Tirofiban 50 microgrammes / ml solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Tirofiban * 50 microgrammes / mL Solution pour perfusion

* dans le document suivant, les termes abrégés détaillés ci-dessous sont utilisés.

* Tirofiban signifie solution de perfusion de tirofiban

* La solution de tirofiban sera utilisée en référence à la solution pour perfusion de Tirofiban, soit le sac de perfusion de 250 ml.

2. Composition qualitative et quantitative

Tirofiban Solution:

1 ml de solution pour perfusion contient 56 microgrammes de chlorhydrate de tirofiban monohydraté équivalent à 50 microgrammes de tirofiban.

Ce médicament contient 31 mmol (ou 715 mg) de sodium par poche (250 ml). A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Pour les excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tirofiban Solution: Solution pour perfusion (sac de 250 ml)

Une solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Tirofiban est indiqué pour la prévention de l’infarctus du myocarde précoce chez les patients adultes présentant des syndromes coronariens aigus sans élévation du ST (NSTE-ACS) avec le dernier épisode de douleur thoracique survenant dans les 12 heures et avec des modifications ECG et / ou des enzymes cardiaques élevées.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par Tirofiban sont ceux présentant un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 premiers jours après l’apparition des symptômes d’angine aiguë, par exemple ceux susceptibles de subir une intervention coronarienne percutanée précoce. Le tirofiban est également indiqué pour la réduction des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde (STEMI) destiné à une ICP primaire (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Le tirofiban est destiné à être utilisé avec l’acide acétylsalicylique (AAS) et l’héparine non fractionnée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Ce produit est destiné à l’usage hospitalier uniquement, par des médecins spécialistes expérimentés dans la prise en charge des syndromes coronariens aigus.

Le tirofiban doit être administré avec de l’héparine non fractionnée et un traitement antiplaquettaire oral, y compris l’AAS.

Posologie

Chez les patients qui sont pris en charge par une stratégie invasive précoce pour le NSTE-ACS mais qui ne doivent pas subir d’angiographie pendant au moins 4 heures et 48 heures après le diagnostic, le perfofonan est administré par voie intraveineuse à un débit initial de 0,4 microgramme / kg / min. 30 minutes. À la fin de la perfusion initiale, Tirofiban doit être poursuivi à un débit de perfusion d’entretien de 0,1 microgramme / kg / min. Le tirofiban doit être administré avec de l’héparine non fractionnée (habituellement un bolus intraveineux de 50-60 unités [U] / kg en même temps que le début du traitement par Tirofiban, puis environ 1000 U par heure, titré en fonction du temps de thromboplastine activée [APTT], qui devrait être environ le double de la valeur normale) et un traitement antiplaquettaire par voie orale, y compris, mais sans s’y limiter, l’AAS (voir rubrique 5.1), sauf contre-indication.

Chez les patients NSTE-ACS qui prévoient de subir une ICP, dans les 4 heures suivant le diagnostic ou chez les patients ayant un infarctus aigu du myocarde avec une ICP primaire, il faut administrer Tirofiban en administrant un bolus initial de 25 microgrammes / kg sur une période de 3 minutes. par perfusion continue à raison de 0,15 microgramme / kg / min pendant 12-24 heures et jusqu’à 48 heures. Le tirofiban doit être administré avec de l’héparine non fractionnée (dosage ci-dessus) et un traitement antiplaquettaire oral, y compris, mais sans s’y limiter, l’AAS (voir rubrique 5.1), sauf contre-indication.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale sévère

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la dose de Tirofiban doit être réduite de 50% (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Tirofiban chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Le tableau 1 est fourni à titre de guide pour l’ajustement de la posologie en fonction du poids.

Tableau 1: Tableau de dosage

0,4 microgramme / kg / min

Chargement du régime posologique

La plupart des patients

0,4 microgramme / kg / min

Chargement du régime posologique

Insuffisance rénale sévère

25 microgrammes / kg

Dose Bolus Régime

La plupart des patients

25 microgrammes / kg

Dose Bolus Régime

Insuffisance rénale sévère

Poids du patient

(kg)

30 min Chargement du débit de perfusion

(ml / hr)

Taux d’infusion d’entretien

(ml / hr)

30 min Chargement du débit de perfusion

(ml / hr)

Taux d’infusion d’entretien

(ml / hr)

Bol

(ml)

Taux d’infusion d’entretien

(ml / hr)

Bol

(ml)

Taux d’infusion d’entretien

(ml / hr)

30-37

16

4

8

2

17

6

8

3

38-45

20

5

dix

3

21

7

dix

4

46-54

24

6

12

3

25

9

13

5

55-62

28

7

14

4

29

11

15

5

63-70

32

8

16

4

33

12

17

6

71-79

36

9

18

5

38

14

19

7

80-87

40

dix

20

5

42

15

21

8

88-95

44

11

22

6

46

16

23

8

96-104

48

12

24

6

50

18

25

9

105-112

52

13

26

7

54

20

27

dix

113-120

56

14

28

7

58

21

29

dix

121-128

60

15

30

8

62

22

31

11

129-137

64

16

32

8

67

24

33

12

138-145

68

17

34

9

71

25

35

13

146-153

72

18

36

9

75

27

37

13

Début et durée de la thérapie avec Tirofiban

Chez les patients qui sont pris en charge par une stratégie invasive précoce pour le NSTE-ACS mais qui ne doivent pas subir d’angiographie pendant au moins 4 heures et 48 heures après le diagnostic, le traitement par Tirofiban à 0,4 microgramme / kg / min doit être instauré. La durée recommandée de la perfusion d’entretien doit être d’au moins 48 heures. L’infusion de tirofiban et d’héparine non fractionnée peut être poursuivie pendant l’angiographie coronarienne et doit être maintenue pendant au moins 12 heures et pas plus de 24 heures après l’angioplastie / l’athérectomie. Une fois qu’un patient est cliniquement stable et qu’aucune procédure d’intervention coronarienne n’est planifiée par le médecin traitant, la perfusion doit être interrompue. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 108 heures.

