Tasigna 200 mg gélules


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1. Nom du médicament

Tasigna ® 50 mg gélules – * actuellement non commercialisé au Royaume-Uni

Tasigna ® 200 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Tasigna 50 mg gélules

Une gélule contient 50 mg de nilotinib (sous forme de chlorhydrate monohydraté).

Excipient à effet connu

Une gélule contient 39,03 mg de lactose monohydraté.

Tasigna 200 mg gélules

Une gélule contient 200 mg de nilotinib (sous forme de chlorhydrate monohydraté).

Excipient à effet connu

Une gélule contient 156,11 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Tasigna 50 mg gélules

Poudre blanche à jaunâtre dans une gélule de gélatine dure avec un bouchon opaque rouge et un corps opaque jaune clair, taille 4 avec une impression radiale noire “NVR / ABL” sur le bouchon.

Tasigna 200 mg gélules

Poudre blanche à jaunâtre dans des capsules de gélatine dure opaque jaune clair, taille 0 avec une empreinte axiale rouge “NVR / TKI”.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Tasigna est indiqué pour le traitement de:

– des patients adultes et pédiatriques atteints d’une leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie nouvellement diagnostiquée dans la phase chronique,

– patients adultes atteints d’une LMC à chromosome Philadelphie Philadelphie en phase chronique et à phase accélérée présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur, y compris l’imatinib. Les données d’efficacité chez les patients atteints de LMC en crise blastique ne sont pas disponibles,

– les patients pédiatriques atteints d’une LMC à chromosome Philadelphie Philadelphie en phase chronique présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur, y compris l’imatinib.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de LMC.

Posologie

Le traitement doit être poursuivi tant que le bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce qu’une toxicité inacceptable se produise.

Si une dose est manquée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose prescrite habituelle.

Posologie pour les patients adultes porteurs d’une LMC à chromosome Philadelphie positif

La dose recommandée est:

– 300 mg deux fois par jour chez les patients nouvellement diagnostiqués avec la LMC en phase chronique,

– 400 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LMC en phase chronique ou accélérée présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur.

Pour une dose de 300 mg deux fois par jour, 150 mg de gélules sont disponibles.

Posologie chez les patients pédiatriques porteurs d’une LMC de chromosome Philadelphie positif

Le dosage chez les patients pédiatriques est individualisé et est basé sur la surface corporelle (mg / m2). La dose recommandée de nilotinib est de 230 mg / m 2 deux fois par jour, arrondie à la dose de 50 mg la plus proche (jusqu’à une dose unique maximale de 400 mg) (voir le tableau 1). Différentes concentrations de gélules de Tasigna peuvent être combinées pour atteindre la dose désirée.

Il n’y a aucune expérience avec le traitement des patients pédiatriques de moins de 2 ans. Il n’y a pas de données chez les patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués de moins de 10 ans et des données limitées chez les patients pédiatriques résistants à l’imatinib ou intolérants âgés de moins de 6 ans.

Tableau 1 Schéma posologique du nilotinib 230 mg / m 2 deux fois par jour

Surface de surface corporelle (BSA)

Dose en mg

(deux fois par jour)

Jusqu’à 0,32 m 2

50 mg

0,33 – 0,54 m 2

100 mg

0,55 – 0,76 m 2

150 mg

0,77 – 0,97 m 2

200 mg

0,98 – 1,19 m 2

250 mg

1,20 – 1,41 m 2

300 mg

1,42 – 1,63 m 2

350 mg

≥1,64 m 2

400 mg

Patients atteints de LMC positifs pour le chromosome Philadelphie en phase chronique qui ont été traités avec le nilotinib comme traitement de première intention et qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde soutenue (MR4.5)

