Tolura 80 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Tolura 80 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan.

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé contient 299,7 mg de sorbitol (E420) et 114 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

80 mg: blanc à presque blanc, biconvexe, comprimés en forme de capsule

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l’hypertension essentielle chez les adultes.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les adultes avec:

– maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste (antécédents de maladie coronarienne, d’accident vasculaire cérébral ou de maladie artérielle périphérique) ou

– diabète sucré de type 2 avec atteinte documentée des organes cibles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Traitement de l’hypertension essentielle

La dose habituellement efficace est de 40 mg une fois par jour. Certains patients peuvent déjà bénéficier d’une dose quotidienne de 20 mg. Dans les cas où la pression artérielle cible n’est pas atteinte, la dose de telmisartan peut être augmentée jusqu’à un maximum de 80 mg une fois par jour. Alternativement, le telmisartan peut être utilisé en association avec des diurétiques de type thiazidique tels que l’hydrochlorothiazide, dont l’effet hypotenseur sur le telmisartan a été démontré. Lorsque l’on envisage d’augmenter la dose, il faut garder à l’esprit que l’effet antihypertenseur maximal est généralement atteint quatre à huit semaines après le début du traitement (voir rubrique 5.1).

Prévention cardiovasculaire

La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour. On ne sait pas si les doses inférieures à 80 mg de telmisartan sont efficaces pour réduire la morbidité cardiovasculaire.

Lors de l’instauration d’un traitement par telmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire, une surveillance étroite de la pression artérielle est recommandée et, si nécessaire, un ajustement des médicaments qui abaissent la tension artérielle peut être nécessaire.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Une expérience limitée est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une hémodialyse. Une dose initiale plus faible de 20 mg est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4). Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Tolura est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la posologie ne doit pas dépasser 40 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Tolura chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Les comprimés de Telmisartan sont administrés par voie orale une fois par jour et doivent être pris avec un liquide, avec ou sans nourriture.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Telmisartan doit être conservé dans le blister scellé en raison de la propriété hygroscopique des comprimés. Les comprimés doivent être retirés de la plaquette juste avant l’administration (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

– Troubles obstructifs biliaires

– Insuffisance hépatique sévère

L’utilisation concomitante de Tolura avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être initiés pendant la grossesse. À moins que la poursuite du traitement par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Tolura ne doit pas être administré aux patients présentant une cholestase, des troubles biliaires obstructifs ou une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) car le telmisartan est principalement éliminé avec la bile. On peut s’attendre à ce que ces patients aient une clairance hépatique réduite pour le telmisartan. Tolura ne doit être utilisé qu’avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère à un rein fonctionnant seul sont traités avec des médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Lorsque Tolura est utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques de potassium et de créatinine est recommandée. Il n’y a aucune expérience concernant l’administration de Tolura chez les patients avec une transplantation rénale récente.

Hypovolémie intravasculaire

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose de Tolura, peut survenir chez des patients dont le volume et / ou le sodium sont appauvris par un traitement diurétique énergique, une restriction de sel alimentaire, une diarrhée ou des vomissements. De telles conditions devraient être corrigées avant l’administration de Tolura. La déplétion en volume et / ou en sodium doit être corrigée avant l’administration de Tolura.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Autres conditions avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, insuffisance cardiaque congestive sévère ou maladie rénale sous-jacente, y compris sténose de l’artère rénale), traitement avec des médicaments affectant ce système. Le telmisartan a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie ou, dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Aldosteronisme primaire

Les patients atteints d’aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Par conséquent, l’utilisation de telmisartan n’est pas recommandée.

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Patients diabétiques traités avec de l’insuline ou des antidiabétiques

Chez ces patients, une hypoglycémie peut survenir sous traitement par telmisartan. Par conséquent, chez ces patients, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée; un ajustement de la dose d’insuline ou d’antidiabétiques peut être requis, s’il y a lieu.

Hyperkaliémie

L’utilisation de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone peut provoquer une hyperkaliémie.

