Topotecan hospira 4 mg / 4 ml solution à diluer pour perfusion


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Topotecan Hospira 4 mg / 4 ml solution à diluer pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 4 ml de concentré contient 4 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion (concentré stérile).

Une solution limpide jaune à jaune-vert.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Topotécan en monothérapie est indiqué pour le traitement de:

• patients atteints d’un carcinome métastatique de l’ovaire après échec d’un traitement de première intention ou subséquent.

• les patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules récidivant pour lequel un retraitement en première intention n’est pas considéré comme approprié (voir rubrique 5.1).

Le topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patients atteints d’un carcinome du col de l’utérus récurrent après une radiothérapie et chez les patients atteints d’une maladie de stade IVB. Les patients ayant déjà été exposés au cisplatine nécessitent un intervalle sans traitement prolongé pour justifier un traitement par l’association (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

L’utilisation du topotécan doit être limitée aux unités spécialisées dans l’administration de la chimiothérapie cytotoxique. Le topotécan ne doit être administré que sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Posologie

Lorsque le topotécan est utilisé en association avec le cisplatine, les informations posologiques complètes pour le cisplatine doivent être consultées.

Avant l’administration du premier traitement topotécan, les patients doivent avoir un taux initial de neutrophiles ≥1,5 x 10 9 / l, une numération plaquettaire ≥ 100 x 10 9 / l et un taux d’hémoglobine ≥ 9 g / dl (après transfusion si nécessaire).

Carcinome pulmonaire ovarien et à petites cellules

Dose initiale

La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg / m 2 de surface corporelle par jour administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes par jour pendant cinq jours consécutifs avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque traitement. S’il est bien toléré, le traitement peut continuer jusqu’à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Doses subséquentes

Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de neutrophiles ne soit ≥ 1 × 10 9 / l, que le nombre de plaquettes ≥ 100 x 10 9 / l et que le taux d’hémoglobine ≥ 9 g / dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique oncologique standard pour la prise en charge de la neutropénie consiste soit à administrer du topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si la réduction de dose est choisie pour les patients qui présentent une neutropénie sévère (numération des neutrophiles <0,5 x 10 9 / l) pendant sept jours ou plus ou une neutropénie sévère associée à une fièvre ou à une infection, ou qui ont eu un traitement retardé par neutropénie, la dose doit être réduit de 0,25 mg / m 2 / jour à 1,25 mg / m 2 / jour (ou par la suite jusqu’à 1,0 mg / m 2 / jour si nécessaire).

Les doses doivent être réduites de la même manière si la numération plaquettaire est inférieure à 25 x 10 9 / l. Dans les études cliniques, le topotécan a été arrêté si la dose avait été réduite à 1,0 mg / m 2 / jour et une réduction supplémentaire de la dose était nécessaire pour gérer les effets indésirables.

Carcinome du col de l’utérus

Dose initiale

La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg / m 2 / jour administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1, 2 et 3. Le cisplatine est administré par perfusion intraveineuse le jour 1 à une dose de 50 mg / m 2 / jour et en suivant la dose de topotécan. Ce programme de traitement est répété tous les 21 jours pour six cours ou jusqu’à la maladie progressive.

Doses subséquentes

Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de neutrophiles ne soit ≥ 1,5 × 10 9 / l, que le nombre de plaquettes ≥ 100 × 10 9 / l et que le taux d’hémoglobine ≥ 9 g / dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique oncologique standard pour la prise en charge de la neutropénie consiste soit à administrer du topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF), soit à réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si la réduction de dose est choisie pour les patients qui présentent une neutropénie sévère (numération des neutrophiles <0,5 x 10 9 / l) pendant sept jours ou plus ou une neutropénie sévère associée à une fièvre ou à une infection, ou qui ont eu un traitement retardé par neutropénie, la dose doit être réduit de 20% à 0,60 mg / m 2 / jour pour les cycles suivants (ou par la suite jusqu’à 0,45 mg / m 2 / jour si nécessaire).