L’arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients atteints de LMC en phase chronique (Ph +) chromosome Philadelphie admissibles qui ont été traités avec 300 mg de nilotinib deux fois par jour pendant au moins 3 ans si une réponse moléculaire profonde est maintenue pendant au moins un an immédiatement. avant l’arrêt du traitement. L’arrêt du traitement par nilotinib doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les patients éligibles qui arrêtent le traitement par nilotinib doivent avoir leurs taux de transcription BCR-ABL et une numération globulaire complète avec un suivi différentiel mensuel pendant un an, puis toutes les 6 semaines pour la deuxième année et toutes les 12 semaines par la suite. La surveillance des niveaux de transcription BCR-ABL doit être effectuée avec un test de diagnostic quantitatif validé pour mesurer les niveaux de réponse moléculaire sur l’échelle internationale (IS) avec une sensibilité d’au moins MR4.5 (BCR-ABL / ABL ≤ 0,0032% IS).

Pour les patients qui perdent MR4 (MR4 = BCR-ABL / ABL ≤ 0,01% IS) mais pas MMR (MMR = BCR-ABL / ABL ≤ 0,1% IS) pendant la phase sans traitement, les niveaux de transcription BCR-ABL doivent être surveillés chaque 2 semaines jusqu’à ce que les taux de BCR-ABL reviennent à une plage comprise entre MR4 et MR4.5. Les patients qui maintiennent les niveaux de BCR-ABL entre MMR et MR4 pour un minimum de 4 mesures consécutives peuvent revenir au programme de surveillance initial.

Les patients qui perdent leur RRO doivent recommencer le traitement dans les 4 semaines suivant la perte de rémission. Le traitement par le nilotinib doit être repris à 300 mg deux fois par jour ou à une dose réduite de 400 mg une fois par jour si le patient a eu une réduction de la dose avant l’arrêt du traitement. Les patients qui ré-initient le traitement par nilotinib doivent faire contrôler leur taux de transcrits BCR-ABL tous les mois jusqu’à ce que le RRO soit rétabli et toutes les 12 semaines par la suite (voir rubrique 4.4).

Patients atteints de LMC en chromosome Philadelphie positifs en phase chronique qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde soutenue (RM 4,5) sur le nilotinib après un traitement antérieur par l’imatinib

L’arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients atteints de LMC en phase chronique (Ph +) chromosome Philadelphie admissibles qui ont été traités avec le nilotinib depuis au moins 3 ans si une réponse moléculaire profonde est maintenue pendant au moins un an immédiatement avant l’arrêt du traitement. . L’arrêt du traitement par nilotinib doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les patients éligibles qui arrêtent le traitement par nilotinib doivent avoir leurs taux de transcription BCR-ABL et une numération globulaire complète avec un suivi différentiel mensuel pendant un an, puis toutes les 6 semaines pour la deuxième année et toutes les 12 semaines par la suite. La surveillance des niveaux de transcription BCR-ABL doit être effectuée avec un test de diagnostic quantitatif validé pour mesurer les niveaux de réponse moléculaire sur l’échelle internationale (IS) avec une sensibilité d’au moins MR4.5 (BCR-ABL / ABL ≤ 0,0032% IS).

Patients ayant une perte confirmée de MR4 (MR4 = BCR-ABL / ABL ≤ 0,01% IS) pendant la phase sans traitement (deux mesures consécutives séparées d’au moins 4 semaines montrant une perte de MR4) ou perte de réponse moléculaire majeure (MMR = BCR -ABL / ABL ≤ 0,1% IS) doit ré-initier le traitement dans les 4 semaines suivant la perte de rémission. Le traitement par le nilotinib doit être repris à 300 mg ou à 400 mg deux fois par jour. Les patients qui ré-initient le traitement par nilotinib doivent faire contrôler leur taux de transcrits BCR-ABL tous les mois jusqu’à ce que la réponse moléculaire majeure ou le niveau de MR4 soit rétabli et toutes les 12 semaines par la suite (voir rubrique 4.4).

Ajustements de dose ou modifications

Il se peut que Tasigna doive être temporairement retenu et / ou soumis à une réduction de dose pour les toxicités hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie) qui ne sont pas liées à la leucémie sous-jacente (voir Tableau 2).

