Topotécan 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion


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1. Nom du médicament

Topotécan 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient du chlorhydrate de topotécan équivalent à 4 mg de topotécan

Chaque ml de solution reconstituée contient 1 mg de topotécan

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour concentré pour solution pour perfusion.

Une poudre jaune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Topotécan en monothérapie est indiqué pour le traitement de:

• patients atteints d’un carcinome métastatique de l’ovaire après échec d’un traitement de première intention ou subséquent.

• les patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules récidivant pour lequel un retraitement en première intention n’est pas considéré comme approprié (voir rubrique 5.1).

Le topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patients atteints d’un carcinome du col de l’utérus récurrent après une radiothérapie et chez les patients atteints d’une maladie de stade IVB. Les patients ayant déjà été exposés au cisplatine nécessitent un intervalle sans traitement prolongé pour justifier un traitement par l’association (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Méthode d’administration

L’utilisation du topotécan doit être limitée aux unités spécialisées dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique et ne doit être administrée que sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Le topotécan doit être reconstitué et dilué avant utilisation (voir rubrique 6.6).

Posologie

Lorsqu’il est utilisé en association avec le cisplatine, l’information posologique complète pour le cisplatine doit être consultée.

Avant l’administration du premier traitement topotécan, les patients doivent avoir un taux initial de neutrophiles ≥1,5 x 10 9 / l et un taux de plaquettes ≥100 x 10 9 / l et un taux d’hémoglobine ≥ 9 g / dl (après transfusion si nécessaire).

Carcinome pulmonaire ovarien et à petites cellules

Dose initiale

La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg / m 2 de surface corporelle par jour administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes par jour pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque traitement. S’il est bien toléré, le traitement peut continuer jusqu’à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Doses subséquentes

Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de neutrophiles ne soit ≥ 1 × 10 9 / l, que le nombre de plaquettes ≥ 100 × 10 9 / l et que le taux d’hémoglobine ≥ 9 g / dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique standard en oncologie pour la prise en charge de la neutropénie consiste à administrer le topotécan avec d’autres médicaments (p. Ex. G-CSF) ou à réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si la réduction de dose est choisie pour les patients qui présentent une neutropénie sévère (numération des neutrophiles <0,5 x 10 9 / l) pendant 7 jours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à une fièvre ou à une infection, ou qui ont eu un traitement retardé par neutropénie, la dose doit être réduit de 0,25 mg / m 2 / jour à 1,25 mg / m 2 / jour (ou par la suite jusqu’à 1,0 mg / m 2 / jour si nécessaire)

Les doses doivent être réduites de la même manière si la numération plaquettaire est inférieure à 25 x 10 9 / l. Dans les essais cliniques, le topotécan a été arrêté si la dose avait été réduite à 1,0 mg / m 2 et une réduction supplémentaire de la dose était nécessaire pour gérer les effets indésirables.

Carcinome du col de l’utérus

Dose initiale

La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg / m 2 / jour administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes tous les jours les jours 1, 2 et 3. Le cisplatine est administré par perfusion intraveineuse le jour 1 à une dose de 50 mg / m 2 / jour. suivant la dose de topotécan. Ce programme de traitement est répété tous les 21 jours pour 6 cours ou jusqu’à la maladie progressive.

Doses subséquentes

Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de neutrophiles ne soit supérieur ou égal à 1,5 x 10 9 / l, que le nombre de plaquettes soit supérieur ou égal à 100 x 10 9 / l et que le taux d’hémoglobine soit supérieur ou égal à 9g / dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique standard en oncologie pour la prise en charge de la neutropénie consiste à administrer le topotécan avec d’autres médicaments (p. Ex. G-CSF) ou à réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si la réduction de dose est choisie pour les patients qui présentent une neutropénie sévère (numération des neutrophiles inférieure à 0,5 x 10 9 / l) pendant 7 jours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été retardé par neutropénie, être réduit de 20% à 0,60 mg / m 2 / jour pour les cycles suivants (ou, par la suite, jusqu’à 0,45 mg / m 2 / jour si nécessaire).

Les doses doivent être réduites de la même manière si la numération plaquettaire est inférieure à 25 x 10 9 / l.

