Topiramate 100 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Topiramate Sandoz 100 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Topiramate 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de topiramate.

Excipient à effet notoire: 71,1 mg de lactose / comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés

Topiramate 100 mg, comprimé pelliculé: Comprimé pelliculé blanc, de forme ronde, uni des deux côtés.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Monothérapie chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans avec des crises partielles avec ou sans épilepsie généralisée secondaire, et des crises tonico-cloniques primaires généralisées.

Traitement d’appoint chez les enfants âgés de 2 ans et plus, les adolescents et les adultes présentant des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire ou des crises tonico-cloniques généralisées primaires et pour le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut

Le topiramate est indiqué chez les adultes pour la prophylaxie de la migraine après une évaluation minutieuse des options thérapeutiques possibles. Topiramate n’est pas destiné au traitement aigu.

4.2 Posologie et mode d’administration

Général

Il est recommandé de commencer le traitement à faible dose, puis de le titrer pour obtenir une dose efficace. La dose et le taux de titration doivent être guidés par la réponse clinique.

Topiramate est disponible en comprimés pelliculés et en gélules. Il est recommandé de ne pas briser les comprimés pelliculés. La formulation de gélule est fournie aux patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés, par exemple les enfants et les personnes âgées.

Il n’est pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques de topiramate pour optimiser la thérapie avec le topiramate. En de rares occasions, l’addition de topiramate à la phénytoïne peut nécessiter un ajustement de la dose de phénytoïne pour obtenir un résultat clinique optimal. L’ajout ou le retrait de la phénytoïne et de la carbamazépine en association avec le topiramate peut nécessiter un ajustement de la dose de topiramate.

Topiramate peut être pris sans égard aux repas.

Chez les patients avec ou sans antécédents de convulsions ou d’épilepsie, les médicaments antiépileptiques, y compris le topiramate, doivent être progressivement retirés afin de minimiser le risque de convulsions ou d’augmentation de la fréquence des crises. Dans les essais cliniques, les doses quotidiennes ont été diminuées de 50 à 100 mg chez les adultes épileptiques et de 25 à 50 mg chez les adultes recevant du topiramate à des doses hebdomadaires allant jusqu’à 100 mg / jour pour la prophylaxie de la migraine. Dans les essais cliniques en pédiatrie, le topiramate a été progressivement retiré sur une période de 2 à 8 semaines.

Épilepsie de monothérapie

Général

Lorsque des médicaments antiépileptiques concomitants (DEA) sont retirés pour obtenir une monothérapie au topiramate, il faut envisager les effets que cela peut avoir sur le contrôle des crises. À moins que des préoccupations d’innocuité n’exigent un retrait brusque du DEA concomitant, il est recommandé d’interrompre graduellement le traitement à environ un tiers de la dose concomitante de DEA toutes les deux semaines.

Lorsque les médicaments inducteurs enzymatiques sont retirés, les taux de topiramate augmentent. Une diminution de la dose de Topiramate peut être nécessaire si elle est cliniquement indiquée.

Adultes

La dose et le titrage doivent être guidés par la réponse clinique. La titration doit commencer à 25 mg par nuit pendant 1 semaine. La dose doit ensuite être augmentée à des intervalles de 1 ou 2 semaines par paliers de 25 ou 50 mg / jour, administrés en deux doses fractionnées. Si le patient est incapable de tolérer le régime de titration, des incréments plus petits ou des intervalles plus longs entre les incréments peuvent être utilisés.

La dose cible initiale recommandée pour le topiramate en monothérapie chez l’adulte est de 100 mg / jour à 200 mg / jour en 2 doses fractionnées. La dose quotidienne maximale recommandée est de 500 mg / jour en 2 doses fractionnées. Certains patients atteints de formes réfractaires d’épilepsie ont toléré le topiramate en monothérapie à des doses de 1 000 mg / jour. Ces recommandations posologiques s’appliquent à tous les adultes, y compris les personnes âgées, en l’absence de maladie rénale sous-jacente.

Population pédiatrique (enfants de plus de 6 ans)

La dose et le taux de titration chez les enfants devraient être guidés par les résultats cliniques. Le traitement des enfants de plus de 6 ans devrait commencer à 0,5 à 1 mg / kg toutes les nuits pendant la première semaine. La dose doit ensuite être augmentée à des intervalles de 1 ou 2 semaines par paliers de 0,5 à 1 mg / kg / jour, administrés en deux doses fractionnées. Si l’enfant est incapable de tolérer le régime de titration, des augmentations plus petites ou des intervalles plus longs entre les augmentations de dose peuvent être utilisés.

La dose initiale recommandée pour le topiramate en monothérapie chez les enfants de plus de 6 ans est de 100 mg / jour selon la réponse clinique (environ 2,0 mg / kg / jour chez les enfants de 6 à 16 ans).

Épilepsie associée à une thérapie d’appoint (crises partielles avec ou sans généralisation secondaire, crises généralisées tonico-cloniques primaires ou convulsions associées au syndrome de Lennox-Gastaut)

Adultes

Le traitement doit commencer à 25-50 mg par nuit pendant une semaine. L’utilisation de doses initiales plus faibles a été rapportée, mais n’a pas été étudiée systématiquement. Par la suite, à des intervalles hebdomadaires ou bihebdomadaires, la dose doit être augmentée de 25 à 50 mg / jour et prise en deux doses fractionnées. Certains patients peuvent atteindre l’efficacité avec une administration une fois par jour.

Dans les essais cliniques en tant que traitement d’appoint, 200 mg étaient la dose efficace la plus faible. La dose quotidienne habituelle est de 200 à 400 mg en deux doses divisées.

Ces recommandations posologiques s’appliquent à tous les adultes, y compris les personnes âgées, en l’absence de maladie rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus)

La dose quotidienne totale recommandée de topiramate en traitement d’appoint est d’environ 5 à 9 mg / kg / jour en deux doses fractionnées. La titration doit débuter à 25 mg (ou moins, selon une gamme de 1 à 3 mg / kg / jour) tous les soirs pendant la première semaine. La posologie doit ensuite être augmentée à intervalles de 1 ou 2 semaines par paliers de 1 à 3 mg / kg / jour (administrés en deux prises fractionnées), pour obtenir une réponse clinique optimale.

Des doses quotidiennes allant jusqu’à 30 mg / kg / jour ont été étudiées et ont été généralement bien tolérées.