Si le patient diagnostiqué avec NSTE-ACS et géré avec une stratégie invasive subit une angiographie dans les 4 heures après le diagnostic, Tirofiban 25 microgrammes / kg dose bolus doit être initié au début de PCI avec la perfusion continue pendant 12-24 heures et plus à 48 heures

Chez les patients atteints d’un infarctus aigu du myocarde destiné à une ICP primaire, le schéma posologique de 25 microgrammes / kg doit être instauré le plus tôt possible après le diagnostic.

Traitement concomitant (héparine non fractionnée, traitement antiplaquettaire oral, y compris l’AAS)

Le traitement avec l’héparine non fractionnée est initié avec un bolus intraveineux de 50-60 U / kg et ensuite poursuivi avec une perfusion d’entretien de 1000 U par heure. Le dosage de l’héparine est titré pour maintenir un TCA d’environ deux fois la valeur normale.

Sauf contre-indication, tous les patients doivent recevoir des antiagrégants plaquettaires oraux, y compris, mais sans s’y limiter, de l’AAS, avant le début du traitement par Tirofiban (voir rubrique 5.1). Ce médicament doit être poursuivi au moins pendant toute la durée de la perfusion de Tirofiban.

La plupart des études portant sur l’administration de Tirofiban en association à l’ICP ont utilisé l’AAS en association avec le clopidogrel en traitement antiplaquettaire oral. L’efficacité de l’association de Tirofiban avec le prasugrel ou le ticagrelor n’a pas été établie dans les essais contrôlés randomisés.

Si une angioplastie (ICP) est nécessaire, l’héparine doit être arrêtée après ICP et les gaines retirées une fois la coagulation revenue à la normale, par exemple lorsque le temps de coagulation activé (TCA) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2-6 heures après l’arrêt) d’héparine).

Méthode d’administration

Tirofiban SOLUTION

Mode d’emploi

Ne pas retirer la solution directement du sac de perfusion avec une seringue.

Pour ouvrir: Déchirer ou couper le suremballage en aluminium et retirer le sac de perfusion. Une certaine opacité du plastique due à l’absorption d’humidité pendant le processus de stérilisation peut être observée. Ceci est normal et n’affecte pas la qualité ou la sécurité de la solution. L’opacité diminuera graduellement. Vérifiez les fuites des minutes en serrant fermement le sac intérieur. Si des fuites sont détectées, jetez la solution car la stérilité peut être altérée.

Ne pas utiliser à moins que la solution ne soit claire et que le sceau soit intact.

N’ajoutez pas de médicament supplémentaire ou ne retirez pas la solution directement du sac avec une seringue.

ATTENTION: N’utilisez pas de récipients en plastique dans les connexions en série. Une telle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due à l’aspiration d’air résiduel du récipient primaire avant l’achèvement de l’administration du fluide du récipient secondaire.

Préparation à l’administration

1. Suspendez le récipient du support d’oeillet.

2. Retirez le protecteur en plastique de l’orifice de sortie au fond du récipient.

3. Joignez le kit d’administration. Reportez-vous aux instructions complètes d’accompagnement.

Utiliser selon le tableau de dosage ci-dessus. Lorsque la solution et le contenant le permettent, les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés pour déceler des particules visibles ou une décoloration avant utilisation.

Le tirofiban ne doit être administré que par voie intraveineuse et peut être administré avec de l’héparine non fractionnée par le même tube de perfusion.

Il est recommandé d’administrer Tirofiban avec un dispositif de perfusion calibré utilisant un équipement stérile.

Des précautions doivent être prises pour s’assurer qu’il n’y a pas de prolongation de la perfusion de la dose initiale et qu’une erreur de calcul des vitesses de perfusion pour la dose d’entretien sur la base du poids du patient est évitée.

4.3 Contre-indications

Le tirofiban est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients de la préparation énumérés à la rubrique 6.1 ou qui ont développé une thrombocytopénie lors de l’utilisation antérieure d’un antagoniste des récepteurs GP IIb / IIIa.

Puisque l’inhibition de l’agrégation plaquettaire augmente le risque hémorragique, Tirofiban est contre-indiqué chez les patients présentant:

• Antécédent d’accident vasculaire cérébral dans les 30 jours ou tout antécédent d’accident vasculaire cérébral hémorragique.

• Antécédents connus de maladie intracrânienne (par ex. Néoplasme, malformation artério-veineuse, anévrysme).

• saignement cliniquement pertinent (par exemple, saignement gastro-intestinal) actif ou récent (au cours des 30 derniers jours de traitement).

• Hypertension maligne.

• Traumatologie pertinente ou intervention chirurgicale majeure au cours des six dernières semaines.

• Thrombocytopénie (numération plaquettaire <100 000 / mm3), troubles de la fonction plaquettaire.

• Troubles de la coagulation (p. Ex. Temps de prothrombine> 1,3 fois la normale ou INR [rapport normalisé international]> 1,5).

• Insuffisance hépatique sévère.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’administration de Tirofiban seul sans héparine non fractionnée n’est pas recommandée.

L’administration concomitante de Tirofiban et d’énoxaparine est limitée (voir rubrique 5.1 et rubrique 5.2). L’administration concomitante de Tirofiban et d’énoxaparine est associée à une fréquence plus élevée d’hémorragies cutanées et buccales, mais pas aux saignements TIMI **, par rapport à l’administration concomitante de Tirofiban et d’héparine non fractionnée. Un risque accru d’événements hémorragiques graves associés à l’administration concomitante de Tirofiban et d’énoxaparine ne peut être exclu, en particulier chez les patients ayant reçu de l’héparine non fractionnée additionnelle en association avec une angiographie et / ou une ICP. L’efficacité de Tirofiban en association avec l’énoxaparine n’a pas été établie. L’innocuité et l’efficacité de Tirofiban avec d’autres héparines de bas poids moléculaire n’ont pas été étudiées.

L’expérience avec l’utilisation du chlorhydrate de tirofiban est insuffisante dans les maladies et affections suivantes, mais on soupçonne un risque accru de saignement. Par conséquent, le chlorhydrate de tirofiban n’est pas recommandé dans:

• Réanimation cardio-pulmonaire traumatique ou prolongée, biopsie d’organe ou lithotritie au cours des deux dernières semaines

• Traumatisme sévère ou chirurgie majeure> 6 semaines mais <3 mois auparavant

• ulcère peptique actif au cours des trois derniers mois

• Hypertension non contrôlée (> 180/110 mm Hg)

• Péricardite aiguë

• Actif ou un historique connu de vascularite

• Dissection aortique soupçonnée

• Rétinopathie hémorragique

• Sang occulte dans les selles ou hématurie

• Traitement thrombolytique (voir rubrique 4.5).