Posologie chez les insuffisants rénaux

Monothérapie (carcinome pulmonaire ovarien et à petites cellules)

Des données insuffisantes sont disponibles pour faire une recommandation pour les patients ayant une clairance de la créatinine <20 ml / min. Des données limitées indiquent que la dose devrait être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. La dose de topothérapie recommandée en monothérapie chez les patients atteints d’un carcinome pulmonaire ovarien ou à petites cellules et d’une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 39 ml / min est de 0,75 mg / m 2 / jour pendant 5 jours consécutifs.

Thérapie combinée (carcinome cervical)

Dans les études cliniques avec le topotécan en association avec le cisplatine pour le traitement du cancer du col de l’utérus, le traitement n’a été instauré que chez les patients présentant une créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 mg / dL. Si, au cours d’un traitement combiné topotécan / cisplatine, la créatininémie dépasse 1,5 mg / dL, il est recommandé de consulter l’ensemble des informations posologiques pour tout conseil sur la réduction / poursuite de la dose de cisplatine. Si le cisplatine est arrêté, les données concernant la monothérapie continue avec le topotécan chez les patients atteints de cancer du col de l’utérus sont insuffisantes.

Pédiatrie

L’expérience chez les enfants est limitée; par conséquent, aucune recommandation pour le traitement des patients pédiatriques avec topotécan ne peut être donnée (voir rubriques 5.1 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Le topotécan est contre-indiqué chez les patients

– ont des antécédents d’hypersensibilité grave au topotécan ou à l’un des excipients

– allaitez (voir rubrique 4.6)

– Avoir déjà une dépression sévère de la moelle osseuse avant le début du traitement, comme en témoignent les neutrophiles de base <1,5 x 10 9 / l et / ou une numération plaquettaire < 100 x 10 9 / l.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La toxicité hématologique est liée à la dose et la numération globulaire, y compris les plaquettes, doit être surveillée régulièrement (voir rubrique 4.2).

Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut provoquer une myélosuppression sévère. Une myélosuppression entraînant une septicémie et des décès dus à une sepsie a été rapportée chez des patients traités par topotécan (voir rubrique 4.8).

La neutropénie induite par le topotécan peut provoquer une colite neutropénique. Des décès dus à la colite neutropénique ont été rapportés lors d’essais cliniques sur le topotécan. Chez les patients présentant de la fièvre, une neutropénie et une douleur abdominale compatible, la possibilité d’une colite neutropénique doit être envisagée.

Le topotécan a été associé à des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains ont été fatals (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent les antécédents de pneumopathie interstitielle, la fibrose pulmonaire, le cancer du poumon, l’exposition thoracique aux rayonnements et l’utilisation de médicaments pneumotoxiques et / ou de facteurs stimulant les colonies. Les patients doivent être surveillés pour des symptômes pulmonaires indiquant une maladie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et / ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pneumopathie interstitielle est confirmé.

Topotécan en monothérapie et topotécan en association avec le cisplatine sont couramment associés à une thrombocytopénie cliniquement pertinente. Cela devrait être pris en compte lors de la prescription topotécan, par exemple dans le cas où les patients à risque accru de saignements de la tumeur sont considérés pour le traitement.

Le topotécan en association avec le cisplatine est fréquemment associé à une thrombocytopénie cliniquement pertinente. Ceci doit être pris en compte, par exemple dans le cas où les patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur sont considérés pour le traitement.

Comme prévu, les patients ayant un faible indice de performance (PS> 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence accrue de complications telles que fièvre, infection et septicémie (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l’état de la performance au moment où la thérapie est administrée est importante, pour s’assurer que les patients ne se sont pas détériorés à l’état de performance 3.

L’expérience de l’utilisation du topotécan est insuffisante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml / min) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique ≥ 10 mg / dl) due à une cirrhose. Topotécan n’est pas recommandé pour être utilisé dans ces groupes de patients.

Un petit nombre de patients atteints d’insuffisance hépatique (bilirubine sérique entre 1,5 et 10 mg / dl) ont reçu du topotécan intraveineux à raison de 1,5 mg / m 2 pendant cinq jours toutes les trois semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n’y a pas suffisamment de données disponibles pour faire une recommandation de dose pour ce groupe de patients.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction pharmacocinétique humaine in vivo n’a été réalisée.