Migraine

Adultes

La dose quotidienne totale recommandée de topiramate pour la prophylaxie de la céphalée migraineuse est de 100 mg / jour administrée en deux doses divisées. La titration doit commencer à 25 mg par nuit pendant 1 semaine. La dose doit ensuite être augmentée par paliers de 25 mg / jour administrés à des intervalles d’une semaine. Si le patient est incapable de tolérer le régime de titration, des intervalles plus longs entre les ajustements de dose peuvent être utilisés.

Certains patients peuvent présenter un bénéfice à une dose quotidienne totale de 50 mg / jour. Les patients ont reçu une dose quotidienne totale jusqu’à 200 mg / jour. Cette dose peut être bénéfique chez certains patients, cependant, la prudence est recommandée en raison d’une augmentation de l’incidence des effets secondaires.

Population pédiatrique

Topiramate n’est pas recommandé pour le traitement ou la prévention de la migraine chez les enfants en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l’efficacité.

Recommandations générales sur l’administration de topiramate dans des populations particulières de patients

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (CLCR ≤ 70 mL / min), le topiramate doit être administré avec prudence, car la clairance plasmatique et rénale du topiramate est diminuée. Les sujets ayant une insuffisance rénale connue peuvent avoir besoin de plus de temps pour atteindre l’état d’équilibre à chaque dose.

La moitié de la dose initiale et d’entretien habituelle est recommandée (voir rubrique 5.2).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, étant donné que le topiramate est retiré du plasma par hémodialyse, une dose supplémentaire de Topiramate égale à environ la moitié de la dose quotidienne doit être administrée les jours d’hémodialyse. La dose supplémentaire doit être administrée en doses fractionnées au début et à la fin de la procédure d’hémodialyse. La dose supplémentaire peut différer en fonction des caractéristiques de l’équipement de dialyse utilisé (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, le topiramate doit être administré avec précaution, car la clairance du topiramate est diminuée.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est requis chez la population âgée à condition que la fonction rénale soit intacte.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Prophylaxie de la migraine pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer si elles n’utilisent pas des méthodes efficaces de contraception.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dans les situations où un retrait rapide du topiramate est médicalement requis, une surveillance appropriée est recommandée (voir rubrique 4.2.

Comme avec d’autres médicaments anti-épileptiques, certains patients peuvent connaître une augmentation de la fréquence des crises ou l’apparition de nouveaux types de crises avec le topiramate. Ces phénomènes peuvent être la conséquence d’un surdosage, d’une diminution des concentrations plasmatiques d’anti-épileptiques concomitants, de la progression de la maladie ou d’un effet paradoxal.

Une hydratation adéquate lors de l’utilisation du topiramate est très importante. L’hydratation peut réduire le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Une bonne hydratation avant et pendant les activités telles que l’exercice ou l’exposition à des températures chaudes peut réduire le risque de réactions indésirables liées à la chaleur (voir rubrique 4.8).

Oligohydrose

Une oligohydrose (diminution de la transpiration) a été rapportée en association avec l’utilisation du topiramate. Une diminution de la transpiration et une hyperthermie (augmentation de la température corporelle) peuvent survenir, en particulier chez les jeunes enfants exposés à une température ambiante élevée.

Troubles de l’humeur / dépression

Une augmentation de l’incidence des troubles de l’humeur et de la dépression a été observée pendant le traitement par le topiramate.

Idée de suicide / suicide

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a montré un faible risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de topiramate.

Dans des essais cliniques en double aveugle, des événements suicidaires (idées suicidaires, tentatives de suicide et suicides) sont survenus à une fréquence de 0,5% chez les patients traités par topiramate (46 sur 8 652 patients traités) et près de 3 fois plus traités avec un placebo (0,2%, 8 patients sur 4 045 traités).

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Néphrolithiase

Certains patients, en particulier ceux qui sont prédisposés à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés, tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou des douleurs au flanc.

Les facteurs de risque de néphrolithiase comprennent la formation de calculs antérieurs, des antécédents familiaux de lithiase rénale et d’hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut prédire de façon fiable la formation de calculs au cours du traitement par le topiramate. En outre, les patients prenant d’autres médicaments associés à la néphrolithiase peuvent être exposés à un risque accru.

Diminution de la fonction rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (CLCR ≤ 70 mL / min), le topiramate doit être administré avec prudence, car la clairance plasmatique et rénale du topiramate est diminuée. Pour les recommandations posologiques spécifiques chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, voir rubrique 4.2, Insuffisance rénale.

Diminution de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, le topiramate doit être administré avec prudence, car la clairance du topiramate peut être diminuée.

Glaucome à myopie aiguë et à angle secondaire

Un syndrome consistant en une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapporté chez des patients recevant du topiramate. Les symptômes comprennent un début aigu d’acuité visuelle réduite et / ou de douleur oculaire. Les résultats ophtalmologiques peuvent inclure la myopie, la chambre antérieure shallowing, l’hyperémie oculaire (rougeur) et l’augmentation de la pression intraoculaire. La mydriase peut être présente ou non. Ce syndrome peut être associé à un épanchement supraciliaire entraînant un déplacement antérieur de la lentille et de l’iris, avec un glaucome à angle secondaire. Les symptômes apparaissent généralement dans le mois qui suit le début du traitement par le topiramate. Contrairement au glaucome primitif à angle fermé, qui est rare chez les moins de 40 ans, un glaucome à angle fermé secondaire associé au topiramate a été rapporté chez des patients pédiatriques ainsi que chez des adultes. Le traitement comprend l’arrêt du topiramate, aussi rapidement que possible selon le jugement du médecin traitant, et les mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Ces mesures entraînent généralement une diminution de la pression intraoculaire.

Une pression intraoculaire élevée de toute étiologie, si elle n’est pas traitée, peut entraîner des séquelles graves, y compris une perte de vision permanente.

Une détermination devrait être faite si les patients ayant des antécédents de troubles oculaires devraient être traités avec topiramate.

Acidose métabolique

L’hyperchlorémie, l’écart non anionique, l’acidose métabolique (c.-à-d. Une diminution du bicarbonate sérique en dessous de la plage de référence normale en l’absence d’alcalose respiratoire) est associée au traitement par le topiramate. Cette diminution du bicarbonate sérique est due à l’effet inhibiteur du topiramate sur l’anhydrase carbonique rénale. Généralement, la diminution du bicarbonate survient tôt dans le traitement, bien qu’elle puisse survenir à n’importe quel moment pendant le traitement. Ces diminutions sont généralement légères à modérées (diminution moyenne de 4 mmol / l aux doses de 100 mg / jour ou plus chez les adultes et d’environ 6 mg / kg / jour chez les patients pédiatriques). Rarement, les patients ont connu des diminutions à des valeurs inférieures à 10 mmol / l. Les conditions ou les traitements qui prédisposent à l’acidose (comme une maladie rénale, des troubles respiratoires sévères, un état de mal épileptique, une diarrhée, une chirurgie, un régime cétogène ou certains médicaments) peuvent s’ajouter aux effets hypolipidémiants du topiramate.

