Tidomat 20mg / ml + 5mg / ml collyre, solution


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1. Nom du médicament

Tidomat 20 mg / ml + 5 mg / ml collyre, solution

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml contient 20 mg de dorzolamide (sous forme de chlorhydrate de Dorzolamide) et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).

Excipients: chaque ml de collyre en solution contient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Gouttes pour les yeux, solution.

Solution aqueuse limpide, légèrement visqueuse et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Tidomat est indiqué dans le traitement de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou de glaucome pseudo-exfoliatif lorsque la monothérapie par un bêta-bloquant topique n’est pas suffisante.

4.2 Posologie et mode d’administration

La dose est une goutte de Tidomat dans le (la conjonctive de l’œil) touché (s) deux fois par jour.

Si un autre médicament ophtalmique topique est utilisé, l’autre agent doit être administré à au moins dix minutes d’intervalle.

Population pédiatrique:

L’efficacité chez les patients pédiatriques n’a pas été établie.

L’innocuité chez les patients pédiatriques de moins de deux ans n’a pas été établie. (Pour des informations concernant la sécurité chez les patients pédiatriques 2 et <6 ans, voir rubrique 5.1).

Les patients doivent être avisés de se laver les mains avant l’utilisation et d’éviter que la pointe du contenant de distribution n’entre en contact avec les yeux ou les structures environnantes.

Afin de garantir un dosage correct, l’embout compte-gouttes ne doit pas être agrandi.

Les patients doivent également être informés que les solutions oculaires, si elles ne sont pas manipulées correctement, peuvent être contaminées par des bactéries courantes connues pour provoquer des infections oculaires. Des dommages graves à l’œil et une perte de vision subséquente peuvent résulter de l’utilisation de solutions contaminées.

Les patients doivent être informés de la manipulation correcte du Tidomat ophtalmique.

Instructions d’utilisation:

1. Le sceau inviolable sur le goulot de la bouteille doit être intact avant la première utilisation du produit. Un espace entre la bouteille et le bouchon est normal pour une bouteille non ouverte.

2. Le bouchon de la bouteille doit être retiré.

3. La tête du patient doit être inclinée vers l’arrière et la paupière inférieure doit être tirée doucement vers le bas pour former une petite poche entre la paupière et l’œil.

4. La bouteille doit être retournée et pressée jusqu’à ce qu’une seule goutte soit distribuée dans l’œil. L’ŒIL OU LA PAUPIÈRE NE DOIVENT PAS ÊTRE TOUCHÉS AVEC LA POINTE DE LA CHUTE.

5. Les étapes 3 et 4 doivent être répétées avec l’autre œil si nécessaire.

6. Le bouchon doit être remis en place et la bouteille doit être fermée immédiatement après son utilisation.

4.3 Contre-indications

Tidomat est contre-indiqué chez les patients présentant:

• maladie respiratoire réactionnelle, y compris l’asthme bronchique ou des antécédents d’asthme bronchique, ou une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère

• bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique

• insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) ou acidose hyperchlorémique

• hypersensibilité à l’une ou aux deux substances actives ou à l’un des excipients.

Les éléments ci-dessus sont basés sur les composants et ne sont pas uniques à la combinaison.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions cardiovasculaires / respiratoires

Comme avec d’autres agents ophtalmiques topiques, ce médicament peut être absorbé par voie systémique. Le composant timolol est un bêta-bloquant. Par conséquent, les mêmes types d’effets indésirables observés avec l’administration systémique de bêta-bloquants peuvent survenir avec l’administration topique, y compris l’aggravation de l’angine de Prinzmetal, l’aggravation de graves troubles circulatoires périphériques et centraux et l’hypotension.

En raison du composant maléate de timolol, l’insuffisance cardiaque doit être correctement contrôlée avant de commencer le traitement par Tidomat. Chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque sévère, les signes d’insuffisance cardiaque doivent être surveillés et les taux de pouls doivent être vérifiés.

Des réactions respiratoires et des réactions cardiaques, y compris la mort due à un bronchospasme chez des patients souffrant d’asthme et rarement de décès en association avec une insuffisance cardiaque, ont été rapportées après l’administration de maléate de timolol.

