Tenofovir disoproxil sandoz 245 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Tenofovir disoproxil Sandoz 245mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 245 mg de ténofovir disoproxil.

Excipient (s) à effet connu

Chaque comprimé contient 220 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés de couleur blanche, en forme d’amande, biconvexes, de dimensions 16 mm x 10 mm, portant l’inscription «H» d’un côté et «T11» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Infection par le VIH-1

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg comprimés pelliculés est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1.

Chez les adultes, la démonstration du bénéfice du ténofovir disoproxil dans l’infection par le VIH-1 est basée sur les résultats d’une étude chez des patients naïfs de traitement, y compris des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies / ml) et le ténofovir disoproxil ajouté à la thérapie de fond stable (principalement la trithérapie) chez les patients prétraités antirétroviraux présentant un échec virologique précoce (<10 000 copies / ml, la majorité des patients ayant <5 000 copies / ml).

Tenofovir disoproxil Les comprimés pelliculés de Sandoz 245 mg sont également indiqués pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, avec une résistance aux INTI ou des toxicités interdisant l’utilisation d’agents de première ligne âgés de 12 à <18 ans.

Le choix du traitement par le ténofovir pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 antirétroviraux doit être basé sur les tests de résistance virale individuels et / ou les antécédents de traitement des patients.

Infection à l’hépatite B

Les comprimés pelliculés de Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg sont indiqués pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les adultes avec:

• une hépatopathie compensée, avec des signes de réplication virale active, des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALT) persistants et des signes histologiques d’inflammation et / ou de fibrose actives (voir rubrique 5.1).

• présence d’un virus de l’hépatite B résistant à la lamivudine (voir rubriques 4.8 et 5.1).

• maladie hépatique décompensée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les comprimés pelliculés de Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg sont indiqués pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les adolescents de 12 à <18 ans présentant:

• une hépatopathie compensée et des signes de maladie immunitaire active, c’est-à-dire une réplication virale active, des taux d’ALT sérique constamment élevés et des signes histologiques d’inflammation et / ou de fibrose actives (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH et / ou le traitement de l’hépatite B chronique.

Posologie

Adultes

La dose recommandée de Ténofovir pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l’hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour par voie orale avec de la nourriture.

Hépatite chronique B

La durée optimale du traitement est inconnue. L’arrêt du traitement peut être considéré comme suit:

• Chez les patients HBeAg positifs sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins 6-12 mois après la confirmation de la séroconversion HBe (perte d’HBeAg et perte d’ADN HBV avec détection anti-HBe) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou perte d’efficacité (voir rubrique 4.4). Les taux sériques d’ALT et d’ADN du VHB doivent être suivis régulièrement après l’arrêt du traitement pour détecter toute rechute virologique tardive.

• Chez les patients AgHBe négatifs sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu’à la séroconversion HBs ou s’il y a des signes de perte d’efficacité. Avec un traitement prolongé de plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

Le ténofovir disoproxil peut également être disponible sous forme d’autres formulations pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les adultes pour lesquels une forme posologique solide n’est pas appropriée. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit ci-joint des formulations appropriées.

Population pédiatrique

VIH-1 : Chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant ≥ 35 kg, la dose recommandée de Tenofovir est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour par voie orale avec de la nourriture (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le comprimé de ténofovir 245 mg ne convient pas aux enfants pesant moins de 35 kg. D’autres formulations de ténofovir disoproxil peuvent être disponibles pour ces patients. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit ci-joint des formulations appropriées.

L’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants de moins de 2 ans infectés par le VIH-1 n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Hépatite B chronique: Chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant ≥ 35 kg, la dose recommandée de Ténofovir est de 245 mg (1 comprimé) une fois par jour, par voie orale avec de la nourriture (voir rubriques 4.8 et 5.1). La durée optimale du traitement est actuellement inconnue.

L’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants atteints d’hépatite B chronique âgés de 2 à <12 ans ou pesant <35 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Le ténofovir disoproxil peut également être disponible sous forme d’autres formulations pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans pour lesquels une forme posologique solide n’est pas appropriée. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit ci-joint des formulations appropriées.

Dose oubliée

Si un patient manque une dose de ténofovir dans les 12 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre le ténofovir avec de la nourriture dès que possible et reprendre son schéma posologique normal. Si un patient manque une dose de ténofovir de plus de 12 heures et qu’il est presque temps de prendre la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.

Si le patient vomit dans l’heure qui suit la prise du ténofovir, un autre comprimé doit être pris. Si le patient vomit plus d’une heure après avoir pris du ténofovir, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucune donnée n’est disponible sur laquelle formuler une recommandation de dose pour les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l’exposition au ténofovir augmente chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Adultes

Les données sur l’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min) sont limitées et les données de sécurité à long terme n’ont pas été évaluées pour l’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml / min). Par conséquent, chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil ne doit être utilisé que si les avantages potentiels du traitement l’emportent sur les risques potentiels. L’administration d’autres formulations de ténofovir disoproxil pour réduire la dose quotidienne de ténofovir disoproxil est recommandée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <50 ml / min, y compris les patients en hémodialyse. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit des formulations appropriées.

Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml / min)

Des données limitées provenant d’études cliniques appuient l’administration d’une dose quotidienne de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère.

Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml / min)

Chez les patients incapables de prendre d’autres formulations telles que la formulation granulaire du fumarate de ténofovir disoproxil, des intervalles de doses prolongés peuvent être utilisés avec les comprimés pelliculés à 245 mg. L’administration de 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures peut être utilisée en modélisant des données pharmacocinétiques à dose unique chez des sujets infectés par le VIH et non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse. confirmé dans des études cliniques. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et à la fonction rénale doit être étroitement surveillée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) et patients hémodialysés

Pour les patients incapables de prendre d’autres formulations disponibles telles que la formulation granulaire du fumarate de ténofovir disoproxil et sans autre traitement disponible, des intervalles de dose prolongés en utilisant les comprimés enrobés de 245 mg peuvent être utilisés comme suit:

Insuffisance rénale sévère: 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés toutes les 72-96 heures (dosage deux fois par semaine).

Patients sous hémodialyse: 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés tous les 7 jours après la fin d’une séance d’hémodialyse *.

Ces ajustements d’intervalle de dose n’ont pas été confirmés dans les études cliniques. Les simulations suggèrent que l’intervalle de dose prolongé en utilisant Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg comprimés pelliculés n’est pas optimal et pourrait entraîner une toxicité accrue et éventuellement une réponse inadéquate. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et à la fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

* Généralement, une fois par semaine en supposant trois séances d’hémodialyse par semaine, chacune d’une durée d’environ 4 heures ou après 12 heures d’hémodialyse cumulative.

Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients non hémodialysés ayant une clairance de la créatinine <10 ml / min.

Pédiatrie

L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Si le Ténofovir est arrêté chez les patients atteints d’hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Les comprimés de ténofovir doivent être pris une fois par jour, par voie orale avec de la nourriture.

Une formulation en granules de fumarate de ténofovir disoproxil peut être disponible pour les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés pelliculés. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit des formulations appropriées.

Toutefois, dans des circonstances exceptionnelles, des comprimés pelliculés de Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg peuvent être administrés après désintégration complète du comprimé dans au moins 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin et pris immédiatement.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Des tests de dépistage des anticorps anti-VIH devraient être proposés à tous les patients infectés par le VHB avant d’initier un traitement par le ténofovir disoproxil (voir ci-dessous Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B).

VIH-1

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Hépatite chronique B

Les patients doivent être informés qu’il n’a pas été prouvé que le ténofovir disoproxil prévienne le risque de transmission du VHB à d’autres personnes par contact sexuel ou contamination par le sang. Des précautions appropriées doivent continuer à être utilisées.

Co-administration d’autres médicaments

• Le ténofovir ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.

• Le ténofovir ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.

• L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée. L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une dose réduite de 250 mg de didanosine co-administrée avec le traitement par le ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs combinaisons testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1.

Triple thérapie avec des nucléosides / nucléotides

On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence de la résistance à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine en régime uniquotidien.

Effets rénaux et osseux dans la population adulte

Effets rénaux

Le ténofovir est principalement éliminé par le rein. Des cas d’insuffisance rénale, d’insuffisance rénale, de créatinine élevée, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportés lors de l’utilisation clinique du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).

Surveillance rénale

Il est recommandé de contrôler la clairance de la créatinine chez tous les patients avant de commencer le traitement par le ténofovir disoproxil et la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois. par la suite chez les patients sans facteurs de risque rénaux. Chez les patients à risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Gestion rénale

Si le phosphate sérique est <1,5 mg / dl (0,48 mmol / l) ou si la clairance de la créatinine est <50 ml / min chez tout adulte recevant du ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée dans la semaine, y compris les mesures de la glycémie , les concentrations de glucose sanguin et urinaire dans le glucose (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Il faudrait également envisager d’interrompre le traitement par le ténofovir disoproxil chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min ou une diminution du phosphate sérique à moins de 1,0 mg / dl (0,32 mmol / l). L’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (aminoglycosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine-2). Si l’utilisation concomitante de ténofovir disoproxil et d’agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée toutes les semaines.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë après initiation d’une dose élevée ou de plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque de dysfonction rénale. Si le ténofovir disoproxil est co-administré avec un AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été signalé chez des patients recevant du ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est requise chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, l’administration concomitante de ténofovir disoproxil et d’un inhibiteur de protéase renforcé doit être soigneusement évaluée.

Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie rénale, notamment les protéines de transport humaines hOAT 1 et 3 ou MRP 4 (par exemple le cidofovir, un médicament néphrotoxique connu). Ces protéines de transport rénal peuvent être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, la pharmacocinétique de ces médicaments, sécrétés par la même voie rénale, y compris les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou MRP 4, pourrait être modifiée s’ils sont co-administrés. Sauf si cela est clairement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la même voie rénale n’est pas recommandée, mais si une telle utilisation est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

L’innocuité rénale du ténofovir disoproxil n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml / min).

Patients adultes ayant une clairance de la créatinine <50 ml / min, y compris les patients en hémodialyse:

Les données sur l’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées. Par conséquent, le ténofovir disoproxil ne doit être utilisé que si les avantages potentiels du traitement l’emportent sur les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) et chez les patients nécessitant une hémodialyse, l’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée. Si aucun autre traitement n’est disponible, l’intervalle posologique doit être ajusté et la fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effets d’os

Chez les patients infectés par le VIH, dans une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine associée à la lamivudine et à l’éfavirenz chez des patients adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, une légère diminution de la densité minérale osseuse (DMO) a été observée. groupes de traitement. Les diminutions de la DMO de la colonne vertébrale et des changements dans les biomarqueurs osseux par rapport au départ étaient significativement plus élevées dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil à 144 semaines. Les diminutions de la DMO de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant, il n’y avait pas de risque accru de fractures ou de preuve d’anomalies osseuses cliniquement pertinentes sur 144 semaines.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez des patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un régime contenant un inhibiteur de la protéase amplifié. Des schémas thérapeutiques alternatifs doivent être envisagés chez les patients ostéoporotiques présentant un risque élevé de fractures.

Des anomalies osseuses (contribuant rarement aux fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique 4.8).

Si des anomalies osseuses sont suspectées ou détectées, une consultation appropriée doit être obtenue.

Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique

Des incertitudes sont associées aux effets à long terme de la toxicité osseuse et rénale. De plus, la réversibilité de la toxicité rénale ne peut pas être entièrement établie. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée pour peser au cas par cas l’équilibre bénéfice / risque du traitement, décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision de retrait du traitement) et envisager la nécessité d’une supplémentation.

Effets rénaux

Des effets indésirables rénaux compatibles avec une tubulopathie rénale proximale ont été rapportés chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans dans l’étude clinique GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Surveillance rénale

La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant le traitement et surveillée pendant le traitement comme chez les adultes (voir ci-dessus).

Gestion rénale

S’il est confirmé que le phosphate sérique est <3,0 mg / dl (0,96 mmol / l) chez tout patient pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de glycémie, de potassium sanguin et de glucose urinaire ( voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, il faut consulter un néphrologue pour envisager l’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil.

L’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

Les mêmes recommandations s’appliquent comme chez les adultes (voir ci-dessus).

Insuffisance rénale

L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le ténofovir disoproxil ne doit pas être instauré chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale et doit être arrêté chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale au cours du traitement par le ténofovir disoproxil.

Effets d’os

Le ténofovir peut entraîner une réduction de la DMO. Les effets des modifications de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fracture sont actuellement inconnus (voir rubrique 5.1).

Si des anomalies osseuses sont détectées ou soupçonnées chez des patients pédiatriques, il faut consulter un endocrinologue et / ou un néphrologue.

Maladie du foie

Les données d’innocuité et d’efficacité sont très limitées chez les patients transplantés du foie.

Les données sur l’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée sont faibles et ils ont un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) supérieur à 9. Ces patients peuvent présenter un risque plus élevé d’insuffisance hépatique ou rénale grave réactions Par conséquent, les paramètres hépatobiliaires et rénaux doivent être étroitement surveillés dans cette population de patients.

Exacerbations de l’hépatite

Fièvre lors du traitement : Les exacerbations spontanées de l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par une augmentation transitoire de l’ALT sérique. Après l’instauration d’un traitement antiviral, l’ALT sérique peut augmenter chez certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces augmentations de l’ALT sérique ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation des concentrations sériques de bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique à la suite d’une exacerbation de l’hépatite et doivent donc être surveillés de près pendant le traitement.

Fièvre après l’arrêt du traitement : Une exacerbation aiguë de l’hépatite a également été signalée chez des patients ayant interrompu le traitement contre l’hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont généralement associées à l’augmentation de l’ADN du VHB, et la majorité d’entre elles semble être auto-limitée. Cependant, des exacerbations sévères, incluant des décès, ont été rapportées. La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles répétés avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Le cas échéant, la reprise du traitement contre l’hépatite B peut être justifiée. Chez les patients présentant une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé puisque l’exacerbation de l’hépatite post-traitement peut entraîner une décompensation hépatique.

Les poussées hépatiques sont particulièrement graves et parfois mortelles chez les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée.

Co-infection par l’hépatite C ou D : Il n’existe aucune donnée sur l’efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.

C o-infection par le VIH-1 et l’hépatite B : En raison du risque de développement d’une résistance au VIH, le ténofovir disoproxil ne doit être utilisé que dans le cadre d’un traitement antirétroviral approprié chez les patients co-infectés par le VIH / VHB. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé. Cependant, il convient de noter que les augmentations d’ALT peuvent faire partie de la clairance du VHB pendant le traitement par le ténofovir, voir ci-dessus Exacerbations de l’hépatite.

Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C

Il a été démontré que l’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de lédipasvir / sofosbuvir augmente les concentrations plasmatiques du ténofovir, en particulier lorsqu’il est associé à un régime anti-VIH contenant du ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). L’innocuité du ténofovir disoproxil dans le contexte du lédipasvir / sofosbuvir et d’un activateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et avantages potentiels associés à l’administration concomitante de lédipasvir / sofosbuvir et de ténofovir disoproxil associés à un inhibiteur de protéase du VIH amplifié (p. Ex. Atazanavir ou darunavir) doivent être envisagés, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonction rénale. Les patients recevant du lédipasvir / sofosbuvir en même temps que du ténofovir disoproxil et un inhibiteur de la protéase du VIH stimulé doivent être surveillés pour les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero

Les analogues de nucleos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues de nucléos (t), qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (utilisation de corticoïdes, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Personnes âgées

Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée; par conséquent, des précautions doivent être prises lors du traitement de patients âgés atteints de ténofovir disoproxil.

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg comprimés pelliculés contiennent du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Sur la base des résultats d’expériences in vitro et de la voie d’élimination connue du ténofovir, le potentiel d’interactions médiées par le CYP450 impliquant le ténofovir avec d’autres médicaments est faible.

Utilisation concomitante non recommandée

Le ténofovir ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.

Le ténofovir ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.

Didanosine

L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 1).

Produits médicinaux à élimination rénale

Comme le ténofovir est principalement éliminé par les reins, l’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire active via les protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir et / ou les médicaments co-administrés.

L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, mais sans s’y limiter, les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).

Étant donné que le tacrolimus peut affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée lorsqu’il est co-administré avec le ténofovir disoproxil.

Autres interactions

Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous (augmentation indiquée par «↑», diminution par «↓», pas de changement par «↔», deux fois par jour par «soumission» et une fois par jour par «qd» ).

Tableau 1: Interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments

Médicament par zone thérapeutique (dose en mg)

Effets sur les niveaux de drogue

Pourcentage moyen de changement en AUC, C max , C min

Recommandation concernant l’administration concomitante de 245 mg de ténofovir disoproxil

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir / Ritonavir

(300 qd / 100 qd / 300 qd)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25%

C max : ↓ 28%

C min : ↓ 26%

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

C max : ↑ 34%

C min : ↑ 29%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Lopinavir / Ritonavir

(400 enchère / 100 enchère / 300 qd)

Lopinavir / ritonavir:

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir / ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

C max : ↔

C min : ↑ 51%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Darunavir / Ritonavir

(300/100 bid / 300 qd)

Darunavir:

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir / ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

C min : ↑ 37%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

NRTI

Didanosine

L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine, ce qui peut accroître le risque de réactions indésirables liées à la didanosine. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.

L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une dose réduite de 250 mg de didanosine co-administrée avec le traitement par le ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs combinaisons testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1.

L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Adéfovir dipivoxil

AUC: ↔

C max : ↔

Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré en même temps que l’adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.4).

Entécavir

AUC: ↔

C max : ↔

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative lorsque le ténofovir disoproxil a été co-administré avec l’entecavir.

Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Atazanavir / Ritonavir (300 mg par jour / 100 mg par jour) + Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg par jour) 1

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96%

Cmax: ↑ 68%

Cmin: ↑ 118%

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42%

Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63%

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45%

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47%

Cmin: ↑ 47%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et d’atazanavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du ténofovir disoproxil lorsqu’il est utilisé avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec surveillance rénale fréquente, si d’autres alternatives ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Darunavir / Ritonavir (800 mg par jour / 100 mg par jour) + Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg par jour) 1

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27%

Cmax: ↓ 37%

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48%

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50%

C max : ↑ 64%

C min : ↑ 59%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et de darunavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du ténofovir disoproxil lorsqu’il est utilisé avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec surveillance rénale fréquente, si d’autres alternatives ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Efavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg / 200 mg / 300 mg par jour)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34%

C max : ↓ 34%

C min : ↓ 34%

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

Cmax: ↔

C min : ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98%

C max : ↑ 79%

C min : ↑ 163%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg qd) + Emtricitabine / Rilpivirine / Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 25 mg / 300 mg qd)

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C min : ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

Cmax: ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C min : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↔

C min : ↑ 91%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir (400 mg qd) + éfavirenz / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg / 200 mg / 300 mg qd)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↓ 19%

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↓ 23%

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 25%

C min : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

1 Données générées par l’administration simultanée de lédipasvir / sofosbuvir. L’administration échelonnée (à 12 heures d’intervalle) a donné des résultats similaires.