L’acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calculs rénaux et peut potentiellement entraîner une ostéopénie.

L’acidose métabolique chronique chez les patients pédiatriques peut réduire les taux de croissance. L’effet du topiramate sur les séquelles osseuses n’a pas été systématiquement étudié dans les populations pédiatriques ou adultes.

Selon les conditions sous-jacentes, une évaluation appropriée incluant les taux de bicarbonate sérique est recommandée avec le traitement par le topiramate. Si des signes ou des symptômes sont présents (respiration profonde, dyspnée, anorexie, nausées, vomissements, fatigue excessive, tachycardie ou arythmie) de Kussmaul, indiquant une acidose métabolique, il est recommandé de mesurer le bicarbonate sérique . Si l’acidose métabolique se développe et persiste, il faut envisager de réduire la dose ou d’interrompre le traitement par le topiramate (en utilisant une diminution progressive de la dose).

Le topiramate doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des conditions ou des traitements qui représentent un facteur de risque d’apparition d’acidose métabolique.

Supplémentation nutritionnelle

Certains patients peuvent perdre du poids pendant leur traitement par le topiramate. Il est recommandé de surveiller la perte de poids chez les patients sous topiramate. Un complément alimentaire ou un apport alimentaire accru peut être envisagé si le patient perd du poids pendant qu’il prend du topiramate.

Altération de la fonction cognitive

La déficience cognitive de l’épilepsie est multifactorielle et peut être due à l’étiologie sous-jacente, due à l’épilepsie ou au traitement antiépileptique. Il y a eu des rapports dans la littérature sur l’altération de la fonction cognitive chez les adultes sous topiramate qui nécessitait une réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement. Cependant, les études concernant les résultats cognitifs chez les enfants traités par topiramate sont insuffisantes et son effet à cet égard doit encore être élucidé.

Allergique au lait

Topiramate contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets du topiramate sur d’autres médicaments antiépileptiques

L’addition de topiramate à d’autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) n’a aucun effet sur leurs concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, sauf chez les patients occasionnels, où l’ajout de topiramate à la phénytoïne peut entraîner une augmentation concentrations plasmatiques de phénytoïne. Ceci est probablement dû à l’inhibition d’une isoforme polymorphe spécifique de l’enzyme (CYP2C19). Par conséquent, tout patient sous phénytoïne présentant des signes cliniques ou des symptômes de toxicité doit surveiller les taux de phénytoïne.

Une étude d’interaction pharmacocinétique de patients épileptiques a indiqué que l’addition de topiramate à la lamotrigine n’avait aucun effet sur la concentration plasmatique à l’état d’équilibre de la lamotrigine à des doses de 100 à 400 mg / jour de topiramate. De plus, il n’y a eu aucun changement de la concentration plasmatique à l’état d’équilibre du topiramate pendant ou après l’élimination du traitement par la lamotrigine (dose moyenne de 327 mg / jour).

Le topiramate inhibe l’enzyme CYP 2C19 et peut interférer avec d’autres substances métabolisées par cette enzyme (p. Ex. Le diazépam, l’imipramine, le moclobémide, le proguanil et l’oméprazole).

Effets d’autres médicaments antiépileptiques sur le topiramate

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent la concentration plasmatique du topimarate. L’ajout ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine au topiramate peut nécessiter un ajustement de la posologie de ce dernier. Cela devrait être fait en titrant à l’effet clinique. L’ajout ou le retrait d’acide valproïque ne produit pas de changements cliniquement significatifs dans les concentrations plasmatiques de topiramate et, par conséquent, ne justifie pas l’ajustement posologique du topiramate. Les résultats de ces interactions sont résumés ci-dessous:

AED Coadministered

Concentration de DEA

Concentration de Topiramate

Phénytoïne

↔ **

Carbamazépine

Acide valproïque

Lamotrigine

Phénobarbital

NS

Primidone

NS

↔ = Aucun effet sur la concentration plasmatique (≤ 15% de changement)

** = Les concentrations plasmatiques augmentent chez les patients individuels

↓ = Les concentrations plasmatiques diminuent

NS = Non étudié

AED = médicament antiépileptique

Autres interactions médicamenteuses

Digoxin

Dans une étude à dose unique, l’aire de digoxine sérique sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) a diminué de 12% en raison de l’administration concomitante de topiramate. La pertinence clinique de cette observation n’a pas été établie. Lorsque le topiramate est ajouté ou retiré chez les patients traités par digoxine, une attention particulière doit être accordée à la surveillance systématique de la digoxine sérique.

Dépresseurs du SNC

L’administration concomitante de topiramate et d’alcool ou d’autres médicaments dépresseurs du SNC n’a pas été évaluée dans les études cliniques. Il est recommandé de ne pas utiliser le topiramate en concomitance avec de l’alcool ou d’autres médicaments dépresseurs du SNC.

Millepertuis (Hypericum perforatum).

Un risque de diminution des concentrations plasmatiques entraînant une perte d’efficacité a pu être observé lors de l’administration concomitante de topiramate et de millepertuis. Aucune étude clinique n’a évalué cette interaction potentielle.

Contraceptifs oraux

Dans une étude d’interaction pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains avec un contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 μg d’éthinylestradiol (EE), le topiramate administré en l’absence d’autres médicaments à des doses de 50 à 200 mg / jour était pas associé à des changements statistiquement significatifs dans l’exposition moyenne (AUC) à l’un ou l’autre des composants du contraceptif oral. Dans une autre étude, l’exposition à l’EE était statistiquement diminuée à des doses de 200, 400 et 800 mg / jour (respectivement 18%, 21% et 30%) lorsqu’elle était administrée en association chez des patients épileptiques recevant de l’acide valproïque. Dans les deux études, le topiramate (50-200 mg / jour chez les volontaires sains et 200-800 mg / jour chez les patients épileptiques) n’a pas affecté significativement l’exposition au NET. Bien que l’exposition à l’EE ait diminué en fonction de la dose pour des doses comprises entre 200 et 800 mg / jour (chez les patients épileptiques), aucune modification significative de l’exposition à l’EE n’a été observée pour les doses de 50-200 mg / jour. La signification clinique des changements observés n’est pas connue. La possibilité d’une diminution de l’efficacité contraceptive et d’une augmentation des saignements intermenstruels doit être envisagée chez les patients prenant des contraceptifs oraux combinés avec le topiramate. Les patients prenant des contraceptifs contenant des œstrogènes devraient être invités à signaler tout changement dans leurs schémas de saignement. L’efficacité contraceptive peut être diminuée même en l’absence de saignement intermenstruel.

