Temozolomide actavis 100mg capsules, dur


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1. Nom du médicament

Temozolomide Actavis 100mg Capsules, dur

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule de 100 mg contient 100 mg de témozolomide.

Excipient (s) avec effet connu:

Chaque gélule contient 61,7 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Les gélules de 100 mg sont de taille 0 (21,7 mm de longueur), ont un corps blanc opaque, un chapeau violet opaque. Le corps est imprimé avec “100” à l’encre noire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le témozolomide est indiqué pour le traitement de:

– patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué concomitamment à la radiothérapie (RT) et ultérieurement en monothérapie.

– les enfants à partir de trois ans, les adolescents et les patients adultes atteints de gliome malin, tels que le glioblastome multiforme ou l’astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le témozolomide ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).

Posologie

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le témozolomide est administré en association avec une radiothérapie focale (phase concomitante) suivie de jusqu’à 6 cycles de monothérapie par le témozolomide (TMZ) (phase monothérapie).

Phase concomitante

Le TMZ est administré par voie orale à raison de 75 mg / m 2 par jour pendant 42 jours en concomitance avec la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n’est recommandée, mais le délai ou l’arrêt de l’administration de TMZ doit être décidé chaque semaine en fonction des critères de toxicité hématologiques et non hématologiques. L’administration de TMZ peut être poursuivie tout au long de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont remplies:

– nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10 9 / l

– nombre de thrombocytes ≥ 100 x 10 9 / l

– critères généraux de toxicité (CTC): toxicité non hématologique ≤ grade 1 (sauf alopécie, nausées et vomissements).

Pendant le traitement, une numération globulaire complète doit être obtenue chaque semaine. L’administration de TMZ doit être temporairement interrompue ou interrompue de façon permanente pendant la phase concomitante, conformément aux critères de toxicité hématologiques et non hématologiques indiqués au tableau 1.

Tableau 1. Interruption du traitement par TMZ ou arrêt du traitement en concomitance avec la radiothérapie et le TMZ

Toxicité

Interruption TMZ a

Arrêt de TMZ

Nombre absolu de neutrophiles

≥ 0,5 et <1,5 x 10 9 / l

<0,5 x 10 9 / l

Nombre de thrombocytes

≥ 10 et <100 x 10 9 / l

<10 x 10 9 / l

Toxicité non hématologique CTC

(sauf pour l’alopécie, les nausées, les vomissements)

CTC Grade 2

CTC Grade 3 ou 4

a: Le traitement avec TMZ concomitant peut être poursuivi lorsque toutes les conditions suivantes sont remplies: nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10 9 / l; nombre de thrombocytes ≥ 100 x 10 9 / l; Toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (sauf alopécie, nausée, vomissement).

Phase de monothérapie

Quatre semaines après l’achèvement de la phase concomitante TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose au cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg / m2 une fois par jour pendant 5 jours, suivie de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg / m 2 si la toxicité non hématologique du cycle 1 est de grade ≤ 2 (à l’exception de l’alopécie, des nausées et des vomissements), le nombre absolu de neutrophiles est ≥ 1,5 x 10 9 / l, et le nombre de thrombocytes est ≥ 100 x 10 9 / l. Si la dose n’a pas été augmentée au cycle 2, l’escalade ne devrait pas être effectuée dans les cycles subséquents. Une fois la dose augmentée, la dose demeure à 200 mg / m 2 par jour pendant les 5 premiers jours de chaque cycle subséquent, sauf en cas de toxicité. Les réductions de dose et les interruptions pendant la phase de monothérapie doivent être appliquées conformément aux tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération globulaire complète doit être obtenue au jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration doit être interrompue conformément au tableau 3.