2 Le principal métabolite circulant du sofosbuvir.

Des études menées avec d’autres médicaments

Il n’y avait pas d’interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives lorsque le ténofovir disoproxil était co-administré avec l’emtricitabine, la lamivudine, l’indinavir, l’éfavirenz, le nelfinavir, le saquinavir (ritonavir boosté), la méthadone, la ribavirine, la rifampicine, le tacrolimus ou le contraceptif hormonal norgestimate / éthinylestradiol.

Le ténofovir disoproxil doit être pris avec de la nourriture, car la nourriture améliore la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses) n’indique aucune malformation ou toxicité fœtale / néonatale associée au ténofovir disoproxil. Les études chez l’animal n’indiquent pas de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation du ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.

Allaitement maternel

Le ténofovir a été excrété dans le lait maternel. Les informations sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, le ténofovir ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

En règle générale, il est recommandé que les femmes infectées par le VIH et le VHB n’allaitent pas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH et du VHB au nourrisson.

La fertilité

Les données cliniques concernant l’effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité sont limitées. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs du ténofovir disoproxil sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par le ténofovir disoproxil.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

VIH-1 et hépatite B : Chez les patients recevant du ténofovir disoproxil, des cas rares d’insuffisance rénale, d’insuffisance rénale et de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) entraînant parfois des anomalies osseuses (contribuant rarement aux fractures) ont été rapportés. La surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients recevant du ténofovir (voir rubrique 4.4).

VIH-1 : Environ un tiers des patients peuvent présenter des effets indésirables après un traitement par le ténofovir disoproxil en association avec d’autres agents antirétroviraux. Ces réactions sont généralement d’intensité légère à modérée. Environ 1% des patients adultes traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison des événements gastro-intestinaux.

L’administration concomitante de ténofovir et de didanosine n’est pas recommandée car elle peut entraîner un risque accru de réactions indésirables (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Hépatite B : Environ un quart des patients peuvent présenter des effets indésirables après un traitement par le ténofovir disoproxil, dont la plupart sont bénins. Dans les essais cliniques menés chez des patients infectés par le VHB, l’effet indésirable le plus fréquent du ténofovir disoproxil était la nausée (5,4%).

Une exacerbation aiguë de l’hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez des patients ayant arrêté un traitement contre l’hépatite B (voir rubrique 4.4).

Résumé tabulé des effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables du ténofovir disoproxil repose sur les données d’innocuité provenant des études cliniques et de l’expérience après commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le tableau 2.

Études cliniques sur le VIH-1 : L’évaluation des effets indésirables des études cliniques sur le VIH-1 repose sur l’expérience de deux études menées auprès de 653 patients traités antérieurement par le ténofovir disoproxil (n = 443) ou le placebo (n = 210) d’autres médicaments antirétroviraux pendant 24 semaines et également dans une étude comparative comparative en double aveugle dans laquelle 600 patients naïfs de traitement ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l’éfavirenz 144 semaines.

Études cliniques sur l’hépatite B : L’évaluation des effets indésirables des études cliniques sur le VHB repose principalement sur l’expérience de deux études contrôlées comparatives en double aveugle dans lesquelles 641 patients adultes atteints d’hépatite B chronique et atteints d’une maladie hépatique compensée ont reçu 245 mg de ténofovir disoproxil par jour. = 426) ou 10 mg d’adéfovir dipivoxil par jour (n = 215) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés avec la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient compatibles avec le profil de tolérance du ténofovir disoproxil. Après un déclin initial d’environ -4,9 ml / min (en utilisant l’équation de Cockcroft-Gault) ou de -3,9 ml / min / 1,73 m 2 (en utilisant une modification du régime alimentaire dans l’équation de la maladie rénale) après les 4 premières semaines de traitement, Le taux de déclin annuel après la valeur initiale de la fonction rénale chez les patients traités par le ténofovir disoproxil était de -1,41 ml / min par année (équation de Cockcroft-Gault) et de -0,74 ml / min / 1,73 m 2 par année (équation MDRD).

Patients présentant une hépatopathie décompensée : Le profil de tolérance du ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance hépatique décompensée a été évalué dans une étude contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) dans laquelle des patients adultes ont reçu un traitement par ténofovir disoproxil (n = 45 ) ou l’emtricitabine plus le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou l’entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.

Dans le bras de traitement par le ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable; 9% des patients ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique de ≥ 0,5 mg / dl ou du phosphate sérique confirmé de <2 mg / dl jusqu’à la semaine 48; il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les bras combinés contenant du ténofovir et le bras entécavir. Après 168 semaines, 16% (7/45) du groupe ténofovir disoproxil, 4% (2/45) du groupe emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil et 14% (3/22) du groupe entécavir ont présenté un échec de tolérabilité. Treize pour cent (6/45) du groupe ténofovir disoproxil, 13% (6/45) du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil fumarate, et 9% (2/22) du groupe entécavir ont eu une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg / dl ou phosphate sérique confirmé de <2 mg / dl.

À la semaine 168, dans cette population de patients atteints d’hépatopathie décompensée, le taux de mortalité était de 13% (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, de 11% (5/45) dans le groupe fumarate d’emtricitabine plus ténofovir disoproxil et de 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de carcinome hépatocellulaire était de 18% (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, de 7% (3/45) dans le groupe fumarate d’emtricitabine plus ténofovir disoproxil et de 9% (2/22) dans le groupe entécavir.

Les sujets avec un score de CPT de base élevé étaient plus à risque de développer des événements indésirables graves (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’hépatite B chronique résistante à la lamivudine : Aucune nouvelle réaction indésirable au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) dans laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont été traités par le ténofovir disoproxil (n = 141) ou le fumarate d’emtricitabine / ténofovir disoproxil (n = 139) pendant 240 semaines.

Les effets indésirables avec suspicion (au moins possible) de lien avec le traitement sont listés ci-dessous par classe d’organes du système et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100) ou rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000). ).

Tableau 2: Résumé tabulé des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la base d’études cliniques et après la commercialisation

La fréquence

Ténofovir disoproxil

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

hypophosphatémie 1

Rare:

hypokaliémie 1

Rare:

acidose lactique

Troubles du système nerveux:

Très commun:

vertiges

Commun:

mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux:

Très commun:

diarrhée, vomissements, nausées

Commun:

douleur abdominale, distension abdominale, flatulence

Rare:

pancréatite

Troubles hépatobiliaires:

Commun:

augmentation des transaminases

Rare:

stéatose hépatique, hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Très commun:

téméraire

Rare:

angioedème

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Rare:

rhabdomyolyse 1 , faiblesse musculaire 1

Rare:

ostéomalacie (se manifestant par une douleur osseuse et contribuant rarement aux fractures) 1, 2 , myopathie 1

Troubles rénaux et urinaires:

Rare:

augmentation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi)

Rare:

insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë) 2 , diabète insipide néphrogénique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Très commun:

asthénie

Commun:

fatigue

1 Cette réaction indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. Il n’est pas considéré comme étant causalement associé au ténofovir disoproxil en l’absence de cette affection.

2 Cette réaction indésirable a été détectée lors de la surveillance post-commercialisation, mais elle n’a pas été observée dans les essais cliniques contrôlés randomisés ou dans le programme d’accès élargi au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au ténofovir disoproxil dans des essais cliniques contrôlés randomisés et le programme d’accès élargi (n = 7 319).

Description des effets indésirables sélectionnés

VIH-1 et hépatite B:

Insuffisance rénale

Le ténofovir pouvant entraîner une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résorbée ou améliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine n’a pas complètement disparu malgré l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une infection à VIH avancée ou des patients recevant des médicaments néphrotoxiques concomitants) courent un risque accru de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

VIH-1:

Interaction avec la didanosine

L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée, car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Hépatite B:

Exacerbations de l’hépatite pendant le traitement

Dans les études avec des patients naïfs de nucléoside, des élévations d’ALT en cours de traitement> 10 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et> 2 fois la valeur de référence sont survenues chez 2,6% des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALT ont eu un délai médian de 8 semaines, ont été résolues avec un traitement continu et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction de la charge virale ≥ 2 log 10 copies / ml précédant ou coïncidant avec l’élévation de l’ALT. Une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Exacerbations de l’hépatite après l’arrêt du traitement

Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’exacerbation de l’hépatite sont survenus après l’arrêt du traitement contre le VHB (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

VIH-1

L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux essais randomisés (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) chez 184 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à <18 ans) traités par le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un comparateur placebo / actif (n = 91) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 48 semaines (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les enfants traités par le ténofovir disoproxil étaient en accord avec ceux observés dans les études cliniques sur le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubrique 4.8 Résumé des effets indésirables tabulés et 5.1 ).