Les doses doivent être réduites de la même manière si la numération plaquettaire est inférieure à 25 x 10 9 / l.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Monothérapie (carcinome pulmonaire ovarien et à petites cellules):

L’expérience de l’utilisation du topotécan chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml / min) est insuffisante. L’utilisation de topotécan dans ce groupe de patients n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Des données limitées indiquent que la dose devrait être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de monothérapie de topotécan chez les patients atteints de carcinome pulmonaire ovarien ou à petites cellules et une clairance de la créatinine entre 20 et 39 ml / min est de 0,75 mg / m 2 / jour pendant cinq jours consécutifs.

Thérapie combinée (carcinome cervical):

Dans les études cliniques avec le topotécan en association avec le cisplatine pour le traitement du cancer du col de l’utérus, le traitement a été initié uniquement chez les patients présentant une créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 mg / dl. Si, au cours d’une association topotécan / cisplatine, la créatininémie dépasse 1,5 mg / dl, il est recommandé de consulter l’ensemble des informations posologiques pour tout conseil sur la réduction / poursuite de la dose de cisplatine. Si le cisplatine est arrêté, les données concernant la monothérapie continue avec le topotécan chez les patients atteints de cancer du col de l’utérus sont insuffisantes.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Un petit nombre de patients atteints d’insuffisance hépatique (bilirubine sérique entre 1,5 et 10 mg / dl) ont reçu du topotécan intraveineux à raison de 1,5 mg / m 2 / jour pendant cinq jours toutes les trois semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes pour formuler une recommandation de dose pour ce groupe de patients (voir rubrique 4.4).

L’utilisation du topotécan est insuffisante chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique ≥ 10 mg / dl) due à une cirrhose. Topotécan n’est pas recommandé chez ce groupe de patients (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Le topotécan doit être reconstitué et dilué avant utilisation (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l’un des excipients.

– Allaitement (voir rubrique 4.6).

– Dépression sévère de la moelle osseuse avant le début du traitement, comme en témoignent les neutrophiles de base <1,5 x 10 9 / l et / ou une numération plaquettaire <100 x 10 9 / l.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La toxicité hématologique est liée à la dose et la numération globulaire, y compris les plaquettes, doit être déterminée régulièrement (voir rubrique 4.2) .

Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut provoquer une myélosuppression sévère. Une myélosuppression entraînant une septicémie et des décès dus à une sepsie a été rapportée chez des patients traités par topotécan (voir rubrique 4.8).

La neutropénie induite par le topotécan peut provoquer une colite neutropénique. Des décès dus à la colite neutropénique ont été rapportés dans des études cliniques sur le topotécan. Chez les patients présentant de la fièvre, une neutropénie et une douleur abdominale compatible, la possibilité d’une colite neutropénique doit être envisagée.

Le topotécan a été associé à des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains ont été fatals (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent les antécédents de pneumopathie interstitielle, la fibrose pulmonaire, le cancer du poumon, l’exposition thoracique aux rayonnements et l’utilisation de substances pneumotoxiques et / ou de facteurs stimulant les colonies. Les patients doivent être surveillés pour des symptômes pulmonaires indiquant une ILD (par exemple toux, fièvre, dyspnée et / ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pneumopathie interstitielle est confirmé.

Topotécan en monothérapie et topotécan en association avec le cisplatine sont couramment associés à une thrombocytopénie cliniquement pertinente. Ceci devrait être pris en compte lors de la prescription de Topotecan Hospira, par exemple si des patients présentant un risque accru de saignements de tumeurs sont envisagés pour un traitement.

Comme on pouvait s’y attendre, les patients ayant un faible indice de performance (PS> 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence accrue de complications telles que fièvre, infection et septicémie (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l’état de performance au moment où la thérapie est administrée est importante pour s’assurer que les patients ne se sont pas détériorés en PS 3.

L’expérience de l’utilisation du topotécan est insuffisante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml / min) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique ≥ 10 mg / dl) due à une cirrhose. L’utilisation de topotécan dans ces groupes de patients n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Un petit nombre de patients atteints d’insuffisance hépatique (bilirubine sérique entre 1,5 et 10 mg / dl) ont reçu du topotécan intraveineux à raison de 1,5 mg / m 2 / jour pendant cinq jours toutes les trois semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n’y a pas suffisamment de données disponibles pour faire une recommandation de dose pour ce groupe de patients (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction pharmacocinétique humaine in vivo n’a été réalisée.