Insuffisance hépatique

La solution de collyre de Dorzolamide / Timolol n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et doit donc être utilisée avec précaution chez ces patients.

Immunologie et hypersensibilité

Comme avec d’autres agents ophtalmiques topiques, ce médicament peut être absorbé par voie systémique. Le composant dorzolamide est un sulfonamide. Par conséquent, les mêmes types d’effets indésirables observés avec l’administration systémique de sulfamides peuvent survenir avec l’administration topique. Si des signes de réactions graves ou d’hypersensibilité apparaissent, cesser l’utilisation de cette préparation.

Des effets indésirables oculaires locaux, similaires à ceux observés avec les gouttes ophtalmiques de chlorhydrate de dorzolamide, ont été observés avec la solution collyre Dorzolamide / Timolol. Si de telles réactions se produisent, l’arrêt de Tidomat devrait être considéré.

Tout en prenant des β-bloquants, les patients ayant des antécédents d’atopie ou des antécédents de réaction anaphylactique grave à une variété d’allergènes peuvent être plus réactifs à des provocations répétées accidentelles, diagnostiques ou thérapeutiques avec de tels allergènes. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Traitement concomitant

Les médicaments concomitants suivants ne sont pas recommandés:

– dorzolamide et inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale

– les agents bloquants bêta-adrénergiques topiques.

Retrait de la thérapie

Comme avec les bêta-bloquants systémiques, si l’arrêt du timolol ophtalmique est nécessaire chez les patients atteints d’une maladie coronarienne, le traitement doit être arrêté progressivement.

Effets supplémentaires de bêta-bloquant

Le traitement par les bêtabloquants peut masquer certains symptômes d’hypoglycémie chez les patients atteints de diabète sucré ou d’hypoglycémie.

Le traitement par des bêta-bloquants peut masquer certains symptômes de l’hyperthyroïdie. L’arrêt brutal du traitement par un bêta-bloquant peut provoquer une aggravation des symptômes.

Le traitement par les bêta-bloquants peut aggraver les symptômes de la myasthénie grave.

Effets supplémentaires de l’inhibition de l’anhydrase carbonique

Le traitement par inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale a été associé à une lithiase urinaire résultant de troubles acido-basiques, en particulier chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Bien qu’aucune perturbation acide-base n’ait été observée avec la solution de collyre Dorzolamide / Timolol, une lithiase urinaire a été rarement rapportée. Parce que Tidomat contient un inhibiteur de l’anhydrase carbonique topique qui est absorbé par voie systémique, les patients ayant des antécédents de calculs rénaux peuvent être exposés à un risque accru de lithiase urinaire lors de l’utilisation de Tidomat.

Autre

La prise en charge des patients atteints de glaucome aigu à angle fermé nécessite des interventions thérapeutiques en plus des agents hypotenseurs oculaires. La solution de collyre de Dorzolamide / Timolol n’a pas été étudiée chez les patients atteints de glaucome aigu à angle fermé.

Un œdème cornéen et une décompensation cornéenne irréversible ont été rapportés chez des patients présentant des anomalies cornéennes chroniques préexistantes et / ou des antécédents de chirurgie intra-oculaire lors de l’utilisation de dorzolamide. Dorzolamide topique doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Un décollement choroïdien associé à une hypotonie oculaire a été rapporté après des procédures de filtration avec administration de traitements suppresseurs aqueux.

Comme avec l’utilisation d’autres antiglaucomateux, une diminution de la réponse au maléate de timolol ophtalmique après un traitement prolongé a été rapportée chez certains patients. Cependant, dans les études cliniques dans lesquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intraoculaire moyenne n’a été observée après la stabilisation initiale.

Utilisation de lentilles de contact

Tidomat contient le conservateur chlorure de benzalkonium, qui peut provoquer une irritation des yeux. Le chlorure de benzalkonium est connu pour décolorer les lentilles de contact souples. Retirer les lentilles de contact avant l’application et attendre au moins 15 minutes avant de les réinsérer.

