clairance plasmatique du vilantérol après l’administration intraveineuse était de 108 litres / heure. Après l’administration orale de vilanterol radiomarqué, 70% du radiomarqueur a été excrété dans l’urine et 30% dans les fèces. L’élimination primaire du vilantérol était par métabolisme suivie de l’excrétion des métabolites dans l’urine et les fèces.

Populations spéciales

Personnes âgées

Les effets de l’âge sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol n’ont pas été évalués à partir de l’étude de phase III sur la MPOC. Les analyses pharmacocinétiques de population du furoate de fluticasone / vilantérol et de l’uméclidinium / vilantérol ont évalué l’effet de l’âge sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone, du vilantérol et de l’uméclidinium, respectivement du vilantérol. Aucun effet cliniquement pertinent nécessitant un ajustement de la dose n’a été observé.

Insuffisance rénale

L’effet du furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol n’a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Cependant, des études ont été menées sur le furoate de fluticasone / vilantérol et l’uméclidinium / vilantérol qui n’ont montré aucun signe d’augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone, à l’uméclidinium ou au vilantérol. Des études de liaison protéique in vitro entre des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère et des volontaires sains ont été menées, et aucune preuve cliniquement significative de liaison altérée aux protéines n’a été observée.

Les effets de l’hémodialyse n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

L’effet du furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol n’a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Cependant, des études ont été menées sur le furoate de fluticasone / vilantérol et l’uméclidinium / vilantérol.

Le composant furoate de fluticasone / vilantérol de Trelegy Ellipta a été évalué chez des patients présentant toutes les sévérités d’insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B ou C). Pour le furoate de fluticasone, les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ont montré une exposition systémique jusqu’à trois fois plus élevée (184 microgrammes FF); par conséquent, les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ont reçu la moitié de la dose (92 microgrammes de FF). À cette dose, aucun effet sur l’exposition systémique n’a été observé. Par conséquent, la prudence est recommandée dans les cas d’insuffisance hépatique modérée à grave, mais aucun ajustement de la dose spécifique basé sur la fonction hépatique n’est recommandé. Il n’y a pas eu d’augmentation significative de l’exposition systémique au vilantérol.

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée n’ont montré aucun signe d’augmentation de l’exposition systémique à l’umeclidinium ou au vilantérol (C max et AUC). L’umeclidinium n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

D’autres populations spéciales

Chez les sujets atteints de MPOC, l’ASC (0-24) du furoate de fluticasone chez les sujets asiatiques, japonais et sud-asiatiques (13-14%) était en moyenne 23% à 30% plus élevée que chez les sujets caucasiens. Cependant, il n’y avait aucune évidence que l’exposition systémique plus élevée dans cette population soit associée à un plus grand effet sur l’excrétion urinaire de cortisol de 24 heures. Il n’y avait pas d’effet de race sur les estimations des paramètres pharmacocinétiques du vilantérol chez les sujets atteints de BPCO.

Des analyses de pharmacocinétique de population chez des sujets atteints de BPCO traités par furoate de fluticasone / vilantérol et uméclidinium / vilantérol ont montré qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le furoate de fluticasone, l’uméclidinium ou le vilantérol d’après l’effet du sexe ou du poids. En ce qui concerne les autres caractéristiques du patient, une étude chez des métaboliseurs lents du CYP2D6 n’a montré aucune preuve d’un effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur l’exposition systémique à l’umeclidinium.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés avec le furoate de fluticasone, l’uméclidinium ou le vilantérol dans des études non cliniques étaient généralement associés aux glucocorticoïdes, aux antagonistes des récepteurs muscariniques ou aux agonistes des récepteurs bêta 2 -adrénergiques. L’administration de furoate de fluticasone combiné, d’uméclidinium et de vilantérol aux chiens n’a entraîné aucune nouvelle toxicité significative ni aucune exacerbation majeure des résultats attendus associés au furoate de fluticasone, à l’uméclidinium ou au vilantérol seul.

Génotoxicité et cancérogénicité

Furoate de fluticasone

Le furoate de fluticasone n’était pas génotoxique dans une série d’études standard et n’était pas cancérigène dans les études d’inhalation à vie chez le rat ou la souris à des doses similaires à celles observées chez l’homme à 92 microgrammes de furoate de fluticasone, selon l’ASC.

Umeclidinium

L’Uméclidinium n’était pas génotoxique dans une série d’études et n’était pas cancérogène dans les études d’inhalation à vie chez la souris ou le rat à des expositions ≥ 24 ou ≥ 20 fois l’exposition clinique chez l’humain à une dose quotidienne de 55 microgrammes d’umeclidinium.

Vilanterol

Le vilantérol (sous forme d’alpha-phénylcinnamate) et l’acide triphénylacétique n’étaient pas génotoxiques, ce qui indique que le vilantérol (sous forme de trifénatate) ne représente pas un risque génotoxique pour l’humain. Conformément aux résultats obtenus avec d’autres agonistes bêta- 2 , dans les études sur l’inhalation à vie, le trifénatate de vilanterol a provoqué des effets prolifératifs chez les rats femelles et les souris, ainsi que dans la glande pituitaire du rat. Il n’y avait pas d’augmentation de l’incidence des tumeurs chez les rats ou les souris à des expositions de 0,5 ou 12 fois, respectivement, l’exposition clinique humaine du vilantérol à une dose quotidienne de 22 microgrammes basée sur l’ASC.