Le topotécan n’inhibe pas les enzymes P450 humaines (voir rubrique 5.2). Dans une étude de population utilisant la voie intraveineuse, l’administration concomitante de granisétron, d’ondansétron, de morphine ou de corticostéroïdes ne semble pas avoir eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan total (forme active et inactive).

Lors de la combinaison du topotécan avec d’autres agents chimiothérapeutiques, une réduction des doses de chaque médicament peut être nécessaire pour améliorer la tolérabilité. Cependant, lors de la combinaison avec des agents du platine, il existe une interaction distincte dépendante de la séquence selon que l’agent du platine est administré au jour 1 ou 5 du dosage du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine sont administrés au jour 1 de l’administration du topotécan, une dose plus faible de chaque agent doit être administrée pour améliorer la tolérabilité par rapport à la dose de chaque agent administrée si l’agent du platine est administré au jour 5 du topotécan. dosage.

Lorsque le topotécan (0,75 mg / m2 / jour pendant 5 jours consécutifs) et le cisplatine (60 mg / m2 / jour le jour 1) ont été administrés chez 13 patients atteints de cancer de l’ovaire, une légère augmentation de l’ASC (12%, n = 9 ) et C max (23%, n = 11) a été noté au jour 5. Cette augmentation est considérée comme peu susceptible d’être cliniquement pertinente.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il a été démontré que le topotécan cause la létalité et les malformations embryo-fœtales dans les études précliniques (voir rubrique 5.3). Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut être nocif pour le fœtus. Par conséquent, il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de devenir enceintes pendant le traitement par le topotécan.

Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, les patients traités par topotécan doivent être avisés que leur partenaire ou eux-mêmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace.

Grossesse

Si le topotécan est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte pendant le traitement par le topotécan, le patient doit être averti des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement maternel

Le topotécan est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Bien que l’on ignore si le topotécan est excrété dans le lait maternel humain, l’allaitement doit être interrompu au début du traitement.

La fertilité

Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé dans les études de toxicité sur la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme avec d’autres médicaments cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et ses effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été effectuée. Cependant, il faut faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l’utilisation de machines si la fatigue et l’asthénie persistent.

4.8 Effets indésirables

Dans les études de détermination de la dose portant sur 523 patients atteints d’un cancer de l’ovaire en rechute et sur 631 patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules récidivant, la toxicité limitant la dose du topotécan en monothérapie s’est révélée hématologique. La toxicité était prévisible et réversible. Il n’y avait aucun signe de toxicité hématologique ou non hématologique cumulative.

Le profil d’innocuité du topotécan lorsqu’il est administré en association avec le cisplatine dans les études cliniques sur le cancer du col de l’utérus est conforme à celui observé avec le topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale est plus faible chez les patients traités par topotécan en association avec le cisplatine que chez les topotécan en monothérapie, mais plus élevée que chez les patients traités par cisplatine seule.

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés lorsque le topotécan a été administré en association avec le cisplatine; cependant, ces événements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n’étaient pas attribuables au topotécan. L’information de prescription pour cisplatin devrait être consultée pour une liste complète d’événements défavorables associés à l’utilisation de cisplatin.

Les données de sécurité intégrées pour topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence absolue (tous les événements rapportés). Les fréquences sont définies comme: très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très commun

Infection

Commun

Sepsis 1

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Neutropénie fébrile, neutropénie (voir “Affections gastro-intestinales”), thrombocytopénie, anémie, leucopénie

Commun

Pancytopénie

Pas connu

Saignement sévère (associé à une thrombocytopénie)

Troubles du système immunitaire

Commun

Réaction d’hypersensibilité, y compris les éruptions cutanées

Rare

Réaction anaphylactique, angioedème, urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Anorexie (qui peut être sévère)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Maladie pulmonaire interstitielle (certains cas ont été mortels)

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Nausées, vomissements et diarrhée (pouvant être sévères), constipation, douleurs abdominales 2 , mucites

Pas connu

Perforation gastro-intestinale

Troubles hépatobiliaires

Commun

Hyperbilirubinémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Alopécie

Commun

Prurit

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Pyrexie, asthénie, fatigue

Commun

Malaise

Très rare

Extravasation 3

Pas connu

Inflammation muqueuse

1 Des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités par topotécan (voir rubrique 4.4).

Une colite neutropénique, y compris une colite neutropénique fatale, a été rapportée comme une complication de la neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).