Utilisation pédiatrique

Voir la section 5.1.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a été réalisée avec la solution pour gouttes ophtalmiques Dorzolamide / Timolol.

Dans les études cliniques, la solution de Dorzolamide / Timolol collyre a été utilisée en concomitance avec les médicaments systémiques suivants sans évidence d’interactions indésirables: inhibiteurs de l’ECA, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris l’aspirine, et hormones (p. Ex. insuline, thyroxine).

Cependant, il existe un potentiel d’effets additifs et de production d’hypotension et / ou de bradycardie marquée lorsque la solution ophtalmique de maléate de timolol est administrée avec des inhibiteurs calciques oraux, des médicaments appauvrissant la catécholamine ou des bêta-bloquants, des antiarythmiques (y compris l’amiodarone), des glycosides digitaliques. , les parasympathomimétiques, les narcotiques et les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO).

Des cas de bêta-bloquant systémique potentiel (p. Ex. Diminution du rythme cardiaque, dépression) ont été signalés au cours d’un traitement combiné avec des inhibiteurs du CYP2D6 (p. Ex. Quinidine, ISRS) et du timolol.

Le composant dorzolamide de Tidomat est un inhibiteur de l’anhydrase carbonique et, bien qu’administré par voie topique, il est absorbé par voie systémique. Dans les études cliniques, la solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide n’était pas associée à des perturbations acido-basiques. Cependant, ces perturbations ont été rapportées avec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale et ont, dans certains cas, entraîné des interactions médicamenteuses (par exemple, une toxicité associée à une thérapie à forte dose de salicylate). Par conséquent, le potentiel pour de telles interactions médicamenteuses devrait être considéré chez les patients recevant Tidomat.

Bien que Tidomat seul ait peu ou pas d’effet sur la taille de la pupille, une mydriase résultant de l’utilisation concomitante de maléate de timolol ophtalmique et d’épinéphrine a été rapportée occasionnellement.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l’effet hypoglycémiant des agents antidiabétiques.

Les agents bloquants bêta-adrénergiques oraux peuvent exacerber l’hypertension rebond qui peut suivre le retrait de la clonidine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Tidomat ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Dorzolamide

Aucune donnée clinique adéquate sur les grossesses exposées n’est disponible. Chez le lapin, le dorzolamide a provoqué des effets tératogènes aux doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Des études épidémiologiques bien contrôlées avec des bêta-bloquants systémiques n’ont montré aucun signe d’effets tératogènes, mais certains effets pharmacologiques tels que la bradycardie ont été observés chez les fœtus ou les nouveau-nés. Si Tidomat est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de la vie.

Lactation

On ne sait pas si le dorzolamide est excrété dans le lait maternel. Chez les rates en lactation recevant du dorzolamide, des diminutions du gain pondéral de la progéniture ont été observées. Le timolol apparaît dans le lait maternel. Tidomat ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Les effets secondaires possibles tels que la vision floue peuvent affecter la capacité de certains patients à conduire et / ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Dans les études cliniques aucune expérience défavorable spécifique à Dorzolamide / Timolol n’a été observée; les effets indésirables ont été limités à ceux rapportés précédemment avec le chlorhydrate de dorzolamide et / ou le maléate de timolol. En général, les effets indésirables courants étaient bénins et n’ont pas entraîné d’arrêt du traitement.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités avec une solution de collyre Dorzolamide / Timolol. Environ 2,4% de tous les patients ont interrompu le traitement par Dorzolamide / Timolol collyre en raison d’effets indésirables oculaires locaux. Environ 1,2% de tous les patients ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables évocateurs d’allergie ou d’hypersensibilité (p. Ex.

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées avec la solution de gouttes oculaires de Dorzolamide / Timolol ou l’un de ses composants pendant les essais cliniques ou pendant l’expérience de post-commercialisation:

[Très commun: (≥1 / 10), Commun: (≥1 / 100 à <1/10), Peu fréquent: (≥1 / 1.000 à <1/100), Rare: (≥1 / 10.000 à <1 / 1.000), Très rare (<1 / 10.000) et Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)].

Système nerveux et troubles psychiatriques:

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide:

Fréquent: mal de tête *

Rare: vertiges *, paresthésie *

Solution ophtalmique de maléate de timolol:

Fréquent: mal de tête *

Peu fréquent: vertiges *, dépression *

Rares: insomnie *, cauchemars *, perte de mémoire, paresthésie *, augmentation des signes et des symptômes de la myasthénie grave, diminution de la libido *, accident vasculaire cérébral *

Troubles oculaires:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol:

Très commun: brûlant et piquant

Fréquent: injection conjonctivale, vision floue, érosion cornéenne, démangeaisons oculaires, déchirure

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide :

Fréquent: inflammation des paupières *, irritation des paupières *

Peu fréquent: iridocyclite *

Rares: irritation, y compris rougeurs *, douleur *, croûtes des paupières *, myopie transitoire (qui a disparu après l’arrêt du traitement), œdème cornéen *, hypotonie oculaire *, décollement choroïdien (après une opération de filtration) *

Solution ophtalmique de maléate de timolol :

Fréquent: signes et symptômes d’irritation oculaire, y compris blépharite *, kératite *, sensibilité réduite de la cornée et sécheresse oculaire *

Peu fréquent: troubles visuels, y compris les changements de réfraction (dus au retrait de la thérapie myotique dans certains cas) *

Rare: ptose, diplopie, décollement choroïdien (suite à une opération de filtration) *

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

Solution ophtalmique de maléate de timolol :

Rare : acouphène *

Troubles cardiaques et vasculaires:

Solution ophtalmique de maléate de timolol :

Peu fréquent: bradycardie *, syncope *

Rares: hypotension *, douleur thoracique *, palpitations *, œdème *, arythmie *, insuffisance cardiaque congestive *, bloc cardiaque *, arrêt cardiaque *, ischémie cérébrale, claudication, phénomène de Raynaud *, mains et pieds froids *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol:

Fréquent: sinusite

Rare: essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide :

Rare: épistaxis *

Solution ophtalmique de maléate de timolol :

Peu fréquent: dyspnée *

Rare: bronchospasme (principalement chez les patients souffrant d’une bronchospasticité préexistante) *, toux *

Problèmes gastro-intestinaux:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol:

Très commun: la perversion du goût

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide :

Fréquent: nausée *

Rare: irritation de la gorge, bouche sèche *

Solution ophtalmique de maléate de timolol :

Peu fréquent: nausée *, dyspepsie *

Rares: diarrhée, bouche sèche *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol:

Rare: dermatite de contact

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide :

Rare: éruption cutanée *

Solution ophtalmique de maléate de timolol :

Rare: alopécie *, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis *

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Solution ophtalmique de maléate de timolol :

Rare: lupus érythémateux disséminé

Troubles rénaux et urinaires:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol:

Peu fréquent: lithiase urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires:

Solution ophtalmique de maléate de timolol :

Rare: la maladie de Peyronie *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol:

Rare: signes et symptômes de réactions allergiques systémiques, y compris angioedème, urticaire, prurit, éruption cutanée, anaphylaxie, rarement bronchospasme

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide :

Fréquent: asthénie / fatigue *

Solution ophtalmique de maléate de timolol :

Peu fréquent: asthénie / fatigue *

* Ces effets indésirables ont également été observés avec la solution ophtalmique Dorzolamide / Timolol au cours de l’expérience post-commercialisation.

Les résultats de laboratoire

La solution de collyre de Dorzolamide / Timolol n’a pas été associée à des perturbations électrolytiques cliniquement significatives dans les études cliniques.

4.9 Surdosage

Aucune donnée n’est disponible chez l’homme en ce qui concerne le surdosage par ingestion accidentelle ou délibérée de solution pour collyre Dorzolamide / Timolol.

Des cas de surdosage par inadvertance avec la solution ophtalmique de maléate de timolol ont entraîné des effets systémiques semblables à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques comme les étourdissements, les maux de tête, l’essoufflement, la bradycardie, le bronchospasme et l’arrêt cardiaque. Les signes et les symptômes les plus communs à prévoir avec le surdosage de dorzolamide sont le déséquilibre électrolytique, le développement d’un état acidotic, et peut-être les effets de système nerveux central.

Seule une information limitée est disponible en ce qui concerne le surdosage humain par ingestion accidentelle ou délibérée de chlorhydrate de dorzolamide. Avec l’ingestion orale, la somnolence a été annoncée. Lors de l’application topique, les effets suivants ont été rapportés: nausées, vertiges, maux de tête, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Le traitement doit être symptomatique et favorable. Les niveaux d’électrolytes sériques (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Des études ont montré que le timolol ne se dialyse pas facilement.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : préparations antiglaucomateuses et myotiques, bêta-bloquants, timolol, associations.

Code ATC: S01E D51

Mécanisme d’action

La solution de collyre de Dorzolamide / Timolol est composée de deux composants: le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux composants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d’humeur aqueuse, mais le fait par un mécanisme d’action différent.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l’anhydrase carbonique II humaine. L’inhibition de l’anhydrase carbonique dans les processus ciliaires de l’œil diminue la sécrétion d’humeur aqueuse, vraisemblablement en ralentissant la formation d’ions bicarbonate avec une réduction subséquente du transport de sodium et de liquide. Le maléate de timolol est un agent bloquant des récepteurs bêta-adrénergiques non sélectifs. Le mécanisme d’action précis du maléate de timolol dans l’abaissement de la pression intra-oculaire n’est pas clairement établi à ce jour, bien qu’une étude à la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l’action prédominante peut être liée à une formation aqueuse réduite. Cependant, dans certaines études, une légère augmentation des installations de sortie a également été observée. L’effet combiné de ces deux agents entraîne une réduction supplémentaire de la pression intra-oculaire par rapport à l’un ou l’autre des composants administrés seuls.

Après administration topique, la solution de collyre Dorzolamide / Timolol réduit la pression intra-oculaire élevée, associée ou non au glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogenèse des lésions du nerf optique et de la perte du champ visuel glaucomateux.

La solution de collyre de Dorzolamide / Timolol réduit la pression intra-oculaire sans les effets secondaires courants des myotiques tels que la cécité nocturne, les spasmes accommodatifs et la constriction pupillaire.

Effets pharmacodynamiques

Effets cliniques

Patients adultes

Des études cliniques d’une durée allant jusqu’à 15 mois ont été menées pour comparer l’effet hypotensif de la solution de collyre Dorzolamide / Timolol (dosé le matin et le coucher) à 0,5% de timolol et 2,0% de dorzolamide administrés individuellement et simultanément chez des patients atteints de glaucome ou de glaucome. l’hypertension oculaire pour laquelle un traitement concomitant a été jugé approprié dans les essais. Cela comprenait à la fois des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie. La majorité des patients ont été traités par un bêta-bloquant topique en monothérapie avant l’inscription à l’étude. Dans une analyse des études combinées, l’effet hypolipidémiant de la solution de Dorzolamide / Timolol solution pour les collyres était supérieur à celui de la monothérapie avec 2% de dorzolamide ou 0,5% de timolol. L’effet hypolipidémiant de la solution de collyre Dorzolamide / Timolol L’effet de réduction de la PIO de l’offre de solution de Dorzolamide / Timolol collyre a été démontré lorsqu’il a été mesuré à divers moments tout au long de la journée et cet effet a été maintenu pendant une administration à long terme.

P opulation pédiatrique

Une étude contrôlée de trois mois, avec l’objectif principal de documenter l’innocuité de 2% de solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide chez les enfants de moins de 6 ans a été menée. Dans cette étude, 30 patients de moins de six ans et de plus de deux ans dont la PIO n’était pas suffisamment contrôlée par la dorzolamide ou le timolol en monothérapie ont reçu une solution de collyre Dorzolamide / Timolol en phase ouverte. L’efficacité chez ces patients n’a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l’administration de Dorzolamide / Timolol collyres en solution deux fois par jour a été généralement bien tolérée avec 19 patients ayant terminé la période de traitement et 11 patients abandonnant pour une intervention chirurgicale, un changement de médicament ou d’autres raisons.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chlorhydrate de dorzolamide :

Contrairement aux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale, l’administration topique de chlorhydrate de dorzolamide permet au médicament d’exercer ses effets directement dans l’œil à des doses sensiblement plus faibles et, par conséquent, avec une exposition systémique moindre. Dans les essais cliniques, cela a entraîné une réduction de la PIO sans les perturbations acido-basiques ou altérations des électrolytes caractéristiques des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale.