Tableau 2 Ajustements de dose pour la neutropénie et la thrombocytopénie

Patients adultes atteints d’une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée à 300 mg deux fois par jour

et

CML résistante ou intolérante à l’imatinib en phase chronique à 400 mg deux fois par jour

NAN * <1,0 x 10 9 / l et / ou numération plaquettaire <50 x 10 9 / l

1. Le traitement par le nilotinib doit être interrompu et la numération globulaire doit être surveillée.

2. Le traitement doit être repris dans les 2 semaines à la dose précédente si le nombre de NAN est> 1,0 x 10 9 / l et / ou les plaquettes> 50 x 10 9 / l.

3. Si la numération sanguine reste faible, une réduction de la dose à 400 mg une fois par jour peut être nécessaire.

Patients adultes atteints de LMC résistante ou intolérante à l’imatinib en phase accélérée à 400 mg deux fois par jour

NAN * <0,5 x 10 9 / l et / ou numération plaquettaire <10 x 10 9 / l

1. Le traitement par le nilotinib doit être interrompu et la numération globulaire doit être surveillée.

2. Le traitement doit être repris dans les 2 semaines à la dose précédente si les valeurs de ANC> 1,0 x 10 9 / l et / ou les plaquettes> 20 x 10 9 / l.

3. Si la numération sanguine reste faible, une réduction de la dose à 400 mg une fois par jour peut être nécessaire.

Patients pédiatriques présentant une LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique à 230 mg / m 2 deux fois par jour

et

CML résistante ou intolérante à l’imatinib en phase chronique à 230 mg / m 2 deux fois par jour

NAN * <1,0 x 10 9 / l et / ou numération plaquettaire <50 x 10 9 / l

1. Le traitement par le nilotinib doit être interrompu et la numération globulaire doit être surveillée.

2. Le traitement doit être repris dans les 2 semaines à la dose précédente si le nombre d’ANC> 1,5 x 10 9 / l et / ou de plaquettes> 75 x 10 9 / l.

3. Si la numération sanguine reste faible, une réduction de la dose à 230 mg / m 2 une fois par jour peut être nécessaire.

4. Si un événement se produit après la réduction de la dose, envisager l’arrêt du traitement.

* ANC = nombre absolu de neutrophiles

Si une toxicité non hématologique modérée ou grave cliniquement significative se développe, l’administration doit être interrompue et les patients doivent être surveillés et traités en conséquence. Si la dose antérieure était de 300 mg deux fois par jour chez des patients adultes nouvellement diagnostiqués atteints de LMC en phase chronique, ou de 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes atteints de LMC en phase chronique ou accélérée ou 230 mg / m 2 deux fois par jour. Chez les patients pédiatriques, la posologie peut être reprise à 400 mg une fois par jour chez les patients adultes et à 230 mg / m2 une fois par jour chez les patients pédiatriques une fois la toxicité résolue. Si la dose antérieure était de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes ou de 230 mg / m2 une fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement devrait être interrompu. Si cliniquement approprié, ré-escalade de la dose à la dose initiale de 300 mg deux fois par jour chez les patients adultes nouvellement diagnostiqués avec la LMC en phase chronique ou à 400 mg deux fois par jour chez les patients adultes atteints de LMC imatinib-résistante ou intolérante chronique ou accélérée. phase ou à 230 mg / m 2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques doivent être envisagés.

Lipase sérique élevée: Pour les élévations de la lipase sérique de grade 3-4, les doses chez les patients adultes doivent être réduites à 400 mg une fois par jour ou interrompues. Chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que l’événement revienne au Grade ≤1. Par la suite, si la dose antérieure était de 230 mg / m 2 deux fois par jour, le traitement peut être repris à 230 mg / m 2 une fois par jour. Si la dose antérieure était de 230 mg / m 2 une fois par jour, le traitement devrait être interrompu. Les taux de lipase sérique doivent être testés tous les mois ou selon les indications cliniques (voir rubrique 4.4).