3 Les réactions ont été bénignes et n’ont généralement pas nécessité de traitement spécifique.

Les événements indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement survenir plus fréquemment chez les patients dont les performances sont médiocres (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux événements indésirables hématologiques et non hématologiques énumérés ci-dessous représentent les effets indésirables considérés comme liés / pouvant être liés au traitement par topotécan.

Hématologique

Neutropénie : Sévère (nombre de neutrophiles <0,5 x 10 9 / l) au cours 1 chez 55% des patients, avec une durée ≥ dix jours chez 20% et globalement chez 77% des patients (39% des cours). En association avec une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection est survenue chez 16% des patients au cours 1 et globalement chez 23% des patients (6% des cours). La durée médiane d’apparition de la neutropénie sévère était de neuf jours et la durée médiane était de sept jours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11% des cours. Parmi tous les patients traités dans des études cliniques (y compris ceux avec neutropénie sévère et ceux qui n’ont pas développé de neutropénie sévère), 11% (4% des cours) ont développé de la fièvre et 26% (9% des cours) ont développé une infection. De plus, 5% de tous les patients traités (1% des patients) ont développé une sepsie (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie: Sévère (plaquettes <25 x 10 9 / l) chez 25% des patients (8% des cycles); modérée (plaquettes entre 25,0 et 50,0 x 10 9 / l) chez 25% des patients (15% des cours). Le délai médian avant l’apparition d’une thrombocytopénie sévère était de 15 jours et la durée médiane était de cinq jours.

Les transfusions plaquettaires ont été administrées dans 4% des cas. Les rapports de séquelles significatives associées à la thrombocytopénie, y compris les décès dus à des saignements de tumeurs, ont été rares.

Anémie:

Modéré à sévère (Hb ≤ 8,0 g / dl) chez 37% des patients (14% des cours). Des transfusions de globules rouges ont été réalisées chez 52% des patients (21% des cours).

Non-hématologique

Les effets non hématologiques fréquemment rapportés étaient gastro-intestinaux, tels que nausées (52%), vomissements (32%), diarrhée (18%), constipation (9%) et mucite (14%). L’incidence des nausées sévères (grade 3 ou 4), des vomissements, de la diarrhée et de la mucosité était respectivement de 4, 3, 2 et 1%.

Une légère douleur abdominale a été rapportée chez 4% des patients.

La fatigue a été observée dans environ 25% et l’asthénie dans 16% des patients recevant le topotécan. Une fatigue sévère (grade 3 ou 4) et une asthénie sont survenues avec une incidence de 3%.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30% des patients et une alopécie partielle chez 15% des patients.

Parmi les autres événements graves signalés comme étant liés ou possiblement liés au traitement par le topotécan, on retrouve l’anorexie (12%), le malaise (3%) et l’hyperbilirubinémie (1%).

Des réactions d’hypersensibilité, notamment des éruptions cutanées, de l’urticaire, de l’œdème de Quincke et des réactions anaphylactiques, ont rarement été rapportées. Dans les études cliniques, des éruptions cutanées ont été rapportées chez 4% des patients et un prurit chez 1,5% des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

Des surdosages ont été rapportés chez des patients traités par topotécan intraveineux (jusqu’à 10 fois la dose recommandée) et des capsules de topotécan (jusqu’à 5 fois la dose recommandée). Les signes et les symptômes observés à la suite d’un surdosage concordaient avec les événements indésirables connus associés au topotécan (voir rubrique 4.8). Les complications primaires du surdosage sont la suppression de la moelle osseuse et la mucite. De plus, des enzymes hépatiques élevées ont été rapportées avec un surdosage de topotécan par voie intraveineuse.

Il n’y a aucun antidote connu pour le surdosage de topotécan. La prise en charge ultérieure doit être telle que cliniquement indiquée ou recommandée par le centre antipoison national, le cas échéant.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques: autres agents antinéoplasiques, code ATC: L01XX17.