Chez les personnes âgées, chez les patients insuffisants rénaux, chez les patients diabétiques, chez les patients traités en concomitance avec d’autres médicaments pouvant augmenter les taux de potassium et / ou chez les patients présentant des événements intercurrents, l’hyperkaliémie peut être fatale.

Avant d’envisager l’utilisation concomitante de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice / risque doit être évalué.

Les principaux facteurs de risque d’hyperkaliémie à prendre en compte sont:

– Diabète sucré, insuffisance rénale, âge (> 70 ans).

– Combinaison avec un ou plusieurs autres médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone et / ou les suppléments potassiques. Les médicaments ou classes thérapeutiques pouvant provoquer une hyperkaliémie sont des substituts du sel contenant du potassium, des diurétiques épargneurs de potassium, des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2) , les immunosuppresseurs (cyclosporine ou tacrolimus) et le triméthoprime.

– Événements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, aggravation de la fonction rénale, aggravation soudaine de l’état rénal (par exemple maladies infectieuses), lyse cellulaire (par exemple ischémie aiguë des membres, rhabdomyolyse, extension du traumatisme).

Une surveillance étroite du potassium sérique chez les patients à risque est recommandée (voir rubrique 4.5).

Sorbitol

Les comprimés Tolura contiennent du sorbitol (E420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre Tolura.

Lactose

Les comprimés Tolura contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Tolura.

Différences ethniques

Comme observé pour les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le telmisartan et les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II sont apparemment moins efficaces pour abaisser la tension artérielle chez les noirs que chez les non-noirs.

Autre

Comme avec tout antihypertenseur, une réduction excessive de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cardiovasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Digoxin

Lorsque le telmisartan a été co-administré avec la digoxine, des augmentations médianes de la concentration plasmatique maximale de la digoxine (49%) et de la concentration résiduelle (20%) ont été observées. Lors de l’initiation, l’ajustement et l’arrêt du telmisartan, surveiller les niveaux de digoxine afin de maintenir les niveaux dans la plage thérapeutique.

Comme les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, le telmisartan peut provoquer une hyperkaliémie (voir rubrique 4.4). Le risque peut augmenter en cas de traitement combiné avec d’autres médicaments pouvant également provoquer une hyperkaliémie (substituts de sel contenant du potassium, diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, anti-inflammatoires non stéroïdiens -2 inhibiteurs), l’héparine, les immunosuppresseurs (cyclosporine ou tacrolimus) et le triméthoprime).

L’apparition de l’hyperkaliémie dépend des facteurs de risque associés. Le risque est augmenté dans le cas des combinaisons de traitement mentionnées ci-dessus. Le risque est particulièrement élevé en association avec des diurétiques épargneurs de potassium et lorsqu’il est associé à des substituts de sel contenant du potassium. Une combinaison avec des inhibiteurs de l’ECA ou des AINS, par exemple, présente un risque moindre à condition que les précautions d’emploi soient strictement suivies.

Utilisation concomitante non recommandée

Diurétiques épargneurs de potassium ou suppléments de potassium

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, tels que le telmisartan, atténuent la perte de potassium induite par le diurétique. Les diurétiques épargneurs de potassium, par exemple la spirinolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride, les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassium, peuvent entraîner une augmentation significative du potassium sérique. Si l’utilisation concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie documentée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec une surveillance fréquente du potassium sérique.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations et de la toxicité du lithium sérique ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, notamment le telmisartan. Si l’utilisation de la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Utilisation concomitante nécessitant une attention

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (c’est-à-dire l’acide acétylsalicylique aux schémas posologiques anti-inflammatoires, les inhibiteurs de COX-2 et les AINS non sélectifs) peuvent réduire l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (patients déshydratés ou patients âgés avec une fonction rénale altérée), l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et d’inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, voire une insuffisance rénale aiguë. , qui est habituellement réversible. Par conséquent, la combinaison doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et il faut envisager de surveiller la fonction rénale après l’instauration du traitement concomitant et périodiquement par la suite.