• Utilisation concomitante de médicaments augmentant le risque de saignement à un degré approprié (voir rubrique 4.5).

Il n’y a pas d’expérience thérapeutique avec le chlorhydrate de tirofiban chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué. Par conséquent, l’utilisation du chlorhydrate de tirofiban n’est pas recommandée en association avec un traitement thrombolytique.

La perfusion de tirofiban doit être arrêtée immédiatement si des circonstances nécessitant un traitement thrombolytique (y compris une occlusion aiguë pendant une ICP) surviennent ou si le patient doit subir un pontage aortocoronarien d’urgence ou nécessite une pompe à ballonnet intra-aortique.

Population pédiatrique:

Il n’y a pas d’expérience thérapeutique avec Tirofiban chez les enfants, par conséquent, l’utilisation de Tirofiban n’est pas recommandée chez ces patients.

Autres notes et mesures de précaution

Les données concernant la ré-administration de Tirofiban sont insuffisantes.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour le saignement pendant le traitement avec Tirofiban. Si le traitement de l’hémorragie est nécessaire, l’arrêt du traitement par Tirofiban doit être envisagé (voir rubrique 4.9). En cas de saignement majeur ou incontrôlable, le chlorhydrate de tirofiban doit être arrêté immédiatement.

Tirofiban doit être utilisé avec une prudence particulière dans les conditions et groupes de patients suivants:

• Saignement récent cliniquement pertinent (moins d’un an)

• Ponction d’un vaisseau non compressible dans les 24 heures précédant l’administration de Tirofiban

• Procédure épidurale récente (y compris la ponction lombaire et l’anesthésie rachidienne)

• Insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère

• Choc cardiogénique

• Insuffisance hépatique légère à modérée

• Nombre de plaquettes <150 000 / mm 3 , antécédents connus de coagulopathie ou de trouble des fonctions plaquettaires ou de thrombocytopénie

• Concentration en hémoglobine inférieure à 11 g / dl ou hématocrite <34%.

Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration simultanée de ticlopidine, de clopidogrel, d’adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone et de prostacycline.

Efficacité en ce qui concerne la dose

L’administration d’un schéma bolus de 10 microgrammes / kg de tirofiban n’a pas montré de non-infériorité dans les paramètres cliniquement pertinents à 30 jours par rapport à l’abciximab (voir rubrique 5.1).

Patients âgés, patientes et patients de faible poids

Les patients âgés et / ou les femmes avaient une incidence plus élevée de complications hémorragiques que les patients plus jeunes ou les hommes, respectivement. Les patients ayant un faible poids corporel avaient une incidence plus élevée de saignement que les patients ayant un poids corporel plus élevé. Pour ces raisons, Tirofiban doit être utilisé avec prudence chez ces patients et l’effet de l’héparine doit être surveillé attentivement.

Altération de la fonction rénale

Des études cliniques ont démontré que le risque de saignement augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine et donc la réduction de la clairance plasmatique du tirofiban. Les patients présentant une diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine <60 ml / min) doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite en cas de saignement pendant le traitement par Tirofiban et l’effet de l’héparine doit être étroitement surveillé. En cas d’insuffisance rénale sévère, le dosage de Tirofiban doit être réduit (voir rubrique 4.2).

Ligne d’artère fémorale

Pendant le traitement par Tirofiban, il y a une augmentation significative des taux de saignement, en particulier dans la zone de l’artère fémorale, où la gaine du cathéter est introduite. Des précautions doivent être prises pour s’assurer que seule la paroi antérieure de l’artère fémorale est perforée. Les gaines artérielles peuvent être retirées lorsque la coagulation est revenue à la normale, par exemple lorsque le temps de coagulation activé (ACT) est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l’arrêt de l’héparine).

Après le retrait de la gaine d’introduction, une hémostase soigneuse doit être assurée sous étroite surveillance.

Soins infirmiers généraux

Le nombre de ponctions vasculaires et d’injections intramusculaires doit être minimisé pendant le traitement par Tirofiban. L’accès IV ne doit être obtenu que sur les sites compressibles du corps. Tous les sites de ponction vasculaire doivent être documentés et suivis de près. L’utilisation de cathéters urinaires, d’intubation nasotrachéale et de sondes nasogastriques doit être envisagée de manière critique.

Surveillance des valeurs de laboratoire

La numération plaquettaire, l’hémoglobine et l’hématocrite doivent être déterminés avant le traitement par Tirofiban ainsi que dans les 2 à 6 heures après le début du traitement par Tirofiban et au moins une fois par jour pendant le traitement (ou plus souvent s’il y a une diminution marquée). . Chez les patients ayant déjà reçu des antagonistes des récepteurs GPIIb / IIIa (une réactivité croisée peut survenir), la numération plaquettaire doit être surveillée immédiatement, par exemple dans la première heure d’administration après réexposition (voir rubrique 4.8). Si la numération plaquettaire tombe en dessous de 90 000 / mm3, d’autres numérations plaquettaires doivent être effectuées afin d’exclure une pseudothrombocytopénie. Si la thrombocytopénie est confirmée, le tirofiban et l’héparine doivent être arrêtés. Les patients doivent être surveillés pour le saignement et traités si nécessaire (voir la section 4.9).

En outre, le temps de thromboplastine activée (TCA) doit être déterminé avant le traitement et les effets anticoagulants de l’héparine doivent être surveillés attentivement par des déterminations répétées du TCA et la dose doit être ajustée en conséquence (voir rubrique 4.2). Des saignements potentiellement mortels peuvent survenir, en particulier lorsque l’héparine est administrée avec d’autres produits affectant l’hémostase, tels que les antagonistes des récepteurs GP IIb / IIIa.