Le topotécan n’inhibe pas les enzymes P450 humaines (voir rubrique 5.2). Dans une étude de population intraveineuse, l’administration concomitante de granisétron, d’ondansétron, de morphine ou de corticostéroïdes ne semble pas avoir eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan total (forme active et inactive).

En combinant le topotécan avec d’autres agents chimiothérapeutiques, une réduction des doses de chaque médicament peut être nécessaire pour améliorer la tolérabilité. Cependant, en combinant avec des agents de platine, il y a une interaction distincte dépendant de la séquence selon que l’agent de platine est administré au jour 1 ou 5 de la dose de topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine sont administrés au jour 1 de l’administration du topotécan, une dose plus faible de chaque agent doit être administrée pour améliorer la tolérabilité par rapport à la dose de chaque agent administrée si l’agent du platine est administré au jour 5 du topotécan. dosage.

Lorsque le topotécan (0,75 mg / m2 / jour pendant 5 jours consécutifs) et le cisplatine (60 mg / m2 / jour au jour 1) ont été administrés chez 13 patients atteints de cancer de l’ovaire, une légère augmentation de l’ASC (12%, n = 9 ) et C max (23%, n = 11) a été noté au jour 5. Cette augmentation est considérée comme peu susceptible d’être cliniquement pertinente.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les mâles et les femelles

Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des méthodes contraceptives efficaces doivent être conseillées lorsque l’un ou l’autre des partenaires est traité avec du topotécan.

Femmes en âge de procréer

Il a été démontré que le topotécan cause la létalité et les malformations embryo-fœtales dans les études précliniques (voir rubrique 5.3). Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut être nocif pour le fœtus. Par conséquent, il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de devenir enceintes pendant le traitement par le topotécan.

Grossesse

Si le topotécan est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte pendant le traitement par le topotécan, le patient doit être averti du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Le topotécan est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Bien que l’on ignore si le topotécan est excrété dans le lait maternel humain, l’allaitement doit être interrompu au début du traitement.

La fertilité

Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé dans les études de toxicité sur la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme avec d’autres médicaments cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et ses effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, il faut faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l’utilisation de machines si la fatigue et l’asthénie persistent.

4.8 Effets indésirables

Dans les essais de détermination de la dose portant sur 523 patients atteints d’un cancer de l’ovaire en rechute et sur 631 patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules récidivant, la toxicité limitant la dose de monothérapie topotécan s’est révélée hématologique. La toxicité était prévisible et réversible. Il n’y avait aucun signe de toxicité hématologique ou non hématologique cumulative.

Le profil d’effets indésirables du topotécan lorsqu’il est administré en association avec le cisplatine dans les essais cliniques sur le cancer du col de l’utérus est conforme à celui observé avec le topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale est plus faible chez les patients traités par topotécan en association avec le cisplatine que chez les topotécan en monothérapie, mais plus élevée que chez les patients traités par cisplatine seule.

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés lorsque le topotécan a été administré en association avec le cisplatine; Cependant, ces événements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et non attribuable au topotécan. Les informations de prescription pour le cisplatine doivent être consultées pour une liste complète des effets indésirables associés à l’utilisation de cisplatine.

Les données de sécurité intégrées pour topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les réactions défavorables sont énumérées ci-dessous; par classe d’organe systémique et fréquence absolue (tous les événements signalés). Les fréquences sont définies comme: très commun (≥ 1/10), commun (≥ 1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très commun: infection

Fréquent: septicémie 2

2 Des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités par topotécan (voir rubrique 4.4)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très fréquent: neutropénie fébrile, neutropénie (voir Troubles gastro-intestinaux), thrombocytopénie, anémie et leucopénie.

Fréquent: pancytopénie

Inconnu: saignement sévère (associé à une thrombocytopénie)

Troubles du système immunitaire

Fréquent: réaction d’hypersensibilité, y compris les éruptions cutanées

Rare: réaction anaphylactique, angioedème, urticaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun: anorexie (qui peut être sévère).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare: maladie pulmonaire interstitielle (certains cas ont été mortels)

Problèmes gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées, vomissements et diarrhée (qui peuvent tous être sévères), constipation, douleurs abdominales * et mucites.