Mécanisme d’action

L’activité anti-tumorale du topotécan implique l’inhibition de la topoisomérase I, une enzyme intimement impliquée dans la réplication de l’ADN car elle soulage la contrainte de torsion introduite en avant de la fourche de réplication mobile. Le topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent de l’enzyme et de l’ADN clivé par les brins qui est un intermédiaire du mécanisme catalytique. La séquelle cellulaire de l’inhibition de la topoisomérase-I par le topotécan est l’induction de cassures monobrin de l’ADN associées aux protéines.

Efficacité clinique et sécurité

Cancer de l’ovaire récidivant

Dans une étude comparative du topotécan et du paclitaxel chez des patients préalablement traités pour un carcinome ovarien avec chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114, respectivement), le taux de réponse (IC 95%) était de 20,5% (13%, 28%) % (8%, 20%) et le délai médian jusqu’à progression 19 semaines contre 15 semaines (hazard ratio 0,7 [0,6, 1,0]), pour le topotécan et le paclitaxel, respectivement. La médiane de survie globale était de 62 semaines pour le topotécan contre 53 semaines pour le paclitaxel (hazard ratio 0,9 [0,6, 1,3]).

Le taux de réponse dans l’ensemble du programme de carcinome de l’ovaire (n = 392, tous déjà traités avec le cisplatine ou le cisplatine et le paclitaxel) était de 16%. La durée médiane de réponse dans les études cliniques était de 7,6-11,6 semaines. Chez les patients réfractaires ou rechuteurs dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse était de 10%.

Ces données doivent être évaluées dans le contexte du profil de sécurité général du médicament, en particulier de la toxicité hématologique significative (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective supplémentaire a été réalisée sur les données de 523 patients atteints d’un cancer de l’ovaire récidivant. Dans l’ensemble, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 se sont produites au cours des cycles 5 et 6 et 3 par la suite. Parmi les patients qui ont reçu plus de 6 cycles de traitement, 91% ont terminé l’étude comme prévu ou ont été traités jusqu’à la progression de la maladie, avec seulement 3% retirés pour les événements indésirables.

SCLC en rechute

Une étude de phase III (étude 478) a comparé le topotécan oral et les meilleurs soins de soutien (BSC) (n = 71) avec le BSC seul (n = 70) chez des patients ayant rechuté après un traitement de première intention (temps médian de progression [TTP]). traitement de première intention: 84 jours pour le topotécan oral et le BSC, 90 jours pour le BSC seul) et pour lesquels un nouveau traitement par chimiothérapie intraveineuse n’a pas été jugé approprié. Dans le groupe topotécan plus BSC par voie orale, il y avait une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le rapport de risque non corrigé pour le groupe topotécan oral plus BSC par rapport au groupe BSC seul était de 0,64 (IC à 95%: 0,45, 0,90). La médiane de survie chez les patients traités par topotécan oral plus BSC était de 25,9 semaines (IC à 95% 18,3, 31,6) comparé à 13,9 semaines (IC à 95%: 11,1, 18,6) pour les patients recevant BSC seul (p = 0,0104).

Les autodéclarations des patients à l’aide d’une évaluation sans insu ont montré une tendance constante à l’amélioration des symptômes du topotécan oral plus BSC.

Une étude de phase II (étude 065) et une étude de phase III (étude 396) ont été menées pour évaluer l’efficacité du topotécan par voie orale par rapport au topotécan intraveineux chez les patients ayant rechuté 90 jours après la fin d’un traitement antérieur de chimiothérapie (voir tableau 1) . Le topotécan oral et intraveineux a été associé à une palliation symptomatique similaire chez les patients atteints d’un CPPC sensible récidivant dans les auto-évaluations des patients sur une échelle d’évaluation des symptômes non aveugle dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du délai de progression chez les patients traités par CPLC avec topotécan oral ou topotécan intraveineux

Étude 065

Étude 396

Topotécan oral

Topotécan intraveineux

Topotécan oral

Topotécan intraveineux

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Survie médiane (semaines)

(IC à 95%)

32,3

(26,3, 40,9)

25,1

(21,1, 33,0)

33,0

(29.1, 42.4)

35,0

(31.0, 37.1)

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Taux de réponse (%)

(IC à 95%)

23,1

(11.6, 34.5)

14,8

(5.3, 24.3)

18,3

(12.2, 24.4)

21,9

(15.3, 28.5)

Différence de taux de réponse

(IC à 95%)

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

Temps médian à la progression (semaines)

(IC à 95%)

14,9

(8.3, 21.3)

13,1

(11.6, 18.3)

11,9

(9,7, 14,1)

14,6

(13,3, 18,9)

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = nombre total de patients traités.