Tirofiban Solution:

Ce médicament contient 31 mmol (ou 715 mg) de sodium par poche (250 ml). A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

** Les saignements majeurs TIMI sont définis comme une chute d’hémoglobine> 50g / l avec ou sans site identifié, hémorragie intracrânienne ou tamponnade cardiaque. Les saignements mineurs TIMI sont définis comme une chute d’hémoglobine> 30 g / l mais ☐☐50 g / l avec saignement d’un site connu ou une hématurie macroscopique spontanée, une hématémèse ou une hémoptysie. La «perte sans site» de TIMI est définie comme une chute d’hémoglobine> 40 g / l mais <50 g / l sans site de saignement identifié.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation de plusieurs inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire augmente le risque de saignement, de même que leur association avec l’héparine, la warfarine et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques de l’hémostase doivent être régulièrement surveillés.

L’administration concomitante de Tirofiban et d’AAS augmente l’inhibition de l’agrégation plaquettaire dans une plus grande mesure que l’AAS seul, tel que mesuré par le test d’agrégation plaquettaire induit par APD ex vivo. L’administration concomitante de Tirofiban et d’héparine non fractionnée augmente davantage l’allongement du temps de saignement par rapport à l’héparine non fractionnée seule.

Avec l’utilisation concomitante de Tirofiban, d’héparine non fractionnée, d’AAS et de clopidogrel, l’incidence de saignement était comparable à celle de l’utilisation conjointe d’héparine non fractionnée, d’AAS et de clopidogrel (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tirofiban prolongé le temps de saignement; Cependant, l’administration combinée de Tirofiban et de la ticlopidine n’a pas modifié le temps de saignement.

L’utilisation concomitante de warfarine et de Tirofiban en association avec l’héparine était associée à un risque accru de saignement.

Le tirofiban n’est pas recommandé en traitement thrombolytique – simultanément ou moins de 48 heures avant l’administration de chlorhydrate de tirofiban ou en association avec des médicaments augmentant le risque hémorragique (p. Ex. Anticoagulants oraux, autres inhibiteurs GP IIb / IIIa parentéraux, solutions de dextran) . L’expérience avec l’utilisation du chlorhydrate de tirofiban dans ces conditions est insuffisante; Cependant, un risque accru de saignement est suspecté.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données provenant de l’utilisation du chlorhydrate de tirofiban chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Tirofiban n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le chlorhydrate de tirofiban est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion du chlorhydrate de tirofiban dans le lait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né ne peut être exclu. Une décision doit être prise sur l’interruption de l’allaitement ou sur l’arrêt du traitement par Tirofiban, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

La fertilité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées dans les études avec des rats mâles et femelles traités avec différentes doses de chlorhydrate de tirofiban (voir rubrique 5.3). Cependant, les études sur les animaux sont insuffisantes pour tirer des conclusions en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction chez les humains.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n’est disponible sur le fait que Tirofiban altère la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitement par le chlorhydrate de tirofiban en association avec l’héparine, l’aspirine et d’autres agents antiplaquettaires oraux était un saignement, qui impliquait habituellement de légers saignements cutanéo-muqueux ou une légère saignée au site de cathétérisme.

Des hémorragies gastro-intestinales, rétro-péritonéales, intracrâniennes, hémorroïdales et post-opératoires, des hématomes épiduraux dans la région spinale, des hémopéricardes et des hémorragies pulmonaires (alvéolaires) ont également été rapportés. Les taux de saignements majeurs et intracrâniens TIMI dans les études pivotales sur le chlorhydrate de tirofiban étaient respectivement <2,2% et <0,1%. L’effet indésirable le plus grave était un saignement mortel.

Dans les études pivots, l’administration de chlorhydrate de tirofiban a été associée à une thrombocytopénie (numération plaquettaire <90 000 / mm3) survenant chez 1,5% des patients traités par Tirofiban et l’héparine. L’incidence de la thrombocytopénie sévère (numération plaquettaire <50 000 / mm3) était de 0,3%. Les effets indésirables non hémorragiques les plus fréquents associés au chlorhydrate de tirofiban administré en même temps que l’héparine ont été des nausées (1,7%), de la fièvre (1,5%) et des céphalées (1,1%).

b. Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau 2 dresse la liste des effets indésirables d’après six expériences cliniques contrôlées en double aveugle (dont 1 953 patients recevant Tirofiban plus héparine) ainsi que des effets indésirables rapportés après la commercialisation. Dans les classes du système des organes, les effets indésirables sont listés sous les rubriques de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (> 1/10); commun (> 1/100 à <1/10); peu commun (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Parce que les événements post-marketing sont dérivés de rapports spontanés d’une population de taille incertaine, il n’est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables est catégorisée comme non connue.

Tableau 2: Effets indésirables dans les études cliniques et après la commercialisation

System Organ Class

Très commun

Commun

Rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Diminution aiguë et / ou sévère (<20 000 / mm3) du nombre de plaquettes

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques sévères, y compris les réactions anaphylactiques

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Saignement intracrânien, hématome épidural rachidien

Troubles cardiaques

Hémopéricarde

Troubles vasculaires

Hématome

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hémoptysie, épistaxis

Hémorragie pulmonaire (alvéolaire)

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Hémorragie buccale, hémorragie gingivale

Hémorragie digestive, hématémèse

Saignement rétropéritonéale

Peau et troubles sous-cutanés

Ecchymose

Troubles rénaux et urinaires

Hématurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Hémorragie post-opératoire *

Hémorragie au site de ponction du vaisseau

Enquêtes

Sang occulte dans les selles ou l’urine

Diminution de l’hématocrite et de l’hémoglobine, numération plaquettaire <90 000 / mm 3

Nombre de plaquettes <50 000 / mm 3

* Principalement lié aux sites de cathétérisation.

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Saignement:

Les deux, avec le régime de perfusion de Tirofiban 0,4 microgramme / kg / min et le schéma de bolus de dose de 25 microgrammes / kg, les taux de traitement des complications hémorragiques majeures sont faibles et pas significativement augmentés.

Dans l’étude PRISM-PLUS, utilisant le schéma de perfusion de Tirofiban 0,4 microgramme / kg / min, l’incidence de saignements majeurs TIMI était de 1,4% pour le tirofiban en association avec l’héparine et de 0,8% pour l’héparine seule. L’incidence du saignement mineur TIMI était de 10,5% pour le tirofiban en association avec l’héparine et de 8,0% pour l’héparine seule. Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion était de 4,0% pour le tirofiban en association avec l’héparine et de 2,8% pour l’héparine seule.