Une colite neutropénique, y compris une colite neutropénique mortelle, a été rapportée comme une complication de la neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).

Troubles hépato-biliaires

Fréquent: hyperbilirubinémie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun: alopécie.

Fréquent: prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun: pyrexie, asthénie, fatigue.

Fréquent: malaise.

Très rare: extravasation *.

* L’extravasation a été signalée très rarement. Les réactions ont été bénignes et n’ont généralement pas nécessité de traitement spécifique.

L’incidence des effets indésirables énumérés ci-dessus peut potentiellement être plus fréquente chez les patients dont la performance est médiocre (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux événements indésirables hématologiques et non hématologiques énumérés ci-dessous représentent les effets indésirables considérés comme liés / pouvant être liés au traitement par topotécan.

Hématologique

Neutropénie : sévère (nombre de neutrophiles <0,5 x 10 9 / l) au cours 1 a été observée chez 55% des patients et avec une durée ≥ 7 jours chez 20% et globalement chez 77% des patients (39% des cours). En association avec une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection est survenue chez 16% des patients au cours 1 et globalement chez 23% des patients (6% des cours). La durée médiane d’apparition de la neutropénie sévère était de 9 jours et la durée médiane était de 7 jours. La neutropénie sévère a duré plus de 7 jours dans 11% des cas. Parmi tous les patients traités dans des essais cliniques (y compris ceux avec neutropénie sévère et ceux qui n’ont pas développé de neutropénie sévère), 11% (4% des cours) ont développé de la fièvre et 26% (9% des cours) ont développé une infection. De plus, 5% de tous les patients traités (1% des patients) ont développé une sepsie (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie: sévère (plaquettes inférieures à 25 x 10 9 / l) chez 25% des patients (8% des cycles); modérée (plaquettes entre 25,0 et 50,0 x 10 9 / l) chez 25% des patients (15% des cours). Le délai médian avant l’apparition d’une thrombocytopénie sévère était de 15 jours et la durée médiane était de 5 jours. Les transfusions plaquettaires ont été administrées dans 4% des cas. Des rapports de séquelles significatives associées à une thrombocytopénie, y compris des décès dus à des saignements de tumeurs, ont été peu fréquents.

Anémie: Modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g / dl) chez 37% des patients (14% des cours). Des transfusions de globules rouges ont été réalisées chez 52% des patients (21% des cours).

Non-hématologique

Les effets non hématologiques fréquemment rapportés étaient gastro-intestinaux, tels que nausées (52%), vomissements (32%) et diarrhée (18%), constipation (9%) et mucite (15%). Les nausées sévères (grade 3 ou 4), les vomissements, la diarrhée et l’incidence des mucites étaient respectivement de 4, 3, 2 et 1%.

Une légère douleur abdominale a également été rapportée chez 4% des patients.

Une fatigue d’environ 25% et une asthénie chez 16% des patients recevant du topotécan ont été observées. L’incidence de fatigue et d’asthénie sévère (grade 3 ou 4) était respectivement de 3 et 3%.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30% des patients et une alopécie partielle chez 15% des patients.

Les autres événements graves survenus chez des patients qui ont été enregistrés comme étant liés ou possiblement liés au traitement par topotécan étaient l’anorexie (12%), le malaise (3%) et l’hyperbilirubinémie (1%).

Des réactions d’hypersensibilité, notamment des éruptions cutanées, de l’urticaire, de l’œdème de Quincke et des réactions anaphylactiques, ont rarement été rapportées. Dans les essais cliniques, des éruptions cutanées ont été rapportées chez 4% des patients et un prurit chez 1,5% des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Des surdosages ont été rapportés chez des patients traités par topotécan intraveineux (jusqu’à 10 fois la dose recommandée) et des capsules de topotécan (jusqu’à 5 fois la dose recommandée). Les signes et les symptômes de surdosage observés étaient en accord avec les événements indésirables connus associés au topotécan (voir rubrique 4.8). Les complications primaires du surdosage sont la suppression de la moelle osseuse et la mucite. De plus, des enzymes hépatiques élevées ont été rapportées avec un surdosage de topotécan par voie intraveineuse.