Toxicité pour la reproduction

Le furoate de fluticasone, l’uméclidinium et le vilantérol n’ont eu aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine chez les rats.

Furoate de fluticasone

Le furoate de fluticasone n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais retardait le développement chez le rat et provoquait un avortement chez le lapin à des doses toxiques pour la mère. Il n’y a eu aucun effet sur le développement chez les rats à des expositions environ 8 fois plus élevées que l’exposition clinique humaine à une dose quotidienne de 92 microgrammes, basée sur l’ASC. Le furoate de fluticasone n’a eu aucun effet indésirable sur le développement pré- ou post-natal chez le rat.

Umeclidinium

L’uméclidinium n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin. Lors d’une étude pré- et post-natale, l’administration sous-cutanée d’uméclidinium à des rats a entraîné une diminution du gain pondéral et de la consommation alimentaire et un léger abaissement du poids corporel des pupats avant sevrage chez les mères recevant une dose de 180 microgrammes / kg / jour l’exposition clinique humaine d’umeclidinium à une dose quotidienne de 55 microgrammes, basée sur AUC).

Vilanterol

Le vilantérol n’était pas tératogène chez le rat. Dans les études d’inhalation chez le lapin, le vilantérol a provoqué des effets similaires à ceux observés avec d’autres agonistes bêta 2 -adrénergiques (fente palatine, paupières ouvertes, fusion stéro-brale et flexion / malrotation des membres). Lors d’une administration par voie sous-cutanée, il n’y a eu aucun effet à des expositions 34 fois supérieures à l’exposition clinique humaine à une dose quotidienne de 22 microgrammes, en fonction de l’ASC. Le vilantérol n’a eu aucun effet indésirable sur le développement pré- ou post-natal chez le rat.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Durée de conservation après ouverture du plateau: 6 semaines

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

S’il est conservé au réfrigérateur, laisser l’inhalateur revenir à la température ambiante pendant au moins une heure avant de l’utiliser.

Gardez l’inhalateur à l’intérieur du plateau scellé pour le protéger de l’humidité et ne le retirez que juste avant la première utilisation.

Inscrivez la date à laquelle l’inhalateur doit être jeté sur l’étiquette et la boîte dans l’espace prévu. La date doit être ajoutée dès que l’inhalateur a été retiré du plateau.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

L’inhalateur Ellipta se compose d’un corps gris clair, d’un couvercle d’embouchure beige et d’un compteur de dose, emballé dans un plateau en feuille d’aluminium contenant un sachet déshydratant. Le plateau est scellé avec un couvercle en feuille pelable.

L’inhalateur est un dispositif à plusieurs composants composé de polypropylène, de polyéthylène haute densité, de polyoxyméthylène, de polybutylène téréphtalate, d’acrylonitrile butadiène styrène, de polycarbonate et d’acier inoxydable.

L’inhalateur contient deux plaquettes thermoformées en feuille d’aluminium qui délivrent au total 14 ou 30 doses (14 ou 30 jours). Chaque blister d’une bandelette contient du furoate de fluticasone, chaque blister de l’autre bandelette contient de l’uméclidinium (en tant que bromure) et du vilantérol (en tant que trifénatate).

Conditionnements de 14 ou 30 doses d’inhalateurs.

Multipack de 90 (3 paquets de 30) inhalateurs de dose.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Après inhalation, les patients doivent se rincer la bouche avec de l’eau sans avaler.

L’inhalateur Ellipta contient des doses pré-distribuées et est prêt à l’emploi.

L’inhalateur est conditionné dans un plateau contenant un sachet déshydratant pour réduire l’humidité. Le sachet déshydratant doit être jeté et il ne doit pas être ouvert, mangé ou inhalé. Le patient doit être avisé de ne pas ouvrir le plateau jusqu’à ce qu’il soit prêt à inhaler une dose.

L’inhalateur sera en position “fermée” lorsqu’il sera sorti pour la première fois de son plateau scellé. La date “Rejet par” doit être inscrite sur l’étiquette de l’inhalateur et sur la boîte dans l’espace prévu. La date doit être ajoutée dès que l’inhalateur a été retiré du plateau. La date “Rejeter par” est de 6 semaines à compter de la date d’ouverture du plateau. Après cette date, l’inhalateur ne devrait plus être utilisé. Le plateau peut être jeté après la première ouverture.

Si le couvercle de l’inhalateur est ouvert et fermé sans inhaler le médicament, la dose sera perdue. La dose perdue sera fermement maintenue à l’intérieur de l’inhalateur, mais il ne sera plus disponible pour être inhalée.

Il n’est pas possible de prendre accidentellement des médicaments supplémentaires ou une double dose en une seule inhalation.

Pour d’autres instructions d’utilisation et de manipulation, voir la section 4.2.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

GSK Trading Services Ltd.

Currabinny

Comté de Cork

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/17/1236/01

EU / 1/17/1236/02

EU / 1/17/1236/03

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 15 novembre 2017

10. Date de révision du texte

15 novembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.