Avec le schéma de bolus de dose de tirofiban 25 microgrammes / kg, les données de l’étude ADVANCE suggèrent que le nombre d’événements hémorragiques est faible et ne semble pas être significativement augmenté par rapport au placebo. Il n’y avait pas de saignements majeurs TIMI et aucune transfusion dans les deux groupes. Le saignement mineur TIMI avec le schéma de bolus de dose de tirofiban 25 microgrammes / kg était de 4% comparé à 1% dans le bras de placebo p = 0.19).

Dans l’étude On-TIME 2, il n’y avait pas de différences significatives dans l’incidence des saignements majeurs TIMI (3,4% vs 2,9% p = 0,58) et des saignements mineurs TIMI (5,9% vs 4,4%, p = 0,206) entre le tirofiban 25 microgrammes / kg de dose de bolus et le bras de contrôle.

Les taux de majeures (2,4% vs 1,6%, p = 0,44) ou de saignements mineurs (4,8% vs 6,2%; p = 0,4) n’étaient pas non plus significativement différents entre la dose de 25 microgrammes / kg de tirofiban et la dose standard de abciximab, qui ont été comparés dans l’étude MULTISTRATEGY.

Sur la base d’une évaluation des complications hémorragiques réalisée dans le contexte d’une méta-analyse (n = 4076 patients SCA), le schéma de bolus de tirofiban 25 microgrammes / kg n’augmente pas significativement les taux de saignement majeur, ou thrombocytopénie, par rapport au placebo . Lorsque l’on considère les essais du schéma de bolus de tirofiban 25 microgrammes / kg comparé à l’abciximab, les résultats de chaque étude ne montrent pas de différence significative dans les saignements majeurs entre les deux traitements.

Thrombocytopénie

Au cours du traitement par Tirofiban, les diminutions aiguës de la numération plaquettaire ou de la thrombocytopénie sont survenues plus fréquemment que dans le groupe placebo. Ces diminutions étaient réversibles à l’arrêt du traitement par Tirofiban. Des réductions plaquettaires aiguës et sévères (numération plaquettaire <20 000 / mm3) ont été observées chez des patients sans antécédent de thrombocytopénie lors de la réadministration d’antagonistes des récepteurs GPIIb / IIIa et peuvent être associées à des frissons, une fièvre légère ou des complications hémorragiques.

L’analyse des études comparant le schéma de bolus de 25 microgrammes / kg à l’abciximab a montré un taux de thrombocytopénie significativement plus bas pour le tirofiban (0,45% contre 1,7%, OR = 0,31, p = 0,004).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques sévères (p. Ex. Bronchospasme, urticaire), y compris des réactions anaphylactiques, sont survenues au cours du traitement initial (le premier jour également) et lors de la réadministration du tirofiban. Certains cas ont été associés à une thrombocytopénie sévère (numération plaquettaire <10 000 / mm3).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune (site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard).

4.9 Surdosage

Un surdosage par inadvertance de chlorhydrate de tirofiban est survenu dans les études cliniques, jusqu’à concurrence de 50 microgrammes / kg en bolus de trois minutes ou de 1,2 microgramme / kg / min en perfusion initiale. Un surdosage pouvant atteindre jusqu’à 1,47 microgramme / kg / min en tant que débit de perfusion d’entretien s’est également produit.

a) Les symptômes de surdosage

Le symptôme de surdosage le plus fréquemment rapporté était un saignement, habituellement saignement de muqueuse et saignement localisé au niveau du site de ponction artérielle pour cathétérisme cardiaque mais aussi des cas uniques d’hémorragies intracrâniennes et de saignements rétropéritonéaux (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.1).

b) Mesures

Un surdosage avec du chlorhydrate de tirofiban doit être traité en fonction de l’état du patient et de l’évaluation du médecin traitant. Si le traitement de l’hémorragie est nécessaire, la perfusion de Tirofiban doit être interrompue. Des transfusions de sang et / ou de thrombocytes devraient également être envisagées. Le tirofiban peut être éliminé par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Sang et organes hématopoïétiques – Agents antithrombotiques – Agents antithrombotiques – Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire héparine

Code ATC: B01A C17

Mécanisme d’action

Le chlorhydrate de tirofiban (Tirofiban) est un antagoniste non peptidique du récepteur GP IIb / IIIa, un récepteur important de la surface plaquettaire impliqué dans l’agrégation plaquettaire. Le tirofiban empêche la liaison du fibrinogène au récepteur GP IIb / IIIa, bloquant ainsi l’agrégation plaquettaire.

Tirofiban conduit à l’inhibition de la fonction plaquettaire, mise en évidence par sa capacité à inhiber l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP ex vivo et à prolonger le temps de saignement (BT). La fonction plaquettaire revient à la ligne de base dans les huit heures suivant l’arrêt du traitement.

L’étendue de cette inhibition est parallèle à la concentration plasmatique du tirofiban.

Effets pharmacodynamiques

Dans le régime de perfusion de 0,4 microgramme / kg / min de tirofiban, en présence d’héparine non fractionnée et d’AAS, le tirofiban a produit une inhibition de plus de 70% (médiane 89%) de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP ex vivo chez 93% des patients, et une prolongation du temps de saignement d’un facteur de 2,9 pendant la perfusion. L’inhibition a été obtenue rapidement avec la perfusion de charge de 30 minutes et a été maintenue pendant la durée de la perfusion.

Le schéma de bolus à 25 microgrammes / kg de tirofiban (suivi d’une perfusion de 18-24 heures d’entretien de 0,15 microgramme / kg / min), en présence d’héparine non fractionnée et de traitement antiplaquettaire oral, a provoqué une inhibition induite par l’ADP de l’agrégation maximale. 60 minutes après le début du traitement de 92% à 95% tel que mesuré avec l’agrégométrie de transmission de la lumière (LTA).

Efficacité clinique et sécurité

Étude PRISM-PLUS

L’étude PRISM-PLUS contrôlée en double aveugle et multicentrique a comparé l’efficacité du tirofiban et de l’héparine non fractionnée (n = 773) versus l’héparine non fractionnée (n = 797) chez des patients présentant un angor instable ou un infarctus aigu du myocarde sans onde Q (NQWMI) avec une douleur angineuse répétée ou un angor post-infarctus prolongé, accompagné de nouveaux changements d’onde ST-T transitoires ou persistants ou d’enzymes cardiaques élevées.