CI = Intervalle de confiance.

Dans un autre essai randomisé de phase III comparant le topotécan intraveineux (IV) au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la vincristine (CAV) chez des patients atteints de CPPC récidivant sensible, le taux de réponse global était de 24,3% pour le topotécan comparativement à 18,3% pour le groupe CAV. Le délai médian jusqu’à la progression était similaire dans les deux groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines, respectivement).

Les taux de survie médians pour les deux groupes étaient respectivement de 25,0 et de 24,7 semaines. Le rapport de risque pour la survie avec le topotécan IV par rapport au VAC était de 1,04 (IC à 95%: 0,78 à 1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans le programme combiné de traitement du cancer du poumon à petites cellules (n = 480) pour les patients atteints d’une maladie récidivante sensible au traitement de première intention était de 20,2%. La survie médiane était de 30,3 semaines (IC à 95%: 27,6, 33,4).

Dans une population de patients atteints de SCLC réfractaire (ceux qui ne répondaient pas au traitement de première intention), le taux de réponse au topotécan était de 4,0%.

Carcinome du col de l’utérus

Dans une étude comparative randomisée de phase III menée par le Gynéco-oncologie (GOG 0179), le topotécan plus cisplatine (n = 147) a été comparé au cisplatine seul (n = 146) pour le traitement du carcinome histologiquement confirmé persistant, récurrent ou de stade IVB du col de l’utérus lorsque le traitement curatif par chirurgie et / ou par irradiation n’a pas été jugé approprié. Topotécan plus cisplatine avait un avantage statistiquement significatif dans la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour les analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).

Tableau 2. Résultats de l’étude Étude GOG-0179

Population ITT

Cisplatine 50 mg / m2 le jour 1, tous les 2 jours.

Cisplatine 50 mg / m 2 au jour 1 + Topotécan 0,75 mg / m 2 jours 1-3, tous les 21 jours

Survie (mois)

(n = 146)

(n = 147)

Médiane (IC à 95%)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Rapport de risque (IC 95%)

0,76 (0,59, 0,98)

Valeur de p-valeur du journal

0,033

Patients sans chimioradiothérapie antérieure au cisplatine

Cisplatine

Topotécan / cisplatine

Survie (mois)

(n = 46)

(n = 44)

Médiane (IC à 95%)

8,8 (6,4, 11,5)

15,7 (11,9, 17,7)

Rapport de risque (IC 95%)

0,51 (0,31, 0,82)

Les patients ayant une chimioradiothérapie antérieure au cisplatine

Cisplatine

Topotécan / cisplatine

Survie (mois)

(n = 72)

(n = 69)

Médiane (IC à 95%)

5,9 (4,7, 8,8)

7,9 (5,5, 10,9)

Rapport de risque (IC 95%)

0,85 (0,59, 1,21)

Chez les patients (n = 39) avec récurrence dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane dans le groupe topotécan + cisplatine était de 4,6 mois (IC 95%: 2,6, 6,1) versus 4,5 mois (IC à 95%: 2,9, 9,6 ) pour le bras cisplatine, avec un hazard ratio de 1,15 (0,59, 2,23). Chez les patients (n = 102) avec récidive après 180 jours, la survie médiane dans le groupe topotécan plus cisplatine était de 9,9 mois (IC à 95%: 7, 12,6) contre 6,3 mois (IC à 95%: 4,9, 9,5) pour le bras cisplatine, avec un hazard ratio de 0,75 (0,49, 1,16).

Population pédiatrique

Le topotécan a également été évalué dans la population pédiatrique; Cependant, seules des données limitées sur l’efficacité et la sécurité sont disponibles.