Il n’y a aucun antidote connu pour le surdosage de topotécan. La prise en charge ultérieure doit être telle que cliniquement indiquée ou recommandée par le centre antipoison national, le cas échéant.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: Autres agents antinéoplasiques, code ATC: L01XX17.

L’activité anti-tumorale du topotécan implique l’inhibition de la topoisomérase I, une enzyme intimement impliquée dans la réplication de l’ADN car elle soulage la contrainte de torsion introduite en avant de la fourche de réplication mobile. Le topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent de l’enzyme et de l’ADN clivé par les brins, qui est un intermédiaire du mécanisme catalytique. La séquelle cellulaire de l’inhibition de la topoisomérase-I par le topotécan est l’induction de cassures monobrin de l’ADN associées aux protéines.

Cancer de l’ovaire récidivant

Dans une étude comparative du topotécan et du paclitaxel chez des patients préalablement traités pour un carcinome ovarien avec chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114, respectivement), le taux de réponse (IC95%) était de 20,5% (13%, 28%) contre 14% (8%, 20%) et le délai médian jusqu’à la progression 19 semaines contre 15 semaines (risque relatif 0,7 [0,6, 1,0]), pour le topotécan et le paclitaxel, respectivement. La médiane de survie globale était de 62 semaines pour le topotécan contre 53 semaines pour le paclitaxel (hazard ratio 0,9 [0,6, 1,3]).

Le taux de réponse dans l’ensemble du programme de carcinome de l’ovaire (n = 392, tous déjà traités avec le cisplatine ou le cisplatine et le paclitaxel) était de 16%. Le délai médian de réponse aux essais cliniques était de 7,6 à 11,6 semaines. Chez les patients réfractaires ou récidivants dans les 3 mois suivant le traitement par le cisplatine (n = 186), le taux de réponse était de 10%.

Ces données doivent être évaluées dans le contexte du profil de sécurité général du médicament, en particulier de la toxicité hématologique importante (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective supplémentaire a été réalisée sur les données de 523 patients atteints d’un cancer de l’ovaire récidivant. Au total, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 se sont produites au cours des cycles 5 et 6 et 3 par la suite. Pour les patients ayant administré plus de 6 cycles de traitement, 91% ont terminé l’étude comme prévu ou ont été traités jusqu’à la progression de la maladie avec seulement 3% retirés pour les événements indésirables.

SCLC en rechute

Un essai de phase III a comparé le topotécan oral et les soins de soutien optimaux [BSC] [n = 71] avec le BSC seul [n = 70] chez des patients ayant rechuté après un traitement de première ligne [temps médian jusqu’à progression [TTP]). 84 jours pour le topotécan oral + BSC, 90 jours pour le BSC] et pour lesquels un retraitement par chimiothérapie iv n’a pas été considéré comme approprié. Le groupe recevant le topotécan oral et le groupe BSC présentait une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport au groupe BSC seul (Logrank p = 0,0104). Le rapport de risque non ajusté pour le groupe topotécan oral plus BSC par rapport au groupe BSC seul était de 0,64 (IC à 95%: 0,45, 0,90). La survie médiane des patients traités par topotécan + BSC était de 25,9 semaines [IC à 95% 18,3, 31,6] comparativement à 13,9 semaines [IC à 95% 11,1, 18,6] pour les patients recevant le BSC seul [p = 0,0104].

Les autodéclarations des patients à l’aide d’une évaluation sans insu ont montré une tendance constante à l’amélioration des symptômes du topotécan oral + BSC.

Une étude de phase 2 (étude 065) et une étude de phase 3 (étude 396) ont été menées pour évaluer l’efficacité du topotécan oral par rapport au topotécan intraveineux chez les patients ayant rechuté ≥ 90 jours après l’achèvement d’un traitement antérieur de chimiothérapie. ). Le topotécan oral et intraveineux a été associé à un traitement symptomatique similaire chez les patients atteints d’un CPPC sensible récidivant dans les rapports d’auto-évaluation des patients sur une échelle d’évaluation des symptômes non aveugle dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du délai de progression chez les patients traités par CPLC avec topotécan oral ou topotécan intraveineux

Étude 065

Étude 396

Topotécan oral

Intraveineux

topotécan

Topotécan oral

Intraveineux

topotécan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Survie médiane (semaines)

32,3

25,1

33,0

35,0

(IC à 95%)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29.1, 42.4)

(31.0, 37.1)

Rapport de risque (IC 95%)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Taux de réponse (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(IC à 95%)

(11.6, 34.5)

(5.3, 24.3)

(12.2, 24.4)

(15.3, 28.5)

Différence de taux de réponse

(IC à 95%)

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

Temps médian à la progression (semaines)

14,9

13,1

11,9

14,6

(IC à 95%)

(8.3, 21.3)

(11.6, 18.3)

(9,7, 14,1)

(13,3, 18,9)

Rapport de risque (IC 95%)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = nombre total de patients traités.

CI = Intervalle de confiance.

Dans un autre essai randomisé de phase III comparant le topotécan IV au cyclophosphamide, à l’adriamycine (doxorubicine) et à la vincristine (CAV) chez des patients atteints de CPLC récidivantes et sensibles, le taux de réponse global était de 24,3% pour le topotécan comparativement à 18,3% pour le groupe CAV. Le délai médian jusqu’à la progression était similaire dans les deux groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). Les survies médianes pour les deux groupes étaient respectivement de 25,0 et de 24,7 semaines. Le rapport de risque pour la survie de topotécan IV par rapport à CAV était 1,04 (IC à 95% 0,78 – 1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans le programme combiné du cancer du poumon à petites cellules [n = 480] pour les patients atteints d’une maladie récidivante sensible au traitement de première intention était de 20,2%. La survie médiane était de 30,3 semaines (IC à 95%: 27,6, 33,4).

Dans une population de patients atteints de SCLC réfractaire (ceux qui ne répondaient pas au traitement de première ligne), le taux de réponse au topotécan était de 4,0%.

Carcinome du col de l’utérus

Dans un essai comparatif de phase III randomisé mené par le Gynecological Oncology Group (GOG 0179), le topotécan plus cisplatine (n = 147) a été comparé au cisplatine seul (n = 146) pour le traitement du carcinome histologiquement confirmé persistant, récurrent ou de stade IVB du col de l’utérus lorsque le traitement curatif par chirurgie et / ou par irradiation n’a pas été jugé approprié. Topotécan plus cisplatine avait un avantage statistiquement significatif dans la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour les analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).

Résultats de l’étude Étude GOG-0179

Population ITT

Cisplatine

50 mg / m2 d. 1

q21 d.

Cisplatine

50 mg / m2 d. 1 + Topotécan 0,75 mg / m 2 dx3

q21

Survie (mois)

(n = 146)

(n = 147)

Médiane (IC à 95%)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Rapport de risque (IC 95%)

0,76 (0,59-0,98)

Valeur de p-valeur du journal

0,033

Patients sans chimioradiothérapie antérieure au cisplatine

Cisplatine

Topotécan / cisplatine

Survie (mois)

(n = 46)

(n = 44)

Médiane (IC à 95%)

8,8 (6,4, 11,5)

15,7 (11,9, 17,7)

Rapport de risque (IC 95%)

0,51 (0,31, 0,82)

Patients ayant une chimioradiothérapie antérieure au cisplatine

Cisplatine

Topotécan / cisplatine

Survie (mois)

(n = 72)

(n = 69)

Médiane (IC à 95%)

5,9 (4,7, 8,8)

7,9 (5,5, 10,9)

Rapport de risque (IC 95%)

0,85 (0,59, 1,21)

Chez les patients (n = 39) ayant récidivé dans les 180 jours suivant la chimiothérapie par cisplatine, la survie médiane du groupe topotécan + cisplatine était de 4,6 mois (IC à 95%: 2,6; 6,1) versus 4,5 mois (IC à 95%: 2,9, 9,6 ) pour le bras cisplatine avec un hazard ratio de 1,15 (0,59, 2,23). Chez ceux (n = 102) avec récurrence après 180 jours, la survie médiane du groupe topotécan plus cisplatine était de 9,9 mois (IC à 95%: 7, 12,6) contre 6,3 mois (IC à 95%: 4,9, 9,5) pour le groupe cisplatine avec un hazard ratio de 0,75 (0,49, 1,16).

Pédiatrie

Le topotécan a également été évalué dans la population pédiatrique; Cependant, seules des données limitées sur l’efficacité et la sécurité sont disponibles.

Dans un essai ouvert impliquant des enfants (n = 108, tranche d’âge: nourrisson à 16 ans) atteints de tumeurs solides récurrentes ou progressives, le topotécan a été administré à une dose initiale de 2,0 mg / m 2 administrée en perfusion de 30 minutes pendant 5 minutes. jours répétés toutes les 3 semaines jusqu’à un an selon la réponse au traitement. Les types de tumeurs inclus étaient le sarcome d’Ewing / la tumeur neuroectodermique primitive, le neuroblastome, l’ostéoblastome et le rhabdomyosarcome. L’activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients atteints de neuroblastome. Les toxicités du topotécan chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes et réfractaires étaient similaires à celles observées chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-six (43%) patients ont reçu G-CSF sur 192 (42,1%) cours; Soixante-cinq (60%) ont reçu des transfusions de globules rouges emballés et cinquante (46%) plaquettes sur 139 et 159 cycles (30,5% et 34,9%) respectivement. Sur la base de la toxicité dose-limitante de la myélosuppression, la dose maximale tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg / m 2 / jour avec G-CSF et 1,4 mg / m 2 / jour sans G-CSF dans une étude pharmacocinétique chez des patients pédiatriques avec des tumeurs solides réfractaires (voir rubrique 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse de topotécan à des doses de 0,5 à 1,5 mg / m 2 en perfusion de 30 minutes par jour pendant cinq jours, le topotécan a démontré une clairance plasmatique élevée de 62 l / h (écart-type 22) correspondant à environ 2/3 du sang hépatique couler. Le topotécan a également un volume de distribution élevé, environ 132 l (SD 57) et une demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques ne suggère aucun changement dans la pharmacocinétique au cours des 5 jours d’administration. L’aire sous la courbe augmente approximativement proportionnellement à l’augmentation de la dose. Il y a peu ou pas d’accumulation de topotécan avec des doses quotidiennes répétées et il n’y a aucune preuve d’un changement dans la pharmacocinétique après plusieurs doses. Les études précliniques indiquent que la liaison aux protéines plasmatiques du topotécan est faible (35%) et que la répartition entre les cellules sanguines et le plasma est relativement homogène.

L’élimination du topotécan n’a été que partiellement étudiée chez l’homme. Une voie majeure d’élimination du topotécan était par hydrolyse du cycle lactone pour former le carboxylate à cycle ouvert.

Le métabolisme représente <10% de l’élimination du topotécan. Un métabolite N-déméthylé, dont l’activité cellulaire était similaire ou inférieure à celle du parent dans un test cellulaire, a été trouvé dans l’urine, le plasma et les fèces. Le métabolite moyen: rapport ASC-mère était inférieur à 10% pour le topotécan total et le topotécan-lactone. Un métabolite d’O-glucuronidation du topotécan et du N-déméthyl topotécan a été identifié dans l’urine.

La récupération globale du matériel lié au médicament après cinq doses quotidiennes de topotécan a été de 71 à 76% de la dose intraveineuse administrée. Environ 51% ont été excrétés sous forme de topotécan total et 3% ont été excrétés sous forme de N-déméthyl topotécan dans l’urine. L’élimination fécale du topotécan total représentait 18% alors que l’élimination fécale du N-déméthyl topotécan était de 1,7%. Dans l’ensemble, le métabolite N-déméthylé a représenté en moyenne moins de 7% (intervalle de 4 à 9%) du matériel total lié au médicament dans l’urine et les fèces. Le topotécan-O-glucuronide et le N-desméthyl topotécan-O-glucuronide dans l’urine étaient inférieurs à 2,0%.

Les données in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent la formation de petites quantités de topotécan N-déméthylé. In vitro, le topotécan n’a pas inhibé les enzymes P450 humaines CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni inhibé les enzymes cytosoliques humaines dihydropyrimidine ou xanthine oxydase.

Administré en association avec le cisplatine (cisplatine 1 jour, topotécan 1 à 5 jours), la clairance du topotécan a été réduite au jour 5 par rapport au jour 1 (19,1 L / h / m 2 comparativement à 21,3 L / h / m 2 [n = 9]) (voir section 4.5).