Tableau 2. Niveaux de dose de TZZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ

(mg / m 2 / jour)

Remarques

-1

100

Réduction pour la toxicité antérieure

0

150

Dose pendant le cycle 1

1

200

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de toxicité

Tableau 3. Réduction de la dose de TMZ ou arrêt du traitement en monothérapie

Toxicité

Réduire TMZ par 1 dosea niveau

Cesser TMZ

Nombre absolu de neutrophiles

<1,0 x 10 9 / l

Voir note de bas de page b

Nombre de thrombocytes

<50 x 10 9 / l

Voir note de bas de page b

Toxicité non hématologique CTC

(sauf pour l’alopécie, les nausées, les vomissements)

CTC Grade 3

CTC Grade 4 b

a: Les niveaux de dose de TMZ sont énumérés dans le tableau 2.

b: TMZ doit être interrompu si:

• le niveau de dose -1 (100 mg / m 2 ) entraîne toujours une toxicité inacceptable

• la même toxicité non hématologique de grade 3 (à l’exception de l’alopécie, des nausées, des vomissements) réapparaît après la réduction de la dose.

Patients adultes et pédiatriques de 3 ans ou plus atteints d’un gliome malin récidivant ou évolutif :

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie, le TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg / m 2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours, suivie d’une interruption de traitement de 23 jours (total de 28 jours). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie, la dose initiale est de 150 mg / m2 une fois par jour, augmentée au deuxième cycle à 200 mg / m2 une fois par jour pendant 5 jours en l’absence de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Population pédiatrique

Chez les patients de 3 ans ou plus, le TMZ ne doit être utilisé que dans les gliomes malins récurrents ou évolutifs. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). L’innocuité et l’efficacité du TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

La pharmacocinétique du TMZ était comparable chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune donnée n’est disponible sur l’administration de TMZ chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de l’enfant) ou avec une insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable que des réductions de dose soient nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou un quelconque degré d’insuffisance rénale. Cependant, la prudence devrait être exercée quand TMZ est administré dans ces patients.

Patients âgés

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez les patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) présentent un risque accru de neutropénie et de thrombocytopénie (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Les gélules de témozolomide doivent être administrées à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes ou mâchées.

Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, une deuxième dose ne doit pas être administrée ce jour-là.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Infections opportunistes et réactivation des infections

Des infections opportunistes (telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii ) et la réactivation d’infections (telles que HBV, CMV) ont été observées au cours du traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).

Pneumonie à Pneumocystis jirovecii

Les patients ayant reçu TMZ et RT concomitants dans le cadre d’un essai pilote pendant un calendrier prolongé de 42 jours se sont révélés particulièrement à risque de développer une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP). Ainsi, une prophylaxie contre la PCP est nécessaire pour tous les patients recevant TMZ et RT concomitants pour le régime de 42 jours (avec un maximum de 49 jours) indépendamment de la numération lymphocytaire. Si une lymphopénie survient, ils doivent poursuivre la prophylaxie jusqu’à la guérison de la lymphopénie au grade ≤ 1.

Il peut y avoir une plus grande occurrence de PCP quand TMZ est administré pendant un régime de dosage plus long. Cependant, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, devraient être observés étroitement pour le développement de PCP, indépendamment du régime. Des cas d’insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients sous TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d’autres stéroïdes.

HBV

L’hépatite due à la réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dans certains cas entraînant la mort, a été signalée. Les spécialistes de l’hépatopathie doivent être consultés avant le début du traitement chez les patients ayant une sérologie positive pour l’hépatite B (y compris ceux atteints d’une maladie active). Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés et pris en charge de manière appropriée.

Hépatotoxicité

Des lésions hépatiques, y compris une insuffisance hépatique fatale, ont été rapportées chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Les tests de la fonction hépatique de base doivent être effectués avant le début du traitement. Si elle est anormale, les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice / risque avant d’instaurer le témozolomide, y compris le risque d’insuffisance hépatique fatale. Pour les patients suivant un cycle de traitement de 42 jours, les tests de la fonction hépatique doivent être répétés à mi-parcours pendant ce cycle. Pour tous les patients, les tests de la fonction hépatique doivent être vérifiés après chaque cycle de traitement. Pour les patients présentant des anomalies importantes de la fonction hépatique, les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice / risque de la poursuite du traitement. La toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines après le dernier traitement par le témozolomide.