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, les scores Z de BMD observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1, les scores Z de BMD observés chez les sujets qui sont passés au ténofovir disoproxil étaient inférieurs à ceux observés chez les sujets qui restaient sous stavudine ou sous zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans l’étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques exposés au ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil de 312 semaines) ont abandonné l’étude en raison d’effets indésirables compatibles avec une tubulopathie rénale proximale. Sept patients avaient des taux de filtration glomérulaire (DFG) estimés entre 70 et 90 mL / min / 1,73 m 2 . Parmi eux, deux patients ont présenté une baisse cliniquement significative du DFG estimé qui s’est amélioré après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil.

Hépatite chronique B

L’évaluation des effets indésirables est basée sur une étude randomisée (étude GS-US-174-0115) chez 106 patients adolescents (12 à <18 ans) atteints d’hépatite B chronique recevant un traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou placebo (n = 54) pendant 72 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients adolescents traités par le ténofovir disoproxil étaient en accord avec ceux observés dans les études cliniques sur le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubrique 4.8 Résumé des effets indésirables tabulés et 5.1).

Des réductions de la DMO ont été observées chez les adolescents infectés par le VHB. Les scores Z de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Autre (s) population (s) spéciale (s)

Personnes âgées

Le ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, par conséquent des précautions doivent être prises lors du traitement du ténofovir disoproxil chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Le ténofovir disoproxil pouvant entraîner une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale traités par le ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubriques 4.8 et 5.3), et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire.

La gestion

Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse; la clairance médiane de l’hémodialyse du ténofovir est de 134 ml / min. On ne sait pas si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviral à usage systémique; inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC: J05AF07

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le promédicament ténofovir disoproxil est absorbé et converti en substance active, le ténofovir, qui est un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite converti en son métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un terminateur de chaîne obligatoire, par des enzymes cellulaires constitutivement exprimées. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les cellules au repos. Le diphosphate de ténofovir inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par une compétition de liaison directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et, après incorporation dans l’ADN, par la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un inhibiteur faible des polymérases cellulaires α, β et γ. À des concentrations allant jusqu’à 300 μmol / l, le ténofovir n’a également montré aucun effet sur la synthèse de l’ADN mitochondrial ou la production d’acide lactique dans les essais in vitro .

Données relatives au VIH

Activité antivirale du VIH in vitro : La concentration de ténofovir requise pour 50% d’inhibition (CE 50 ) de la souche de laboratoire sauvage VIH-1 IIIB est de 1-6 μmol / l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et de 1.1 μmol / l 1 isolats de sous-type B dans les PBMC. Le ténofovir est également actif contre les sous-types A, C, D, E, F, G et O du VIH-1 et contre le VIH BaL dans les cellules monocytes / macrophages primaires. Le ténofovir présente une activité in vitro contre le VIH-2, avec une EC 50 de 4,9 μmol / l dans les cellules MT-4.

Résistance : Des souches de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir et une mutation K65R de la transcriptase inverse ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir Efficacité clinique et innocuité). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients sous antirétroviraux ayant des souches porteuses de la mutation K65R (voir rubrique 4.4). En outre, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et entraîne une sensibilité réduite au ténofovir.

Des études cliniques chez des patients ayant déjà été traités ont évalué l’activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg contre des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH a exprimé 3 mutations associées à l’analogue de la thymidine ou plus (TAMs) qui comprenaient la mutation de la transcriptase inverse M41L ou L210W ont montré une réponse réduite au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg.

Efficacité clinique et sécurité

Les effets du ténofovir disoproxil chez des adultes infectés par le VIH-1 ayant déjà été traités et n’ayant jamais été traités ont été démontrés dans des essais de 48 semaines et de 144 semaines, respectivement.

Dans l’étude GS-99-907, 550 patients adultes traités ont été traités par placebo ou par le ténofovir disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. Le nombre moyen de cellules CD4 initiales était de 427 cellules / mm 3 , l’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 3,4 log 10 copies / ml (78% des patients avaient une charge virale <5000 copies / ml) et la durée moyenne des antécédents Le traitement anti-VIH était de 5,4 ans. Une analyse génotypique de base de 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance au VIH-1 associées à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% à des mutations associées à des inhibiteurs de protéase et 48% à des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

À la semaine 24, la variation moyenne pondérée dans le temps des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 (DAVG24) était de -0,03 log 10 copies / ml et de -0,61 log 10 copies / ml pour les patients traités par placebo et 245 mg de ténofovir disoproxil (p <0,0001). Une différence statistiquement significative en faveur du ténofovir disoproxil 245 mg a été observée dans le changement moyen pondéré dans le temps de la semaine 24 (DAVG24) pour la numération des CD4 (+13 cellules / mm 3 pour le ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules / mm 3 pour le placebo, p-value = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil était durable jusqu’à 48 semaines (DAVG48 était de -0,57 log 10 copies / ml, la proportion de patients ayant un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies / ml était respectivement de 41% et 18%). Huit (2%) patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.

La phase contrôlée de l’étude GS-99-903 de 144 semaines à double insu et active a évalué l’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus stavudine en association avec la lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral . Le nombre moyen de cellules CD4 initiales était de 279 cellules / mm 3 , l’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 4,91 log 10 copies / ml, 19% des patients avaient une infection VIH-1 symptomatique et 18% avaient le SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction de l’ARN du VIH-1 et de la numération des CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient des charges virales initiales> 100 000 copies / ml et 39% avaient un nombre de cellules CD4 <200 cellules / ml.

En intention de traiter l’analyse (données manquantes et changement de traitement antirétroviral considéré comme échec), la proportion de patients ayant un ARN VIH-1 inférieur à 400 copies / ml et 50 copies / ml à 48 semaines de traitement était de 80% et 76% % respectivement dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg, comparé à 84% et 80% dans le bras stavudine. À 144 semaines, la proportion de patients ayant un ARN VIH-1 inférieur à 400 copies / ml et 50 copies / ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg, contre 64% et 63% dans le bras stavudine.

Le changement moyen par rapport aux valeurs initiales pour l’ARN VIH-1 et la numération des CD4 à 48 semaines de traitement était similaire dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log 10 copies / ml; +169 et 167 cellules / mm3 dans le ténofovir disoproxil 245 mg et groupes stavudine, respectivement). À 144 semaines de traitement, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales est demeuré similaire dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log 10 copies / ml, +263 et +283 cellules / mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine, respectivement) . Une réponse constante au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée indépendamment de l’ARN du VIH-1 et de la numération des CD4.

La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement plus élevé de patients dans le groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe témoin actif (2,7% versus 0,7%). La résistance à l’éfavirenz ou à la lamivudine a précédé ou coïncide avec le développement de K65R dans tous les cas. Huit patients avaient le VIH qui exprimait K65R dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg, 7 d’entre eux sont survenus pendant les 48 premières semaines de traitement et le dernier à la semaine 96. Aucun autre développement de K65R n’a été observé jusqu’à la semaine 144. Un patient dans le ténofovir bras disoproxil développé la substitution K70E dans le virus. D’après les analyses génotypiques et phénotypiques, il n’y avait aucune preuve d’autres voies de résistance au ténofovir.

Données relatives au VHB

Activité antivirale du VHB in vitro : L’activité antivirale in vitro du ténofovir contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs EC 50 pour le ténofovir étaient comprises entre 0,14 et 1,5 μmol / l, avec des valeurs de CC50 (concentration de cytotoxicité de 50%)> 100 μmol / l.

Résistance : Aucune mutation du VHB associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée (voir la section Efficacité et sécurité cliniques). Dans les essais cellulaires, les souches du VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I / V associées à la résistance à la lamivudine et à la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir allant de 0,7 à 3,4 fois celle du virus sauvage. Les souches HBV exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V et rtM250V associées à la résistance à l’entecavir ont montré une sensibilité au ténofovir allant de 0,6 à 6,9 fois celle des virus de type sauvage. Les souches de VHB exprimant les mutations de résistance associées à l’adéfovir rtA181V et rtN236T ont montré une sensibilité au ténofovir allant de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus contenant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs CE 50 de 1,5 fois celles du virus de type sauvage.

Efficacité clinique et sécurité

La démonstration du bénéfice du ténofovir disoproxil dans la maladie compensée et décompensée est basée sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques chez les adultes atteints d’hépatite B HBeAg positive et HBeAg négative. Les patients traités incluaient les patients naïfs de traitement, traités par lamivudine, adéfovir dipivoxil- patients atteints de lamivudine et / ou de mutations de résistance à l’adéfovir dipivoxil au départ. L’avantage a également été démontré sur la base des réponses histologiques chez les patients indemnisés.

Expérience chez des patients ayant une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103)

Les résultats pendant 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le ténofovir disoproxil à l’adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d’une maladie hépatique compensée sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. L’étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients positifs pour l’AgHBe (randomisés et traités) alors que l’étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients (randomisés et traités) négatifs pour HBeAg et positifs pour HBeAb.

Dans ces deux études, le ténofovir disoproxil était significativement supérieur à l’adéfovir dipivoxil pour le critère principal d’efficacité de la réponse complète (défini comme taux d’ADN du VHB <400 copies / ml et amélioration du score nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans aggravation de la fibrose de Knodell). Le traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement plus élevées de patients ayant un ADN du VHB <400 copies / ml, comparativement au traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil. Les deux traitements ont produit des résultats similaires en ce qui concerne la réponse histologique (définie comme une amélioration du score nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans aggravation de la fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir Tableau 3 ci-dessous).