Dans une étude, l’administration concomitante de telmisartan et de ramipril a entraîné une augmentation jusqu’à 2,5 fois de l’ASC 0-24 et de la C max du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.

Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable par des diurétiques à forte dose tels que le furosémide (diurétique de l’anse) et l’hydrochlorothiazide (diurétique thiazidique) peut entraîner une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration d’un traitement par telmisartan.

A prendre en compte lors de l’utilisation concomitante

D’autres agents antihypertenseurs

L’effet hypotenseur du telmisartan peut être augmenté par l’utilisation concomitante d’autres médicaments antihypertenseurs.

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Sur la base de leurs propriétés pharmacologiques, on peut s’attendre à ce que les médicaments suivants potentialisent les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, notamment le telmisartan: Baclofen, amifostine. De plus, l’hypotension orthostatique peut être aggravée par l’alcool, les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs.

Corticostéroïdes (voie systémique)

Réduction de l’effet antihypertenseur.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de Tolura chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’y ait pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que la poursuite du traitement par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II au cours des deuxième et troisième trimestres induit une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir la section 5.3).

En cas d’exposition aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie de la fonction rénale et du crâne.

Les nourrissons dont les mères ont pris des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement maternel

Parce qu’aucune information n’est disponible concernant l’utilisation de Tolura pendant l’allaitement, Tolura n’est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement sont préférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

La fertilité

Dans les études précliniques, aucun effet de Tolura sur la fertilité masculine et féminine n’a été observé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des étourdissements ou une somnolence peuvent survenir occasionnellement lors de la prise d’un traitement antihypertenseur tel que Tolura.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves comprennent une réaction anaphylactique et un œdème de Quincke pouvant survenir rarement (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et une insuffisance rénale aiguë.

L’incidence globale des effets indésirables rapportés avec le telmisartan était généralement comparable à celle du placebo (41,4% vs 43,9%) dans les essais contrôlés chez des patients traités pour hypertension. L’incidence des effets indésirables n’était pas liée à la dose et ne présentait aucune corrélation avec le sexe, l’âge ou la race des patients. Le profil de tolérance du telmisartan chez les patients traités pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire était en accord avec celui obtenu chez les patients hypertendus.

Les réactions défavorables énumérées ci-dessous ont été accumulées des essais cliniques contrôlés dans les patients traités pour l’hypertension et des rapports post-marketing. La liste tient également compte des effets indésirables graves et des effets indésirables menant à l’arrêt du traitement signalés dans trois études cliniques à long terme, y compris 21642 patients traités par telmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire pendant six ans.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les réactions défavorables ont été classées sous des rubriques de fréquence en utilisant la convention suivante: très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Rare:

Rare:

Infection des voies urinaires, y compris la cystite, l’infection des voies respiratoires supérieures, y compris la pharyngite et la sinusite

Sepsis, y compris les issues fatales 1

Sang et les troubles du système lymphatique

Rare:

Rare:

Anémie

Éosinophilie, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare:

Réaction anaphylactique, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare:

Rare

Hyperkaliémie

Hypoglycémie (chez les patients diabétiques)

Troubles psychiatriques

Rare:

Rare:

Insomnie, dépression

Anxiété

Troubles du système nerveux

Rare:

Rare:

Syncope

Somnolence

Troubles oculaires

Rare:

Perturbation visuelle

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare:

vertige

Troubles cardiaques

Rare:

Rare:

Bradycardie

Tachycardie

Troubles vasculaires

Rare:

Hypotension 2 , hypotension orthostatique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Très rare:

Dyspnée, toux

Maladie pulmonaire interstitielle 4

Problèmes gastro-intestinaux

Rare:

Rare:

Douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, flatulence, vomissements

Bouche sèche, malaise gastrique, dysgueusie

Troubles hépato-biliaires

Rare:

Fonction hépatique anormale / trouble du foie 3

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Rare:

Prurit, hyperhidrose, éruption cutanée

Œdème de Quincke (également avec issue fatale), eczéma, érythème, urticaire, éruption médicamenteuse, éruption cutanée toxique