Taux élevé de bilirubine et de transaminases hépatiques: Chez les patients adultes, les taux d’élévation de la bilirubine et de la transaminase hépatique de grade 3-4 devraient être réduits à 400 mg une fois par jour ou interrompus. Pour les élévations de la bilirubine de grade ≥ 2 ou les élévations des transaminases hépatiques de grade ≥ 3 chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les taux reviennent au grade ≤1. Par la suite, si la dose antérieure était de 230 mg / m 2 deux fois par jour, le traitement peut être repris à 230 mg / m 2 une fois par jour. Si la dose antérieure était de 230 mg / m 2 une fois par jour et que le rétablissement au grade ≤1 dure plus de 28 jours, le traitement doit être interrompu. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être testés tous les mois ou selon les indications cliniques.

Populations spéciales

Personnes âgées

Environ 12% des sujets de l’étude de phase III chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiqués et environ 30% des sujets de l’étude de phase II chez des patients atteints de LMC en phase chronique et en phase accélérée étaient résistants à l’imatinib ou intolérants. ou par-dessus. Aucune différence majeure n’a été observée pour la sécurité et l’efficacité chez les patients âgés de 65 ans et plus par rapport aux adultes âgés de 18 à 65 ans.

Insuffisance rénale

Des études cliniques n’ont pas été réalisées chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Étant donné que le nilotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par voie rénale, aucune diminution de la clairance corporelle totale n’est prévue chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique a un effet modeste sur la pharmacocinétique du nilotinib. L’ajustement de la dose n’est pas jugé nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, les patients atteints d’insuffisance hépatique doivent être traités avec prudence (voir rubrique 4.4).

Troubles cardiaques

Dans les études cliniques, les patients avec une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (par exemple infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine instable ou bradycardie cliniquement significative) ont été exclus. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des troubles cardiaques pertinents (voir rubrique 4.4).

Des augmentations du taux de cholestérol sérique total ont été rapportées avec le traitement par le nilotinib (voir rubrique 4.4). Les profils lipidiques doivent être déterminés avant le début du traitement par le nilotinib, évalués aux mois 3 et 6 après le début du traitement et au moins une fois par an pendant le traitement chronique.

Des augmentations de la glycémie ont été rapportées avec le traitement par nilotinib (voir rubrique 4.4). La glycémie doit être évaluée avant le début du traitement par le nilotinib et surveillée pendant le traitement.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Tasigna chez les patients pédiatriques atteints de LMC à chromosome Philadelphie en phase chronique de 2 à moins de 18 ans ont été établies (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2). Il n’y a pas d’expérience chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans ou chez les patients pédiatriques présentant une LMC à chromosome Philadelphie positive en phase accélérée ou en crise blastique. Il n’y a pas de données chez les patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués de moins de 10 ans et des données limitées chez les patients pédiatriques résistants à l’imatinib ou intolérants âgés de moins de 6 ans.

Méthode d’administration

Tasigna doit être pris deux fois par jour à environ 12 heures d’intervalle et ne doit pas être pris avec de la nourriture. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Aucun aliment ne doit être consommé pendant 2 heures avant la prise de la dose et aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins une heure après la prise de la dose.

Pour les patients qui sont incapables d’avaler des gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes (purée de pomme) et doit être pris immédiatement. Ne pas utiliser plus d’une cuillère à café de compote de pommes et aucun autre aliment que de la compote de pommes (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Myélosuppression

Le traitement par le nilotinib est associé à la thrombocytopénie, à la neutropénie et à l’anémie (critères généraux de toxicité de grade 3 et 4 de l’Institut national du cancer). L’occurrence est plus fréquente chez les patients atteints de LMC résistante à l’imatinib ou intolérante, en particulier chez les patients atteints de LMC en phase accélérée. Les numérations globulaires complètes doivent être effectuées toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, puis tous les mois par la suite ou selon les indications cliniques. La myélosuppression était généralement réversible et généralement gérée en retenant temporairement Tasigna ou en réduisant la dose (voir rubrique 4.2).

Allongement du QT

Il a été démontré que le nilotinib prolonge la repolarisation ventriculaire cardiaque mesurée par l’intervalle QT sur l’ECG de surface de manière dépendante de la concentration chez les patients adultes et chez les enfants.

Dans l’étude de phase III chez des patients atteints d’une LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique recevant 300 mg de nilotinib deux fois par jour, le changement de l’intervalle QTcF moyenné dans le temps à l’état d’équilibre était de 6 msec par rapport aux valeurs initiales. Aucun patient n’avait un QTcF> 480 msec. Aucun épisode de torsade de pointes n’a été observé.

Dans l’étude de phase II chez des patients atteints de LMC en phase chronique et accélérée recevant 400 mg de nilotinib deux fois par jour, le changement de l’intervalle QTcF moyenné dans le temps à l’état d’équilibre était respectivement de 5 et 8 msec. Un QTcF> 500 msec a été observé chez <1% de ces patients. Aucun épisode de torsade de pointes n’a été observé dans les études cliniques.

Dans une étude de volontaires en bonne santé avec des expositions comparables aux expositions observées chez les patients, la variation moyenne du QTcF moyenne sous placebo soustraite par rapport au départ était de 7 msec (IC ± 4 msec). Aucun sujet n’avait un QTcF> 450 msec. De plus, aucune arythmie cliniquement significative n’a été observée pendant la conduite de l’essai. En particulier, aucun épisode de torsade de pointes (transitoire ou soutenue) n’a été observé.

Une prolongation significative de l’intervalle QT peut survenir lorsque le nilotinib est pris de manière inappropriée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et / ou des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et / ou des aliments (voir rubrique 4.5). La présence d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie peut encore renforcer cet effet. La prolongation de l’intervalle QT peut exposer les patients au risque d’issue fatale.

Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont ou qui présentent un risque significatif de développer un allongement de l’intervalle QTc, tels que:

– avec allongement congénital du QT

– avec une cardiopathie incontrôlée ou significative, y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative.

– prendre des médicaments antiarythmiques ou d’autres substances entraînant un allongement de l’intervalle QT.

Une surveillance étroite de l’effet sur l’intervalle QTc est recommandée et un ECG de référence est recommandé avant le début du traitement par nilotinib et selon les indications cliniques. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration de Tasigna et doivent être surveillées périodiquement pendant le traitement.

Mort subite

Des cas peu fréquents (0,1 à 1%) de mort subite ont été rapportés chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l’imatinib en phase chronique ou en phase accélérée avec des antécédents médicaux de maladie cardiaque ou des facteurs de risque cardiaques significatifs. Des comorbidités en plus de la malignité sous-jacente étaient également fréquemment présentes ainsi que des médicaments concomitants. Les anomalies de la repolarisation ventriculaire peuvent avoir été des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite n’a été signalé dans l’étude de phase III chez des patients nouvellement diagnostiqués atteints de LMC en phase chronique.

Rétention hydrique et œdème

Des formes sévères de rétention hydrique telles qu’un épanchement pleural, un œdème pulmonaire et un épanchement péricardique étaient rares (0,1 à 1%) observées dans une étude de phase III sur des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués. Des événements similaires ont été observés dans les rapports de post-commercialisation. Un gain de poids rapide et inattendu doit être soigneusement étudié. Si des signes de rétention hydrique sévère apparaissent pendant le traitement par le nilotinib, l’étiologie doit être évaluée et les patients traités en conséquence (voir rubrique 4.2 pour les instructions sur la gestion des toxicités non hématologiques).

Evénements cardiovasculaires

Des événements cardiovasculaires ont été signalés dans une étude de phase III randomisée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués et observés dans des rapports post-commercialisation. Dans cette étude clinique avec un temps médian de thérapie de 60,5 mois, les événements cardiovasculaires de Grade 3-4 incluaient la maladie occlusive artérielle périphérique (1,4% et 1,1% à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour), la cardiopathie ischémique (2.2 % et 6,1% à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement) et d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques (1,1% et 2,2% à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement). Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes ou symptômes aigus d’événements cardiovasculaires. L’état cardiovasculaire des patients doit être évalué et les facteurs de risque cardiovasculaires doivent être surveillés et pris en charge activement pendant le traitement par le nilotinib conformément aux lignes directrices standard. Un traitement approprié doit être prescrit pour gérer les facteurs de risque cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les instructions sur la gestion des toxicités non hématologiques).

Réactivation de l’hépatite B

La réactivation de l’hépatite B chez les patients porteurs chroniques de ce virus s’est produite après que ces patients ont reçu des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou une issue fatale.

Les patients doivent subir un test de dépistage de l’infection par le VHB avant de commencer le traitement par le nilotinib. Les spécialistes de l’hépatite B et du traitement de l’hépatite B doivent être consultés avant le début du traitement chez les patients sérologiques positifs pour l’hépatite B (y compris ceux atteints d’une maladie active) et chez les patients positifs au VHB pendant le traitement. Les porteurs de VHB nécessitant un traitement par le nilotinib doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance particulière des patients atteints de LMC Ph + en phase chronique qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde soutenue

Admissibilité à l’arrêt du traitement

Les patients éligibles qui ont confirmé l’expression des transcrits BCR-ABL typiques, e13a2 / b2a2 ou e14a2 / b3a2, peuvent être considérés pour l’arrêt du traitement. Les patients doivent avoir des transcrits BCR-ABL typiques pour permettre la quantification de BCR-ABL, l’évaluation de la profondeur de la réponse moléculaire et la détermination d’une éventuelle perte de rémission moléculaire après l’arrêt du traitement par le nilotinib.

Surveillance des patients qui ont arrêté le traitement

Une surveillance fréquente des niveaux de transcription BCR-ABL chez les patients éligibles à l’arrêt du traitement doit être effectuée avec un test de diagnostic quantitatif validé pour mesurer les niveaux de réponse moléculaire avec une sensibilité d’au moins MR4,5 (BCR-ABL / ABL ≤ 0,0032% IS). Les niveaux de transcription BCR-ABL doivent être évalués avant et pendant l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Perte de réponse moléculaire majeure (MMR = BCR-ABL / ABL ≤ 0,1% IS) ou perte confirmée de MR4 (deux mesures consécutives séparées d’au moins 4 semaines montrant une perte de MR4 (MR4 = BCR-ABL / ABL ≤ 0,01% IS) ) déclenchera la ré-initiation du traitement dans les 4 semaines suivant la date à laquelle la perte de rémission est connue. Une rechute moléculaire peut survenir pendant la phase sans traitement, et les données sur les résultats à long terme ne sont pas encore disponibles. Il est donc crucial d’effectuer une surveillance fréquente des niveaux de transcription BCR-ABL et de compléter la numération sanguine avec différentiel afin de détecter une éventuelle perte de rémission (voir rubrique 4.2). Pour les patients qui n’atteignent pas le RRO après trois mois de ré-initiation du traitement, un test de mutation du domaine BCR-ABL kinase doit être effectué.

Tests de laboratoire et surveillance

Lipides sanguins

Dans une étude de phase III chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués, 1,1% des patients traités par 400 mg de nilotinib deux fois par jour ont présenté une élévation du taux de cholestérol total de grade 3-4; cependant, aucune élévation de Grade 3-4 n’a été observée dans le groupe ayant reçu 300 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de déterminer les profils lipidiques avant de débuter le traitement par le nilotinib, évalué aux mois 3 et 6 après le début du traitement et au moins une fois par an pendant le traitement chronique (voir rubrique 4.2). Si un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase (un agent hypolipidémiant) est nécessaire, veuillez vous reporter à la section 4.5 avant de commencer le traitement puisque certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont également métabolisés par la voie du CYP3A4.