Dans l’étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus élevée de patients du groupe ténofovir disoproxil que du groupe adéfovir dipivoxil présentaient une ALT normalisée et une perte d’HBsAg à la semaine 48 (voir tableau 3 ci-dessous).

Tableau 3: Paramètres d’efficacité chez les patients HBeAg négatifs et HBeAg positifs compensés à la semaine 48

Étude 174-0102 (AgHBe négatif)

Étude 174-0103 (AgHBe positif)

Paramètre

Tenofovir disoproxil 245 mg

n = 250

Adéfovir dipivoxil 10 mg

n = 125

Tenofovir disoproxil 245 mg

n = 176

Adéfovir dipivoxil 10 mg

n = 90

Réponse complète (%) a

71 *

49

67 *

12

Histologie

Réponse histologique (%) b

72

69

74

68

Réduction médiane de l’ADN du VHB à partir de la ligne de base c

(log 10 copies / ml)

-4,7 *

-4,0

-6,4 *

-3,7

ADN du VHB (%)

<400 copies / ml

(<69 UI / ml)

93 *

63

76 *

13

ALT (%)

ALT normalisé d

76

77

68 *

54

Sérologie (%)

Perte d’HBeAg / séroconversion

Perte d’HBsAg / séroconversion

n / a

0/0

n / a

0/0

22/21

3 * / 1

18/18

0/0

* p-valeur par rapport à l’adéfovir dipivoxil <0,05.

Une réponse complète définie comme des niveaux d’ADN du VHB <400 copies / ml et une amélioration du score nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans aggravation de la fibrose de Knodell.

b Amélioration du score nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans aggravation de la fibrose de Knodell.

c Le changement médian par rapport à l’ADN du VHB au départ reflète simplement la différence entre l’ADN du VHB initial et la limite de détection (LOD) du test.

d La population utilisée pour l’analyse de la normalisation des ALT incluait uniquement les patients avec ALT au-dessus de la LSN au départ. n / a = non applicable.

Le ténofovir disoproxil était associé à des proportions significativement plus élevées de patients avec un ADN du VHB indétectable (<169 copies / ml [<29 UI / ml], la limite de quantification du test Roche Cobas Taqman HBV) par rapport à l’adéfovir dipivoxil (étude GS- US-174-0102, 91%, 56% et étude GS-US-174-0103, 69%, 9%), respectivement.

La réponse au traitement par le ténofovir disoproxil était comparable chez les patients ayant déjà reçu un traitement nucléosidique (n = 51) ou n’ayant jamais présenté de nucléoside (n = 375) et chez les patients présentant une ALT normale (n = 21) et une ALAT anormale (n = 405) GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinés. Quarante-neuf des 51 patients ayant déjà reçu un traitement nucléosidique ont déjà été traités par la lamivudine. Soixante-treize pour cent des patients atteints de nucléoside et 69% des patients n’ayant jamais reçu de nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients traités par nucléoside et 88% des patients n’ayant jamais reçu de nucléoside ont obtenu une suppression de l’ADN du VHB <400 copies / ml. Tous les patients ayant un taux d’ALAT normal au départ et 88% des patients présentant une ALT anormale au départ ont obtenu une suppression de l’ADN du VHB <400 copies / ml.

Expérience au-delà de 48 semaines dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103

Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, après un traitement à double insu pendant 48 semaines (soit le ténofovir disoproxil 245 mg, soit l’adéfovir dipivoxil 10 mg), les patients ont été reconduits sans interruption du traitement. étiquette ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, 77% et 61% des patients ont poursuivi l’étude jusqu’à 384 semaines, respectivement. Aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384, la suppression virale, les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues avec un traitement continu au ténofovir disoproxil (voir les tableaux 4 et 5 ci-dessous).

Tableau 4: Paramètres d’efficacité chez les patients HBeAg négatifs compensés à la semaine 96, 144, 192, 240, 288 et 384 en traitement ouvert

Étude 174-0102 (AgHBe négatif)

Paramètre a

Tenofovir disoproxil 245 mg

n = 250

L’adéfovir dipivoxil 10 mg se transforme en ténofovir disoproxil 245 mg

n = 125

La semaine

96 b

144 e

192 g

240 i

288 l

384 o

96 c

144 f

192 h

240 j

288 m

384 p

ADN du VHB (%)

<400 copies / ml

(<69 UI / ml)

90

87

84

83

80

74

89

88

87

84

84

76

ALT (%)

ALT normalisé d

72

73

67

70

68

64

68

70

77

76

74

69

Sérologie (%)

Perte d’HBeAg / séroconversion

Perte d’HBsAg / séroconversion

n / a

0/0

n / a

0/0

n / a

0/0

n / a

0/0

n / a

0/0

n / a

1/1 n

n / a

0/0

n / a

0/0

n / a

0/0

n / a

0/0 k

n / a

1/1 n

n / a

1/1 n

a Basé sur l’algorithme d’évaluation à long terme (LTE Analysis) – Les patients qui ont interrompu l’étude à tout moment avant la semaine 384 en raison d’un paramètre défini par le protocole, ainsi que ceux terminant la semaine 384, sont inclus dans le dénominateur.

b 48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 48 semaines en ouvert.

c 48 semaines d’adefovir dipivoxil à double insu suivies de 48 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

d La population utilisée pour l’analyse de la normalisation des ALT incluait uniquement les patients avec ALT au-dessus de la LSN au départ.

e 48 semaines de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 96 semaines en ouvert.

f 48 semaines d’adefovir dipivoxil à double insu suivies de 96 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

g 48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 144 semaines en ouvert.

h 48 semaines d’adefovir dipivoxil à double insu suivies de 144 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 192 semaines en ouvert.

j 48 semaines d’adefovir dipivoxil à double insu suivies de 192 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

k Un patient de ce groupe est devenu HBsAg négatif pour la première fois à la visite de 240 semaines et était en cours dans l’étude au moment de la coupure des données. Cependant, la perte de HBsAg du sujet a finalement été confirmée lors de la visite suivante.

l 48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 240 semaines en ouvert.

m 48 semaines d’adefovir dipivoxil à double insu suivi de 240 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l’ajout d’emtricitabine au ténofovir disoproxil ouvert (KM-TDF).

o 48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 336 semaines en ouvert.

p 48 semaines d’adefovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de ténofovir disoproxil ouvert. n / a = non applicable.

Tableau 5: Paramètres d’efficacité chez les patients HBeAg positifs compensés à la semaine 96, 144, 192, 240, 288 et 384 en traitement ouvert

Étude 174-0103 (AgHBe positif)

Paramètre a

Tenofovir disoproxil 245 mg (as)

n = 176

L’adéfovir dipivoxil 10 mg se transforme en ténofovir disoproxil 245 mg

n = 90

La semaine

96 b

144 e

192 h

240 j

288 m

384 o

96 c

144 f

192 i

240 k

288 n

384 p

ADN du VHB (%)

<400 copies / ml

(<69 UI / ml)

76

72

68

64

61

56

74

71

72

66

65

61

ALT (%)

ALT normalisé d

60

55

56

46

47

47

65

61

59

56

57

56

Sérologie (%)

Perte d’HBeAg / séroconversion

Perte d’HBsAg / séroconversion

26/23

5/4

29/23

8/6 g

34/25

11/8 g

38/30

11/8 l

37/25

12/8 l

30/20

15/12 l

24/20

6/5

33/26

8/7 g

36/30

8/7 g

38/31

10/10 l

40/31

11/10 l

35/24

13/11 l

a Basé sur l’algorithme d’évaluation à long terme (LTE Analysis) – Les patients qui ont interrompu l’étude à tout moment avant la semaine 384 en raison d’un paramètre défini par le protocole, ainsi que ceux terminant la semaine 384, sont inclus dans le dénominateur.

b 48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 48 semaines en ouvert.

c 48 semaines d’adefovir dipivoxil à double insu suivies de 48 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

d La population utilisée pour l’analyse de la normalisation des ALT incluait uniquement les patients avec ALT au-dessus de la LSN au départ.

e 48 semaines de ténofovir disoproxil en double aveugle suivies de 96 semaines en ouvert.

f 48 semaines d’adefovir dipivoxil à double insu suivies de 96 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données recueillies après l’ajout d’emtricitabine au ténofovir disoproxil ouvert (KM-ITT).

h 48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 144 semaines en ouvert.

i 48 semaines d’adefovir dipivoxil en double aveugle suivies de 144 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

j 48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 192 semaines en ouvert.

k 48 semaines d’adéfovir dipivoxil à double insu suivies de 192 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données recueillies après l’ajout d’emtricitabine au ténofovir disoproxil ouvert (KM-TDF).

m 48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 240 semaines en ouvert.

n 48 semaines d’adefovir dipivoxil en double aveugle suivi de 240 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

o 48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 336 semaines en ouvert.

p 48 semaines d’adefovir dipivoxil en double aveugle suivies de 336 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.