Malignités

Des cas de syndrome myélodysplasique et de tumeurs malignes secondaires, y compris la leucémie myéloïde, ont également été signalés très rarement (voir rubrique 4.8).

Thérapie antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très souvent associés au TMZ.

Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après l’administration de TMZ.

Patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

La prophylaxie anti-émétique est recommandée avant la première dose de la phase concomitante et est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients atteints d’un gliome malin récidivant ou évolutif

Les patients qui ont souffert de vomissements sévères (grade 3 ou 4) lors des cycles de traitement précédents peuvent nécessiter un traitement anti-émétique.

Paramètres de laboratoire

Les patients traités par TMZ peuvent présenter une myélosuppression, y compris une pancytopénie prolongée, pouvant entraîner une anémie aplasique qui, dans certains cas, a entraîné une issue fatale. Dans certains cas, l’exposition à des médicaments concomitants associés à l’anémie aplasique, notamment la carbamazépine, la phénytoïne et le sulfaméthoxazole / triméthoprime, complique l’évaluation. Avant l’administration, les paramètres de laboratoire suivants doivent être respectés: ANC ≥ 1,5 x 10 9 / l et numération plaquettaire ≥ 100 x 10 9 / l. Une numération globulaire complète doit être obtenue au jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans les 48 heures suivant cette date, et chaque semaine jusqu’à ce que le nombre de PNN> 1,5 x 10 9 / l et plaquettes> 100 x 10 9 / l. Si la CPN est <1,0 x 10 9 / l ou si le nombre de plaquettes est <50 x 10 9 / l pendant un cycle quelconque, le cycle suivant doit être réduit d’une dose (voir rubrique 4.2). Les niveaux de dose comprennent 100 mg / m2, 150 mg / m2 et 200 mg / m2. La dose la plus faible recommandée est de 100 mg / m 2 .

Population pédiatrique

Il n’y a aucune expérience clinique avec l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés semblent présenter un risque accru de neutropénie et de thrombocytopénie, comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lorsque le TMZ est administré à des patients âgés.

Patients masculins

Les hommes traités par TMZ doivent être avisés de ne pas engendrer un enfant jusqu’à 6 mois après la dernière dose et de demander conseil sur la cryoconservation du sperme avant le traitement (voir rubrique 4.6).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dans une phase séparée, l’administration de TMZ avec de la ranitidine n’a pas entraîné d’altération du degré d’absorption du témozolomide ou de l’exposition à son métabolite actif, le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).

L’administration de TMZ avec de la nourriture a entraîné une diminution de 33% de la Cmax et une diminution de 9% de l’aire sous la courbe (ASC). Comme il ne peut être exclu que la modification de la C max soit cliniquement significative, le Témozolomide doit être administré sans nourriture.

Sur la base d’une analyse de la pharmacocinétique de population dans les essais de phase II, l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H2 ou de phénobarbital n’a pas modifié la clairance du TMZ. L’administration concomitante avec l’acide valproïque était associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.

Aucune étude n’a été menée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines, il est peu probable qu’il affecte la pharmacocinétique des autres médicaments (voir rubrique 5.2).

L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs peut augmenter la probabilité de myélosuppression.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données chez les femmes enceintes. Lors d’études précliniques chez des rats et des lapins recevant 150 mg / m 2 de TMZ, une tératogénicité et / ou une toxicité fœtale ont été démontrées (voir rubrique 5.3). Le témozolomide ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Si l’utilisation pendant la grossesse doit être considérée, le patient devrait être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel; par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Femmes en âge de procréer

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pour éviter la grossesse pendant qu’elles reçoivent du TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il faut conseiller aux hommes traités de ne pas avoir d’enfant jusqu’à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de demander conseil sur la cryoconservation des spermatozoïdes avant le traitement, en raison de la possibilité d’infertilité irréversible due au TMZ.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Expérience d’essai clinique

Chez les patients traités par TMZ, en association avec RT ou en monothérapie après RT pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou en monothérapie chez des patients atteints de gliomes récidivants ou progressifs, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires: nausées, vomissements, constipation, anorexie, maux de tête et fatigue. Des convulsions ont été signalées très fréquemment chez les patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant une monothérapie, et des éruptions cutanées ont été signalées très fréquemment chez des patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqués recevant TMZ en même temps que RT et en monothérapie, et fréquemment dans les gliomes récidivants. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (tableaux 4 et 5); la fréquence des résultats de laboratoire de grade 3-4 est présentée après chaque tableau.