Lithium

Chez des volontaires sains, on a observé une réduction (18% de l’ASC) de l’exposition systémique au lithium pendant l’administration concomitante de 200 mg / jour de topiramate. Chez les patients atteints de trouble bipolaire, la pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée pendant le traitement par le topiramate à des doses de 200 mg / jour; cependant, on a observé une augmentation de l’exposition systémique (26% pour l’ASC) après des doses de topiramate allant jusqu’à 600 mg / jour. Les concentrations de lithium doivent être surveillées en cas de co-administration avec le topiramate.

Risperidone

Des études d’interaction médicamenteuse menées dans des conditions de dose unique chez des volontaires sains et des conditions de doses multiples chez des patients atteints de trouble bipolaire, ont donné des résultats similaires. Lors de l’administration concomitante de topiramate à des doses croissantes de 100, 250 et 400 mg / jour, la rispéridone (administrée à des doses allant de 1 à 6 mg / jour) a diminué (16% et 33% pour l’ASC à l’état d’équilibre). les doses de 250 et 400 mg / jour, respectivement). Cependant, les différences d’ASC pour la fraction active totale entre le traitement par la rispéridone seule et le traitement combiné avec le topiramate n’étaient pas statistiquement significatives. Des altérations minimes de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxyrisperidone) et aucune altération de la 9-hydroxyrisperidone ont été observées. Il n’y avait pas de changements significatifs dans l’exposition systémique de la fraction active totale de la rispéridone ou du topiramate. Lorsque le topiramate a été ajouté au traitement à la rispéridone (1-6 mg / jour), les effets indésirables ont été rapportés plus fréquemment qu’avant l’introduction du topiramate (250-400 mg / jour) (90% et 54% respectivement). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l’ajout de topiramate au traitement par rispéridone ont été la somnolence (27% et 12%), les paresthésies (22% et 0%) et les nausées (respectivement 18% et 9%).

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Une étude d’interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’HCTZ (25 mg q24h) et du topiramate (96 mg q12h) lorsqu’il est administré seul ou en concomitance. Les résultats de cette étude indiquent que la Cmax du topiramate a augmenté de 27% et que l’ASC a augmenté de 29% lorsque le HCTZ a été ajouté au topiramate. La signification clinique de ce changement est inconnue. L’ajout de HCTZ au topiramate peut nécessiter un ajustement de la dose de topiramate. La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de HCTZ n’a pas été significativement influencée par l’administration concomitante de topiramate. Les résultats de laboratoire clinique ont indiqué des diminutions du potassium sérique après l’administration de topiramate ou de HCTZ, qui étaient plus élevés lorsque l’HCTZ et le topiramate étaient administrés en association.

Metformine

Une étude d’interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la metformine et du topiramate dans le plasma lorsque la metformine était administrée seule et lorsque la metformine et le topiramate étaient administrés simultanément. Les résultats de cette étude ont indiqué que la Cmax moyenne de la metformine et l’ASC0-12h moyenne augmentaient respectivement de 18% et 25%, tandis que la CL / F moyenne diminuait de 20% lorsque la metformine était co-administrée avec le topiramate. Le topiramate n’a pas modifié le tmax de la metformine. La signification clinique de l’effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n’est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate semble être réduite lors de l’administration de metformine. L’ampleur de la modification de la clairance est inconnue. La signification clinique de l’effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n’est pas claire.

Lorsque Topiramate est ajouté ou retiré chez les patients sous traitement par metformine, une attention particulière doit être accordée à la surveillance de routine pour un contrôle adéquat de leur état de maladie diabétique.

Pioglitazone

Une étude d’interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du topiramate et de la pioglitazone administrés seuls ou en concomitance. Une diminution de 15% des AUC , ss de pioglitazone sans altération de Cmax, ss a été observée. Cette constatation n’était pas statistiquement significative. En outre, une diminution de 13% et 16% du Cmax, du ss et de l’ASC , ss respectivement, de l’hydroxy-métabolite actif a été noté ainsi qu’une diminution de 60% de Cmax, ss et AUC , ss du céto-métabolite actif. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue. Lorsque Topiramate est ajouté au traitement par la pioglitazone ou que la pioglitazone est ajoutée au traitement par le topiramate, une attention particulière doit être accordée à la surveillance systématique des patients pour un contrôle adéquat de leur état de maladie diabétique.

Glyburide

Une étude d’interaction médicamenteuse menée chez des patients atteints de diabète de type 2 a évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du glyburide (5 mg / jour) seul et de façon concomitante avec le topiramate (150 mg / jour). Il y a eu une réduction de 25% de l’ASC24 du glyburide pendant l’administration du topiramate. L’exposition systémique des métabolites actifs, le 4- trans -hydroxy-glyburide (M1) et le 3- cis -hydroxyglyburide (M2), a également été réduite de 13% et de 15%, respectivement. La pharmacocinétique du topiramate à l’état d’équilibre n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de glyburide.

Lorsque le topiramate est ajouté au traitement par le glyburide ou que le glyburide est ajouté au traitement par le topiramate, une attention particulière doit être accordée à la surveillance systématique des patients pour un contrôle adéquat de leur état de maladie diabétique.

Autres formes d’interactions

Agents prédisposant à la néphrolithiase

Le topiramate, lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec d’autres agents prédisposant à la néphrolithiase, peut augmenter le risque de néphrolithiase. Lors de l’utilisation de topiramate, des agents comme ceux-ci doivent être évités car ils peuvent créer un environnement physiologique qui augmente le risque de formation de calculs rénaux.

Acide valproïque

L’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant toléré l’un ou l’autre médicament seul. Dans la plupart des cas, les symptômes et les signes ont diminué avec l’arrêt de l’un ou l’autre médicament. Cette réaction indésirable n’est pas due à une interaction pharmacocinétique. Une association d’hyperammoniémie avec le topiramate en monothérapie ou un traitement concomitant avec d’autres anti-épileptiques n’a pas été établie.

Des cas d’hypothermie, définis comme une chute involontaire de la température corporelle à <35 ° C, ont été rapportés en association avec l’utilisation concomitante de topiramate et d’acide valproïque (VPA) conjointement avec l’hyperammoniémie et en l’absence d’hyperammoniémie. Cet effet indésirable chez les patients qui prennent simultanément du topiramate et du valproate peut survenir après le début du traitement par le topiramate ou après l’augmentation de la dose quotidienne de topiramate.