Des données de biopsie du foie par paires et de la semaine 240 étaient disponibles pour 331/489 patients restés dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 à la semaine 240 (voir tableau 6 ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des patients sans cirrhose au départ et 99% (93/94) des patients présentant une cirrhose au départ n’avaient aucun changement ou une amélioration de la fibrose (score de fibrose d’Ishak). Parmi les 94 patients présentant une cirrhose au départ (score de fibrose Ishak: 5-6), 26% (24) n’ont pas changé de score de fibrose Ishak et 72% (68) ont présenté une régression de cirrhose à la semaine 240 avec une réduction du score de fibrose Ishak d’au moins 2 points.

Tableau 6: Réponse histologique (%) chez les sujets HBeAg négatifs et HBeAg positifs compensés à la semaine 240 par rapport à la base de référence

Étude 174-0102 (AgHBe négatif)

Étude 174-0103 (AgHBe positif)

Ténofovir disoproxil 245

n = 250 c

L’adéfovir dipivoxil 10 mg se transforme en ténofovir disoproxil 245 mg (

n = 125 d

Tenofovir disoproxil 245 mg

n = 176 c

L’adéfovir dipivoxil 10 mg se transforme en ténofovir disoproxil 245 mg

n = 90 d

Réponse histologique a, b (%)

88

[130/148]

85

[63/74]

90

[63/70]

92

[36/39]

a La population utilisée pour l’analyse histologique incluait uniquement les patients avec des données de biopsie hépatique disponibles (Manquant = Exclu) à la semaine 240. La réponse après l’ajout d’emtricitabine est exclue (total de 17 sujets dans les deux études).

b Amélioration du score nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans aggravation du score de fibrose de Knodell.

c 48 semaines en double aveugle ténofovir disoproxil suivi de jusqu’à 192 semaines en ouvert.

d 48 semaines en double aveugle, adéfovir dipivoxil suivi de 192 semaines en ouvert de ténofovir disoproxil.

Expérience chez des patients co-infectés par le VIH et expérience antérieure avec la lamivudine

Dans une étude randomisée en double aveugle de 48 semaines sur le ténofovir disoproxil 245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l’hépatite B chronique avec une lamivudine antérieure (étude ACTG 5127), les taux sériques d’ADN du VHB au départ chez les patients randomisés dans le bras ténofovir étaient de 9,45 log 10 copies / ml (n = 27). Le traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été associé à une variation moyenne de l’ADN sérique du VHB par rapport au départ, chez les patients pour lesquels il existait des données sur 48 semaines, de -5,74 log 10 copies / ml (n = 18). De plus, 61% des patients avaient une ALAT normale à la semaine 48.

Expérience chez des patients avec une réplication virale persistante (étude GS-US-174-0106)

L’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245 mg plus 200 mg d’emtricitabine ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106), chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs. une virémie persistante (ADN du VHB ≥ 1 000 copies / ml) pendant l’administration d’adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. Au départ, 57% des patients randomisés en ténofovir disoproxil contre 60% des patients randomisés en emtricitabine plus ténofovir disoproxil avaient déjà été traités par la lamivudine. Au total, à la semaine 24, le traitement par le ténofovir disoproxil a entraîné 66% (35/53) des patients ayant un ADN du VHB <400 copies / ml (<69 UI / ml) contre 69% (36/52) des patients traités par l’emtricitabine plus le ténofovir. fumarate de disoproxil (p = 0,672). De plus, 55% (29/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient un ADN du VHB indétectable (<169 copies / ml [<29 UI / ml], la limite de quantification du test Roche Cobas TaqMan HBV) contre 60% (31 / 52) de patients traités par l’emtricitabine plus le fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter puisque les chercheurs ont eu la possibilité d’intensifier le traitement de l’emtricitabine en ouvert plus du ténofovir disoproxil. Des études à long terme visant à évaluer le rapport bénéfice / risque de la bithérapie avec l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients monoinfectés par le VHB sont en cours.

Expérience chez des patients atteints d’une maladie hépatique décompensée à 48 semaines (étude GS-US-174-0108)

L’étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée active évaluant l’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) et de l’entécavir (n = 22 ), chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée. Dans le bras de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients avaient un score CPT moyen de 7,2, un ADN moyen du VHB de 5,8 log 10 copies / ml et une ALT sérique moyenne de 61 U / l au départ. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient au moins 6 mois d’expérience antérieure avec la lamivudine, 20% (9/45) des patients avaient une expérience antérieure avec l’adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) avaient la lamivudine et / ou l’adéfovir mutations de résistance au dipivoxil au départ. Les critères d’évaluation de l’innocuité avec codétection primaire étaient l’arrêt du traitement en raison d’un effet indésirable et l’augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg / dl ou du taux sérique confirmé de phosphate <2 mg / dl.

Chez les patients ayant des scores CPT ≤ 9, 74% (29/39) du ténofovir disoproxil et 94% (33/35) des groupes traités par emtricitabine plus ténofovir disoproxil ont obtenu un ADN du VHB <400 copies / ml après 48 semaines de traitement.

Dans l’ensemble, les données dérivées de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison entre l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil versus le ténofovir disoproxil (voir le tableau 7 ci-dessous).

Tableau 7: Paramètres d’innocuité et d’efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48

Étude 174-0108

Paramètre

Tenofovir disoproxil 245 mg

(n = 45)

Emtricitabine 200 mg / ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)

(n = 45)

Entécavir

(0,5 mg ou 1 mg)

(n = 22)

Échec de tolérance (arrêt définitif du médicament à l’étude en raison d’un traitement émergent)

n (%) a

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

Augmentation confirmée de la créatininémie ≥ 0,5 mg / dl par rapport aux valeurs initiales ou d’un phosphate sérique confirmé de <2 mg / dl

n (%) b

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

ADN du VHB n (%)

<400 copies / ml

n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

ALT n (%)

ALT normal

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

≥ 2 points de diminution du CPT par rapport à la ligne de base

n (%)

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

Changement moyen par rapport à la ligne de base du score CPT

-0,8

-0,9

-1,3

Changement moyen par rapport à la ligne de base du score MELD

-1,8

-2,3

-2,6

une valeur de p comparant les bras combinés contenant du ténofovir par rapport au bras entecavir = 0,622,

b p-value comparant les bras combinés contenant du ténofovir versus le bras entecavir = 1.000.

Expérience au-delà de 48 semaines dans l’étude GS-US-174-0108

En utilisant une analyse de non-complément / commutation = échec, 50% (21/42) des sujets recevant le ténofovir disoproxil, 76% (28/37) des sujets recevant l’emtricitabine plus le fumarate de ténofovir disoproxil et 52% (11/21) des sujets recevant l’entecavir ADN du VHB <400 copies / ml à la semaine 168.

Expérience chez des patients atteints de VHB résistant à la lamivudine à 240 semaines (étude GS-US-174-0121)

L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) chez des patients HBeAg positifs et HBeAg négatifs (n = 280) avec hépatopathie compensée, virémie (ADN du VHB ≥ 1000 UI / ml), et des preuves génotypiques de résistance à la lamivudine (rtM204I / V +/- rtL180M). Seulement cinq avaient des mutations de résistance associées à l’adéfovir au départ. Cent quarante et un et 139 sujets adultes ont été randomisés pour recevoir respectivement un traitement par le ténofovir disoproxil et l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Les données démographiques initiales étaient similaires entre les deux groupes de traitement: au départ, 52,5% des sujets étaient négatifs pour l’AgHBe, 47,5% étaient positifs pour l’AgHBe, l’ADN moyen du VHB était de 6,5 log 10 copies / ml et l’ALT moyen était de 79 U / l respectivement.

Après 240 semaines de traitement, 117 des 141 sujets (83%) randomisés au ténofovir disoproxil avaient un ADN du VHB <400 copies / ml, et 51 des 79 sujets (65%) avaient une normalisation de l’ALT. Après 240 semaines de traitement par l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil, 115 des 139 sujets (83%) avaient un ADN du VHB <400 copies / ml et 59 des 83 sujets (71%) avaient une normalisation des ALAT. Parmi les sujets positifs pour l’HBeAg randomisés contre le ténofovir disoproxil, 16 des 65 sujets (25%) ont présenté une perte d’HBeAg et 8 des 65 sujets (12%) ont eu une séroconversion anti-HBe jusqu’à la semaine 240. Chez les sujets positifs pour l’HBeAg randomisés en emtricitabine plus ténofovir Fumarate de disoproxil, 13 des 68 sujets (19%) ont présenté une perte d’HBeAg et 7 des 68 sujets (10%) ont eu une séroconversion anti-HBe jusqu’à la semaine 240. Deux sujets randomisés contre le ténofovir disoproxil ont présenté une perte d’HBsAg à la semaine 240, mais pas de séroconversion. anti-HBs. Cinq sujets randomisés pour l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont présenté une perte d’HBsAg, 2 de ces 5 sujets ayant présenté une séroconversion en anti-HBs.

Résistance clinique

Quatre cent vingt-six patients HBeAg négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et HBeAg positifs (GS-US-174-0103, n = 176) ont d’abord été randomisés en traitement en double aveugle au ténofovir disoproxil, puis traitement ouvert au ténofovir disoproxil ont été évalués pour les modifications génotypiques de la polymérase du VHB par rapport aux valeurs initiales. Évaluations génotypiques effectuées sur tous les patients ayant un ADN du VHB> 400 copies / ml à la semaine 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4) , 288 (n = 6) et 384 (n = 2) du ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à la résistance au ténofovir disoproxil ne s’est développée.

Deux cent quinze patients HBeAg négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et HBeAg positifs (GS-US-174-0103, n = 90) ont d’abord été randomisés en double aveugle traitement à l’adéfovir dipivoxil puis Le traitement par le ténofovir disoproxil a été évalué pour les modifications génotypiques de la polymérase du VHB par rapport aux valeurs initiales. Évaluations génotypiques effectuées sur tous les patients ayant un ADN du VHB> 400 copies / ml à la semaine 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1) , 288 (n = 1) et 384 (n = 2) du ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à la résistance au ténofovir disoproxil ne s’est développée.

Dans l’étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations de résistance à la lamivudine et / ou à l’adéfovir dipivoxil au départ) ont reçu du ténofovir disoproxil pendant 168 semaines. Les données génotypiques des isolats HBV de référence et de traitement étaient disponibles pour 6/8 patients avec un ADN du VHB> 400 copies / ml à la semaine 48. Aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats. Une analyse génotypique a été réalisée chez 5 sujets du bras ténofovir disoproxil après 48 semaines. Aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été détectée chez aucun sujet.

Dans l’étude GS-US-174-0121, 141 patients avec des substitutions de résistance à la lamivudine au départ ont reçu du ténofovir disoproxil pendant 240 semaines. Cumulativement, 4 patients ont présenté un épisode virémique (ADN du VHB> 400 copies / ml) à leur dernier moment sur TDF. Parmi ceux-ci, les données de séquençage d’isolats de VHB appariés de référence et de traitement étaient disponibles pour 2 des 4 patients. Aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.

Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations de résistance à la lamivudine au départ) ont initialement reçu du ténofovir disoproxil en aveugle pendant 72 semaines, puis 51/52 sont passés au ténofovir disoproxil en ouvert. (Groupe TDF-TDF). Des évaluations génotypiques ont été effectuées sur tous les patients de ce groupe avec l’ADN du VHB> 400 copies / ml à la semaine 48 (n = 6) et la semaine 72 (n = 5), la semaine 96 (n = 4), la semaine 144 (n = 2) , semaine 192 (n = 3). Cinquante-quatre patients (dont 2 patients avec des mutations de résistance à la lamivudine au départ) ont d’abord reçu un traitement placebo à l’insu pendant 72 semaines, et 52/54 patients ont été suivis avec le ténofovir disoproxil (groupe PLB-TDF). Des évaluations génotypiques ont été effectuées sur tous les patients de ce groupe avec un ADN du VHB> 400 copies / ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la semaine 192 (n = 8). Aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.

Population pédiatrique

VIH-1 : Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients âgés de 12 à 18 ans infectés par le VIH-1 ont été traités par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou le placebo (n = 42) en association avec un régime de base optimisé (OBR) pendant 48 semaines. En raison des limites de l’étude, un bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 à la semaine 24. Cependant, un bénéfice attendu pour la population adolescente repose sur l’extrapolation des données adultes et pharmacocinétiques comparatives ( voir la section 5.2).

Chez les patients ayant reçu un traitement par ténofovir disoproxil ou placebo, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,004 et -0,809, et le score Z total de la DMO était de -0,866 et -0,584, respectivement, au départ. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient respectivement de -0,215 et -0,165 pour le score Z de la DMO du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour le score Z de la DMO totale du corps pour le ténofovir disoproxil et le placebo. Le taux moyen de gain de DMO était inférieur dans le groupe ténofovir disoproxil par rapport au groupe placebo. À la semaine 48, six adolescents du groupe du ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte importante de la DMO de la colonne vertébrale lombaire (définie comme une perte> 4%). Parmi les 28 patients recevant 96 semaines de traitement par le ténofovir disoproxil, les scores Z de la DMO ont diminué de -0,341 pour le rachis lombaire et de -0,458 pour l’ensemble du corps.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités de 2 à 12 ans avec une suppression virologique stable sous stavudine ou zidovudine ont été randomisés pour remplacer la stavudine ou la zidovudine par le ténofovir disoproxil (n = 48 ) ou continuer leur régime initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / ml. La différence dans la proportion de patients ayant maintenu <400 copies / ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d’interruptions dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / ml à la semaine 48.

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les patients ayant reçu un traitement par le ténofovir disoproxil, la stavudine ou la zidovudine, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,034 et -0,498, et le score Z de la DMO globale du corps était respectivement de -0,471 et -0,386. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient 0,032 et 0,087 dans le score Z de la DMO au rachis lombaire, et -0,184 et -0,027 dans le score Z de la DMO totale du corps pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine, respectivement. Le taux moyen de gain osseux rachidien lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe traité par le ténofovir disoproxil et le groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Le gain osseux total du corps était moindre dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil que dans le groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Une personne traitée par le ténofovir disoproxil et aucune personne traitée par la stavudine ou la zidovudine a présenté une perte significative de DMO au rachis lombaire (> 4%) à la semaine 48. Les scores Z ont diminué de -0,012 pour le rachis lombal et de -0,338 ont été traités avec du ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les scores Z de la DMO n’ont pas été ajustés pour la taille et le poids.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques exposés au ténofovir disoproxil ont abandonné en raison d’effets indésirables correspondant à une tubulopathie rénale proximale (exposition médiane au ténofovir disoproxil 104 semaines).

Hépatite B chronique : Dans l’étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 12 à <18 ans avec une infection chronique par le VHB [ADN VHB ≥ 105 copies / ml, ALAT sérique élevée (≥ 2 x LSN) ou des antécédents de taux sériques d’ALT élevés au cours des 24 derniers mois] ont été traités avec du ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines. Les sujets doivent avoir été naïfs au ténofovir disoproxil, mais ils pourraient avoir reçu un traitement à base d’interféron (> 6 mois avant le dépistage) ou tout autre traitement anti-nucléoside / nucléotide anti-VHB non ténofovir (> 16 semaines avant le dépistage). À la semaine 72, dans l’ensemble, 88% (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0% (0/54) des patients du groupe placebo avaient un ADN du VHB <400 copies / ml. Soixante-quatorze pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil avaient une ALT normalisée à la semaine 72, comparativement à 31% (13/42) dans le groupe placebo. La réponse au traitement par le ténofovir disoproxil était comparable chez les patients nucléos (t) naïfs (n = 20) et nucléos (t) ide (n = 32), y compris les patients résistants à la lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de nucléos (t), 84% des patients nucléos (t) ide expérimentés et 83% des patients résistants à la lamivudine ont atteint l’ADN du VHB <400 copies / ml à la semaine 72. Trente et un les 32 patients ayant une expérience de nucléos (t) ont déjà eu une expérience avec la lamivudine. À la semaine 72, 96% (27/28) des patients immuno-actifs (ADN VHB ≥ 105 copies / ml, ALAT sérique> 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0% (0/32) des patients groupe placebo avait l’ADN du VHB <400 copies / ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des patients immuno-actifs du groupe ténofovir disoproxil avaient une ALAT normale à la semaine 72 contre 34% (11/32) dans le groupe placebo.

Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque sujet pouvait passer au traitement ouvert au ténofovir disoproxil jusqu’à la semaine 192. Après la 72e semaine, la suppression virologique était maintenue chez les patients recevant du ténofovir disoproxil à double insu suivi de ténofovir disoproxil ouvert (TDF- Groupe TDF): 86,5% (45/52) des sujets du groupe TDF-TDF avaient un ADN du VHB <400 copies / ml à la semaine 192. Parmi les sujets ayant reçu un placebo pendant la période en double aveugle, la proportion de sujets infectés par le VHB L’ADN <400 copies / mL a augmenté brusquement après le début du traitement par TDF en ouvert (groupe PLB-TDF): 74,1% (40/54) des sujets du groupe PLB-TDF avaient un ADN du VHB <400 copies / ml à la 192e semaine La proportion de sujets avec une normalisation des ALAT à la semaine 192 dans le groupe TDF-TDF était de 75,8% (25/33) parmi ceux qui étaient positifs pour l’AgHBe au début et 100,0% (2 des 2 sujets) parmi ceux qui étaient AgHBe négatif au départ. . Des pourcentages similaires de sujets dans les groupes TDF-TDF et PLB-TDF (37,5% et 41,7%, respectivement) ont présenté une séroconversion en anti-HBe jusqu’à la semaine 192.

Les données sur la densité minérale osseuse (DMO) de l’étude GS-US-174-0115 sont résumées dans le tableau 8:

Tableau 8: Évaluation de la densité minérale osseuse au départ, semaines 72 et 192

Baseline

Semaine 72

Semaine 192

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

Épine lombaire moyenne (SD) Z-score BMD a

-0,42

(0.762)

-0,26

(0.806)

-0,49

(0.852)

-0,23

(0.893)

-0,37

(0.946)

-0,44

(0,920)

La moyenne de la colonne vertébrale lombaire (SD) par rapport à la ligne de base

BMD Z-score un

N / A

N / A

-0,06

(0.320)

0,10

(0.378)

0,02

(0.548)

-0.10

(0.543)

Moyenne globale du corps (SD) Z-score a

-0,19

(1.110)

-0,23

(0.859)

-0,36

(1.077)

-0.12

(0,916)

-0,38

(0.934)

-0,42

(0.942)

Changement de la moyenne du corps entier (SD) par rapport à la ligne de base

BMD Z-score un

N / A

N / A

-0.16

(0.355)

0,09

(0.349)

-0.16

(0.521)

-0,19

(0,504)

DMO du rachis lombaire au moins 6% b

N / A

N / A

1,9%

(1 sujet)

0%

3,8%

(2 sujets)

3,7% (2 sujets)

DMO du corps entier d’au moins 6% b

N / A

N / A

0%

0%

0%

1,9%

(1 sujet)

La colonne vertébrale lombaire BMD signifie% augmentation

N / A

N / A

5,14%

8.08%

10,05%

11,21%

Densité totale de la DMO du corps entier

N / A

N / A

3,07%

5,39%

6,09%

7,22%

NA = Non applicable

les scores Z de la DMO ne sont pas ajustés en fonction de la taille et du poids b Point final de la sécurité primaire jusqu’à la semaine 72

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur le ténofovir disoproxil dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique vivant avec le VIH et l’hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le ténofovir disoproxil est un promédicament ester hydrosoluble qui se transforme rapidement in vivo en ténofovir et en formaldéhyde.

Le ténofovir est transformé en intracellulaire en monophosphate de ténofovir et en son composant actif, le ténofovir diphosphate.

Absorption

Après l’administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. L’administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec un repas à des patients infectés par le VIH a entraîné des valeurs moyennes (% CV) de Tmax, d’ASC et de Cmin du ténofovir de 326 (36,6%) ng / ml, 3 324 (41,2%) ng · h / ml et 64,4 (39,4%) ng / ml, respectivement. Les concentrations maximales de ténofovir sont observées dans le sérum dans l’heure suivant l’administration à jeun et dans les deux heures lorsqu’elles sont prises avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir associé au ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était d’environ 25%. L’administration de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisses a amélioré la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l’ASC du ténofovir d’environ 40% et de la C max d’environ 14%. Après la première dose de ténofovir disoproxil chez les patients nourris, la C max médiane dans le sérum variait de 213 à 375 ng / ml. Cependant, l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.

Distribution

Après l’administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l’état d’équilibre a été estimé à environ 800 ml / kg. Après l’administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir est distribué dans la plupart des tissus, les plus fortes concentrations se retrouvant dans les reins, le foie et le contenu intestinal (études précliniques). La liaison protéique in vitro du ténofovir à la protéine plasmatique ou sérique était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, par rapport à la concentration du ténofovir comprise entre 0,01 et 25 μg / ml.

Biotransformation

Des études in vitro ont déterminé que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations sensiblement plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo , le ténofovir n’inhibe pas le métabolisme in vitro des principaux isoformes du CYP450 impliqués dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1). / 2). Le ténofovir disoproxil à la concentration de 100 μmol / l n’a eu aucun effet sur les isoformes du CYP450, sauf sur le CYP1A1 / 2, où une faible (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat du CYP1A1 / 2 a été observée. Sur la base de ces données, il est peu probable que des interactions cliniquement significatives impliquant le ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450 se produisent.

Élimination

Le ténofovir est principalement excrété par le rein à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose étant excrétée inchangée dans l’urine après l’administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml / h / kg (environ 300 ml / min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml / h / kg (environ 210 ml / min), ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Ceci indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie terminale du ténofovir est d’environ 12 à 18 heures.

Des études ont établi que la voie de sécrétion tubulaire active du ténofovir est introduite dans la cellule tubulaire proximale par les transporteurs d’anions organiques humains (hOAT) 1 et 3 et l’exsudat dans l’urine par la protéine multirésistante 4 (MRP 4).

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique du ténofovir était indépendante de la dose de ténofovir disoproxil dans la gamme de doses de 75 à 600 mg et n’a pas été affectée par des doses répétées à n’importe quelle dose.

Âge

Les études pharmacocinétiques n’ont pas été réalisées chez les personnes âgées (plus de 65 ans).

Le genre

Des données limitées sur la pharmacocinétique du ténofovir chez la femme n’indiquent aucun effet majeur sur le genre.

Ethnicité

La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée dans différents groupes ethniques.

Population pédiatrique

VIH-1 : La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à <18 ans) ayant un poids corporel ≥ 35 kg. La Cmax moyenne (± ET) et l’AUC tau sont de 0,38 ± 0,13 μg / ml et de 3,39 ± 1,22 μg.h / ml, respectivement. L’exposition au ténofovir chez les adolescents recevant des doses quotidiennes orales de 245 mg de ténofovir disoproxil était semblable à celle observée chez les adultes recevant des doses uniquotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil.

Hépatite B chronique : L’exposition au ténofovir à l’état d’équilibre chez les patients adolescents infectés par le VHB (12 à <18 ans) recevant une dose orale quotidienne de 245 mg de ténofovir disoproxil était similaire à celle observée chez les adultes recevant des doses uniquotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil .

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec les comprimés de ténofovir disoproxil à 245 mg chez les enfants de moins de 12 ans ou avec insuffisance rénale.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après l’administration d’une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à 40 patients non infectés par le VIH et non infectés par le VHB, présentant des degrés différents d’insuffisance rénale définie par la clairance de la créatinine initiale (CrCl). > 80 ml / min, doux avec CrCl = 50-79 ml / min, modéré avec CrCl = 30-49 ml / min et sévère avec CrCl = 10-29 ml / min). Comparé aux patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition moyenne (% CV) au ténofovir est passée de 2.185 (12%) ng.h / ml chez les sujets avec CrCl> 80 ml / min à respectivement 3.064 (30%) ng.h / ml, 6 009 (42%) ng.h / ml et 15 985 (45%) ng.h / ml chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les recommandations posologiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale, avec un intervalle de dosage accru, devraient entraîner des concentrations plasmatiques maximales plus élevées et des taux de C min plus bas chez les patients insuffisants rénaux par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de ceci sont inconnues.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRC) (ClCr <10 ml / min) nécessitant une hémodialyse, entre les dialyses, les concentrations de ténofovir ont augmenté de manière significative en 48 heures atteignant une C max moyenne de 1032 ng / ml et une ASC moyenne de 48 857 ng / ml ng · h / ml.

Il est recommandé de modifier l’intervalle posologique du ténofovir disoproxil 245 mg chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <50 ml / min ou chez les patients déjà porteurs d’IRT et nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés ayant une clairance de la créatinine <10 ml / min et chez les patients atteints d’IRT sous péritonéale ou d’autres formes de dialyse n’a pas été étudiée.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les enfants atteints d’insuffisance rénale n’a pas été étudiée. Aucune donnée n’est disponible pour formuler des recommandations de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH et non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été modifiée de façon substantielle chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique, ce qui laisse supposer qu’aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) du ténofovir Cmax et de l’ASC0 were étaient de 223 (34,8%) ng / ml et de 2 050 (50,8%) ng.h / ml, respectivement, chez les sujets normaux comparativement à 289 (46,0%) ng / ml et 2,310 (43,5%) ng.h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, et 305 (24,8%) ng / ml et 2740 (44,0%) ng.h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) humaines non proliférantes, la demi-vie du ténofovir diphosphate était d’environ 50 heures, tandis que la demi-vie dans les PBMC stimulées par la phytohémagglutinine était d’environ 10 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études pharmacologiques d’innocuité non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour les humains. Les résultats d’études de toxicité à doses répétées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d’exposition clinique et susceptibles d’être utilisés cliniquement comprennent la toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration sérique en phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant l’ostéomalacie (singe) et la densité minérale osseuse (DMO) réduite (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes rats et chiens adultes s’est produite à des expositions ≥ 5 fois l’exposition chez les patients pédiatriques ou adultes; une toxicité osseuse est survenue chez des singes infectés juvéniles à de très fortes expositions après administration sous-cutanée (exposition ≥ 40 fois chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué qu’il y avait une diminution de l’absorption intestinale du phosphate liée à la substance avec une réduction secondaire possible de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs dans le test de lymphome de souris in vitro , des résultats équivoques dans l’une des souches utilisées dans le test d’Ames et des résultats faiblement positifs dans un test UDS dans les hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans un essai de micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo .

Les études de cancérogénicité par voie orale chez le rat et la souris n’ont révélé qu’une faible incidence de tumeurs duodénales à une dose extrêmement élevée chez la souris. Ces tumeurs sont peu susceptibles d’être pertinentes pour les humains.

Les études de reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur l’accouplement, la fertilité, la grossesse ou les paramètres fœtaux. Cependant, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des petits dans les études de toxicité péri-natale à des doses toxiques pour la mère.

La substance active ténofovir disoproxil et ses principaux produits de transformation sont persistants dans l’environnement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Amidon, prégélatinisé (maïs)

Crospovidone (type B)

Stéarate de magnésium

Film-revêtement

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Polysorbate 80

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Après la première ouverture de la bouteille: 30 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée OPA-Al-PVC / Al à injection

Conditionnements: 30×1, 60×1 et 90×1 comprimés pelliculés.

Bouteille blanche en HDPE de couleur opaque, contenant une cartouche déshydratante en gel de silice et des bobines en rayonne purifiée, avec un bouchon à vis en polypropylène opaque blanc.

Conditionnements: 30, 60 (2 x 30) et 90 (3 x 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Limited

Frimley Business Park,

Frimley, Camberley,

Surrey,

GU16 7SR, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/1463

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21/12/2016

10. Date de révision du texte

21/12/2016