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

Rare:

Douleurs dorsales (par exemple, sciatique), spasmes musculaires, myalgies

Arthralgie, douleur aux extrémités, douleur tendineuse (symptômes ressemblant à la tendinite)

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

Insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare:

Rare:

Douleur thoracique, asthénie (faiblesse)

Maladie pseudogrippale

Enquêtes

Rare:

Rare:

La créatinine sanguine a augmenté

L’hémoglobine a diminué, l’acide urique du sang a augmenté, l’enzyme hépatique a augmenté, la créatine sanguine phosphokinase a augmenté

1, 2, 3, 4: pour de plus amples descriptions, voir la sous-rubrique “Description des effets indésirables sélectionnés”

Description des effets indésirables sélectionnés

État septique

Dans l’essai PRoFESS, une augmentation de l’incidence de sepsis a été observée avec le telmisartan comparativement au placebo. L’événement peut être une découverte fortuite ou liée à un mécanisme actuellement inconnu (voir également la section 5.1).

Hypotension

Cette réaction indésirable a été rapportée comme étant fréquente chez les patients ayant une pression artérielle contrôlée qui ont été traités avec le telmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire en plus des soins standards.

Fonction hépatique anormale / trouble du foie

La plupart des cas de troubles fonctionnels hépatiques anormaux / hépatiques après commercialisation ont été observés chez des patients japonais, qui sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle ont été signalés après la commercialisation d’une association temporelle avec la prise de telmisartan. Cependant, une relation causale n’a pas été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration répertorié à l’ annexe V.

4.9 Surdosage

Il y a des informations limitées disponibles en ce qui concerne le surdosage chez l’homme.

Symptômes: Les manifestations les plus importantes de surdosage de telmisartan étaient l’hypotension et la tachycardie; une bradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatininémie et une insuffisance rénale aiguë ont également été signalés.

Traitement: Telmisartan n’est pas éliminé par hémodialyse. Le patient doit être étroitement surveillé, et le traitement doit être symptomatique et de soutien. La prise en charge dépend du temps écoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. Les mesures suggérées comprennent l’induction de vomissements et / ou un lavage gastrique. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillés fréquemment. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal, le sel et le volume étant rapidement remplacés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l’angiotensine II, clair, code ATC: C09CA07.

Mécanisme d’action

Le telmisartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (type AT 1 ) actif par voie orale et spécifique. Le telmisartan déplace l’angiotensine II avec une très forte affinité de son site de liaison au sous-type du récepteur AT 1 , responsable des actions connues de l’angiotensine II. Le telmisartan ne présente aucune activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT 1 . Le telmisartan se lie sélectivement au récepteur AT 1 . La liaison est durable. Le telmisartan ne montre pas d’affinité pour d’autres récepteurs, y compris AT 2 et d’autres récepteurs AT moins caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n’est pas connu, pas plus que l’effet de leur éventuelle surstimulation par l’angiotensine II, dont les taux sont augmentés par le telmisartan. Les concentrations plasmatiques d’aldostérone sont diminuées par le telmisartan. Le telmisartan n’inhibe pas la rénine plasmatique humaine ni les canaux ioniques bloqués. Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (kininase II), l’enzyme qui dégrade également la bradykinine. Par conséquent, il ne devrait pas potentialiser les effets indésirables à médiation par la bradykinine.

Chez l’humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque complètement l’augmentation de la pression artérielle provoquée par l’angiotensine II. L’effet inhibiteur est maintenu pendant 24 heures et reste mesurable jusqu’à 48 heures.

Efficacité clinique et sécurité

Traitement de l’hypertension essentielle

Après la première dose de telmisartan, l’activité antihypertensive devient progressivement évidente dans les 3 heures. La réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte 4 à 8 semaines après le début du traitement et est maintenue pendant un traitement à long terme.