Études pharmacocinétiques complémentaires d’interaction médicamenteuse

Des études cliniques ont été menées pour évaluer l’interaction pharmacocinétique potentielle entre le topiramate et d’autres agents. Les changements dans Cmax ou AUC à la suite des interactions sont résumés ci-dessous. La deuxième colonne (concentration concomitante de médicaments) décrit ce qui arrive à la concentration du médicament concomitant mentionné dans la première colonne lorsque le topiramate est ajouté. La troisième colonne (concentration en topiramate) décrit comment la coadministration d’un médicament figurant dans la première colonne modifie la concentration de topiramate.

Résumé des résultats d’études complémentaires d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique clinique

Médicament concomitant

Concentration concomitante de médicamenta

Topiramate Concentrationa

Amitriptyline

↔ Augmentation de 20% de la Cmax et de l’AUC du métabolite nortriptyline

NS

Dihydroergotamine (orale et sous-cutanée)

Haloperidol

↔ Augmentation de 31% de l’ASC du métabolite réduit

NS

Propranolol

↔ 17% d’augmentation de la Cmax pour le 4-OH propranolol (TPM 50 mg q12h)

Augmentation de 9% et 16% de la Cmax, augmentation de 9% et de 17% de l’ASC (40 et 80 mg de propranolol q12h respectivement)

Sumatriptan (oral et sous-cutané)

NS

Pizotifen

Diltiazem

Diminution de 25% de l’ASC du diltiazem et diminution de 18% du DEA, et de DEM pour le DEM *

Augmentation de 20% de l’ASC

Venlafaxine

Flunarizine

Augmentation de 16% de l’ASC

(TPM 50 mg q12h) b

un% des valeurs sont les changements dans le traitement Cmaxor ASC en ce qui concerne la monothérapie

↔ = Aucun effet sur la Cmax et l’ASC (variation de ≤ 15%) du composé d’origine

NS = Non étudié

* DEA = des acétyl diltiazem, DEM = N-déméthyl diltiazem

b L’ASC de la flunarizine a augmenté de 14% chez les sujets traités par le flunarizine seul. L’augmentation de l’exposition peut être attribuée à l’accumulation au cours de l’atteinte de l’état d’équilibre.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Le topiramate était tératogène chez les souris, les rats et les lapins. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Les données du registre de grossesse du Royaume-Uni et du registre de grossesse nord-américain indiquent que les nourrissons exposés au topiramate en monothérapie au cours du premier trimestre présentent un risque accru de malformations congénitales (par exemple, fentes labio-palatines, hypospadias, et les anomalies impliquant divers systèmes corporels).

Les données du registre de grossesse NAAED pour topiramate en monothérapie ont montré une incidence environ 3 fois plus élevée de malformations congénitales majeures, par rapport à un groupe de référence ne prenant pas de médicaments antiépileptiques. En outre, la prévalence du faible poids à la naissance (<2500 grammes) était plus élevée après le traitement par le topiramate que dans le groupe de référence.

De plus, les données provenant de ces registres et d’autres études indiquent que, comparativement à la monothérapie, il y a un risque accru d’effets tératogènes associés à l’utilisation de médicaments antiépileptiques en association.

Il est recommandé que les femmes en âge de procréer utilisent une contraception adéquate et envisagent d’autres options thérapeutiques.

Des études animales ont montré l’excrétion du topiramate dans le lait. L’excrétion du topiramate dans le lait maternel n’a pas été évaluée dans des études contrôlées. Des observations limitées chez les patients suggèrent une excrétion extensive de topiramate dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la décision de suspendre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir de prendre le topiramate doit être prise en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère (voir rubrique 4.4).

Indication Epilepsie

Pendant la grossesse, le topiramate doit être prescrit après avoir pleinement informé la femme des risques connus d’épilepsie incontrôlée de la grossesse et des risques potentiels du médicament pour le fœtus.

Indication Prophylaxie de la migraine

Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer si une méthode de contraception efficace n’est pas utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.5 Interactions avec les contraceptifs oraux).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le topiramate a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le topiramate agit sur le système nerveux central et peut produire de la somnolence, des étourdissements ou d’autres symptômes apparentés. Cela peut également causer des troubles visuels et / ou une vision floue. Ces effets indésirables peuvent potentiellement être dangereux chez les patients conduisant un véhicule ou utilisant des machines, en particulier jusqu’à ce que l’expérience individuelle du patient avec les médicaments soit établie.

4.8 Effets indésirables

L’innocuité du topiramate a été évaluée à partir d’une base de données d’essais cliniques comprenant 4111 patients (3 182 sur topiramate et 929 sur placebo) ayant participé à 20 essais en double aveugle et 2 847 patients ayant participé à 34 essais en ouvert pour le topiramate en association. le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires, les crises partielles, les crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut, la monothérapie pour l’épilepsie nouvellement diagnostiquée ou récemment diagnostiquée ou la prophylaxie de la migraine. La majorité des réactions indésirables étaient d’intensité légère à modérée. Les réactions indésirables identifiées dans les essais cliniques et au cours de l’expérience post-commercialisation (indiquées par «*») sont répertoriées par leur incidence dans les essais cliniques du tableau 1. Les fréquences assignées sont les suivantes:

Très commun ≥1 / 10

Commun ≥1 / 100 à <1/10

Peu fréquent ≥1 / 1,000 à <1/100

Rare ≥ 1/10 000 à <1/1 000

Inconnu ne peut pas être estimé à partir des données disponibles

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence> 5% et supérieure à celle observée dans le placebo dans au moins 1 étude contrôlée en double aveugle avec topiramate) sont: anorexie, diminution de l’appétit, bradyphrénie, dépression, trouble du langage expressif, insomnie , coordination anormale, troubles de l’attention, vertiges, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence, tremblements, diplopie, vision trouble, diarrhée, nausées, fatigue, irritabilité, et diminution du poids.