Les patients ont été randomisés soit à Tirofiban (perfusion de charge de 30 minutes de 0,4 microgramme / kg / min suivi d’une perfusion d’entretien de 0,10 microgramme / kg / min) et l’héparine (bolus de 5000 unités (U) suivie d’une perfusion de 1000 U / h titré pour maintenir un temps de thromboplastine partielle activée (APTT) d’environ deux fois le contrôle), ou l’héparine seule

Tous les patients ont reçu de l’AAS à moins d’une contre-indication. Le médicament de l’étude a été initié dans les 12 heures suivant le dernier épisode angineux. Les patients ont été traités pendant 48 heures, après quoi ils ont subi une angiographie et éventuellement une angioplastie / athérectomie, si indiqué, alors que le tirofiban était poursuivi. Le tirofiban a été perfusé pendant une période moyenne de 71,3 heures.

Le critère d’évaluation principal combiné était la survenue d’une ischémie réfractaire, d’un infarctus du myocarde ou d’un décès sept jours après le début du traitement par le chlorhydrate de tirofiban.

À 7 jours, le critère d’évaluation principal, il y avait une réduction du risque de 32% (12,9% contre 17,9%) dans le groupe chlorhydrate de tirofiban pour le critère combiné (p = 0,004): cela représente environ 50 événements évité pour 1000 patients traités. Au bout de 30 jours, le RR pour le critère de mortalité composite, l’infarctus du myocarde, les conditions ischémiques réfractaires ou les réadmissions pour l’AU était de 22% (18,5% contre 22,3%, p = 0,029). Après six mois, le risque relatif de décès composite, d’infarctus du myocarde, d’états ischémiques réfractaires ou de réadmissions était réduit de 19% (27,7% contre 32,1%, p = 0,024).

En ce qui concerne le composite de décès ou IM, à sept jours pour le groupe tirofiban, il y avait un RR de 43% (4,9% contre 8,3%, p = 0,006); à 30 jours, le RR était de 30% (8,7% contre 11,9%, p = 0,027) et à 6 mois, le RR était de 23% (12,3% contre 15,3%, p = 0,063).

La réduction de l’IM chez les patients recevant du tirofiban est apparue tôt pendant le traitement (dans les 48 premières heures) et s’est maintenue pendant 6 mois. Chez les 30% de patients ayant subi une angioplastie / athérectomie au cours de l’hospitalisation initiale, il y avait 46% RR (8,8% vs 15,2%) pour le critère composite principal à 30 jours ainsi qu’un RR de 43% (5,9% vs 10,2 %) pour la mort ou MI.

Selon une étude d’innocuité, l’administration concomitante de tirofiban (dose de charge de 30 minutes [0,4 microgramme / kg / min] suivie d’une perfusion d’entretien de 0,1 microgramme / kg / min pendant jusqu’à 108 heures) avec l’énoxaparine (n = 315) a été comparé à l’administration concomitante de tirofiban et d’héparine non fractionnée (n = 210) chez des patients présentant une UA et un NQWMI. Les patients du groupe énoxaparine ont reçu une injection sous-cutanée de 1,0 milligramme / kg toutes les 12 heures pendant une période d’au moins 24 heures et une durée maximale de 96 heures. Les patients randomisés en héparine non fractionnée ont reçu un bolus intraveineux de 5000 unités suivi d’une perfusion d’entretien de 1000 unités par heure pendant au moins 24 heures et une durée maximale de 108 heures. Le taux de saignement TIMI total était de 3,5% pour le groupe tirofiban / énoxaparine et de 4,8% pour le groupe tirofiban / héparine non fractionnée. Bien qu’il y ait eu une différence significative dans les taux de saignements cutanés entre les deux groupes (29,2% dans l’énoxaparine converti en groupe héparine non fractionnée et 15,2% dans le groupe héparine non fractionnée), aucun saignement majeur TIMI (voir rubrique 4.4) groupe. L’efficacité du tirofiban en association avec l’énoxaparine n’a pas été établie.

L’étude PRISM PLUS a été menée à un moment où la prise en charge des syndromes coronariens aigus était différente de celle des syndromes coronariens aigus en ce qui concerne l’utilisation des antagonistes des récepteurs plaquettaires (P2Y12) et l’utilisation systématique des stents intracoronariens.

Étude ADVANCE

L’étude ADVANCE a déterminé l’innocuité et l’efficacité du schéma de bolus de tirofiban 25 μg / kg comparé au placebo chez les patients subissant une ICP urgente ou non urgente présentant des caractéristiques à haut risque, y compris la présence d’au moins un rétrécissement coronaire de 70% et le diabète. pour l’intervention multi-vaisseaux, ou NSTE-ACS. Tous les patients ont reçu de l’héparine non fractionnée, de l’acide acétylsalicylique (AAS) et une dose de charge de thiénopyridine suivie d’un traitement d’entretien. Un total de 202 patients ont été randomisés soit tirofiban (25 microgrammes / kg bolus IV pendant 3 minutes, suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 0,15 microgramme / kg / minute pendant 24-48 heures) ou un placebo administré immédiatement avant PCI.

Le critère d’évaluation principal était un composite de décès, d’IM non mortel, de revascularisation de vaisseaux cibles urgents (uTVR) ou de traitement par inhibiteur de GP IIb / IIIa thrombotique dans un suivi médian de 180 jours après la procédure d’index. Les critères de tolérance des saignements majeurs et mineurs ont été définis selon les critères TIMI.

Dans la population en intention de traiter, l’incidence cumulative du critère principal était respectivement de 35% et 20% dans les groupes placebo et tirofiban (hazard ratio [HR] 0,51 [intervalle de confiance à 95% (IC), 0,29 à 0,88] p = 0,01). En comparaison avec le placebo, il y avait une réduction significative du composite de la mort, MI, ou uTVR dans le groupe tirofiban (31% contre 20%, HR, 0,57 95% CI, 0,99-0,33], p = 0,048.

Étude EVEREST

L’essai EVEREST randomisé en ouvert a comparé le régime de dose initiale de 0,4 microgramme / kg / min initié dans l’unité de soins coronariens avec le schéma de bolus de tirofiban 25 microgrammes / kg ou l’abciximab 0,25 milligramme / kg 10 minutes avant PCI. Tous les patients ont également reçu de l’AAS et une thiénopyridine. Les 93 patients NSTE-ACS inscrits ont subi une angiographie et une ICP, selon le cas, dans les 24 à 48 heures suivant l’admission.

En ce qui concerne les paramètres primaires de perfusion tissulaire et de libération de troponine I, les résultats d’EVEREST ont déterminé des taux significativement plus bas de post-PCI TMPG 0/1 (6,2% contre 20% vs 35,5%, respectivement, p = 0,015), et un indice de score MCE post-PCI amélioré (0,88 ± 0,18 contre 0,77 ± 0,32 contre 0,71 ± 0,30, respectivement, p <0,05).

L’incidence de l’élévation de la troponine I post-opératoire (cTnI) a été significativement réduite chez les patients traités par le tirofiban en amont par rapport au PCI 25 microgrammes / kg bolus tirofiban ou abciximab (9,4% contre 30% contre 38,7%, respectivement; p = 0,018). Les taux de cTnI post-PCI étaient également significativement diminués avec le schéma en amont du tirofiban comparé au PCI tirofiban (3,8 ± 4,1 vs 7,2 ± 12; p = 0,015) et l’abciximab (3,8 ± 4,1 vs 9 ± 13,8; p = 0,0002) . La comparaison entre les schémas de bolus de dose de 25 microgrammes / kg de tirofiban PCI et d’abciximab n’indique aucune différence significative dans le taux de TMPG 0/1 post-PCI (20% vs 35%, p = NS).

Étude en temps 2

L’essai On-TIME 2 était un essai clinique multicentrique, prospectif, randomisé et contrôlé qui visait à évaluer l’effet de l’administration précoce de Tirofiban en utilisant le schéma de bolus de 25 microgrammes / kg chez les patients avec un STEMI prévu pour une ICP primaire. Tous les patients ont reçu de l’AAS, une dose de charge de 600 mg de clopidogrel et de l’héparine non fractionnée. L’utilisation du renflouement Tirofiban a été autorisé selon des critères pré-spécifiés. L’étude a été réalisée en deux phases: une phase pilote, en phase ouverte (n = 414) suivie d’une plus grande phase en double aveugle (n = 984). Une analyse groupée des données des deux phases a été prédéfinie pour évaluer l’effet du schéma de bolus de 25 microgrammes / kg comparé au contrôle, mesuré par un critère principal défini comme le taux MACE à 30 jours (décès, IM récurrent et uTVR) .

Dans cette analyse groupée, MACE à 30 jours était significativement réduite par l’initiation précoce de Tirofiban par rapport au témoin (5,8% contre 8,6%, p = 0,043). De plus, il y avait une forte tendance vers une diminution significative de la mortalité avec Tirofiban en ce qui concerne le décès toutes causes confondues (2,2% dans le bras Tirofiban vs 4,1% dans le bras contrôle, p = 0,051). Ce gain de mortalité est principalement dû à une réduction de la mortalité cardiaque (2,1% vs 3,6%, p = 0,086). Après un an de suivi (critère secondaire), la différence de mortalité était maintenue (3,7% contre 5,8%, p = 0,078 pour la mortalité toutes causes confondues et 2,5% contre 4,4% pour la mortalité cardiaque, p = 0,061).

Les patients ayant subi une ICP primaire (86% de la population étudiée) ont montré une réduction significative de la mortalité à 30 jours (1,0% dans le groupe Tirofiban vs 3,9% dans le groupe témoin, p = 0,001) et à 1 an ( 2,4% pour Tirofiban contre 5,5% pour le contrôle, p = 0,007).

Étude MULTISTRATEGY

L’étude MULTISTRATEGY était une étude ouverte, factorielle 2X2, multinationale qui comparait le Tirofiban (n = 372) avec l’abciximab (n = 372) lorsqu’il était utilisé conjointement avec un stent à élution de sirolimus (SES) ou de métal nu (BMS) , chez les patients avec STEMI. Le tirofiban (bolus de 25 microgrammes / kg, suivi d’une perfusion à 0,15 microgramme / kg / min pendant 18 à 24 heures) ou l’abciximab (bolus de 0,25 mg / kg, suivi d’une perfusion de 12 heures à 0,125 microgramme / kg) / min) a été initié avant l’insertion de la gaine artérielle pendant l’angiographie. Tous les patients ont reçu de l’héparine non fractionnée, de l’AAS et du clopidogrel.

Le critère d’évaluation principal était la résolution cumulée du segment ST exprimée par la proportion de patients obtenant au moins 50% de récupération dans les 90 minutes suivant le dernier gonflement du ballonnet et testant l’hypothèse selon laquelle Tirofiban n’est pas inférieur à l’abciximab.

Dans la population en intention de traiter, le pourcentage de patients ayant au moins 50% de récupération après élévation du segment ST n’était pas significativement différent entre Tirofiban (85,3%) et abciximab (83,6%), démontrant la non-infériorité de Tirofiban à l’abciximab (RR pour Tirofiban contre abciximab, 1,020, IC à 97,5%, 0,958-1,086, p <0,001 pour la non-infériorité).

À 30 jours, les taux d’événements cardiaques indésirables majeurs (ECEM) étaient similaires pour l’abciximab et le tirofiban (4,3% vs 4,0%, respectivement, p = 0,85), ces résultats étant maintenus à 8 mois (12,4% vs 9,9%, respectivement p = 0,30).

Dans le cadre de On-TIME 2 et de MULTISTRATEGY, les patients ont été traités par un traitement antiplaquettaire oral double consistant en AAS et en clopidogrel à forte dose. L’efficacité du tirofiban en association avec le prasugrel ou le ticagrelor n’a pas été établie dans les essais contrôlés randomisés.

Méta-analyse des essais randomisés de Tirofiban 25 microgrammes / kg Dose Bolus Regimen

Les résultats d’une méta-analyse évaluant l’efficacité du schéma de bolus de Tirofiban 25 microgrammes / kg versus abciximab (incluant 2213 patients SCA, sur l’ensemble du spectre ACS, avec les patients NSTEMI et STEMI) n’ont pas révélé de différence significative mort ou IM à 30 jours entre les deux agents (OR, 0,87 [0,56-1,35], p = 0,54). De même, il n’y avait pas de différences significatives dans la mortalité à 30 jours entre le tirofiban et l’abciximab (OR, 0,73 [0,36-1,47], p = 0,38). De plus, lors du suivi le plus long, le décès ou l’IM n’était pas significativement différent entre le tirofiban et l’abciximab (OR, 0,84 [0,59-1,21], p = 0,35).

Étude TARGET

Dans une étude utilisant un bolus de 10 microgrammes / kg suivi d’une perfusion de tirofiban à 0,15 microgrammes / kg / min, le tirofiban n’a pas démontré de non-infériorité à l’abciximab: l’incidence du critère principal composite (décès, infarctus du myocarde ou uTVR à 30 jours) que l’abciximab était significativement plus efficace sur les paramètres cliniquement pertinents, avec 7,6% dans le tirofiban et 6,0% dans le groupe abciximab (p = 0,038), ce qui était principalement dû à une augmentation significative de l’incidence de MI à 30 jours (respectivement 6,9% contre 5,4%, p = 0,04).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Le tirofiban n’est pas fortement lié aux protéines plasmatiques et la liaison aux protéines est indépendante de la concentration dans l’intervalle de 0,01 à 25 microgrammes / ml. La fraction non liée dans le plasma humain est de 35%.

Le volume de distribution du tirofiban à l’état d’équilibre est d’environ 30 litres.

Biotransformation

Des expériences avec du tirofiban marqué au 14C ont montré que la radioactivité dans l’urine et les fèces était principalement émise par le tirofiban inchangé. La radioactivité dans le plasma circulant provient principalement de tirofiban inchangé (jusqu’à 10 heures après l’administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité du tirofiban.

Élimination

Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au 14C à des sujets sains, 66% de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine, 23% dans les fèces. La récupération totale de la radioactivité était de 91%. L’excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative à l’élimination du tirofiban.

Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban est d’environ 250 ml / min. La clairance rénale est comprise entre 39 et 69% de la clairance plasmatique. La demi-vie est d’environ 1,5 heure.

Le genre

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients atteints de maladie coronarienne est similaire chez les hommes et les femmes.

Patients âgés

La clairance plasmatique du tirofiban est environ 25% inférieure chez les patients âgés (> 65 ans) atteints d’une maladie coronarienne par rapport aux patients plus jeunes (65 ans).

Groupes ethniques

Aucune différence n’a été trouvée dans la clairance plasmatique entre les patients de différents groupes ethniques.

Maladie de l’artère coronaire

Chez les patients présentant une angine de poitrine instable ou NQWMI la clairance plasmatique était d’environ 200 ml / min, la clairance rénale de 39% de la clairance plasmatique. La demi-vie est d’environ deux heures.

Altération de la fonction rénale

Dans les études cliniques, les patients présentant une diminution de la fonction rénale ont montré une clairance plasmatique réduite du tirofiban en fonction du degré d’altération de la clairance de la créatinine. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min, y compris chez les patients hémodialysés, la clairance plasmatique du tirofiban est réduite de façon cliniquement significative (supérieure à 50%) (voir rubrique 4.2). Le tirofiban est éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Il n’y a aucune preuve d’une réduction cliniquement significative de la clairance plasmatique du tirofiban chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée n’est disponible sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Effets d’autres médicaments

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l’un des médicaments suivants a été comparée à celle chez les patients ne recevant pas ce médicament chez un sous-groupe de patients (n = 762) dans l’étude PRISM. Aucun effet important (> 15%) de ces médicaments sur la clairance plasmatique du tirofiban n’a été observé: acébutolol, alprazolam, amlodipine, aspirine, aténolol, bromazépam, captopril, diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide, glibenclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam, lovastatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, préparations de nitrate, oxazépam, paracétamol, chlorure de potassium, propranolol, ranitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie de Tirofiban ont été étudiées lors de l’administration concomitante d’énoxaparine (1 milligramme / kg par voie sous-cutanée toutes les 12 heures) et comparées à l’association de Tirofiban et d’héparine non fractionnée. Il n’y avait aucune différence dans l’autorisation de Tirofiban entre les deux groupes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

La fertilité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées dans les études avec des rats mâles et femelles ayant reçu des doses intraveineuses de chlorhydrate de tirofiban jusqu’à 5 mg / kg / jour. Ces doses sont environ 22 fois plus élevées que la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain.

Cependant, les études sur les animaux sont insuffisantes pour tirer des conclusions en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction chez les humains.

Tirofiban traverse le placenta chez les rats et les lapins.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Mannitol (E421)

Chlorure de sodium

Eau pour injection

Hydroxyde de sodium et / ou acide chlorhydrique pour l’ajustement du pH.

6.2 Incompatibilités

Une incompatibilité a été observée avec le diazépam. Par conséquent, le tirofiban et le diazépam ne doivent pas être administrés dans la même ligne intraveineuse.

Aucune incompatibilité n’a été trouvée avec le tirofiban et les formulations intraveineuses suivantes: sulfate d’atropine, dobutamine, dopamine, épinéphrine HCl, furosémide, héparine, lidocaïne, midazolam HCl, sulfate de morphine, nitroglycérine, chlorure de potassium, propanolol HCl et injection de famotidine.

6.3 Durée de conservation

36 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler. Garder le sac de perfusion dans une suremballage en aluminium pour le protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Sachet IV en plastique souple de 250 ml avec bouchon d’arrêt Twist-off, incolore, film en polypropylène à 3 couches. Il est emballé dans un suremballage pré-imprimé.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Une certaine opacité du plastique due à l’absorption d’humidité pendant le processus de stérilisation peut être observée. Ceci est normal et n’affecte pas la qualité ou la sécurité de la solution. L’opacité diminuera graduellement. Vérifiez les fuites des minutes en serrant fermement le sac intérieur. Si des fuites sont détectées, jetez la solution car la stérilité peut être altérée.

Toute solution non utilisée doit être jetée.

7. Titulaire de l’autorisation

Aspire Pharma Ltd

Unité 4 Cour Rotherbrook

Bedford Road

Petersfield

Hampshire

GU32 3QG

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 35533/0058

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

04/08/2015

10. Date de révision du texte

07/07/2017