L’effet antihypertenseur persiste constamment dans les 24 heures suivant l’administration et inclut les 4 dernières heures avant la dose suivante, comme le montrent les mesures ambulatoires de la pression artérielle. Ceci est confirmé par des taux de creux à pics constamment supérieurs à 80% observés après des doses de 40 et 80 mg de telmisartan dans des études cliniques contrôlées contre placebo. Il y a une tendance apparente à une relation entre la dose et le temps de récupération de la pression artérielle systolique (SBP) de base. A cet égard, les données concernant la pression artérielle diastolique (DBP) sont incohérentes.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan réduit la pression artérielle systolique et diastolique sans affecter la fréquence du pouls. La contribution de l’effet diurétique et natriurétique du médicament à son activité hypotensive reste à définir. L’efficacité antihypertensive du telmisartan est comparable à celle des agents représentatifs d’autres classes de médicaments antihypertenseurs (démontrés dans des essais cliniques comparant le telmisartan à l’amlodipine, l’aténolol, l’énalapril, l’hydrochlorothiazide et le lisinopril).

Lors de l’arrêt brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement aux valeurs pré-traitement sur une période de plusieurs jours sans preuve d’hypertension rebond.

L’incidence de la toux sèche était significativement plus faible chez les patients traités par telmisartan que chez ceux ayant reçu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine lors d’essais cliniques comparant directement les deux traitements antihypertenseurs.

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (en cours, T elmisartan A lone et en combinaison avec Am amipril G robal E ndpoint T rial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et de la combinaison de telmisartan et de ramipril sur les résultats cardiovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans et plus ayant des antécédents de coronaropathie, accident vasculaire cérébral, AIT, artériopathie périphérique ou diabète sucré de type 2 accompagné d’une atteinte des organes cibles (rétinopathie, hypertrophie ventriculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), qui est une population à risque d’événements cardiovasculaires.

Les patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes de traitement suivants: 80 mg de telmisartan (n = 8542), 10 mg de ramipril (n = 8576) ou association de 80 mg de telmisartan et 10 mg de ramipril (n = 8502). un temps d’observation moyen de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire à celui du ramipril en ce qui concerne la réduction du critère composite principal de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal, d’accident vasculaire cérébral non mortel ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L’incidence du critère principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7%) et ramipril (16,5%). Le rapport de risque pour le telmisartan par rapport au ramipril était de 1,01 (IC de 97,5% 0,93 – 1,10, p (non-infériorité) = 0,0019 à une marge de 1,13). Le taux de mortalité toutes causes confondues était de 11,6% et de 11,8% chez les patients traités par telmisartan et ramipril, respectivement.

Le telmisartan a montré une efficacité similaire à celle du ramipril sur le critère secondaire prédéterminé de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel et d’accident vasculaire cérébral non mortel [0,99 (IC à 97,5% 0,90 – 1,08), p (non infériorité) = 0,0004 ], le paramètre principal de l’étude de référence HOPE (The H eart O utcomes P révention E valuation Study), qui avait étudié l’effet du ramipril versus placebo.

TRANSCEND patients randomisés intolérants à l’ECA-I ayant des critères d’inclusion semblables à ONTARGET au telmisartan 80 mg (n = 2954) ou un placebo (n = 2972), tous deux administrés en plus des soins standard.

La durée moyenne du suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significative dans l’incidence du critère principal composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non mortel ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) n’a été observée [15,7% dans les groupes recevant le telmisartan et 17,0% dans le groupe placebo avec un hazard ratio de 0,92 (IC à 95% 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Il y avait des preuves d’un bénéfice du telmisartan par rapport au placebo dans le paramètre composite secondaire prédéfini de mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, et accident vasculaire cérébral non fatal [0,87 (IC à 95% 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Il n’y avait aucune preuve de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio 1,03, IC 95% 0,85 – 1,24).

La toux et l’œdème de Quincke étaient moins fréquemment signalés chez les patients traités par telmisartan que chez les patients traités par le ramipril, alors que l’hypotension était plus fréquemment rapportée avec le telmisartan.