Lorsqu’il est appliqué localement, le dorzolamide atteint la circulation systémique. Pour évaluer le potentiel d’inhibition systémique de l’anhydrase carbonique après l’administration topique, on a mesuré les concentrations de médicaments et de métabolites dans les globules rouges (GR) et l’inhibition du plasma et de l’anhydrase carbonique dans les globules rouges. Le dorzolamide s’accumule dans les globules rouges au cours d’une administration chronique à la suite d’une liaison sélective à CA-II, alors que des concentrations extrêmement faibles de médicament libre dans le plasma sont maintenues. Le médicament parent forme un seul métabolite N-déséthylique qui inhibe CA-II moins puissamment que le médicament parent mais inhibe également une isoenzyme moins active (CA-I). Le métabolite s’accumule également dans les globules rouges où il se lie principalement à CA-I. Le dorzolamide se lie modérément aux protéines plasmatiques (environ 33%). Le dorzolamide est principalement excrété sous forme inchangée dans l’urine; le métabolite est également excrété dans l’urine. Une fois le dosage terminé, le dorzolamide se vide des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration du médicament, suivie d’une phase d’élimination plus lente avec une demi-vie d’environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler l’exposition systémique maximale après une administration oculaire topique à long terme, l’état d’équilibre a été atteint en 13 semaines. À l’état d’équilibre, il n’y avait pratiquement pas de médicament libre ou de métabolite dans le plasma; L’inhibition de l’AC dans les globules rouges était inférieure à celle qui était prévue pour un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinétiques similaires ont été observés après l’administration topique chronique de chlorhydrate de dorzolamide. Cependant, certains patients âgés avec une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée 30-60 millilitres / min) présentaient des concentrations plus élevées de métabolites dans les GR, mais aucune différence significative dans l’inhibition de l’anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n’était directement attribuable à cette découverte.

Maléate de timolol :

Dans une étude sur la concentration du médicament plasmatique chez six sujets, l’exposition systémique au timolol a été déterminée après administration topique deux fois par jour de solution ophtalmique de maléate de timolol à 0,5%. La concentration plasmatique maximale moyenne après l’administration matinale était de 0,46 ng / millilitre et après l’après-midi, de 0,35 ng / millilitre.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le profil de sécurité oculaire et systémique des composants individuels est bien établi.

Dorzolamide

Chez les lapins recevant des doses maternotoxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées.

Timolol

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet tératogène.

De plus, aucun effet oculaire indésirable n’a été observé chez les animaux traités par voie topique avec le chlorhydrate de dorzolamide et la solution ophtalmique de maléate de timolol ou avec le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol administrés de manière concomitante. Des études in vitro et in vivo avec chacun des composants n’ont pas révélé de potentiel mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif pour la sécurité humaine n’est attendu avec des doses thérapeutiques de solution pour collyre Dorzolamide / Timolol.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

Hydroxyéthylcellulose

Citrate de sodium (E331)

Hydroxyde de sodium (E524) (pour l’ajustement du pH)

Chlorure de benzalkonium

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après la première ouverture: 28 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Distributeur ophtalmique de bouteille en polyéthylène blanc opaque de densité moyenne avec embout de compte-gouttes LDPE scellé et bouchon à vis en HDPE avec joint inviolable dans une boîte en carton.

Conditionnement: 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml chacun

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Pharmathen SA

6 rue Dervenakion,

15351 Pallini, Attiki

Grèce

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 17277/0156

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18/3/2011

10. Date de révision du texte

18/3/2011