Dans les tableaux, les effets indésirables sont classés selon la classe d’organes du système et la fréquence. Les groupes de fréquences sont définis selon la convention suivante: Très fréquent (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 présente les événements indésirables liés au traitement chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et en monothérapie du traitement.

Tableau 4. Événement lié au traitement pendant les phases de traitement concomitant et en monothérapie chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Classe d’organe de système

TMZ + RT concomitante

n = 288 *

TMZ en monothérapie n = 224

Infections et infestations

Commun:

Infection , herpès simplex , infection de la plaie, pharyngite, candidose buccale

Infection, candidose orale

Rare:

Herpès simplex , herpès zoster, symptômes pseudo-grippaux

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie

Neutropénie fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie

Rare:

Neutropénie fébrile, anémie

Lymphopénie, pétéchies

Troubles endocriniens

Rare:

Cushingoid

Cushingoid

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Anorexie

Anorexie

Commun:

Hyperglycémie, poids diminué

Poids diminué

Rare:

Hypokaliémie, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation du poids

Hyperglycémie, augmentation du poids

Troubles psychiatriques

Commun:

Anxiété, labilité émotionnelle, insomnie

Anxiété, dépression, labilité émotionnelle, insomnie

Rare:

Agitation, apathie, trouble du comportement, dépression, hallucination

Hallucination, amnésie

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête

Convulsions, maux de tête

Commun:

Convulsions, diminution de la conscience, somnolence, aphasie, troubles de l’équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, troubles de la concentration, neuropathie, paresthésie, troubles de la parole, tremblements

Hémiparésie, aphasie, troubles de l’équilibre, somnolence, confusion, vertiges, troubles de la mémoire, troubles de la concentration, dysphasie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, troubles de la parole, tremblements

Rare:

État de mal épileptique, trouble extrapyramidal, hémiparésie, ataxie, trouble cognitif, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie, hypoesthésie, trouble neurologique (NOS), neuropathie périphérique

Hémiplégie, ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, troubles sensoriels

Troubles oculaires

Commun:

Vision floue

Défaut de champ visuel, vision floue, diplopie

Rare:

Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, anomalie du champ visuel, douleur oculaire

Acuité visuelle réduite, douleur oculaire, yeux secs

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun:

Déficience auditive

Déficience auditive, acouphène

Rare:

Otite moyenne, acouphène, hyperacousie, mal d’oreille

Surdité, vertige, mal d’oreille

Troubles cardiaques

Rare:

Palpitation

Troubles vasculaires

Commun:

Hémorragie, œdème, œdème

Hémorragie, thrombose veineuse profonde, jambe d’œdème

Rare:

Hémorragie cérébrale, hypertension

Embolie pulmonaire, œdème, œdème périphérique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Dyspnée, tousser

Dyspnée, tousser

Rare:

Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale

Pneumonie, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Constipation, nausée, vomissement

Constipation, nausée, vomissement

Commun:

Stomatite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie

Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, bouche sèche

Rare:

Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Éruption cutanée, alopécie

Éruption cutanée, alopécie

Commun:

Dermatite, peau sèche, érythème, prurit

Peau sèche, prurit

Rare:

Exfoliation de la peau, réaction de photosensibilité, pigmentation anormale

Érythème, pigmentation anormale, transpiration accrue

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Faiblesse musculaire, arthralgie

Faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs musculo-squelettiques, myalgie

Rare:

