Thalidomide celgene 50 mg gélules


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Thalidomide Celgene 50 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 50 mg de thalidomide.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Capsules blanches opaques marquées “Thalidomide Celgene 50 mg”.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La thalidomide Celgene en association avec le melphalan et la prednisone est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de myélome multiple non traité, âgés de ≥ 65 ans ou non éligibles à une chimiothérapie à haute dose.

Thalidomide Celgene est prescrit et distribué selon le programme de prévention de la grossesse Thalidomide Celgene (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et surveillé sous la supervision de médecins spécialisés dans la gestion d’agents immunomodulateurs ou chimiothérapeutiques et d’une compréhension complète des risques du traitement par la thalidomide et des exigences de surveillance (voir rubrique 4.4).

Posologie

La dose recommandée de thalidomide est de 200 mg par voie orale par jour.

Un nombre maximum de 12 cycles de 6 semaines (42 jours) doit être utilisé.

Tableau 1: Doses de départ pour la thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone

Âge

(années)

ANC *

(/ μL)

La numération plaquettaire

(/ μL)

Thalidomide a, b

Melphalan c, d, e

Prednisone f

≤ 75

≥ 1 500

ET

≥ 100 000

200 mg par jour

0,25 mg / kg par jour

2 mg / kg par jour

≤ 75

<1 500 mais ≥ 1 000

OU

<100 000 mais ≥ 50 000

200 mg par jour

0,125 mg / kg par jour

2 mg / kg par jour

> 75

≥ 1 500

ET

≥ 100 000

100 mg par jour

0,20 mg / kg par jour

2 mg / kg par jour

> 75

<1 500 mais ≥ 1 000

OU

<100 000 mais ≥ 50 000

100 mg par jour

0,10 mg / kg par jour

2 mg / kg par jour

* ANC: Nombre absolu de neutrophiles

une dose quotidienne de thalidomide au coucher les jours 1 à 42 de chaque cycle de 42 jours.

b En raison de l’effet sédatif associé à la thalidomide, on sait que l’administration au coucher améliore généralement la tolérabilité.

c Melphalan dosé une fois par jour les jours 1 à 4 de chaque cycle de 42 jours.

Dosage du melphalan: réduction de 50% pour une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: ≥ 30 mais <50 ml / min) ou sévère (CrCl: <30 ml / min)

e Dose quotidienne maximale de melphalan: 24 mg (sujets ≤ 75 ans) ou 20 mg (sujets> 75 ans).

f Prednisone administré une fois par jour les jours 1 à 4 de chaque cycle de 42 jours.

Les patients doivent être surveillés pour: événements thromboemboliques, neuropathie périphérique, réactions cutanées sévères, bradycardie, syncope, somnolence, neutropénie et thrombocytopénie (voir rubriques 4.4 et 4.8). Le retard de dose, la réduction ou l’arrêt du traitement, selon le grade NCI CTC (Critères de toxicité courants de l’Institut national du cancer), peuvent être nécessaires.

Si moins de 12 heures se sont écoulées depuis l’absence d’une dose, le patient peut prendre la dose. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l’oubli d’une dose à l’heure normale, le patient ne doit pas prendre la dose, mais prendre la dose suivante à l’heure normale le jour suivant.

Événements thromboemboliques

La thromboprophylaxie doit être administrée pendant au moins les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque thrombotiques supplémentaires. Les médicaments antithrombotiques prophylactiques, tels que les héparines de bas poids moléculaire ou la warfarine, devraient être recommandés. La décision de prendre des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents d’un patient donné (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

Si le patient présente des événements thromboemboliques, le traitement doit être interrompu et un traitement anticoagulant standard doit être instauré. Une fois que le patient a été stabilisé au traitement anticoagulant et que toutes les complications de l’événement thromboembolique ont été prises en charge, le traitement par la thalidomide peut être repris à la dose initiale en fonction d’une évaluation du rapport bénéfice / risque. Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant au cours du traitement par la thalidomide.

Neutropénie

Le nombre de globules blancs et le nombre de globules blancs doivent être surveillés de façon continue, conformément aux lignes directrices en oncologie, en particulier chez les patients susceptibles d’être plus sujets à la neutropénie. Le retard de dose, la réduction ou l’arrêt du traitement, selon le grade NCI CTC, peuvent être nécessaires.

Thrombocytopénie

La numération plaquettaire doit être surveillée de façon continue, conformément aux lignes directrices en oncologie. Le retard de dose, la réduction ou l’arrêt du traitement, selon le grade NCI CTC, peuvent être nécessaires.

Neuropathie périphérique

Les modifications de dose dues à une neuropathie périphérique sont décrites dans le tableau 2.

Tableau 2: Modifications de dose recommandées pour la neuropathie liée au thalidomide dans le traitement de première intention du myélome multiple

Gravité de la neuropathie

Modification de la dose et du régime

Grade 1 (paresthésie, faiblesse et / ou perte de réflexes) sans perte de fonction

Continuer à surveiller le patient avec un examen clinique. Envisager de réduire la dose si les symptômes s’aggravent. Cependant, la réduction de la dose n’est pas nécessairement suivie d’une amélioration des symptômes.

Grade 2 (interférant avec la fonction mais pas avec les activités de la vie quotidienne)

Réduire la dose ou interrompre le traitement et continuer à surveiller le patient avec un examen clinique et neurologique. Si aucune amélioration ou aggravation continue de la neuropathie, arrêter le traitement. Si la neuropathie se résout au grade 1 ou mieux, le traitement peut être repris, si le rapport bénéfice / risque est favorable.