La combinaison de telmisartan et de ramipril n’a pas ajouté d’avantages supplémentaires par rapport au ramipril ou au telmisartan seul. La mortalité CV et la mortalité toutes causes étaient numériquement plus élevées avec la combinaison. De plus, il y avait une incidence significativement plus élevée d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’hypotension et de syncope dans le bras de combinaison. Par conséquent, l’utilisation d’une association de telmisartan et de ramipril n’est pas recommandée chez cette population.

Dans l’essai «Prévention efficace du second AVC» (PRoFESS) chez les patients de 50 ans et plus ayant récemment eu un accident vasculaire cérébral, une augmentation de l’incidence de sepsis a été notée pour le telmisartan par rapport au placebo, 0,70% vs 0,49% [RR 1,43 (intervalle de confiance à 95% 1,00 – 2,06)]; l’incidence des cas de septicémie fatale a été augmentée chez les patients prenant du telmisartan (0,33%) par rapport aux patients recevant un placebo (0,16%) [RR 2,07 (intervalle de confiance à 95% 1,14 – 3,76)]. Le taux de survenue accru de sepsie associé à l’utilisation du telmisartan peut être soit une découverte fortuite, soit lié à un mécanisme actuellement inconnu.

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du telmisartan chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les effets hypotenseurs de deux doses de telmisartan ont été évalués chez 76 patients hypertendus, en surpoids, âgés de 6 à <18 ans (poids corporel ≥ 20 kg et ≤ 120 kg, moyenne 74,6 kg), après prise de telmisartan 1 mg / kg (n = 29 traités) ou 2 mg / kg (n = 31 traités) sur une période de traitement de quatre semaines. Par inclusion, la présence d’hypertension secondaire n’a pas été étudiée. Chez certains des patients étudiés, les doses utilisées étaient supérieures à celles recommandées dans le traitement de l’hypertension dans la population adulte, atteignant une dose quotidienne comparable à 160 mg, qui a été testée chez l’adulte. Après ajustement pour les effets du groupe d’âge, les changements de SBP par rapport aux valeurs initiales (objectif principal) étaient de -14,5 (1,7) mmHg dans le groupe telmisartan 2 mg / kg, -9,7 (1,7) mmHg dans le groupe telmisartan 1 mg / kg et -6,0 ( 2.4) dans le groupe placebo. Les modifications de la DBP ajustées par rapport à la valeur initiale étaient respectivement de -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg et -3,5 (2,1) mmHg. Le changement dépendait de la dose. Les données de tolérance issues de cette étude chez les patients âgés de 6 à <18 ans sont généralement similaires à celles observées chez l’adulte. L’innocuité du traitement à long terme du telmisartan chez les enfants et les adolescents n’a pas été évaluée.

Une augmentation des éosinophiles signalés dans cette population de patients n’a pas été enregistrée chez les adultes. Sa signification clinique et sa pertinence sont inconnues.

Ces données cliniques ne permettent pas de tirer des conclusions sur l’efficacité et la tolérance du telmisartan dans la population pédiatrique hypertensive.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption du telmisartan est rapide bien que la quantité absorbée varie. La biodisponibilité absolue moyenne du telmisartan est d’environ 50%. Lorsque le telmisartan est pris avec de la nourriture, la réduction de la surface sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC 0-∞ ) du telmisartan varie d’environ 6% (dose de 40 mg) à environ 19% (dose de 160 mg). Trois heures après l’administration, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan soit pris à jeun ou avec de la nourriture.

Linéarité / non-linéarité

La faible réduction de l’ASC ne devrait pas entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique. Il n’y a pas de relation linéaire entre les doses et les taux plasmatiques. La C max et, dans une moindre mesure, l’AUC augmentent de façon disproportionnée aux doses supérieures à 40 mg.

Distribution

Le telmisartan est en grande partie lié aux protéines plasmatiques (> 99,5%), principalement à l’albumine et à l’alpha-1 glycoprotéine acide. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre moyen (V dss ) est d’environ 500 l.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par conjugaison au glucuronide du composé d’origine. Aucune activité pharmacologique n’a été démontrée pour le conjugué.