Myopathie, maux de dos, douleurs musculo-squelettiques, myalgie

Myopathie, mal de dos

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Fréquence de la miction, incontinence urinaire

Incontinence urinaire

Rare:

Dysurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

Impuissance

Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Fatigue

Fatigue

Commun:

Réaction allergique, fièvre, lésion aux radiations, œdème du visage, douleur, perversion du goût

Réaction allergique, fièvre, irradiation, douleur, perversion du goût

Rare:

Asthénie, bouffées de chaleur, bouffées de chaleur, état aggravé, rigueurs, décoloration de la langue, parosmie, soif

Asthénie, œdème du visage, douleur, état aggravé, rigueurs, troubles dentaires

Enquêtes

Commun:

ALT a augmenté

ALT a augmenté

Rare:

Les enzymes hépatiques ont augmenté, Gamma GT a augmenté, AST a augmenté

* Un patient qui a été randomisé au bras RT seulement, a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

La myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), qui est une toxicité limitant connue pour la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Lorsque des anomalies de laboratoire et des événements indésirables ont été combinés dans des phases de traitement concomitantes et en monothérapie, des anomalies neutrophiles de grade 3 ou 4, y compris des événements neutropéniques, ont été observées chez 8% des patients. Des anomalies thrombocytaires de grade 3 ou 4, y compris des événements thrombocytopéniques ont été observées chez 14% des patients ayant reçu TMZ.

Gliome malin récidivant ou évolutif

Dans les essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient les troubles gastro-intestinaux, en particulier les nausées (43%) et les vomissements (36%). Ces réactions étaient habituellement de grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements en 24 heures) et étaient soit auto-limitantes soit facilement contrôlées par un traitement anti-émétique standard. L’incidence des nausées et des vomissements sévères était de 4%.

Le tableau 5 comprend les effets indésirables signalés au cours des essais cliniques sur les gliomes malins récidivants ou progressifs et sur la commercialisation du témozolomide.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d’un gliome malin récidivant ou évolutif

Infections et infestations

Rare:

Infections opportunistes, y compris le PCP

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Neutropénie ou lymphopénie (grade 3-4), thrombocytopénie (grade 3-4)

Rare:

Pancytopénie, anémie (grade 3-4), leucopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Anorexie

Commun:

Diminution du poids

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête

Commun:

Somnolence, vertiges, paresthésie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Vomissements, nausées, constipation

Commun:

Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Éruption cutanée, prurit, alopécie

Très rare:

Erythème polymorphe, érythrodermie, urticaire, exanthème

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Fatigue

Commun:

Fièvre, asthénie, rigueurs, malaise, douleur, perversion gustative

Très rare:

Réactions allergiques, y compris anaphylaxie, angioedème

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19% et 17% des patients traités pour un gliome malin. Cela a conduit à l’hospitalisation et / ou l’arrêt du TMZ dans 8% et 4%, respectivement. La myélosuppression était prévisible (habituellement au cours des premiers cycles, avec le nadir entre le jour 21 et le jour 28), et le rétablissement était rapide, habituellement dans les 1-2 semaines. Aucun signe de myélosuppression cumulative n’a été observé. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignement et la présence d’une neutropénie ou d’une leucopénie peut augmenter le risque d’infection.

Le genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population de l’expérience des essais cliniques, il y avait 101 femmes et 169 hommes pour lesquels le nombre de neutrophiles nadir était disponible et 110 femmes et 174 hommes pour lesquels les numérations plaquettaires nadir étaient disponibles. Il y avait des taux plus élevés de neutropénie de grade 4 (ANC <0,5 x 10 9 / l), 12% vs 5%, et de thrombocytopénie (<20 x 10 9 / l), 9% vs 3%, chez les femmes cycle de thérapie. Dans un ensemble de données sur le gliome récidivant de 400 sujets, une neutropénie de grade 4 est survenue chez 8% des femmes contre 4% des hommes et une thrombocytopénie de grade 4 chez 8% des femmes contre 3% des hommes au premier cycle de traitement. Dans une étude portant sur 288 sujets atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de grade 4 est survenue chez 3% des femmes vs 0% des sujets masculins et une thrombocytopénie de grade 4 chez 1% des femmes vs 0% des hommes dans le premier cycle.

Population pédiatrique

Oral TMZ a été étudié chez des patients pédiatriques (âgés de 3 à 18 ans) atteints d’un gliome récurrent du tronc cérébral ou d’un astrocytome récurrent de haut grade, selon un schéma posologique administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance chez les enfants devrait être la même que chez les adultes. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie.

Expérience post-marketing

Les réactions indésirables graves suivantes ont été identifiées au cours de l’exposition après commercialisation:

Tableau 6. Résumé des événements signalés avec le témozolomide après la commercialisation *

Infections et infestations *

Rare:

infection par le cytomégalovirus, réactivation de l’infection comme le cytomégalovirus, le virus de l’hépatite B

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très rare:

pancytopénie prolongée, anémie aplasique †

Néoplasme bénin, malin et non spécifié

Très rare:

syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, y compris la leucémie myéloïde

Troubles endocriniens *

Rare:

diabète insipide

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare:

pneumonie interstitielle / pneumonite, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire †

Troubles hépatobiliaires *

Commun:

élévations des enzymes hépatiques

Rare:

hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite

lésion hépatique, insuffisance hépatique †

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare:

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson

† Y compris les cas avec issue fatale

* Fréquences estimées sur la base d’essais cliniques pertinents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Des doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg / m 2 (dose totale par cycle sur 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez des patients. Une toxicité limitant la dose était hématologique et a été rapportée avec n’importe quelle dose, mais devrait être plus sévère à des doses plus élevées. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale en un seul cycle, sur 5 jours) a été pris par un patient et les effets indésirables rapportés étaient une pancytopénie, une pyrexie, une défaillance multiviscérale et la mort. Des cas de patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours) ont été signalés, notamment une suppression de la moelle osseuse, avec ou sans infection, grave et prolongée dans certains cas et entraînant la mort. En cas de surdosage, une évaluation hématologique est nécessaire. Des mesures de soutien devraient être fournies si nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC: L01A X03

Mécanisme d’action

Le témozolomide est un triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazénoimidazole carboxamide actif (MTIC). On pense que la cytotoxicité de MTIC est due principalement à l’alkylation à la position O6 de la guanine avec une alkylation supplémentaire se produisant également à la position N7. On pense que les lésions cytotoxiques qui se développent par la suite impliquent une réparation aberrante de l’adduit de méthyle.

Efficacité clinique et sécurité

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir TMZ + RT (n = 287) ou RT seul (n = 286). Les patients du groupe TMZ + RT ont reçu du TMZ concomitant (75 mg / m 2 ) une fois par jour, en commençant le premier jour de RT jusqu’au dernier jour de RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Cela a été suivi par la monothérapie TMZ (150 – 200 mg / m 2 ) aux jours 1 – 5 de chaque cycle de 28 jours pour un maximum de 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients du bras témoin ont reçu la RT seulement. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) était nécessaire pendant la RT et la thérapie TMZ combinée.

TMZ a été administré comme thérapie de sauvetage dans la phase de suivi chez 161 patients des 282 (57%) dans le bras RT seul, et 62 patients des 277 (22%) dans le bras TMZ + RT.

Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était de 1,59 (IC 95% pour HR = 1,33 -1,91) avec un log-rank p <0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survivre 2 ans ou plus (26% vs 10%) est plus élevée pour le bras RT + TMZ. L’addition de TMZ concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) par rapport à la RT seule (Figure 1).

Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale (population en intention de traiter)

Les résultats de l’essai n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients ayant un mauvais état de performance (OMS PS = 2, n = 70), où la survie globale et le délai de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble être présent dans ce groupe de patients.

Gliome malin récidivant ou évolutif

Les données sur l’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (statut de performance de Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressive ou récurrente après chirurgie et RT, étaient basées sur deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29% ayant reçu une chimiothérapie antérieure) et l’autre était un essai contrôlé randomisé de TMZ vs procarbazine sur un total de 225 patients (67% ayant reçu un traitement antérieur par chimiothérapie à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par l’IRM ou l’aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19%, la médiane de survie sans progression était de 2,1 mois et la médiane de survie globale de 5,4 mois. Le taux de réponse objective (ORR) basé sur l’IRM était de 8%.

Dans l’essai contrôlé randomisé, la SSP à 6 mois était significativement plus élevée pour le TMZ que pour la procarbazine (21% vs 8%, respectivement – khi carré p = 0,008) avec médiane de SSP de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p 0,0063). La survie médiane était respectivement de 7,34 et 5,66 mois pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). À 6 mois, la fraction des patients survivants était significativement plus élevée dans le bras TMZ (60%) que dans le bras procarbazine (44%) (chi-carré p = 0,019). Chez les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie, un bénéfice était indiqué chez ceux ayant un KPS ≥ 80.

Les données sur le temps d’aggravation du statut neurologique ont favorisé le TMZ par rapport à la procarbazine, de même que les données sur le temps d’aggravation de l’état de performance (diminution à KPS <70 ou diminution d’au moins 30 points). Les temps médians de progression de ces paramètres ont varié de 0,7 à 2,1 mois de plus pour le TMZ que pour la procarbazine (log rank p = <0,01 à 0,03).

Astrocytome anaplasique récurrent

Dans un essai prospectif de phase II multicentrique évaluant l’innocuité et l’efficacité du TMZ par voie orale dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique lors de la première rechute, la SSP à 6 mois était de 46%. La SSP médiane était de 5,4 mois. La survie globale médiane était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur l’évaluation de l’évaluateur central, était de 35% (13 RC et 43 PR) pour la population en intention de traiter (ITT) n = 162. Chez 43 patients, une maladie stable a été rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population ITT était de 44% avec une survie médiane sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de la survie sans progression. Pour la population d’histologie éligible, les résultats d’efficacité étaient similaires. L’obtention d’une réponse objective radiologique ou le maintien d’un statut sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.

Population pédiatrique

Oral TMZ a été étudié chez des patients pédiatriques (âgés de 3 à 18 ans) atteints d’un gliome récurrent du tronc cérébral ou d’un astrocytome récurrent de haut grade, selon un schéma posologique administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. La tolérance à TMZ est similaire à celle des adultes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le TMZ est hydrolysé spontanément à pH physiologique principalement en l’espèce active, le 3-méthyl- (triazén-1-yl) imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est hydrolysé spontanément en 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, que l’on pense être l’espèce alkylante active. On pense que la cytotoxicité du MTIC est principalement due à l’alkylation de l’ADN principalement aux positions O6 et N7 de la guanine. Par rapport à l’ASC du TMZ, l’exposition au MTIC et à l’AIC est d’environ 2,4% et 23%, respectivement. In vivo , le t 1/2 de MTIC était similaire à celui de TMZ, 1,8 h.

Absorption

Après administration orale à des patients adultes, le TMZ est rapidement absorbé, les concentrations maximales étant atteintes dès 20 minutes après l’administration (durée moyenne entre 0,5 et 1,5 heure). Après l’administration orale de TMZ marqué au 14 C, l’excrétion fécale moyenne de 14 C sur 7 jours après la dose était de 0,8%, ce qui indique une absorption complète.

Distribution

TMZ démontre une faible liaison aux protéines (10% à 20%), et donc il ne devrait pas interagir avec des substances fortement liées aux protéines.

Les études TEP chez l’homme et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et est présent dans le LCR. La pénétration du liquide céphalorachidien a été confirmée chez un patient; L’exposition au liquide céphalorachidien basée sur l’ASC du TMZ était d’environ 30% de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données sur les animaux.

Élimination

La demi-vie (t 1/2 ) dans le plasma est d’environ 1,8 heure. La principale voie d’élimination du 14 C est rénale. Après administration orale, environ 5% à 10% de la dose est récupérée sous forme inchangée dans l’urine pendant 24 heures et le reste est excrété sous forme d’acide temozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.

Les concentrations plasmatiques augmentent de manière dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Populations spéciales

L’analyse de la pharmacocinétique du TMZ dans la population a révélé que la clairance plasmatique du TMZ était indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de l’usage du tabac. Dans une étude pharmacocinétique distincte, les profils pharmacocinétiques plasmatiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée étaient similaires à ceux observés chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Les patients pédiatriques avaient une ASC plus élevée que les patients adultes; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) était de 1 000 mg / m 2 par cycle chez les enfants et chez les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité à cycle unique (dosage de 5 jours, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été menées chez le rat et le chien. Les principales cibles de toxicité comprenaient la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, à des doses plus élevées, létales pour 60% à 100% des rats et chiens testés, une dégénérescence de la rétine s’est produite. La plupart de la toxicité a montré des signes de réversibilité, à l’exception des événements indésirables sur le système reproducteur masculin et la dégénérescence rétinienne. Cependant, étant donné que les doses impliquées dans la dégénérescence rétinienne se situaient dans la gamme des doses létales, et qu’aucun effet comparable n’a été observé dans les études cliniques, cette conclusion n’a pas été jugée pertinente sur le plan clinique.

Le TMZ est un agent d’alkylation embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique pour le rat et le chien que pour l’homme, et la dose clinique se rapproche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les réductions liées à la dose des leucocytes et des plaquettes semblent être des indicateurs sensibles de toxicité. Une variété de néoplasmes, y compris les carcinomes mammaires, les kératocanthomes cutanés et les adénomes basocellulaires ont été observés dans l’étude sur 6 cycles chez le rat alors qu’aucune tumeur ou modification prénéoplasique n’était évidente dans les études chez le chien. Les rats semblent être particulièrement sensibles aux effets oncogènes du TMZ, avec la survenue de premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. Cette période de latence est très courte même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d’aberration chromosomique Ames / Salmonella et Lymphocytes sanguins périphériques humains (HPBL) ont montré une réponse mutagène positive.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule :

lactose anhydre

silice colloïdale anhydre

glycolate d’amidon sodique (type A)

acide tartrique

acide stéarique

Capsule shell – corps :

Gélatine

dioxyde de titane (E 171)

Capsule shell – capuchon:

Gélatine

dioxyde de titane (E171)

oxyde de fer rouge (E172)

Indigotine – FD & C Blue2 (E132)

Encre à imprimer:

gomme laque

macrogol

solution d’ammoniaque, concentrée

l’hydroxyde de potassium

oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

Présentation de la bouteille

2 ans

Présentation du sachet

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Présentation de la bouteille

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver dans la bouteille d’origine et garder la bouteille bien fermée.

Présentation du sachet

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Présentation de la bouteille

Bouteille de 75 ml, carrée, en polyéthylène haute densité (HDPE) blanc opaque avec fermeture à bouton-poussoir en polypropylène (PP), avec serpentin en polyester et tamis moléculaire de 0,5 g.

5 capsules dans une bouteille.

Présentation du sachet

Les sachets sont composés de 50 g / m2 de papier / 10 g / m2 de polyethylene basse densité / 20 um d’Al / 30 g / m2 d’EAA COPO (copolymère d’éthylène et d’acide acrylique). Chaque sachet contient 1 gélule et est distribué dans un carton. Chaque boîte peut contenir 5 ou 20 sachets.

Cartons de 5 ou 20 sachets (1 capsule par sachet).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les capsules ne doivent pas être ouvertes. Si une capsule est endommagée, le contact du contenu de la poudre avec la peau ou les muqueuses doit être évité. Si le Témozolomide entre en contact avec la peau ou les muqueuses, il doit être lavé immédiatement et complètement avec de l’eau et du savon.

Les patients doivent être avisés de garder les capsules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un placard fermé à clé. L’ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0484

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

07/08/2014

10. Date de révision du texte

05/02/2016