Tableau 1: Réactions indésirables de Topiramate

System Organ Class

Très commun

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Infections et infestations

La nasopharyngite *

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie

Leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, éosinophilie

Neutropénie *

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Oedème allergique *, œdème conjonctival *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, diminution de l’appétit

Acidose métabolique, hypokaliémie, augmentation de l’appétit, polydipsie

Acidose hyperchlorémique

Troubles psychiatriques

Dépression

Bradyphrénie, insomnie, trouble du langage expressif, anxiété, état de confusion, désorientation, agressivité, humeur altérée, agitation, sautes d’humeur, humeur dépressive, colère, comportement anormal

Idée suicidaire, tentative de suicide, hallucination, trouble psychotique, hallucination auditive, hallucination visuelle, apathie, manque de langage spontané, trouble du sommeil, labilité affectée, diminution de la libido, agitation, pleurs, dysphémie, humeur euphorique, paranoïa, persévération, crise de panique, larmoiement , troubles de la lecture, insomnie initiale, affect plat, pensée anormale, perte de libido, apathie, insomnie moyenne, distractibilité, réveil tôt le matin, réaction de panique, humeur élevée

Manie, trouble panique, sentiment de désespoir *, hypomanie,

Troubles du système nerveux

Paresthésie, somnolence Vertiges

Perturbation de l’attention, troubles de la mémoire, amnésie, troubles cognitifs, troubles mentaux, troubles psychomoteurs, convulsions, coordination anormale, tremblements, léthargie, hypoesthésie, nystagmus, dysgueusie, troubles de l’équilibre, dysarthrie, tremblement intentionnel, sédation,

Déprimé niveau de conscience, grand mal convulsion, défaut du champ visuel, crises partielles complexes, troubles de la parole, hyperactivité psychomotrice, syncope, troubles sensitifs, bave, hypersomnie, aphasie, parole répétitive, hypokinésie, dyskinésie, vertiges posturaux, sommeil de mauvaise qualité, sensation de brûlure , perte sensorielle, parosmie, syndrome cérébelleux, dysesthésie, hypogueusie, stupeur, maladresse, aura, ageusie, dysgraphie, dysphasie, neuropathie

périphérique, presyncope, dystonie, formication

Apraxie, trouble du rythme circadien, hyperesthésie, hyposmie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, ne répondant pas aux stimuli

Troubles oculaires

Vision floue, diplopie, trouble visuel

Acuité visuelle réduite, scotome, myopie *, sensation anormale dans les yeux *, sécheresse oculaire, photophobie, blépharospasme, augmentation de la larme, photopsie, mydriase, presbytie

Cécité unilatérale, cécité transitoire, glaucome, trouble de l’accommodation, altération de la perception de la profondeur visuelle, scotome scintillant, œdème des paupières *, cécité nocturne, amblyopie

Glaucome à angle fermé *,

Maculopathie *, trouble des mouvements oculaires *

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Vertige, acouphène, douleur à l’oreille

Surdité, surdité unilatérale, surdité neurosensorielle, malaise à l’oreille, malentendant

Troubles cardiaques

Bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations

Troubles vasculaires

Hypotension, hypotension orthostatique

rinçage, chasse d’eau chaude,

Phénomène de raynaud

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée, épistaxis, congestion nasale, rhinorrhée, toux *

Dyspnée d’effort, hypersécrétion du sinus paranasal, dysphonie

Problèmes gastro-intestinaux

Nausée, diarrhée

Vomissements, constipation, douleur abdominale supérieure, dyspepsie, douleurs abdominales, bouche sèche, gêne gastrique, paresthésie buccale, gastrite, gêne abdominale

Pancréatite, flatulence, reflux gastro-oesophagien, douleur abdominale basse, hypoesthésie buccale, saignement gingival, distension abdominale, gêne épigastrique, sensibilité abdominale, hypersécrétion salivaire, douleur buccale, odeur d’haleine, glossodynie

Troubles hépatobiliaires

Hépatite, insuffisance hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie, éruption cutanée, prurit

Anhidrose, hypoesthésie faciale, urticaire, érythème, prurit généralisé, éruption maculaire, décoloration de la peau, dermatite allergique, gonflement du visage

Syndrome de Stevens-Johnson * érythème polymorphe *, odeur cutanée anormale, œdème périorbitaire *, urticaire localisée

Nécrolyse épidermique toxique *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, spasmes musculaires, myalgies, contractions musculaires, faiblesse musculaire, douleur thoracique musculo-squelettique

Gonflement articulaire *, raideur musculo-squelettique, douleur au flanc, fatigue musculaire

Inconfort des membres *

Troubles rénaux et urinaires

Néphrolithiase, pollakiurie, dysurie

Calcul urinaire, incontinence urinaire, hématurie, incontinence, urgence mictionnelle, colique néphrétique, douleur rénale

Calcul urétéral, acidose tubulaire rénale *

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile, dysfonction sexuelle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Pyrexie, asthénie, irritabilité, troubles de la marche, sensation anormale, malaise

Hyperthermie, soif, syndrome grippal *, lenteur, froideur périphérique, sensation d’ivresse, sensation de nervosité

Oedème du visage, calcinose

Enquêtes

Poids diminué

Poids augmenté *

Présence d’urine de cristal, anomalie du test de marche en tandem, diminution du nombre de globules blancs, augmentation des enzymes hépatiques

Bicarbonate de sang diminué

Circonstances sociales

Trouble d’apprentissage

* identifié comme un ADR provenant de rapports spontanés post-commercialisation. Sa fréquence a été calculée sur la base des données d’essais cliniques.

Population pédiatrique

Les effets indésirables rapportés plus fréquemment (≥ 2 fois) chez les enfants que chez les adultes dans les études contrôlées en double aveugle comprennent:

• Diminution de l’appétit

• Augmentation de l’appétit

• L’acidose hyperchlorémique

• Hypokaliémie

• Comportement anormal

• Agression

• Apathie

• Insomnie initiale

• Idées suicidaires

• Perturbation dans l’attention

• Léthargie

• Trouble du sommeil du rythme circadien

• Sommeil de mauvaise qualité

• La lacrimation a augmenté

• Bradycardie sinusale

• Se sentir anormal

• Troubles de la marche.

Les effets indésirables rapportés chez les enfants mais non chez les adultes dans les études contrôlées en double aveugle comprennent:

• Éosinophilie

• Hyperactivité psychomotrice

• Vertige

• Vomissements

• Hyperthermie

• Pyrexie

• Trouble d’apprentissage.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

Des surdoses de topiramate ont été rapportées. Les signes et les symptômes comprenaient des convulsions, de la somnolence, des troubles de l’élocution, une vision floue, une diplopie, une altération, une léthargie, une coordination anormale, une stupeur, une hypotension, des douleurs abdominales, une agitation, des vertiges et une dépression. Les conséquences cliniques n’étaient pas sévères dans la plupart des cas, mais des décès ont été rapportés après des surdoses avec plusieurs médicaments, y compris le topiramate.

Un surdosage en topiramate peut entraîner une acidose métabolique sévère (voir rubrique 4.4).

Traitement

En cas de surdosage aigu de topiramate, si l’ingestion est récente, l’estomac doit être vidé immédiatement par lavage ou par induction de vomissements. Le charbon actif a été montré pour adsorber le topiramate in vitro . Le traitement doit être approprié et le patient doit être bien hydraté. L’hémodialyse s’est révélée être un moyen efficace d’éliminer le topiramate du corps.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, autres antiépileptiques, préparations antimigraineuses, code ATC: N03AX11

Le topiramate est classé comme un monosaccharide substitué par un sulfamate. Le mécanisme précis par lequel le topiramate exerce ses effets antiseptiques et de prophylaxie de la migraine est inconnu. Des études électrophysiologiques et biochimiques sur des neurones cultivés ont identifié trois propriétés qui pourraient contribuer à l’efficacité anti-épileptique du topiramate.

Les potentiels d’action provoqués de manière répétitive par une dépolarisation prolongée des neurones ont été bloqués par le topiramate d’une manière dépendante du temps, suggérant une action de blocage des canaux sodiques dépendante de l’état. Le topiramate augmente la fréquence à laquelle le γ-aminobutyrate (GABA) active les récepteurs GABAA et augmente la capacité du GABA à induire un flux d’ions chlorure dans les neurones, suggérant que le topiramate potentialise l’activité de ce neurotransmetteur inhibiteur.

Cet effet n’a pas été bloqué par le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, et le topiramate n’a pas augmenté la durée du temps d’ouverture du canal, différenciant le topiramate des barbituriques qui modulent les récepteurs GABAA.

Parce que le profil antiépileptique du topiramate diffère nettement de celui des benzodiazépines, il peut moduler un sous-type insensible aux benzodiazépines du récepteur GABAA. Le topiramate antagonise la capacité du kaïnate à activer le sous-type kainate / AMPA (acide α -amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique) du récepteur des acides aminés excitateurs (glutamate), mais n’a aucun effet apparent sur l’activité -méthyl-Daspartate (NMDA) au niveau du sous-type de récepteur NMDA. Ces effets du topiramate étaient liés à la concentration sur une plage de 1 μM à 200 μM, avec une activité minimale observée de 1 μM à 10 μM.

En outre, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l’anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l’acétazolamide, un inhibiteur connu de l’anhydrase carbonique, et n’est pas considéré comme une composante majeure de l’activité antiépileptique du topiramate.

Dans les études animales, le topiramate présente une activité anticonvulsivante dans les tests de crises d’électrochoc maximaux (MES) chez le rat et la souris et est efficace dans les modèles rongeurs d’épilepsie, incluant des crises toniques et absentes chez le rat épileptique spontané (SER) et des crises toniques et cloniques induites. chez les rats par l’allumage de l’amygdale ou par l’ischémie globale. Le topiramate n’est que faiblement efficace pour bloquer les crises cloniques induites par l’antagoniste du récepteur GABAA, le pentylènetétrazole.

Des études chez des souris recevant l’administration concomitante de topiramate et de carbamazépine ou de phénobarbital ont montré une activité anticonvulsivante synergique, tandis qu’une association avec la phénytoïne a montré une activité anticonvulsivante additive. Dans des essais complémentaires bien contrôlés, aucune corrélation n’a été démontrée entre les concentrations plasmatiques minimales du topiramate et son efficacité clinique. Aucune preuve de tolérance n’a été démontrée chez l’homme.

Saisies d’absence

Deux petites études de bras ont été réalisées avec des enfants âgés de 4 à 11 ans (CAPSS-326 et TOPAMAT-ABS-001). L’un comprenait 5 enfants et l’autre comprenait 12 enfants avant qu’il ne soit interrompu prématurément en raison d’un manque de réponse thérapeutique. Les doses utilisées dans ces études étaient d’environ 12 mg / kg dans l’étude TOPAMAT-ABS-001 et d’un maximum de 9 mg / kg / jour ou de 400 mg / jour dans l’étude CAPSS-326. Ces études ne fournissent pas de preuves suffisantes pour parvenir à une conclusion concernant l’efficacité ou l’innocuité dans la population pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La formulation de comprimé pelliculé est bioéquivalente.

Le profil pharmacocinétique du topiramate par rapport aux autres antiépileptiques montre une demi-vie plasmatique longue, une pharmacocinétique linéaire, une clairance rénale prédominante, une absence de liaison protéique significative et une absence de métabolites actifs cliniquement pertinents.

Le topiramate n’est pas un inducteur puissant des enzymes métabolisant les médicaments, il peut être administré sans tenir compte des repas, et la surveillance régulière des concentrations plasmatiques de topiramate n’est pas nécessaire. Dans les études cliniques, il n’y avait pas de relation cohérente entre les concentrations plasmatiques et l’efficacité ou les événements indésirables.

Absorption

Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Après administration orale de 100 mg de topiramate à des sujets sains, une concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) de 1,5 μg / ml a été atteinte en 2 à 3 heures (Tmax).

Sur la base de la récupération de la radioactivité dans l’urine, l’étendue moyenne de l’absorption d’une dose orale de 100 mg de 14C-topiramate était d’au moins 81%. Il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif de la nourriture sur la biodisponibilité du topiramate.

Distribution

Généralement, 13 à 17% du topiramate est lié aux protéines plasmatiques. Un site de liaison de faible capacité pour le topiramate dans / sur les érythrocytes qui est saturable au-dessus des concentrations plasmatiques de 4 ug / ml a été observé. Le volume de distribution variait inversement à la dose. Le volume de distribution apparent moyen était de 0,80 à 0,55 l / kg pour une gamme de dose unique de 100 à 1200 mg. Un effet du genre sur le volume de distribution a été détecté, avec des valeurs pour les femelles d’environ 50% de celles pour les mâles. Ceci a été attribué au pourcentage plus élevé de graisse corporelle chez les patientes et n’a aucune conséquence clinique.

Biotransformation Le topiramate n’est pas largement métabolisé (~ 20%) chez les volontaires sains. Il est métabolisé jusqu’à 50% chez les patients recevant un traitement antiépileptique concomitant avec des inducteurs connus des enzymes métabolisant les médicaments. Six métabolites, formés par hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation, ont été isolés, caractérisés et identifiés à partir du plasma, de l’urine et des fèces humaines. Chaque métabolite représente moins de 3% de la radioactivité totale excrétée après l’administration de 14C-topiramate. Deux métabolites, qui ont conservé la plus grande partie de la structure du topiramate, ont été testés et se sont avérés avoir peu ou pas d’activité anticonvulsivante.

Élimination

Chez l’homme, la principale voie d’élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites se fait par le rein (au moins 81% de la dose). Environ 66% d’une dose de 14C-topiramate a été excrété sous forme inchangée dans les urines dans les quatre jours. Après l’administration de 50 mg et de 100 mg de topiramate deux fois par jour, la clairance rénale moyenne était d’environ 18 ml / min et de 17 ml / min, respectivement. Il existe des preuves de réabsorption tubulaire rénale du topiramate. Ceci est confirmé par des études chez le rat où le topiramate a été co-administré avec le probénécide, et une augmentation significative de la clairance rénale du topiramate a été observée. Dans l’ensemble, la clairance plasmatique est d’environ 20 à 30 ml / min chez les humains après administration orale.

Le topiramate présente une faible variabilité intersubjective des concentrations plasmatiques et, par conséquent, a une pharmacocinétique prévisible. La pharmacocinétique du topiramate est linéaire, la clairance plasmatique restant constante et la surface sous la courbe de concentration plasmatique augmentant proportionnellement à la dose sur une gamme de doses orales uniques de 100 à 400 mg chez des sujets sains. Les patients ayant une fonction rénale normale peuvent prendre de 4 à 8 jours pour atteindre des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre. La C max moyenne après plusieurs doses orales de 100 mg deux fois par jour à des sujets sains était de 6,76 μg / ml. Après l’administration de doses multiples de 50 mg et de 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne était d’environ 21 heures.

L’administration concomitante de doses multiples de topiramate, de 100 à 400 mg deux fois par jour, avec de la phénytoïne ou de la carbamazépine montre une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations plasmatiques de topiramate.

La clairance plasmatique et rénale du topiramate est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (CL CR ≤ 70 ml / min). En conséquence, des concentrations plasmatiques de topiramate à l’état d’équilibre plus élevées sont attendues pour une dose donnée chez les patients insuffisants rénaux par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. De plus, les patients atteints d’insuffisance rénale auront besoin de plus de temps pour atteindre l’état d’équilibre à chaque dose. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, la moitié de la dose de départ et d’entretien habituelle est recommandée.

Le topiramate est efficacement éliminé du plasma par hémodialyse. Une période prolongée d’hémodialyse peut entraîner une baisse de la concentration de topiramate en deçà des niveaux requis pour maintenir un effet anti-épileptique. Pour éviter des baisses rapides de la concentration plasmatique du topiramate pendant l’hémodialyse, une dose supplémentaire de topiramate peut être nécessaire. L’ajustement réel devrait prendre en compte 1) la durée de la période de dialyse, 2) le taux de clairance du système de dialyse utilisé, et 3) la clairance rénale effective du topiramate chez le patient dialysé.

La clairance plasmatique du topiramate diminue en moyenne de 26% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Par conséquent, le topiramate doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

La clairance plasmatique du topiramate est inchangée chez les sujets âgés en l’absence de maladie rénale sous-jacente.

Population pédiatrique (pharmacocinétique, jusqu’à 12 ans)

La pharmacocinétique du topiramate chez les enfants, comme chez les adultes recevant un traitement d’appoint, est linéaire, la clairance étant indépendante de la dose et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre augmentant proportionnellement à la dose. Cependant, les enfants ont une clairance plus élevée et une demi-vie d’élimination plus courte. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de topiramate pour la même dose en mg / kg peuvent être plus faibles chez les enfants que chez les adultes. Comme chez les adultes, les médicaments anti-épileptiques inducteurs des enzymes hépatiques diminuent les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études non cliniques de la fertilité, malgré une toxicité maternelle et paternelle aussi faible que 8 mg / kg / jour, aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les rats mâles ou femelles avec des doses allant jusqu’à 100 mg / kg / jour.

Dans les études précliniques, il a été démontré que le topiramate a des effets tératogènes chez les espèces étudiées (souris, rats et lapins). Chez les souris, les poids fœtaux et l’ossification squelettique ont été réduits à 500 mg / kg / jour en conjonction avec la toxicité maternelle. Le nombre total de malformations fœtales chez les souris a augmenté chez tous les groupes traités par médicament (20, 100 et 500 mg / kg / jour).

Chez les rats, une toxicité maternelle et embryonnaire / fœtale liée à la dose (poids fœtal réduit et / ou ossification squelettique) a été observée jusqu’à 20 mg / kg / jour avec des effets tératogènes (anomalies des membres et des doigts) à 400 mg / kg / jour . Chez les lapins, une toxicité maternelle liée à la dose a été notée jusqu’à 10 mg / kg / jour avec une toxicité embryo-fœtale (létalité accrue) jusqu’à 35 mg / kg / jour et des effets tératogènes (malformations costales et vertébrales) à 120 mg / kg /journée.

Les effets tératogènes observés chez les rats et les lapins étaient similaires à ceux observés avec les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui n’ont pas été associés à des malformations chez les humains. Les effets sur la croissance ont également été indiqués par des poids plus faibles à la naissance et pendant la lactation chez les ratons de rates traitées avec 20 ou 100 mg / kg / jour pendant la gestation et l’allaitement. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Chez les rats juvéniles, l’administration quotidienne de topiramate à des doses allant jusqu’à 300 mg / kg / jour durant la période de développement correspondant à la petite enfance, à l’enfance et à l’adolescence a entraîné des toxicités similaires à celles observées chez les animaux adultes. , hypertrophie hépatocellulaire centrolobullaire). Aucun effet significatif sur la croissance osseuse (tibia) ou osseuse (fémur), le développement avant le sevrage et la reproduction, le développement neurologique (y compris les évaluations de la mémoire et de l’apprentissage), l’accouplement et la fertilité ou les paramètres d’hystérotomie.

Dans une batterie de tests de mutagénicité in vitro et in vivo , le topiramate n’a pas montré de potentiel génotoxique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Coeur

Lactose monohydraté

La cellulose microcristalline

Amidon de maïs prégélatinisé

Glycolate d’amidon sodique

Stéarate de magnésium

enrobage

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Polysorbate 80

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Blister aluminium / aluminium:

3 années

Récipient de HDPE avec le chapeau de pp:

2 ans

Durée de conservation après la première ouverture: 200 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister Al / Al: 5, 6, 10, 20, 60 et 100 comprimés pelliculés

Récipient en HDPE avec capuchon en PP, avec dessiccant en gel de silice: 20, 28, 50, 60, 100 et 200 comprimés pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Ltd

Frimley Business Park,

Frimley,

Camberley,

Surrey,

GU16 7SR.

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/0725

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

23/08/2007

10. Date de révision du texte

09/02/2018