La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique (bilirubine sérique entre 1,5 et 10 mg / dl) a diminué à environ 67% par rapport à un groupe témoin de patients. La demi-vie du topotécan a été augmentée d’environ 30%, mais aucun changement évident du volume de distribution n’a été observé. La clairance plasmatique du topotécan total (forme active et inactive) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a diminué que d’environ 10% par rapport au groupe témoin.

La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 41-60 ml / min) a diminué à environ 67% par rapport aux patients du groupe contrôle. Le volume de distribution a légèrement diminué et la demi-vie n’a augmenté que de 14%. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34% de la valeur chez les patients du groupe contrôle. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 heure à 4,9 heures.

Dans une étude de population, un certain nombre de facteurs incluant l’âge, le poids et l’ascite n’ont pas eu d’effet significatif sur la clairance totale du topotécan (forme active et inactive).

Pédiatrie

La pharmacocinétique du topotécan administrée en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude a porté sur une gamme de doses de 1,4 mg / m 2 à 2,4 mg / m 2 chez les enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), les adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9) et les jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) avec des tumeurs solides réfractaires. La deuxième étude comprenait une gamme de doses allant de 2,0 mg / m 2 à 5,2 mg / m 2 chez les enfants (n = 8), les adolescents (n = 3) et les jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n’y avait pas de différences apparentes dans la pharmacocinétique du topotécan chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de leucémie, mais les données sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives.

5.3 Données de sécurité précliniques

Résultant de son mécanisme d’action, le topotécan est génotoxique pour les cellules de mammifères (cellules de lymphomes de souris et lymphocytes humains) in vitro et les cellules de moelle osseuse de souris in vivo . On a également montré que le topotécan provoquait une létalité embryo-fœtale lorsqu’il était administré à des rats et à des lapins.

Lors d’études sur la toxicité pour la reproduction avec le topotécan chez le rat, aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé; cependant, chez les femelles, on a observé une super-ovulation et une légère perte pré-implantatoire

Le potentiel cancérogène du topotécan n’a pas été étudié.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acide tartrique

Mannitol (E421)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacons

2 ans.

Solutions reconstituées et diluées

Le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution, car il ne contient aucun agent de conservation antibactérien. Si la reconstitution est effectuée dans des conditions aseptiques strictes (p. Ex. Un banc LAF), le produit doit être utilisé (perfusion terminée) dans les 12 heures à température ambiante ou 24 heures si conservé entre 2 et 8 ° C après la première ponction du flacon.

La stabilité physicochimique du produit médicamenteux après dilution dans les solutions pour perfusion recommandées (voir rubrique 6.6) a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8 ° C et 25 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Le produit est contenu dans un flacon tubulaire en verre transparent de type I de 5 ml et est fermé avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle gris de 20 mm et scellé avec un joint rouge rabattable de 20 mm.

1 flacon par paquet.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La poudre de chlorhydrate de topotécan 4 mg pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec 4 ml d’eau pour préparations injectables. La solution reconstituée est de couleur jaune pâle et fournit 1 mg par ml de topotécan. Une dilution supplémentaire du volume approprié de la solution reconstituée avec une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9% p / v ou une perfusion intraveineuse de glucose à 5% p / v est nécessaire jusqu’à une concentration finale comprise entre 25 et 50 pg / ml.

Les procédures normales de manipulation et d’élimination appropriées des médicaments anticancéreux devraient être adoptées, à savoir:

– Le personnel devrait être formé pour reconstituer le médicament.

– Les femmes enceintes doivent être exclues du travail avec ce médicament.

– Le personnel manipulant ce médicament pendant la reconstitution doit porter des vêtements de protection, y compris un masque, des lunettes et des gants.

– Tous les articles destinés à l’administration ou au nettoyage, y compris les gants, doivent être placés dans des sacs à déchets à haut risque pour l’incinération à haute température. Les déchets liquides peuvent être rincés avec de grandes quantités d’eau.

– Un contact accidentel avec la peau ou les yeux doit être immédiatement traité avec de grandes quantités d’eau.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, chemin Pinner,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0105

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

17/11/2009

10. Date de révision du texte

30/03/2015