Glucose sanguin

Dans une étude de phase III chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués, 6,9% et 7,2% des patients traités respectivement par 400 mg de nilotinib et 300 mg de nilotinib ont présenté une élévation de la glycémie de Grade 3-4. Il est recommandé d’évaluer les taux de glucose avant de commencer le traitement par Tasigna et de le surveiller pendant le traitement, selon les indications cliniques (voir rubrique 4.2). Si les résultats du test justifient un traitement, les médecins doivent suivre les normes de pratique et les directives de traitement locales.

Interactions avec d’autres médicaments

L’administration de Tasigna avec des agents qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris, mais sans s’y limiter, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le ritonavir) doit être évitée. En cas de nécessité d’un traitement par l’un de ces agents, il est recommandé d’interrompre le traitement par le nilotinib si possible (voir rubrique 4.5). Si l’interruption transitoire du traitement n’est pas possible, une surveillance étroite de l’individu pour la prolongation de l’intervalle QT est indiquée (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2).

L’utilisation concomitante de nilotinib avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 (p. Ex. La phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) est susceptible de réduire l’exposition au nilotinib dans une mesure cliniquement pertinente. Par conséquent, chez les patients recevant du nilotinib, l’administration concomitante d’agents thérapeutiques de remplacement présentant un risque moindre d’induction du CYP3A4 doit être choisie (voir rubrique 4.5).

Effet alimentaire

La biodisponibilité du nilotinib est augmentée par la nourriture. Tasigna ne doit pas être pris avec des aliments (voir rubriques 4.2 et 4.5) et doit être pris 2 heures après un repas. Aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins une heure après la prise de la dose. Le jus de pamplemousse et d’autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités. Pour les patients qui sont incapables d’avaler des gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être pris immédiatement. Ne pas utiliser plus d’une cuillère à café de compote de pommes et aucun autre aliment que de la compote de pommes (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique a un effet modeste sur la pharmacocinétique du nilotinib. L’administration d’une dose unique de 200 mg de nilotinib a entraîné une augmentation de l’ASC de 35%, 35% et 19% respectivement chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, comparativement à un groupe témoin de sujets ayant une fonction hépatique normale. La C max prévue à l’état d’équilibre du nilotinib a montré une augmentation de 29%, 18% et 22%, respectivement. Les études cliniques ont exclu les patients avec alanine transaminase (ALT) et / ou aspartate transaminase (AST)> 2,5 (ou> 5, en cas de maladie) fois la limite supérieure de la normale et / ou la bilirubine totale> 1,5 fois la limite supérieure de la gamme normale. Le métabolisme du nilotinib est principalement hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique pourraient donc avoir une exposition accrue au nilotinib et devraient être traités avec prudence (voir rubrique 4.2).

Lipase sérique

Une élévation de la lipase sérique a été observée. La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. Dans le cas où l’élévation de la lipase s’accompagne de symptômes abdominaux, le traitement par le nilotinib doit être interrompu et des mesures diagnostiques appropriées considérées comme excluant la pancréatite.

Gastrectomie totale

La biodisponibilité du nilotinib pourrait être réduite chez les patients présentant une gastrectomie totale (voir rubrique 5.2). Un suivi plus fréquent de ces patients devrait être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible d’un syndrome de lyse tumorale (SLT), la correction de la déshydratation cliniquement significative et le traitement de taux élevés d’acide urique sont recommandés avant d’instaurer un traitement par le nilotinib (voir rubrique 4.8).

Lactose

Les gélules de Tasigna contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Population pédiatrique

Des anomalies biologiques des élévations transitoires légères à modérées des aminotransférases et de la bilirubine totale ont été observées chez les enfants à une fréquence plus élevée que chez les adultes, indiquant un risque plus élevé d’hépatotoxicité dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique (taux de bilirubine et de transaminases hépatiques) doit être surveillée tous les mois ou selon les indications cliniques. Les élévations de la bilirubine et des transaminases hépatiques doivent être gérées en arrêtant temporairement le nilotinib, en réduisant la dose et / ou en interrompant le traitement par nilotinib (voir rubrique 4.2). Les effets à long terme du traitement prolongé par le nilotinib chez les enfants et les adolescents sont inconnus.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Tasigna peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l’érythropoïétine ou le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) si cela est cliniquement indiqué. Il peut être administré avec de l’hydroxyurée ou de l’anagrélide si cela est cliniquement indiqué.