Élimination

Le telmisartan est caractérisé par une pharmacocinétique de décroissance biexponentielle avec une demi-vie d’élimination terminale> 20 heures. La concentration plasmatique maximale (C max ) et, dans une moindre mesure, l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent de façon disproportionnée avec la dose. Il n’y a aucune preuve d’une accumulation cliniquement significative de telmisartan pris à la dose recommandée. Les concentrations plasmatiques étaient plus élevées chez les femelles que chez les mâles, sans influence significative sur l’efficacité.

Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presque exclusivement excrété dans les fèces, principalement sous forme inchangée. L’excrétion urinaire cumulée est inférieure à 1% de la dose. La clairance plasmatique totale (Cl tot ) est élevée (environ 1 000 ml / min) par rapport au débit sanguin hépatique (environ 1 500 ml / min).

Populations spéciales

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de deux doses de telmisartan a été évaluée comme objectif secondaire chez les patients hypertendus (n = 57) âgés de 6 à <18 ans après la prise de telmisartan 1 mg / kg ou 2 mg / kg sur une période de traitement de quatre semaines. Les objectifs pharmacocinétiques comprenaient la détermination de l’état d’équilibre du telmisartan chez les enfants et les adolescents et l’étude des différences liées à l’âge. Bien que l’étude était trop petite pour permettre une évaluation significative de la pharmacocinétique des enfants de moins de 12 ans, les résultats sont généralement cohérents avec les résultats chez les adultes et confirment la non-linéarité du telmisartan, en particulier pour la Cmax .

Le genre

Des différences dans les concentrations plasmatiques ont été observées, la Cmax et l’ASC étant respectivement environ 3 et 2 fois plus élevées chez les femelles que chez les mâles.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre les personnes âgées et celles de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et sévère, un doublement des concentrations plasmatiques a été observé. Cependant, des concentrations plasmatiques plus faibles ont été observées chez les patients insuffisants rénaux subissant une dialyse. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les patients insuffisamment rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Des études pharmacocinétiques chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue jusqu’à près de 100%. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de sécurité précliniques, les doses produisant une exposition comparable à celle de la gamme thérapeutique ont provoqué une diminution des paramètres globulaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), hémodynamiques rénales (augmentation de l’azote uréique et de la créatinine) et une augmentation du potassium sérique normotendu. animaux. Chez le chien, une dilatation tubulaire rénale et une atrophie ont été observées. Une lésion de la muqueuse gastrique (érosion, ulcères ou inflammation) a également été observée chez les rats et les chiens. Ces effets indésirables à médiation pharmacologique, connus d’après des études précliniques portant à la fois sur des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ont été prévenus par une supplémentation saline par voie orale.

Chez les deux espèces, une augmentation de l’activité rénine plasmatique et une hypertrophie / hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont été observées. Ces modifications, également un effet de classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et d’autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, ne semblent pas avoir de signification clinique.

Aucune évidence claire d’un effet tératogène n’a été observée, cependant à des doses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal des progénitures telles que le poids corporel inférieur et l’ouverture retardée d’oeil a été observé.

Il n’y avait aucune preuve de mutagénicité et d’activité clastogène pertinente dans les études in vitro et aucune preuve de cancérogénicité chez les rats et les souris.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Povidone (K30)

Méglumine

Hydroxyde de sodium

Lactose monohydraté

Sorbitol (E420)

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette OPA / Al / PVC Al. Chaque blister contient 7 ou 10 comprimés.

Conditionnements: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 100 comprimés dans une boîte.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

KRKA, jd, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

14 comprimés: EU / 1/10/632/015

28 comprimés: EU / 1/10/632/016

30 comprimés: EU / 1/10/632/017

56 comprimés: EU / 1/10/632/018

84 comprimés: EU / 1/10/632/019

90 comprimés: EU / 1/10/632/020

98 comprimés: EU / 1/10/632/021

100 comprimés: EU / 1/10/632/024

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 4 juin 2010

Date du dernier renouvellement: 19 mars 2015

10. Date de révision du texte

06/2015

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu