Toctino 10mg capsules molles


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1. Nom du médicament

Toctino 10 mg capsules, doux

Toctino 30 mg capsules, doux

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule, douce contient 10 mg ou 30 mg d’alitrétinoïne

Excipients à effet connu:

Huile de soja. Chaque capsule de 10 mg contient 176,50 mg d’huile de soja.

Chaque capsule de 30 mg contient 282,40 mg d’huile de soja.

Sorbitol. Chaque capsule de 10 mg contient 20,08 mg de sorbitol.

Chaque capsule de 30 mg contient 25,66 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule douce

La capsule Toctino à 10 mg est une capsule ovale brune d’environ 11 mm de longueur et de 7 mm de largeur portant l’inscription «A1».

La capsule Toctino 30 mg est une capsule ovale rouge-brun d’environ 13 mm de longueur et de 8 mm de largeur portant l’inscription «A3».

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Toctino est indiqué chez les adultes atteints d’un eczéma chronique sévère de la main qui ne répond pas au traitement par des corticostéroïdes topiques puissants.

Les patients chez qui l’eczéma présente principalement des caractéristiques hyperkératosiques sont plus susceptibles de répondre au traitement que ceux chez lesquels l’eczéma se présente principalement sous la forme de pompholyx (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Toctino ne doit être prescrit que par des dermatologues ou des médecins expérimentés dans l’utilisation des rétinoïdes systémiques qui comprennent parfaitement les risques du traitement par rétinoïde systémique et les exigences de surveillance. Les prescriptions de Toctino pour les femmes en âge de procréer doivent être limitées à 30 jours de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Idéalement, les tests de grossesse, l’émission d’une ordonnance et la distribution de Toctino devraient avoir lieu le même jour. La distribution de Toctino doit avoir lieu dans un délai maximum de 7 jours après la prescription.

La dose recommandée pour Toctino est de 10 mg ou 30 mg une fois par jour.

La dose initiale recommandée pour Toctino est de 30 mg une fois par jour. Une réduction de la dose à 10 mg une fois par jour peut être envisagée chez les patients présentant des réactions indésirables inacceptables à la dose de 30 mg. Dans les études portant sur des doses quotidiennes de 10 mg et de 30 mg, les deux doses ont permis d’éliminer la maladie. La dose de 30 mg a entraîné une réponse plus rapide et un taux de réponse plus élevé. La dose quotidienne de 10 mg était associée à moins d’événements indésirables (voir rubrique 5.1).

Durée du traitement

Un traitement de Toctino peut être donné pendant 12 à 24 semaines selon la réponse. L’arrêt du traitement est recommandé chez les patients ayant obtenu des mains claires ou presque claires au-delà de 24 semaines (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doit également être envisagé chez les patients qui ont encore une maladie grave après les 12 premières semaines de traitement continu.

Retraitement

En cas de rechute, les patients peuvent bénéficier d’autres traitements de Toctino (voir rubrique 5.1).

Méthode d’administration

Les capsules doivent être prises avec un repas principal une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour (voir rubrique 5.2).

Toctino ne doit pas être prescrit si l’eczéma du patient peut être adéquatement contrôlé par des mesures standard, y compris la protection de la peau, l’évitement des allergènes et des irritants, et le traitement avec des corticostéroïdes topiques puissants.

Population pédiatrique

Toctino n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale

Toctino est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique 4.3).

Toctino n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, car les données sont insuffisantes (voir rubrique 5.2).

Aucune modification de la posologie ou de la fréquence d’administration n’est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Toctino est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

Aucune modification de la posologie et de la fréquence d’administration n’est requise chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par Toctino (voir rubrique 4.6).

Toctino est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du Programme de prévention de la grossesse ne soient remplies (voir rubrique 4.4).

Toctino contient de l’huile de soja et du sorbitol. Les patients qui sont allergiques à l’arachide, au soja ou avec une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Toctino est contre-indiqué chez les mères qui allaitent.

Toctino est également contre-indiqué chez les patients

• Avec insuffisance hépatique

• En cas d’insuffisance rénale sévère

• Avec hypercholestérolémie incontrôlée

• Avec hypertriglycéridémie incontrôlée

• Avec une hypothyroïdie incontrôlée

• Avec hypervitaminose A

• En cas d’hypersensibilité à l’alitrétinoïne, à d’autres rétinoïdes ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, en particulier en cas d’allergie à l’arachide ou au soja

• Recevoir un traitement concomitant avec des tétracyclines (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Programme de prévention de la grossesse

Ce médicament est TERATOGÈNE.

Toctino est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions suivantes du programme de prévention de la grossesse ne soient remplies:

• Elle comprend le risque tératogène.

• Elle comprend le besoin d’un suivi rigoureux, sur une base mensuelle.

• Elle comprend et accepte le besoin d’une contraception efficace, sans interruption, 1 mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et 1 mois après la fin du traitement. Au moins une et de préférence deux formes complémentaires de contraception, y compris une méthode de barrière, doivent être utilisées.

• Même si elle a une aménorrhée, elle doit suivre tous les conseils sur la contraception efficace.

• Elle devrait être capable de se conformer à des mesures contraceptives efficaces.

• Elle est informée et comprend les conséquences potentielles de la grossesse et la nécessité de consulter rapidement s’il y a un risque de grossesse.

• Elle comprend le besoin et accepte de subir un test de grossesse avant, pendant et 5 semaines après la fin du traitement.

• Elle a reconnu avoir compris les dangers et les précautions nécessaires associés à l’utilisation de Toctino.

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actifs à moins que le prescripteur considère qu’il existe des raisons impérieuses d’indiquer qu’il n’y a pas de risque de grossesse.

Le prescripteur doit s’assurer que:

• Le patient se conforme aux conditions de prévention de la grossesse énumérées ci-dessus, y compris la confirmation qu’il a un niveau de compréhension adéquat.

• Le patient a pris connaissance des conditions susmentionnées.

• Le patient a utilisé au moins une et de préférence deux méthodes de contraception efficaces, y compris une méthode de barrière pendant au moins 1 mois avant de commencer le traitement et continue à utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et au moins 1 mois après l’arrêt du traitement.

• Des résultats négatifs au test de grossesse ont été obtenus avant, pendant et 5 semaines après la fin du traitement. Les dates et les résultats des tests de grossesse doivent être documentés.

La contraception

Les patientes doivent recevoir des informations complètes sur la prévention de la grossesse et doivent être orientées vers un conseil contraceptif si elles n’utilisent pas une contraception efficace.

Au minimum, les patientes présentant un risque potentiel de grossesse doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace. De préférence, le patient doit utiliser deux formes complémentaires de contraception, y compris une méthode de barrière. La contraception doit être poursuivie pendant au moins 1 mois après l’arrêt du traitement par Toctino, même chez les patients présentant une aménorrhée.

Tests de grossesse

Selon la pratique locale, des tests de grossesse médicalement supervisés avec une sensibilité minimale de 25 mUI / mL sont recommandés pour les 3 premiers jours du cycle menstruel, comme suit:

Un mois avant le début du traitement

Afin d’exclure la possibilité d’une grossesse avant le début de la contraception, il est recommandé d’effectuer un premier test de grossesse sous surveillance médicale et d’enregistrer la date et le résultat. Chez les patients sans menstruation régulière, le moment de ce test de grossesse devrait refléter l’activité sexuelle du patient et devrait être entrepris environ 3 semaines après le dernier rapport sexuel non protégé du patient. Le prescripteur doit éduquer le patient sur la contraception.

Au début de la thérapie

Un test de grossesse médicalement supervisé doit également être effectué lors de la consultation lorsque Toctino est prescrit ou dans les 3 jours précédant la visite chez le prescripteur, et devrait avoir été retardé jusqu’à ce que le patient utilise une contraception efficace depuis au moins 1 mois. Ce test devrait garantir que la patiente n’est pas enceinte lorsqu’elle commence un traitement par Toctino.

Visites de suivi

Des visites de suivi devraient être organisées à des intervalles de 28 jours. Le besoin de tests de grossesse contrôlés médicalement répétés chaque mois devrait être déterminé en tenant compte entre autres de l’activité sexuelle du patient et des antécédents menstruels récents (règles anormales, périodes manquées ou aménorrhée). Lorsque cela est indiqué, les tests de grossesse de suivi doivent être effectués le jour de la visite de prescription ou dans les 3 jours précédant la visite chez le prescripteur.

Fin du traitement

Cinq semaines après l’arrêt du traitement, les femmes devraient subir un dernier test de grossesse pour exclure une grossesse.

Restrictions de prescription et de distribution

Les prescriptions d’alitrétinoïne pour les femmes en âge de procréer doivent être limitées à 30 jours de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Idéalement, les tests de grossesse, la délivrance d’une ordonnance et la distribution d’alitrétinoïne devraient avoir lieu le même jour. La distribution d’alitrétinoïne doit être complétée dans un délai maximum de 7 jours après la prescription.

Patients masculins

De petites quantités d’alitrétinoïne (au-dessus des niveaux endogènes) ont été détectées dans le sperme de certains volontaires sains recevant 40 mg d’alitrétinoïne et une accumulation de médicament dans le sperme n’est pas attendue. En supposant que l’absorption vaginale complète de ces quantités aurait un effet négligeable sur les concentrations plasmatiques endogènes de la partenaire ou du fœtus, elle ne semble pas présenter de risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte. Sur la base de constatations non cliniques, la fertilité masculine peut être compromise par un traitement par Toctino (voir rubrique 5.3).

Les patients masculins doivent se rappeler qu’ils ne doivent pas partager leurs médicaments avec quiconque, en particulier avec les femmes.

Précautions supplémentaires

Les patients doivent être avisés de ne jamais donner ce médicament à une autre personne et de retourner les capsules inutilisées à leur pharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement et pendant 1 mois après l’arrêt du traitement par Toctino en raison du risque potentiel pour le fœtus d’une femme enceinte transfusée.

Matériel pédagogique

Afin d’aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patients à éviter l’exposition fœtale à l’alitrétinoïne, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira du matériel éducatif pour renforcer les avertissements sur la tératogénicité de Toctino, fournir des conseils sur la contraception avant le début du traitement et test de grossesse. Les informations complètes concernant le risque tératogène et les mesures strictes de prévention des grossesses précisées dans le programme de prévention de la grossesse doivent être données par le médecin à tous les patients, hommes et femmes.

Troubles psychiatriques

Dépression, dépression aggravée, anxiété, tendances agressives, altérations de l’humeur, symptômes psychotiques et, très rarement, idées suicidaires, tentatives de suicide et suicides ont été rapportés chez des patients traités par rétinoïdes systémiques, dont l’alitrétinoïne (voir rubrique 4.8). Par conséquent, avant l’initiation de Toctino et à chaque visite pendant le traitement, les patients doivent être interrogés sur tout trouble psychiatrique, dépression ou trouble de l’humeur. Les patients devraient arrêter Toctino s’ils développent la dépression, la perturbation d’humeur, la psychose, ou l’agression. Les patients doivent être surveillés jusqu’à ce que de nouveaux symptômes disparaissent. La sensibilisation par la famille ou les amis peut être utile pour détecter la détérioration de la santé mentale. Cependant, l’arrêt du traitement par Toctino peut être insuffisant pour soulager les symptômes et, par conséquent, une évaluation psychiatrique plus poussée peut être nécessaire.

lumière UV

Les effets de la lumière UV sont renforcés par la thérapie aux rétinoïdes. Les patients doivent donc éviter une exposition excessive au soleil et l’utilisation non surveillée de lampes solaires. Si nécessaire, un produit de protection solaire avec un facteur de protection élevé d’au moins 15 FPS doit être utilisé.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Les patients qui éprouvent la sécheresse de la peau et des lèvres devraient être conseillés d’employer un onguent ou une crème hydratant de peau et un baume de lèvre.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Le traitement avec d’autres rétinoïdes systémiques a été associé à des changements osseux, y compris la fermeture prématurée de l’épiphyse, l’hyperostose et la calcification des tendons et des ligaments.

Des cas de myalgie, d’arthralgie et d’augmentation des taux sériques de créatinine phosphokinase ont été observés chez des patients traités par alitrétinoïne.

Troubles oculaires

Le traitement par alitrétinoïne a été associé à des yeux secs. Les symptômes disparaissent habituellement après l’arrêt du traitement. Les yeux secs peuvent être aidés par l’application d’une pommade ophtalmique lubrifiante ou par l’application d’une thérapie de remplacement de larmes. L’intolérance aux lentilles de contact peut survenir, ce qui peut obliger le patient à porter des lunettes pendant le traitement.

Le traitement avec les rétinoïdes systémiques a été associé à des opacités cornéennes et à une kératite. Une diminution de la vision nocturne a été observée chez les patients traités par alitrétinoïne. Ces effets disparaissent habituellement après l’arrêt du traitement.

Les patients ayant des difficultés visuelles doivent être référés à un ophtalmologiste. L’arrêt de l’alitrétinoïne peut être nécessaire.

Hypertension intracrânienne bénigne

Le traitement par des rétinoïdes systémiques, y compris l’alitrétinoïne, a été associé à la survenue d’hypertension intracrânienne bénigne, dont certaines impliquaient l’utilisation concomitante de tétracyclines (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les signes et les symptômes de l’hypertension intracrânienne bénigne comprennent les céphalées, les nausées et les vomissements, les troubles visuels et l’œdème papillaire. Les patients qui développent des signes d’hypertension intracrânienne bénigne doivent immédiatement cesser l’alitrétinoïne.

Métabolisme lipidique

L’alitrétinoïne a été associée à une augmentation des taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides. Le cholestérol sérique et les triglycérides (valeurs à jeun) doivent être surveillés. L’alitrétinoïne doit être interrompue si l’hypertriglycéridémie ne peut être contrôlée à un niveau acceptable.

Pancréatite

Toctino doit être arrêté si des symptômes de pancréatite apparaissent (voir rubrique 4.8).

Des taux de triglycérides supérieurs à 800 mg / dL (9 mmol / L) sont parfois associés à une pancréatite aiguë, qui peut être fatale.

La fonction thyroïdienne

Des changements dans les tests de la fonction thyroïdienne ont été observés chez des patients recevant de l’alitrétinoïne, le plus souvent noté comme une réduction réversible des taux de thyréostimuline (TSH) et de T4 [thyroxine libre].

Troubles hépatobiliaires

Le traitement avec d’autres rétinoïdes systémiques a été associé à des augmentations transitoires et réversibles des transaminases hépatiques. En cas d’élévation persistante cliniquement significative des taux de transaminases, la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.

Problèmes gastro-intestinaux

Les rétinoïdes systémiques, y compris l’alitrétinoïne, ont été associés à une maladie inflammatoire de l’intestin (y compris l’iléite régionale) chez des patients sans antécédents de troubles intestinaux. Si une diarrhée sévère est observée, le diagnostic de MII doit être pris en compte et l’alitrétinoïne doit être immédiatement arrêtée.

Réactions allergiques

Des réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées dans les rétinoïdes systémiques, dans certains cas après une exposition topique antérieure aux rétinoïdes. Les réactions cutanées allergiques sont rarement rapportées. Des cas graves de vascularite allergique, souvent avec purpura (ecchymoses et plaques rouges) des extrémités et atteinte extracutanée ont été rapportés. Les réactions allergiques sévères nécessitent l’interruption du traitement et une surveillance attentive.

Patients à haut risque

Chez les patients atteints de diabète, d’obésité, de facteurs de risque cardiovasculaire ou d’un trouble du métabolisme lipidique soumis à un traitement par l’alitrétinoïne, des contrôles plus fréquents des valeurs sériques des lipides et / ou de la glycémie peuvent être nécessaires.

Sorbitol

Les capsules Toctino contiennent du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interaction pharmacocinétique

L’alitrétinoïne est métabolisée par les cytochromes P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 et subit une isomérisation.

Médicaments concomitants pouvant affecter la pharmacocinétique de l’alitrétinoïne

L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole augmente le taux plasmatique d’alitrétinoïne et, par conséquent, une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée. Les effets d’autres inhibiteurs du CYP3A4 n’ont pas été étudiés.

Une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée lorsque l’alitrétinoïne est co-administrée avec des inhibiteurs puissants du CYP2C9 (par exemple le fluconazole, le miconazole, l’oxandrolone) ou des inhibiteurs puissants du CYP2C8 (par exemple le gemfibrozil).

La simvastatine n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’alitrétinoïne.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lorsque l’alitrétinoïne était co-administrée avec la ciclosporine.

Effet de l’alitrétinoïne sur la pharmacocinétique des médicaments concomitants

L’alitrétinoïne peut augmenter l’exposition des substrats du CYP2C8; par conséquent, la co-administration avec l’amiodarone (un substrat du CYP2C8 avec une longue demi-vie et un index thérapeutique étroit) n’est pas recommandée. Des précautions doivent être prises si l’alitrétinoïne est co-administrée avec d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP2C8 (p. Ex. Paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide).

Des diminutions de <25% des taux plasmatiques d’acide simvastatine et de simvastatine ont été observées lors de l’administration concomitante d’alitrétinoïne. Les effets sur d’autres médicaments similaires n’ont pas été étudiés.

L’alitrétinoïne n’a pas modifié la pharmacocinétique du kétoconazole ou de la ciclosporine.

Interactions pharmacodynamiques

Les patients ne doivent pas prendre de vitamine A ou d’autres rétinoïdes en même temps que des médicaments concurrents en raison du risque d’hypervitaminose A.

Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) ont été rapportés avec l’utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines. Par conséquent, un traitement concomitant par des tétracyclines doit être évité (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par Toctino (voir rubrique 4.3). Si une grossesse survient malgré les précautions de prévention de la grossesse pendant le traitement par Toctino ou dans le mois qui suit l’arrêt du traitement, il existe un risque important de malformation sévère et grave du fœtus.

L’alitrétinoïne est un rétinoïde et est donc un tératogène puissant. Les malformations fœtales associées à l’exposition aux rétinoïdes comprennent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformation cérébelleuse / anomalies, microcéphalie), dysmorphie faciale, fente palatine, anomalies de l’oreille externe (absence d’oreille externe, canaux auditifs externes petits ou absents), anomalies oculaires ( microphtalmie), des anomalies cardiovasculaires (malformations conotroncales telles que la tétralogie de Fallot, la transposition de gros vaisseaux, des anomalies septales), une anomalie du thymus et des anomalies des glandes parathyroïdes. Il y a aussi une augmentation de l’incidence de l’avortement spontané.

En cas de grossesse chez une femme traitée par Toctino, le traitement doit être arrêté et le patient doit être référé à un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Allaitement maternel

L’alitrétinoïne étant fortement lipophile, le passage de l’alitrétinoïne dans le lait maternel est très probable. En raison du risque potentiel pour l’enfant exposé, l’utilisation de l’alitrétinoïne est contre-indiquée chez les mères qui allaitent.

La fertilité

De petites quantités d’alitrétinoïne (au-dessus des niveaux endogènes) ont été détectées dans le sperme de certains volontaires sains recevant 40 mg d’alitrétinoïne et une accumulation de médicament dans le sperme n’est pas attendue. En supposant une absorption vaginale complète de ces quantités, cela aurait un effet négligeable sur les taux plasmatiques endogènes de la partenaire ou du fœtus et ne semble donc pas présenter de risque pour le fœtus si la partenaire est enceinte. Sur la base de constatations non cliniques, la fertilité masculine peut être compromise par un traitement par Toctino (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une diminution de la vision nocturne a été signalée chez des patients traités par l’alitrétinoïne et d’autres rétinoïdes. Les patients doivent être informés de ce problème potentiel et avertis d’être prudents lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

L’innocuité et l’efficacité de Toctino chez les patients atteints d’eczéma chronique sévère de la main (CHE) ne répondant pas au traitement par des corticostéroïdes topiques puissants ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle contre placebo (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous traitement par alitrétinoïne sont: maux de tête (30 mg: 23,9%, 10 mg: 10,8%), érythème (30 mg: 5,5%, 10 mg: 1,7%), nausées (30 mg: 5,1 %, 10 mg: 2,4%), bouffées vasomotrices (30 mg: 5,9%, 10 mg: 1,6%) et changements en laboratoire consistant en une augmentation des taux de triglycérides (30 mg: 35,4%, 10 mg: 17,0%), une augmentation du cholestérol ( 30 mg: 27,8%, 10 mg: 16,7%), une diminution de la thyréostimuline (30 mg: 8,4%, 10 mg: 6,0%) et une diminution des taux de T4 libre (30 mg: 10,5%; 2,9%). Ces effets indésirables réversibles dépendent de la dose et peuvent donc être atténués par une réduction de la dose.

Très commun

(≥ 1/10)

Commun

(≥ 1/100 <1/10)

Rare

(≥ 1/1000, <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 <1/1000)

Inconnu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie, augmentation de la capacité de fixation du fer, diminution des monocytes; thrombocytes augmentés

Troubles du système immunitaire

Réactions anaphylactiques, hypersensibilité

Troubles endocriniens

La TSH a diminué, le T4 libre a diminué

Troubles psychiatriques

Dépression

Changements d’humeur, idéation suicidaire

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Hypertension intracrânienne bénigne

Troubles oculaires

Conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation des yeux

Vision trouble, cataracte

Diminution de la vision nocturne

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

Troubles vasculaires

Flushing, hypertension

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

Nausée, bouche sèche, vomissement

Dyspepsie

Maladie inflammatoire de l’intestin

Troubles hépatobiliaires

Transaminase augmentée 1)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peau sèche, lèvres sèches, chéiléite, eczéma 1) , dermatite 1) , érythème, alopécie

Prurit, éruption cutanée, exfoliation de la peau, eczéma astéatotique

Troubles des ongles, réaction de photosensibilité

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie 1) , myalgie 1)

Exostose (hyperostose), spondylarthrite ankylosante

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Œdème périphérique

Enquêtes

Hypertriglycéridémie, lipoprotéines de haute densité diminuées, hypercholestérolémie

La créatininémie phosphokinase a augmenté

1) L’incidence globale des événements indésirables n’était pas plus élevée que celle observée dans le groupe placebo correspondant.

Des effets psychiatriques, en particulier la dépression, et des changements d’humeur et des idées suicidaires, ont été associés aux rétinoïdes, y compris l’alitrétinoïne. Dans les études cliniques, où les patients ayant des antécédents ou des troubles psychiatriques actifs ont été exclus, les patients ont été suivis pour la dépression en utilisant le score CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Le traitement par l’alitrétinoïne n’était pas associé à des modifications du score CES-D.

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les essais cliniques avec l’alitrétinoïne, mais ont été observés avec d’autres rétinoïdes: diabète sucré, daltonisme (déficience de la vision des couleurs) et intolérance aux lentilles de contact (voir rubrique 4.4).

Des modifications de la minéralisation osseuse et des calcifications extra-osseuses ont été associées au traitement systémique des rétinoïdes. Dans les études cliniques avec l’alitrétinoïne, des modifications dégénératives de la colonne vertébrale et des calcifications ligamentaires ont été fréquemment observées chez des patients souffrant d’eczéma chronique des mains avant traitement (base), avec une progression mineure chez un petit nombre de patients pendant le traitement. Ces observations étaient compatibles avec les changements dégénératifs liés à l’âge. Les évaluations de la densité osseuse (DXA) n’ont pas indiqué d’effet dose-dépendant sur la minéralisation osseuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

L’alitrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. L’alitrétinoïne a été administrée dans des études cliniques oncologiques à des doses de plus de 10 fois la dose thérapeutique donnée pour l’eczéma chronique des mains. Les effets indésirables observés étaient compatibles avec la toxicité des rétinoïdes et comprenaient des maux de tête sévères, de la diarrhée, des bouffées vasomotrices, une hypertriglycéridémie. Ces effets étaient réversibles.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: autres dermatologiques

Code ATC: D11AH04

Mécanisme d’action

L’action pharmacologique des rétinoïdes peut s’expliquer par leurs effets sur la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire, l’apoptose, l’angiogenèse, la kératinisation, la sécrétion de sébum et l’immunomodulation. Contrairement à d’autres rétinoïdes, qui sont des agonistes spécifiques des récepteurs RAR ou RXR, l’alitrétinoïne se lie aux membres des deux familles de récepteurs. Le mécanisme d’action de l’alitrétinoïne dans l’eczéma chronique des mains est inconnu. L’alitrétinoïne a démontré des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires pertinents pour l’inflammation de la peau. L’alitrétinoïne supprime la production de chimiokines qui sont impliquées dans le recrutement des leucocytes aux sites d’inflammation cutanée, réduit l’expansion des lymphocytes T et des cellules présentatrices d’antigènes, et inhibe l’effet sur la différenciation cellulaire. Les ligands CXCR3 et les chimiokines CCL20, exprimés dans les lésions cutanées eczémateuses, sont régulés à la baisse par l’alitrétinoïne dans les kératinocytes stimulés par les cytokines et les cellules endothéliales dermiques. En outre, l’alitrétinoïne supprime l’expansion des sous-ensembles de leucocytes activés par les cytokines et des cellules présentatrices d’antigène.

Il a été observé que chez l’homme, l’alitrétinoïne n’affecte que très peu la sécrétion de sébum.

Efficacité clinique

L’innocuité et l’efficacité de Toctino chez les patients atteints d’eczéma chronique sévère des mains (EMC) qui ne répondent pas au traitement par des corticostéroïdes topiques puissants ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par placebo.

Le critère d’évaluation principal dans ces études était la proportion de patients obtenant des évaluations de Physicians Global Assessment (PGA) des mains claires ou presque claires à la fin du traitement (voir le tableau 1). La durée du traitement était de 12 à 24 semaines.

L’étude BAP00089 (BACH) a été réalisée en Europe et au Canada et comprenait 1032 patients CHE sévères sans réponse ou réponse transitoire (amélioration initiale et aggravation de la maladie malgré un traitement continu) à des corticostéroïdes topiques puissants ou intolérants aux corticostéroïdes topiques puissants. Tous les phénotypes de CHE ont été inclus; Environ 30% des patients avaient un CHE hyperkératosique, mais la majorité des patients présentaient plusieurs phénotypes. Essentiellement, tous les patients présentaient des signes d’inflammation cutanée, comprenant un érythème et / ou des vésicules. Le traitement par alitrétinoïne a conduit à une proportion significativement plus élevée de patients avec des mains claires / presque claires, par rapport au placebo. La réponse dépendait de la dose (voir le tableau 1).

Les paramètres secondaires incluaient la proportion de répondeurs partiels (patients atteints d’au moins une maladie bénigne), le temps de réponse (obtention de mains claires à presque claires), la réduction du score de lésion totale modifiée (mTLSS), l’évaluation globale du patient (PaGA) et la réduction de l’étendue de la maladie (voir le tableau 1).

La deuxième étude, BAP001346 (HANDEL) a été menée aux États-Unis et comprenait 596 CHE sévères sans réponse ou réponse transitoire (amélioration initiale et aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) à de puissants corticostéroïdes topiques ou intolérants aux corticostéroïdes topiques puissants. . Les sujets ont été considérés comme ne répondant pas s’ils avaient eu une EH sévère après au moins 2 semaines de traitement avec un corticostéroïde topique très puissant pendant une période de pré-inclusion de 16 semaines. Tous les phénotypes de CHE ont été inclus.

Les critères secondaires comprenaient le temps médian estimé avant la réponse (temps écoulé depuis le début du traitement randomisé jusqu’à la première évaluation PGA de clair ou presque clair), la réduction du score de lésion totale modifiée (mTLSS), l’évaluation globale du patient (PaGA) de la gravité de la maladie et réduction de l’étendue de la maladie à la fin du traitement (voir le tableau 1).

Tableau 1 Résultats: paramètres primaires et secondaires clés

BAP00089 (BACH)

BAP01346 (HANDEL)

Point de terminaison principal

10 mg

30 mg

Placebo

30 mg

Placebo

Population ITT

N = 418

N = 409

N = 205

N = 298

N = 298

PGA à la fin du traitement n (%)

Réponse totale

115 (27,5%)

195 (47,7%)

34 (16,6%)

118 (39,6%)

44 (14,8%)

Clair

39 (9,3%)

90 (22,0%)

6 (2,9%)

58 (19,5%)

14 (4,7%)

Presque clair

76 (18,2%)

105 (25,7%)

28 (13,7%)

60 (20,1%)

30 (10,1%)

Comparaison à Placebo a

P = 0,004

P <0,001

N / A

P <0,001

N / A

Critères secondaires

PaGA à la fin du traitement n (%)

Clair ou presque clair

101 (24,2%)

163 (39,9%)

31 (15,1%)

117 (39,3%)

41 (13,8%)

Comparaison à Placebo a

P = 0,013

P <0,001

N / A

P <0,001

N / A

Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base mTLSS à la fin du traitement

Moyenne (STD)

-50,79 (36,13)

-60,80 (38,58)

-37,30 (37,65)

-53,99 (40,16)

-29,86 (37,83)

Médian

-56.25

-75.0

-38.68

-67,70

-24.40

Min max

-100 – 66,7

-100 – 175

-100 – 72,7

-100 – 60

-100 – 63,6

Comparaison au placebo b

P <0,001

P <0,001

N / A

P <0,001

N / A

Pourcentage de changement par rapport à l’état initial de l’étendue de la maladie à la fin du traitement

Moyenne (STD)

-40,01 (49,57)

-54,15 (46,89)

-31,93 (45,56)

-46,56 (53,75)

-24,20 (48,21)

Médian

-50.0

-75.0

-33,33

-62.50

-18,20

Min max

-100 – 200

-100 – 140

-100 – 130

-100 – 166,7

-100 – 140

Comparaison au placebo b

P = 0,016

P <0,001

N / A

P <0,001

N / A

Temps médian de réponse pour les répondeurs à la fin du traitement

Médiane (jours)

115.0

85,0

141

65,0

117,0

Comparaison au placebo c

P = 0,01

P <0,001

N / A

P <0,001

N / A

Taux de réponse partielle (maladie claire, presque claire ou légère)

N (%)

207 (49,5%)

254 (62,1%)

74 (36,1%)

N / A

N / A

a: À partir de tests de khi-deux corrigés en continuité par paires versus placebo en fonction de la proportion de répondeurs.

b: à partir du test de Kruskal Wallis non paramétrique par rapport au placebo sur la base du changement moyen par rapport à la valeur initiale.

c: à partir du test de classement par rapport au placebo en fonction du temps médian de réponse.

Durée du traitement

Une analyse dose-réponse longitudinale des études de phase 3 (BAP00089, BAP001346 et BAP00091 – Cohorte A) a montré qu’une fois que les sujets avaient les mains claires ou presque, il n’y avait pas de relation entre la durée du traitement et la probabilité de rechute. Par conséquent, l’arrêt du traitement est recommandé chez les patients ayant obtenu des mains claires ou presque claires au-delà de 24 semaines (voir rubrique 4.2). Dans les études cliniques pivots, 67% des sujets ayant répondu au traitement par alitrétinoïne ne sont pas retournés à une maladie grave 24 semaines après l’arrêt du traitement et ne seraient donc pas candidats à un retraitement dans ce délai.

Retraitement

Une étude de retraitement (BAP00091 – Cohorte A) a étudié l’efficacité et l’innocuité d’un deuxième traitement chez des patients ayant déjà répondu au traitement dans l’étude BAP00089, mais ayant rechuté. Les patients ont été randomisés à la même dose qu’ils ont reçu dans leur traitement initial (10 ou 30 mg) ou à un placebo dans un rapport de 2: 1. (N = 70 alitrétinoïne, N = 47 placebo). Les résultats suggèrent que les patients qui ont déjà répondu au traitement par alitrétinoïne peuvent bénéficier d’un retraitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’alitrétinoïne est un composé de faible solubilité et faible perméabilité avec une biodisponibilité faible et variable. L’alitrétinoïne n’est pas systématiquement absorbée par le tractus gastro-intestinal à jeun. L’exposition systémique est considérablement (> 2 fois) améliorée lorsqu’elle est prise avec un repas riche en graisses.

Les données in vitro d’un système gastro-intestinal suggèrent que la quantité d’alitrétinoïne disponible pour l’absorption diffère avec l’apport en graisses (avec un repas riche en graisses d’environ 25%, la quantité disponible pour l’absorption est inférieure à 40% ou 60% ). Par conséquent, l’alitrétinoïne doit être administrée avec un repas principal une fois par jour, de préférence au même moment de la journée pour maximiser l’exposition.

Après administration d’alitrétinoïne 30 mg une fois par jour avec un repas contenant environ 40% de matières grasses, la T max médiane est de 4 heures, la C max moyenne est de 177 ng / mL et l’ASC moyenne (0-) est de 405 ng * h / ml.

Les concentrations plasmatiques maximales (C max ) et l’exposition (ASC) de l’alitrétinoïne augmentent avec l’augmentation des doses uniques sur une plage de 5 à 150 mg. Les valeurs de l’ASC de l’alitrétinoïne augmentent proportionnellement à la dose pour des doses de 10 mg à 30 mg une fois par jour. La C max de l’alitrétinoïne peut augmenter moins que proportionnellement avec l’augmentation de la dose.

Distribution

L’alitrétinoïne est liée à 99,1% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution de l’alitrétinoïne est estimé supérieur au volume extracellulaire (> 14 L), mais inférieur à l’eau corporelle totale.

Métabolisme

L’alitrétinoïne est métabolisée par les isoenzymes CYP2C9, CYP2C8 et CYP3A4 pour former la 4-oxo-alitrétinoïne. Les deux composés subissent une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et en leurs métabolites 4-oxo. Après administration orale d’alitrétinoïne, la 4-oxo-alitrétinoïne est le principal métabolite circulant actif observé avec une AUC qui représente plus de 70% de l’ASC du médicament parent. Les isomères de l’alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxo-alitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) sont mineurs et représentent 12% de l’exposition de la molécule mère. La 4-oxo-alitrétinoïne est encore glucuronidée et éliminée dans l’urine.

Il n’y a pas de changements constants en fonction du temps (ni induction ni accumulation) dans la pharmacocinétique de l’alitrétinoïne ou de ses métabolites mesurés

Élimination

L’alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d’alitrétinoïne reviennent à des niveaux endogènes dans les 2 à 3 jours suivant l’arrêt du traitement.

L’excrétion d’une dose radio-marquée d’alitrétinoïne était complète, environ 94% de la dose retrouvée en 14 jours. Le matériel radiomarqué a été éliminé principalement dans l’urine sous forme de métabolites (63%, avec <1% de médicament mère inchangé) avec une fraction plus petite (environ 30% avec 1% de médicament mère inchangé) dans les fèces. Le composé d’excrétion le plus abondant est le glucuronide de 4-oxo-alitrétinoïne représentant 6,5% de la dose dans l’urine.

La demi-vie d’élimination était en moyenne de 9 heures pour l’alitrétinoïne et de 10 heures pour la 4-oxo-alitrétinoïne.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

La pharmacocinétique de l’alitrétinoïne et de ses métabolites mesurés dans des populations particulières (obésité, sexe, âge et insuffisance rénale) a été évaluée dans une étude portant sur 32 sujets atteints de chémoréité modérée à sévère recevant de l’alitrétinoïne pendant 12 à 24 semaines. Ces analyses ont montré:

Obésité

L’augmentation du poids corporel ou de l’indice de masse corporelle (IMC) n’entraîne pas de changements cliniquement significatifs dans l’exposition à l’alitrétinoïne ou à la 4-oxo-alitrétinoïne.

Le genre

Il n’y a pas de différences liées au sexe cliniquement significatives dans l’ASC et la Cmax de l’alitrétinoïne ou de la 4-oxo-alitrétinoïne.

Personnes âgées

Alors que les données pharmacocinétiques chez les sujets âgés sont limitées (n = 6 sur 60 ans et n = 3 sur 65 ans), il ne semble pas y avoir de relation entre l’augmentation de l’âge et l’ASC ou la Cmax normalisée en fonction de la dose de l’alitrétinoïne. ou 4 oxo-alitrétinoïne.

Un modèle dose-réponse longitudinal issu d’études cliniques d’efficacité montre que les sujets âgés (n = 126) ont une réponse plus précoce et plus prononcée au traitement et sont moins susceptibles de rechuter, mais sont plus susceptibles de présenter des taux élevés de triglycérides après 12 à 16 semaines de traitement.

Insuffisance rénale

Bien que les données pharmacocinétiques chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ne soient pas disponibles, la pharmacocinétique de l’alitrétinoïne n’est pas affectée par une insuffisance rénale légère, avec une ASC moyenne de 342 (extrêmes: 237-450) et 312 (195-576) ng * h / ml chez ceux ayant une clairance de la créatinine estimée à 60-90 mL / min (n = 8) ou ≥ 90 mL / min (n = 23), respectivement normalisée à une dose de 30 mg d’alitrétinoïne. La C max et l’ASC (0-tau) de la 4-oxo-alitrétinoïne peuvent être légèrement plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, bien que l’effet soit faible (<20%).

Aucune donnée n’est disponible chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml / min) ou une insuffisance rénale terminale.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique menée chez 8 sujets atteints de cirrhose du foie et de classe A de Child-Pugh (légère, n = 6) ou B (modérée, n = 2) et chez 8 sujets sains de même âge, de même taille et de même poids montre qu’il existe aucune différence cliniquement significative entre les patients atteints d’insuffisance hépatique et les sujets sains dans la C max (moyenne ± écart type [SD]: 101 ± 40 ng / mL vs 144 ± 40 ng / mL, respectivement) ou AUC (moyenne ± écart-type: 248 ± 116 ng / mL vs 314 ± 86 ng / mL, respectivement) d’alitrétinoïne. C max (moyenne ± ET: 30 ± 20 ng / mL contre 56 ± 25 ng / mL, respectivement) et ASC (moyenne ± ET: 162 ± 82 ng / mL vs 219 ± 49 ng / mL, respectivement) de 4-oxo -alitretinoin sont plus faibles chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Il n’y a pas de données disponibles chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère et des données limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

La cinétique de l’alitrétinoïne n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë

Comme avec d’autres rétinoïdes, la toxicité aiguë de l’alitrétinoïne était faible chez les souris et les rats. La DL 50 après administration intrapéritonéale était> 4000 mg / kg après 24 heures et 1400 mg / kg après 10 jours. La DL 50 approximative après administration orale chez le rat était de 3000 mg / kg.

Toxicité chronique

L’alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme jusqu’à 9 mois chez les chiens et 6 mois chez les rats. Les signes de toxicité étaient liés à la dose et se produisaient à des expositions semblables à l’exposition thérapeutique chez l’humain fondée sur l’ASC. Les effets étaient caractéristiques des rétinoïdes (en accord avec l’hypervitaminose A) et étaient généralement spontanément réversibles.

Tératogénicité

Comme d’autres rétinoïdes, l’alitrétinoïne s’est révélée tératogène in vitro et in vivo .

En raison du potentiel tératogène de l’alitrétinoïne, les femmes en âge de procréer doivent adhérer à des mesures strictes de prévention de la grossesse pendant et 1 mois après l’administration d’alitrétinoïne (voir rubrique 4.3, rubrique 4.4 et rubrique 4.6).

La fertilité

L’alitrétinoïne a été testée dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat. Aucun effet sur les paramètres reproducteurs mâles ou femelles n’a été observé à la dose la plus élevée testée qui a atteint des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez l’homme.

Comme avec d’autres rétinoïdes, des effets réversibles sur les organes reproducteurs mâles ont été observés chez les animaux de laboratoire sous forme de spermatogenèse perturbée et de lésions dégénératives associées des testicules. La marge de sécurité chez les chiens en ce qui concerne le niveau de toxicité sans effet sur les organes reproducteurs mâles était de 1 à 6 pour une dose humaine de 30 mg.

Mutagénicité

Dans des tests in vitro ou in vivo , il a été démontré que l’alitrétinoïne n’est pas mutagène.

Cancérogénicité

L’alitrétinoïne a été testée dans des études de cancérogénicité de 2 ans chez le rat et la souris. Une toxicité spécifique à la dose liée aux rétinoïdes a été observée à des doses plus élevées, mais aucun potentiel cancérogène n’a été noté.

Phototoxicité

L’alitrétinoïne s’est révélée phototoxique in vitro et in vivo.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule:

Huile de soja raffinée

Huile de soja partiellement hydrogénée

Triglycérides, chaîne moyenne

Cire d’abeille, jaune

All-rac-α-tocophérol

Coquille de capsule:

Gélatine

Glycérol

Sorbitol, liquide (non cristallisable)

Eau purifiée

Oxyde de fer, rouge (E172)

10mg – oxyde de fer, noir (E172)

30mg – Oxyde de fer, jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Stocker dans l’emballage d’origine. Conserver la plaquette thermoformée dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PVC / PE / PVDC / Aluminium ou COC (copolymère cyclooléfinique) / Blisters en aluminium. Lot de 30 capsules, doux.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Trading en tant que Stiefel

Stockley Park West

Uxbridge

Middlesex

UB11 1BT

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

10 mg, 30 capsules PL 19494/0252

30 mg, 30 capsules PL 19494/0253

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 31 mai 2013

Date du dernier renouvellement: 30 juillet 2013

10. Date de révision du texte

15 août 2017