Dans une étude ouverte portant sur des enfants (n = 108, tranche d’âge: nourrisson à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou progressives, le topotécan a été administré à une dose initiale de 2,0 mg / m 2 administrée en perfusion de 30 minutes. jours répétés toutes les 3 semaines jusqu’à un an selon la réponse au traitement. Les types de tumeurs inclus étaient le sarcome d’Ewing / la tumeur neuroectodermique primitive, le neuroblastome, l’ostéoblastome et le rhabdomyosarcome. L’activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients atteints de neuroblastome. Les toxicités du topotécan chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes et réfractaires étaient similaires à celles observées chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-six (43%) patients ont reçu G-CSF sur 192 (42,1%) cours; Soixante-cinq (60%) ont reçu des transfusions de globules rouges concentrés et cinquante (46%) plaquettes sur 139 et 159 cycles (30,5% et 34,9%) respectivement. Sur la base de la toxicité dose-limitante de la myélosuppression, la dose maximale tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg / m 2 jour avec G-CSF et 1,4 mg / m 2 / jour sans G-CSF dans une étude pharmacocinétique chez des patients pédiatriques tumeurs solides réfractaires (voir rubrique 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Après administration intraveineuse de topotécan à des doses de 0,5 à 1,5 mg / m 2 en perfusion de 30 minutes par jour pendant cinq jours, le topotécan a démontré une clairance plasmatique élevée de 62 l / h (écart-type 22), correspondant aux 2/3 environ du foie. flux sanguin. Le topotécan a également un volume de distribution élevé, environ 132l (SD 57), et une demi-vie relativement courte de 2-3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques ne suggère aucun changement dans la pharmacocinétique au cours des 5 jours d’administration. L’aire sous la courbe augmente approximativement proportionnellement à l’augmentation de la dose. Il y a peu ou pas d’accumulation de topotécan avec des doses quotidiennes répétées et il n’y a aucune preuve d’un changement dans la pharmacocinétique après des doses multiples. Les études précliniques indiquent que la liaison aux protéines plasmatiques du topotécan est faible (35%) et que la répartition entre les cellules sanguines et le plasma est relativement homogène.

Biotransformation

L’élimination du topotécan n’a été que partiellement étudiée chez l’homme. Une voie majeure d’élimination du topotécan était par hydrolyse du cycle lactone pour former le carboxylate à cycle ouvert.

Le métabolisme représente <10% de l’élimination du topotécan. Un métabolite N-déméthylé, dont l’activité cellulaire était similaire ou inférieure à celle du parent dans un essai cellulaire, a été trouvé dans l’urine, le plasma et les fèces. Le métabolite moyen: rapport ASC-mère était <10% pour le topotécan total et le topotécan-lactone. Un métabolite d’O-glucuronidation du topotécan et du N-déméthyl topotécan a été identifié dans l’urine.

Élimination

La récupération globale du matériel lié au topotécan après cinq doses quotidiennes de topotécan était de 71 à 76% de la dose intraveineuse administrée. Environ 51% ont été excrétés sous forme de topotécan total et 3% ont été excrétés sous forme de N-déméthyl topotécan dans l’urine. L’élimination fécale du topotécan total représentait 18% alors que l’élimination fécale du N-déméthyl topotécan était de 1,7%. Dans l’ensemble, le métabolite N-déméthylé a représenté en moyenne <7% (intervalle de 4 à 9%) de la matière totale liée au topotécan dans l’urine et les fèces. Le topotécan-O-glucuronide et le N-desméthyl topotécan-O-glucuronide dans l’urine étaient <2,0%.

Les données in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent la formation de petites quantités de topotécan N-déméthylé. In vitro , le topotécan n’a pas inhibé les enzymes P450 humaines CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni inhibé les enzymes cytosoliques humaines dihydropyrimidine ou xanthine oxydase.

Administré en association avec le cisplatine (cisplatine 1 jour, topotécan 1 à 5 jours), la clairance du topotécan a été réduite au jour 5 par rapport au jour 1 (19,1 l / h / m 2 contre 21,3 l / h / m 2 [n = 9]) (voir section 4.5).