Grade 3 (interférer avec les activités de la vie quotidienne)

Cesser le traitement

Grade 4 (neuropathie invalidante)

Cesser le traitement

Population âgée

Aucun ajustement de dose spécifique n’est recommandé pour les personnes âgées ≤ 75 ans. Pour les patients de plus de 75 ans, la dose initiale recommandée de thalidomide est de 100 mg par jour. La dose initiale de melphalan est réduite chez les personnes âgées de plus de 75 ans, compte tenu de la réserve initiale de moelle osseuse et de la fonction rénale. La dose initiale recommandée par le melphalan est de 0,1 à 0,2 mg / kg par jour selon la réserve de moelle osseuse avec une réduction supplémentaire de 50% pour modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mais <50 mL / minute) ou sévère (CrCl: <30 mL / minute) insuffisance rénale. La dose quotidienne maximale de melphalan est de 20 mg chez les patients de plus de 75 ans (voir le tableau 1).

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Thalidomide Celgene n’a pas été officiellement étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Aucune recommandation de dose spécifique pour ces populations de patients n’est disponible. Les patients présentant une atteinte sévère des organes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toute réaction indésirable.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Thalidomide Celgene dans la population pédiatrique dans l’indication du myélome multiple.

Méthode d’administration

Thalidomide Celgene devrait être pris comme une dose unique au coucher, pour réduire l’impact de la somnolence. Les capsules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées (voir rubrique 6.6).

Il est recommandé d’appuyer seulement sur une extrémité de la capsule pour l’enlever de la plaquette, réduisant ainsi le risque de déformation ou de casse de la capsule.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la thalidomide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Femmes enceintes (voir rubrique 4.6).

• Les femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du Programme de prévention de la grossesse ne soient remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

• Patients de sexe masculin incapables de suivre ou de se conformer aux mesures contraceptives requises (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets tératogènes

La thalidomide est un tératogène humain puissant, induisant une fréquence élevée de malformations congénitales graves et potentiellement mortelles. La thalidomide ne doit jamais être utilisée par des femmes enceintes ou par des femmes qui pourraient devenir enceintes à moins que toutes les conditions du programme de prévention de grossesse ne soient remplies. Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies pour tous les patients, hommes et femmes.

Critères pour les femmes en âge de procréer

Une patiente ou une partenaire d’un patient est considérée comme ayant un potentiel de procréation à moins qu’elle ne remplisse au moins l’un des critères suivants:

• Âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle pendant ≥ 1 an (l’aménorrhée après un traitement anticancéreux ou pendant l’allaitement n’exclut pas le potentiel de procréation).

• Insuffisance ovarienne prématurée confirmée par un gynécologue spécialisé.

• Salpingo-ovariectomie bilatérale antérieure, ou hystérectomie.

• Génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.

Conseils

Pour les femmes en âge de procréer, la thalidomide est contre-indiquée à moins que toutes les conditions suivantes ne soient remplies:

• Elle comprend le risque tératogène pour l’enfant à naître

• Elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et 4 semaines après la fin du traitement.

• Même si une femme en âge de procréer souffre d’aménorrhée, elle doit suivre tous les conseils sur une contraception efficace.

• Elle devrait être capable de se conformer à des mesures contraceptives efficaces

• Elle est informée et comprend les conséquences potentielles de la grossesse et la nécessité de consulter rapidement son médecin en cas de risque de grossesse

• Elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que la thalidomide est administrée à la suite d’un test de grossesse négatif.

• Elle comprend le besoin et accepte de subir un test de grossesse toutes les 4 semaines sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée

• Elle reconnaît qu’elle comprend les risques et les précautions nécessaires associés à l’utilisation de la thalidomide.

Comme la thalidomide est présente dans le sperme, les patients mâles prenant de la thalidomide doivent répondre aux conditions suivantes:

• Comprendre le risque tératogène en cas d’activité sexuelle avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer.

• Comprendre la nécessité d’utiliser un préservatif s’il se livre à une activité sexuelle avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (même si l’homme a subi une vasectomie) pendant le traitement et pendant une semaine après / ou l’arrêt du traitement.

• Comprendre que si sa partenaire tombe enceinte pendant qu’il prend de la thalidomide ou peu après qu’il a cessé de prendre de la thalidomide, il doit en informer immédiatement son médecin traitant et il est recommandé de recommander la partenaire féminine à un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie. et des conseils.

Le prescripteur doit s’assurer que:

• La patiente se conforme aux conditions du programme de prévention de la grossesse, y compris la confirmation qu’elle a un niveau de compréhension adéquat

• Le patient a pris connaissance des conditions susmentionnées.

La contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant 4 semaines avant le traitement, pendant le traitement et pendant 4 semaines après la thalidomide et même en cas d’interruption de la dose, sauf si le patient s’engage à une abstinence absolue et continue confirmée mensuellement. S’il n’est pas établi sur une contraception efficace, le patient doit être adressé de préférence à un professionnel de la santé dûment formé pour obtenir des conseils en matière de contraception afin que la contraception puisse être initiée.

Les éléments suivants peuvent être considérés comme des exemples de méthodes efficaces de contraception:

• Implant

• Système intra-utérin libérant du lévonorgestrel (SIU)

• Dépôt d’acétate de médroxyprogestérone

• Stérilisation tubaire

• Les rapports sexuels avec un partenaire masculin vasectomisé seulement; la vasectomie doit être confirmée par deux analyses de sperme négatives

• Pilules inhibitrices de la progestérone inhibant l’ovulation (c.-à-d. Désogestrel)

En raison du risque accru de thromboembolie veineuse chez les patients atteints de myélome multiple (MM), les pilules contraceptives orales combinées ne sont pas recommandées (voir rubrique 4.5). Si une patiente utilise actuellement une contraception orale combinée, elle doit passer à l’une des méthodes efficaces énumérées ci-dessus. Le risque de thromboembolie veineuse continue pendant 4-6 semaines après l’arrêt de la contraception orale combinée.

Tests de grossesse

Des tests de grossesse médicalement supervisés avec une sensibilité minimale de 25 mUI / ml doivent être effectués pour les femmes en âge de procréer, comme indiqué ci-dessous. Cette exigence inclut les femmes en âge de procréer qui pratiquent l’abstinence absolue et continue.

Avant de commencer le traitement

Un test de grossesse médicalement supervisé doit être effectué lors de la consultation, lorsque la thalidomide est prescrite ou dans les 3 jours précédant la visite chez le prescripteur une fois que le patient a utilisé une contraception efficace pendant au moins 4 semaines. Le test doit s’assurer que la patiente n’est pas enceinte lorsqu’elle commence un traitement par la thalidomide.

Suivi et fin du traitement

Un test de grossesse médicalement supervisé doit être répété toutes les 4 semaines, y compris 4 semaines après la fin du traitement, sauf dans le cas d’une stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être effectués le jour de la visite de prescription ou dans les 3 jours précédant la visite chez le prescripteur.

Hommes

Comme le thalidomide est présent dans le sperme, les patients masculins doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant une semaine après l’interruption de la prise et / ou l’arrêt du traitement si leur partenaire est enceinte ou est en âge de procréer sans contraception efficace.

Restrictions de prescription et de distribution

Pour les femmes en âge de procréer, les prescriptions de la thalidomide doivent être limitées à 4 semaines de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Idéalement, les tests de grossesse, l’émission d’une ordonnance et la délivrance devraient avoir lieu le même jour. La distribution de la thalidomide doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.

Pour tous les autres patients, les prescriptions de la thalidomide doivent être limitées à 12 semaines et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription.

Précautions supplémentaires

Les patients doivent être avisés de ne jamais donner ce médicament à une autre personne et de retourner les capsules inutilisées à leur pharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas donner de sang ou de sperme pendant le traitement ou pendant une semaine après l’arrêt de la thalidomide.

Matériel éducatif

Afin d’aider les patients à éviter l’exposition foetale à la thalidomide, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira du matériel éducatif aux professionnels de la santé pour renforcer les avertissements sur la tératogénicité de la thalidomide, pour donner des conseils sur la contraception avant le début du traitement. essai.

Le prescripteur doit informer les patients masculins et féminins du risque tératogène attendu et des mesures strictes de prévention de la grossesse spécifiées dans le programme de prévention de la grossesse et fournir aux patients une brochure éducative appropriée pour les patients, une carte patient et / ou un outil équivalent. système de carte. Un système national de distribution contrôlée a été mis en place en collaboration avec chaque autorité nationale compétente. Le système de distribution contrôlée comprend l’utilisation d’une carte patient et / ou d’un outil équivalent pour les contrôles de prescription et / ou de distribution, et la collecte de données détaillées relatives à l’indication afin de suivre de près l’utilisation hors AMM sur le territoire national. Idéalement, les tests de grossesse, l’émission d’une ordonnance et la délivrance devraient avoir lieu le même jour. La distribution de la thalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et suite à un résultat de test de grossesse négatif médicalement supervisé.

Aménorrhée

L’utilisation de la thalidomide pourrait être associée à des troubles menstruels, y compris l’aménorrhée. L’aménorrhée pendant le traitement par la thalidomide doit être supposée résulter de la grossesse, jusqu’à ce qu’il soit médicalement confirmé que la patiente n’est pas enceinte. Un mécanisme clair par lequel la thalidomide peut induire une aménorrhée n’est pas élucidé. Les événements signalés sont survenus chez des femmes jeunes (préménopausées) (âge médian 36 ans) recevant du thalidomide pour des indications de myélome non multiple, apparaissant dans les 6 mois suivant le début du traitement et inversées après l’arrêt du traitement par la thalidomide. Dans les rapports de cas documentés avec évaluation hormonale, l’événement d’aménorrhée était associé à une diminution des taux d’estradiol et à des taux élevés de FSH / LH. Lorsqu’ils ont été fournis, les anticorps anti-ovaires étaient négatifs et le niveau de prolactine était dans la plage normale.

Troubles cardiovasculaires

Infarctus du myocarde

Un infarctus du myocarde (IM) a été rapporté chez des patients recevant de la thalidomide, en particulier chez ceux ayant des facteurs de risque connus. Les patients présentant des facteurs de risque connus d’IM, y compris une thrombose antérieure, doivent être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour tenter de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Evénements thromboemboliques veineux et artériels

Les patients traités par la thalidomide présentent un risque accru de thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et de thromboembolie artérielle (comme l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.8). Le risque semble être le plus élevé au cours des 5 premiers mois de traitement. Les recommandations sur la thromboprophylaxie et le traitement posologique / anticoagulant sont fournies à la rubrique 4.2.

Des antécédents d’événements thromboemboliques ou d’administration concomitante d’agents érythropoïétiques ou d’autres agents tels qu’un traitement hormonal substitutif peuvent également augmenter le risque thromboembolique chez ces patients. Par conséquent, ces agents doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de myélome multiple recevant de la thalidomide avec de la prednisone et du melphalan. En particulier, une concentration d’hémoglobine supérieure à 12 g / dl devrait conduire à l’arrêt des agents érythropoïétiques. Des mesures devraient être prises pour essayer de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Les patients et les médecins doivent être attentifs aux signes et symptômes de la thromboembolie. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils présentent des symptômes tels qu’un essoufflement, une douleur thoracique, un gonflement des bras ou des jambes.

Neuropathie périphérique

La neuropathie périphérique est une réaction indésirable très fréquente, potentiellement sévère, au traitement par la thalidomide qui peut entraîner des lésions irréversibles (voir rubrique 4.8). Dans une étude de phase 3, la durée médiane de la première manifestation de neuropathie était de 42,3 semaines.

Si le patient présente une neuropathie périphérique, suivre les instructions de modification de la posologie et de la posologie fournies à la rubrique 4.2.

Une surveillance attentive des patients pour les symptômes de neuropathie est recommandée. Les symptômes comprennent une paresthésie, une dysesthésie, une gêne, une coordination anormale ou une faiblesse.

Il est recommandé d’effectuer des examens cliniques et neurologiques chez les patients avant de commencer le traitement par la thalidomide, et d’effectuer régulièrement une surveillance régulière pendant le traitement.

Les médicaments connus pour être associés à la neuropathie doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant de la thalidomide (voir rubrique 4.5).

La thalidomide peut également aggraver la neuropathie existante et ne doit donc pas être utilisée chez les patients présentant des signes cliniques ou des symptômes de neuropathie périphérique, sauf si les avantages cliniques l’emportent sur les risques.

Syncope, bradycardie et bloc auriculo-ventriculaire

Les patients doivent être surveillés pour la syncope, la bradycardie et le bloc auriculo-ventriculaire; une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement peut être nécessaire.

Hypertension pulmonaire

Des cas d’hypertension pulmonaire, parfois fatals, ont été signalés chez des patients traités par la thalidomide. Les patients doivent être évalués pour les signes et les symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacente avant de commencer et pendant le traitement par la thalidomide.

Troubles hématologiques

Neutropénie

L’incidence des neutropénies de grade 3 ou 4 signalés comme effets indésirables était plus élevée chez les patients atteints de myélome multiple recevant du MPT (Melphalan, Prednisone, Thalidomide) que chez ceux recevant MP (Melphalan, Prednisone): 42,7% contre 29,5% respectivement (étude IFM 99-06 ). Des réactions indésirables après la commercialisation, telles qu’une neutropénie fébrile et une pancytopénie, ont été signalées avec la thalidomide. Les patients doivent être surveillés et un délai de traitement, une réduction ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie, y compris des effets indésirables de grade 3 ou 4, a été rapportée chez des patients atteints de myélome multiple recevant du MPT. Les patients doivent être surveillés et un délai de traitement, une réduction ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2). Il est conseillé aux patients et aux médecins de surveiller les signes et les symptômes de saignement, y compris les pétéchies, l’épistaxis et les hémorragies gastro-intestinales, en particulier en cas de traitement concomitant susceptible de provoquer un saignement (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Troubles hépatiques

Des troubles hépatiques, principalement des résultats de tests hépatiques anormaux, ont été rapportés. Aucun profil spécifique n’a été identifié entre les anomalies hépatocellulaires et cholestatiques, certains cas présentant une présentation mixte. La majorité des réactions sont survenues au cours des 2 premiers mois de traitement et se sont résorbées spontanément sans traitement après l’arrêt de la thalidomide. Les patients doivent être surveillés pour la fonction hépatique, en particulier en cas de trouble hépatique préexistant ou d’utilisation concomitante d’un médicament susceptible d’induire un dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées sévères

Si, à un moment quelconque, le patient présente une réaction cutanée toxique, par exemple un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique (TEN), le traitement doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.8).

Réactions allergiques

Des cas de réactions allergiques / angioedème ont été rapportés. La thalidomide doit être interrompue en cas d’éruption cutanée et ne doit être reprise qu’après une évaluation clinique appropriée. Si un œdème de Quincke survient, l’utilisation de la thalidomide ne doit pas être reprise.

Somnolence

Il est très commun que la thalidomide provoque la somnolence. Les patients doivent être avisés d’éviter les situations où la somnolence peut être un problème et de demander un avis médical avant de prendre d’autres médicaments connus pour provoquer une somnolence. Les patients doivent être surveillés et une réduction de la dose peut être nécessaire.

Les patients doivent être informés de l’altération possible des capacités mentales et / ou physiques requises pour l’exécution de tâches dangereuses (voir rubrique 4.7).

Syndrome de lyse tumorale

Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés de près et les précautions appropriées doivent être prises.

Infections

Les patients doivent être surveillés pour les infections graves, y compris la septicémie et le choc septique.

Des cas de réactivation virale ont été signalés chez des patients recevant de la thalidomide, y compris des cas graves de zona ou de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB).

Certains des cas de réactivation du zona ont entraîné la dissémination du zona, nécessitant une prise temporaire du traitement par la thalidomide et un traitement antiviral adéquat.

Certains des cas de réactivation du VHB ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont entraîné l’arrêt de la thalidomide. L’état du virus de l’hépatite B doit être établi avant de commencer le traitement par la thalidomide. Pour les patients dont le test est positif pour l’infection par le VHB, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B.

Les patients précédemment infectés doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes de réactivation virale, y compris une infection active par le VHB, tout au long du traitement.

Leucémie myéloïde aiguë (LAM) et syndromes myélodysplasiques (SMD)

Une augmentation statistiquement significative de la LMA et du SMD a été observée dans une étude clinique chez des patients atteints de MM non traitée et recevant la combinaison de melphalan, de prednisone et de thalidomide (MPT). Le risque augmentait avec le temps et était d’environ 2% après deux ans et d’environ 4% après trois ans. Une incidence accrue de tumeurs malignes primaires (MSP) a également été observée chez les patients atteints de MM nouvellement diagnostiqués recevant du lénalidomide. Parmi les MPS invasives, des cas de MDS / AML ont été observés chez des patients recevant du lénalidomide en association avec du melphalan ou immédiatement après une forte dose de melphalan et une greffe de cellules souches autologues.

Le bénéfice obtenu avec la thalidomide et le risque de LMA et de SMD doivent être pris en compte avant d’initier un traitement par la thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone. Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant un dépistage standard du cancer et instituer un traitement tel qu’indiqué.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Les études menées chez des sujets sains et des patients atteints de myélome multiple suggèrent que la thalidomide n’est pas influencée de manière significative par la fonction rénale ou hépatique (voir rubrique 5.2). Cependant, cela n’a pas été formellement étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique; par conséquent, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour tout événement indésirable.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La thalidomide est un mauvais substrat pour les isoenzymes du cytochrome P450 et, par conséquent, des interactions cliniquement importantes avec des médicaments qui sont des inhibiteurs et / ou des inducteurs de ce système enzymatique sont peu probables. L’hydrolyse non enzymatique de la thalidomide, étant le principal mécanisme de clairance, suggère que le potentiel d’interactions médicamenteuses avec la thalidomide est faible.

Augmentation des effets sédatifs d’autres médicaments

La thalidomide a des propriétés sédatives, ce qui peut améliorer la sédation induite par les anxiolytiques, les hypnotiques, les antipsychotiques, les antihistaminiques H 1 , les dérivés opiacés, les barbituriques et l’alcool. Des précautions doivent être prises lorsque la thalidomide est administrée en association avec des médicaments causant de la somnolence.

Effet bradycardique

En raison de la possibilité d’induire la bradycardie par la thalidomide, des précautions doivent être prises avec des médicaments ayant le même effet pharmacodynamique, tels que des substances actives connues pour induire des torsades de pointes, des bêta-bloquants ou des anticholinestérasiques.

Médicaments connus pour provoquer une neuropathie périphérique

Les médicaments connus pour être associés à une neuropathie périphérique (par exemple la vincristine et le bortézomib) doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant du thalidomide.

Contraceptifs hormonaux

La thalidomide n’interagit pas avec les contraceptifs hormonaux. Chez 10 femmes en bonne santé, les profils pharmacocinétiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol après administration d’une dose unique contenant 1,0 mg d’acétate de noréthindrone et 0,75 mg d’éthinylestradiol ont été étudiés. Les résultats étaient similaires avec et sans co-administration de la thalidomide 200 mg / jour à l’état d’équilibre. Cependant, les contraceptifs hormonaux combinés ne sont pas recommandés en raison du risque accru de maladie thromboembolique veineuse.

Warfarine

L’administration de doses multiples de 200 mg de thalidomide qd pendant 4 jours n’a eu aucun effet sur le rapport international normalisé (RIN) chez les volontaires sains. Cependant, en raison du risque accru de thrombose chez les patients cancéreux et d’un métabolisme potentiellement accéléré de la warfarine avec les corticostéroïdes, une surveillance étroite des INR est conseillée lors de l’association thalidomide-prednisone ainsi que dans les premières semaines après la fin de ces traitements.

Digoxin

La thalidomide n’interagit pas avec la digoxine. Chez 18 hommes volontaires sains, l’administration de doses multiples de 200 mg de thalidomide n’a eu aucun effet apparent sur la pharmacocinétique de la digoxine administrée en dose unique. De plus, l’administration d’une dose unique de 0,5 mg de digoxine n’a eu aucun effet apparent sur la pharmacocinétique de la thalidomide. On ne sait pas si l’effet sera différent chez les patients atteints de myélome multiple.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant 4 semaines avant le traitement, pendant le traitement et pendant 4 semaines après la thalidomide (voir rubrique 4.4). En cas de grossesse chez une femme traitée par la thalidomide, le traitement doit être arrêté immédiatement et le patient doit être référé à un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Comme le thalidomide est présent dans le sperme, les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant une semaine après l’interruption du traitement et / ou l’arrêt du traitement lorsqu’ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Ceci s’applique même si l’homme a subi une vasectomie.

Si la grossesse survient chez un partenaire d’un patient de sexe masculin prenant de la thalidomide, la partenaire doit être référée à un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Grossesse

La thalidomide est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse ne soient respectées (voir la section 4.3)

La thalidomide est un tératogène humain puissant, induisant une fréquence élevée (environ 30%) de malformations congénitales sévères et potentiellement mortelles telles que: ectromélie (amélie, phocomélie, hémimélie) des membres supérieurs et / ou inférieurs, microtie avec anomalie de l’externe méat acoustique (aveugle ou absent), lésions de l’oreille moyenne et interne (moins fréquentes), lésions oculaires (anophtalmie, microphtalmie), cardiopathie congénitale, anomalies rénales. D’autres anomalies moins fréquentes ont également été décrites.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la thalidomide est excrétée dans le lait maternel humain. Des études animales ont montré l’excrétion de la thalidomide dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par la thalidomide.

La fertilité

Une étude chez le lapin n’a démontré aucun effet sur les indices de fertilité chez les mâles ou les femelles bien qu’une dégénérescence testiculaire ait été observée chez les mâles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Thalidomide Celgene selon la posologie recommandée a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La thalidomide peut causer de la fatigue (très fréquente), des vertiges (très fréquents), de la somnolence (très fréquente) et une vision floue (commune) (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avisés de ne pas conduire de véhicules, d’utiliser des machines ou d’effectuer des tâches dangereuses lorsqu’ils sont traités avec de la thalidomide s’ils se sentent fatigués, étourdis, endormis ou ont une vision floue.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La plupart des patients prenant de la thalidomide peuvent s’attendre à des effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’utilisation de la thalidomide en association au melphalan et à la prednisone sont: neutropénie, leucopénie, constipation, somnolence, paresthésie, neuropathie périphérique, anémie, lymphopénie, thrombocytopénie, vertiges, dysesthésies, tremblements et œdème périphérique.

En plus des réactions indésirables décrites ci-dessus, la thalidomide en association avec la dexaméthasone dans d’autres études cliniques a conduit à la réaction indésirable très fréquente de la fatigue; effets indésirables courants d’un événement ischémique transitoire, d’une syncope, d’un vertige, d’une hypotension, d’une altération de l’humeur, d’une anxiété, d’une vision floue, de nausées et d’une dyspepsie; et des effets indésirables rares d’accident vasculaire cérébral, de perforation diverticulaire, de péritonite, d’hypotension orthostatique et de bronchite.

Les effets indésirables les plus cliniquement importants associés à l’utilisation de la thalidomide en association au melphalan et à la prednisone ou à la dexaméthasone sont: thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, neuropathie périphérique, réactions cutanées graves, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, syncope, bradycardie et vertiges (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 3 ne contient que les effets indésirables pour lesquels un lien de causalité avec le traitement médicamenteux pourrait raisonnablement être établi, observé dans l’étude pivotale et après la commercialisation. Les fréquences données sont basées sur les observations effectuées au cours d’une étude clinique comparative clé sur l’effet de la thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone chez des patients atteints de myélome multiple non traité antérieurement.

Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3: Effets indésirables du médicament signalés dans le cadre d’une étude clinique pivot avec la thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone et après la commercialisation

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Commun

Pneumonie

Pas connu

Infections graves (p. Ex. Septicémie mortelle, y compris choc septique) , infections virales, y compris le zona et la réactivation du virus de l’hépatite B

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Commun

Leucémie myéloïde aiguë * , ^

Rare

Syndrome myélodysplasique * , ^

Pas connu

Syndrome de lyse tumorale

Troubles du système sanguin et lymphatique

très commun

Neutropénie, Leucopénie, Anémie, Lymphopénie, Thrombocytopénie

Commun

Neutropénie fébrile , Pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Réactions allergiques (hypersensibilité, angioedème, urticaire)

Troubles endocriniens

Pas connu

Hypothyroïdie

Troubles psychiatriques

Commun

État confus, dépression

Troubles du système nerveux

très commun

Neuropathie périphérique *, Tremblements, Vertiges, Paresthésie, Dysesthésie, Somnolence

Commun

Convulsions , coordination anormale

Pas connu

Syndrome de l’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) * , † , Aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

Malentendant ou surdité

Troubles cardiaques

Commun

Insuffisance cardiaque, bradycardie

Rare

Infarctus du myocarde , Fibrillation auriculaire , Bloc auriculo-ventriculaire

Troubles vasculaires

Commun

Thrombose veineuse profonde*

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Embolie pulmonaire *, Maladie pulmonaire interstitielle, Bronchopneumopathie, Dyspnée

Pas connu

Hypertension pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

très commun

Constipation

Commun

Vomissements, bouche sèche

Rare

Obstruction intestinale

Pas connu

Perforation gastro-intestinale , pancréatite , hémorragie gastro-intestinale

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Troubles hépatiques

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Éruption cutanée toxique, éruption cutanée, peau sèche

Pas connu

Syndrome de Stevens-Johnson * , nécrolyse épidermique toxique *

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Insuffisance rénale

Système reproducteur et troubles mammaires

Pas connu

Dysfonctionnement sexuel , troubles menstruels, y compris l’aménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

très commun

Œdème périphérique

Commun

Pyrexie, Asthénie, Malaise

* voir rubrique 4.8 Description des effets indésirables sélectionnés

identifié à partir des données post-marketing

^ Une leucémie myéloïde aiguë et un syndrome myélodysplasique ont été rapportés lors d’une étude clinique chez des patients présentant une MM non traitée et recevant la combinaison de melphalan, de prednisone et de thalidomide (MPT).

Description des effets indésirables sélectionnés

Troubles du système sanguin et lymphatique

Les effets indésirables des troubles hématologiques sont présentés par rapport au groupe comparateur, car le comparateur a un effet significatif sur ces troubles (Tableau 4).

Tableau 4: Comparaison des troubles hématologiques des combinaisons melphalan, prednisone (MP) et melphalan, prednisone, thalidomide (MPT) dans l’étude IFM 99-06 (voir rubrique 5.1)

n (% de patients)

MP (n = 193)

MPT (n = 124)

3e et 4e années *

Neutropénie

57 (29,5)

53 (42,7)

Leucopénie

32 (16,6)

32 (25,8)

Anémie

28 (14,5)

17 (13,7)

Lymphopénie

14 (7,3)

15 (12,1)

Thrombocytopénie

19 (9,8)

14 (11,3)

* Critères OMS

Parmi les autres effets indésirables observés après la commercialisation de la thalidomide et qui n’ont pas été observés dans l’étude pivotale, mentionnons la neutropénie fébrile et la pancytopénie.

Tératogénicité

Le risque de mort intra-utérine ou de malformations congénitales sévères, principalement la phocomélie, est extrêmement élevé. La thalidomide ne doit pas être utilisée pendant la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Evénements thromboemboliques veineux et artériels

Un risque accru de thromboembolie veineuse (comme la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire) et la thromboembolie artérielle (comme l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral) ont été rapportés chez des patients traités par la thalidomide (voir rubrique 4.4).

Neuropathie périphérique

La neuropathie périphérique est une réaction indésirable très fréquente, potentiellement sévère, du traitement par la thalidomide pouvant entraîner des lésions irréversibles (voir rubrique 4.4). La neuropathie périphérique survient généralement après une utilisation chronique pendant plusieurs mois. Cependant, il existe également des rapports après une utilisation relativement à court terme. L’incidence des événements de neuropathie conduisant à l’arrêt du traitement, à la réduction ou à l’interruption de la dose augmente avec la dose cumulée et la durée du traitement. Les symptômes peuvent apparaître quelque temps après l’arrêt du traitement par la thalidomide et peuvent se résorber lentement ou pas du tout.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) / Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)

Des cas de PRES / RPLS ont été rapportés. Les signes et les symptômes comprenaient des troubles visuels, des maux de tête, des convulsions et une altération de l’état mental, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES / RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. La majorité des cas rapportés présentaient des facteurs de risque reconnus de SEP / RPLS, y compris l’hypertension, l’insuffisance rénale et l’utilisation concomitante de corticostéroïdes à forte dose et / ou de chimiothérapie.

Leucémie myéloïde aiguë (LAM) et syndromes myélodysplasiques (SMD)

Des cas de LMA et de SMD ont été rapportés lors d’une étude clinique chez des patients atteints de myélome multiple non traité précédemment recevant l’association de melphalan, de prednisone et de thalidomide (voir rubrique 4.4).

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et le TEN, ont été rapportées lors de l’utilisation du traitement par la thalidomide. En cas de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson ou de TEN, l’utilisation de thalidomide ne doit pas être reprise (voir rubrique 4.4).

Population âgée

Le profil d’effets indésirables rapporté chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par la thalidomide 100 mg une fois par jour était similaire au profil d’effets indésirables observé chez les patients âgés de 75 ans traités par thalidomide 200 mg une fois par jour (voir tableau 3). Cependant, les patients âgés de plus de 75 ans sont potentiellement à risque d’une fréquence plus élevée de réactions indésirables graves.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard (numéro vert 0808 100 3352).

4.9 Surdosage

Dix-huit cas de surdosage ont été rapportés dans la littérature concernant des doses allant jusqu’à 14,4 grammes. Dans treize de ces cas, les patients ont pris du thalidomide seul; les quantités allaient de 350 mg à 4000 mg. Ces patients ne présentaient aucun symptôme ou présentaient des symptômes de somnolence, d’irritabilité, de «maladie» et / ou de céphalée. Chez un enfant de 2 ans qui a pris 700 mg, il y avait une réponse plantaire anormale en plus de la somnolence et de l’irritabilité. Aucun décès n’a été rapporté et tous les patients surdosés se sont rétablis sans séquelles. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage en thalidomide. En cas de surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des soins de soutien appropriés doivent être prodigués pour maintenir la tension artérielle et l’état respiratoire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, code ATC: L04AX02.

La thalidomide a un centre chiral et est utilisée cliniquement comme un racémate de (+) – (R) – et (-) – (S) -thalidomide. Le spectre d’activité de la thalidomide n’est pas complètement caractérisé.

Mécanisme d’action

La thalidomide présente des activités immunomodulatrices, anti-inflammatoires et potentiellement antinéoplasiques. Les données provenant d’ études in vitro et d’essais cliniques suggèrent que les effets immunomodulateurs, anti-inflammatoires et antinéoplasiques de la thalidomide peuvent être liés à la suppression de la production excessive de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), molécules impliquées dans la migration des leucocytes et l’activité anti-angiogénique. La thalidomide est également un sédatif hypnotique actif non barbiturique. Il n’a aucun effet antibactérien.

Efficacité clinique et sécurité

Les résultats du test IFM 99-06, une étude multicentrique, randomisée, ouverte, en groupes parallèles de phase 3 ont démontré un avantage de survie lorsque la thalidomide est associée au melphalan et à la prednisone pendant 12 cycles de 6 semaines dans le traitement du myélome multiple nouvellement diagnostiqué les patients. Dans cette étude, la tranche d’âge des patients était de 65 à 75 ans, avec 41% (183/447) des patients de 70 ans ou plus. La dose médiane de thalidomide était de 217 mg et> 40% des patients ont reçu 9 cycles. Le melphalan et la prednisone ont été administrés respectivement à raison de 0,25 mg / kg / jour et de 2 mg / kg / jour les jours 1 à 4 de chaque cycle de 6 semaines.

Suite à l’analyse par protocole, une mise à jour a été réalisée pour l’étude IFM 99-06 fournissant des données de suivi supplémentaires de 15 mois. La survie globale médiane (SG) était de 51,6 ± 4,5 et de 33,2 ± 3,2 mois dans les groupes MPT et MP, respectivement (IC de 97,5% de 0,42 à 0,84). Cette différence de 18 mois était statistiquement significative avec un rapport de risque de réduction du risque de décès dans le bras MPT de 0,59, un intervalle de confiance de 97,5% de 0,42-0,84 et une valeur p de <0,001 (voir Figure 1).

Figure 1: Survie globale en fonction du traitement

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur la thalidomide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la thalidomide est lente après l’administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1-5 heures après l’administration. La co-administration de nourriture a retardé l’absorption mais n’a pas modifié l’étendue globale de l’absorption.

Distribution

La liaison de la protéine plasmatique des énantiomères (+) – (R) et (-) – (S) est de 55% et 65% respectivement. La thalidomide est présente dans le sperme des patients masculins à des concentrations similaires à celles du plasma (voir rubrique 4.4). La distribution de la thalidomide n’est pas influencée par l’âge, le sexe, la fonction rénale et les variables de la chimie du sang, à un niveau significatif.

Biotransformation

La thalidomide est métabolisée presque exclusivement par hydrolyse non enzymatique. Dans le plasma, la thalidomide inchangée représente 80% des composants circulatoires. La thalidomide inchangée était un composant mineur (<3% de la dose) dans l’urine. En plus de la thalidomide, des produits hydrolytiques N- (o-carboxybenzoyl) glutarimide et phtaloyl isoglutamine formés par des procédés non enzymatiques sont également présents dans le plasma et en majorité dans l’urine. Le métabolisme oxydatif ne contribue pas de manière significative au métabolisme global de la thalidomide. Il y a un métabolisme hépatique catalysé par le cytochrome P450 minime de la thalidomide. Il existe des données in vitro indiquant que la prednisone peut induire une induction enzymatique qui pourrait réduire l’exposition systémique des médicaments concomitamment utilisés. La pertinence in vivo de ces résultats est inconnue.

Élimination

La demi-vie d’élimination moyenne de la thalidomide dans le plasma après des doses orales uniques comprises entre 50 mg et 400 mg était de 5,5 à 7,3 heures. Après une dose orale unique de 400 mg de thalidomide radiomarquée, la récupération totale moyenne était de 93,6% de la dose administrée au jour 8. La majorité de la dose radioactive a été excrétée dans les 48 heures suivant l’administration de la dose. La principale voie d’excrétion était l’urine (> 90%) alors que l’excrétion fécale était mineure.

Il existe une relation linéaire entre le poids corporel et la clairance estimée de la thalidomide; chez les patients atteints de myélome multiple ayant un poids corporel de 47-133 kg, la clairance de la thalidomide variait d’environ 6-12 L / h, ce qui représente une augmentation de la clairance de la thalidomide de 0,621 L / h par 10 kg de poids corporel.

Linéarité / non-linéarité

L’exposition systémique totale (AUC) est proportionnelle à la dose dans des conditions de dose unique. Aucune dépendance temporelle de la pharmacocinétique n’a été observée.

Insuffisance hépatique et rénale

L’étendue du métabolisme du thalidomide par le système hépatique du cytochrome P450 est minime et la thalidomide intacte n’est pas excrétée par le rein. Les mesures de la fonction rénale (CrCl) et de la fonction hépatique (chimie du sang) indiquent un effet minimal de la fonction rénale et hépatique sur la pharmacocinétique de la thalidomide. En tant que tel, le métabolisme de la thalidomide ne devrait pas être affecté par un dysfonctionnement hépatique ou rénal. Les données provenant de patients atteints d’insuffisance rénale terminale ne suggèrent aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la thalidomide.

5.3 Données de sécurité précliniques

Chez le chien mâle, après un an de dosage, des bouchons biliaires réversibles dans les canalicules ont été observés à des expositions supérieures à 1,9 fois l’exposition humaine.

Une diminution du nombre de plaquettes a été notée dans les études chez la souris et le rat. Cette dernière semble être apparentée à la thalidomide et s’est produite à des expositions supérieures à 2,4 fois l’exposition humaine. Cette diminution n’a pas entraîné de signes cliniques.

Lors d’une étude d’un an chez le chien, une décoloration élargie et / ou bleue des glandes mammaires et un œstrus prolongé ont été observés chez les femelles à des expositions égales à 1,8 ou plus de 3,6 fois l’exposition humaine, respectivement. La pertinence pour les humains est inconnue.

L’effet de la thalidomide sur la fonction thyroïdienne a été évalué chez les rats et les chiens. Aucun effet n’a été observé chez les chiens; cependant, chez le rat, il y avait une diminution apparente dose-dépendante de la T4 totale et libre qui était plus constante chez la femelle.

Aucun effet mutagène ou génotoxique n’a été révélé lorsque la thalidomide a été dosée dans une batterie standard de tests de génotoxicité. Aucun signe de cancérogénicité n’a été observé à des expositions d’environ 15, 13 et 39 fois l’ASC clinique estimée à la dose initiale recommandée chez la souris, le rat mâle et le rat femelle respectivement.

Des études animales ont démontré des différences dans la sensibilité des espèces aux effets tératogènes de la thalidomide. Chez les humains, la thalidomide est un tératogène prouvé.

Une étude chez le lapin n’a démontré aucun effet sur les indices de fertilité chez les mâles ou les femelles bien qu’une dégénérescence testiculaire ait été observée chez les mâles.

Une étude de toxicité périnatale et postnatale réalisée chez des lapins avec de la thalidomide administrée à des doses allant jusqu’à 500 mg / kg / jour a entraîné des avortements, une augmentation de la mortinatalité et une diminution de la viabilité des chiots pendant la lactation. Les chiots de mères traitées avec la thalidomide ont augmenté les avortements, réduit le gain de poids corporel, altérations de l’apprentissage et de la mémoire, diminution de la fertilité, et indice de grossesse réduit.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Amidon, prégélatinisé

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Encre à imprimer

Gomme laque

Oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

5 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette en PVC / PCTFE / aluminium contenant 14 capsules.

Packs: 28 capsules (deux blisters) dans une carte portefeuille.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les capsules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de thalidomide entre en contact avec la peau, lavez-la immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. Si la thalidomide entre en contact avec les muqueuses, il faut les rincer abondamment à l’eau.

Toutes les capsules non utilisées doivent être retournées au pharmacien à la fin du traitement.

7. Titulaire de l’autorisation

Celgene Europe Limited

1 route de Longwalk

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/08/443/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 16 avril 2008

Date du dernier renouvellement: 18 décembre 2012

10. Date de révision du texte

08/02/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.