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique (bilirubine sérique entre 1,5 et 10 mg / dl) a diminué à environ 67% par rapport à un groupe témoin de patients. La demi-vie du topotécan a été augmentée d’environ 30%, mais aucun changement évident du volume de distribution n’a été observé. La clairance plasmatique du topotécan total (forme active et inactive) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a diminué que d’environ 10% par rapport au groupe témoin.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 41-60 ml / min) a diminué à environ 67% par rapport aux patients du groupe contrôle. Le volume de distribution a légèrement diminué et la demi-vie n’a augmenté que de 14%. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34% de la valeur chez les patients du groupe contrôle. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 heure à 4,9 heures.

Âge / poids

Dans une étude de population, un certain nombre de facteurs incluant l’âge, le poids et l’ascite n’ont pas eu d’effet significatif sur la clairance totale du topotécan (forme active et inactive).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du topotécan administrée en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude a porté sur une gamme de doses de 1,4 à 2,4 mg / m 2 chez les enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), les adolescents (de 12 à 16 ans, n = 9) et les jeunes adultes (de 16 à 21 ans, n = 9) avec des tumeurs solides réfractaires. La deuxième étude comprenait une gamme de doses allant de 2,0 à 5,2 mg / m 2 chez les enfants (n = 8), les adolescents (n = 3) et les jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n’y avait pas de différences apparentes dans la pharmacocinétique du topotécan chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de leucémie, mais les données sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives.

5.3 Données de sécurité précliniques

Résultant de son mécanisme d’action, le topotécan est génotoxique pour les cellules de mammifères (cellules de lymphomes de souris et lymphocytes humains) in vitro et les cellules de moelle osseuse de souris in vivo . On a également montré que le topotécan provoquait une létalité embryo-fœtale lorsqu’il était administré à des rats et à des lapins.

Lors d’études sur la toxicité pour la reproduction avec le topotécan chez le rat, aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé; cependant, chez les femelles, une sur-ovulation et une perte pré-implantatoire légèrement accrue ont été observées.

Le potentiel cancérogène du topotécan n’a pas été étudié.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acide tartrique (E334)

Acide chlorhydrique (E507) (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

3 années

Après la première ouverture

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 ° C dans des conditions d’éclairage normales et entre 2 et 8 ° C à l’abri de la lumière. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la reconstitution / dilution a eu lieu dans des conditions contrôlées et validées. conditions aseptiques.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Topotécan Hospira 4 mg / 4 ml est fourni dans des flacons en verre transparent de Type I, chacun étant fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, un joint en aluminium et une fermeture à rabat en plastique.

Chaque flacon contient 4 ml de concentré.

Topotecan Hospira est disponible en boîtes de 1 flacon et 5 flacons. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Topotécan Hospira est fourni sous forme de concentré stérile contenant 4 mg de topotécan dans 4 ml de solution (1 mg / ml).

Les produits parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration. Topotécan Hospira est une solution jaune / jaune verte. Si des particules visibles sont observées, le produit ne doit pas être administré.

Une dilution supplémentaire avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg / ml (5%) est nécessaire pour obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes / ml avant l’administration. le patient.

Les procédures normales de manipulation et d’élimination appropriées des médicaments anticancéreux devraient être adoptées, à savoir:

– Le personnel devrait être formé pour préparer et administrer le médicament.

– Les femmes enceintes doivent être exclues du travail avec ce médicament.

– Le personnel manipulant ce médicament doit porter des vêtements de protection, y compris un masque, des lunettes et des gants.

– Tous les articles destinés à l’administration ou au nettoyage, y compris les gants, doivent être placés dans des sacs à déchets à haut risque pour l’incinération à haute température. Les déchets liquides peuvent être rincés avec de grandes quantités d’eau.

– Un contact accidentel avec la peau ou les yeux doit être immédiatement traité avec de grandes quantités d’eau. S’il y a une irritation durable, un médecin devrait être consulté.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Hospira UK Limitée

Horizon

Honey Lane

Hurley

Virginité

SL6 6RJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/10/633/001 – Emballage individuel

EU / 1/10/633/002 – paquet de 5

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 10 juin 2010

Date du dernier renouvellement: 28 mai 2015

10. Date de révision du texte

13 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Adv: gxTP 1_0