Le nilotinib est principalement métabolisé dans le foie et constitue également un substrat pour la pompe d’efflux multi-médicament, la P-glycoprotéine (P-gp). Par conséquent, l’absorption et l’élimination subséquente du nilotinib absorbé par voie systémique peuvent être influencées par des substances qui affectent le CYP3A4 et / ou la P-gp.

Substances pouvant augmenter les concentrations sériques de nilotinib

L’administration concomitante de nilotinib et d’imatinib (substrat et modérateur de la P-gp et du CYP3A4) a eu un léger effet inhibiteur sur le CYP3A4 et / ou la P-gp. L’ASC de l’imatinib a augmenté de 18% à 39% et l’ASC du nilotinib a augmenté de 18% à 40%. Ces changements sont peu susceptibles d’être cliniquement importants.

L’exposition au nilotinib chez des sujets sains a été multipliée par trois lorsqu’elle est co-administrée avec le puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole. Un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, y compris le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, la clarithromycine et la télithromycine, doit donc être évité (voir rubrique 4.4). Une exposition accrue au nilotinib pourrait également être attendue avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Des médicaments concomitants alternatifs sans ou avec une inhibition minimale du CYP3A4 doivent être envisagés.

Substances pouvant diminuer les concentrations sériques de nilotinib

La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, diminue la C max du nilotinib de 64% et réduit l’AUC du nilotinib de 80%. La rifampicine et le nilotinib ne doivent pas être utilisés de façon concomitante.

L’administration concomitante d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (p. Ex. La phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) est également susceptible de réduire l’exposition au nilotinib à un niveau cliniquement pertinent. Chez les patients pour lesquels les inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, d’autres agents présentant un potentiel d’induction enzymatique moindre doivent être sélectionnés.

Le nilotinib a une solubilité dépendante du pH, avec une plus faible solubilité à pH plus élevé. Chez les sujets sains recevant l’ésoméprazole à raison de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, le pH gastrique était nettement augmenté, mais l’absorption du nilotinib était seulement modérément diminuée (diminution de 27% de la C max et diminution de 34% de l’ASC0-∞). Le nilotinib peut être utilisé en même temps que l’ésoméprazole ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons, au besoin.

Dans une étude portant sur des sujets sains, aucune modification significative de la pharmacocinétique du nilotinib n’a été observée lorsqu’une dose unique de 400 mg de nilotinib a été administrée 10 heures après et 2 heures avant la famotidine. Par conséquent, lorsque l’utilisation simultanée d’un bloqueur H2 est nécessaire, il peut être administré environ 10 heures avant et environ 2 heures après la dose de Tasigna.

Dans la même étude que précédemment, l’administration d’un antiacide (hydroxyde d’aluminium / hydroxyde de magnésium / siméthicone) 2 heures avant ou après une dose unique de 400 mg de nilotinib n’a pas modifié la pharmacocinétique du nilotinib. Par conséquent, si nécessaire, un antiacide peut être administré environ 2 heures avant ou environ 2 heures après la dose de Tasigna.

Substances dont la concentration systémique peut être modifiée par le nilotinib

In vitro , le nilotinib est un inhibiteur relativement puissant du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l’UGT1A1, la valeur Ki étant la plus faible pour le CYP2C9 (Ki = 0,13 μM).

Une étude d’interaction médicamenteuse à dose unique chez des volontaires sains avec 25 mg de warfarine, un substrat sensible du CYP2C9 et 800 mg de nilotinib n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine ni la pharmacodynamie de la warfarine mesurée par le temps de prothrombine et le rapport international normalisé (INR). Il n’y a pas de données en régime permanent. Cette étude suggère qu’une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le nilotinib et la warfarine est moins probable jusqu’à une dose de 25 mg de warfarine. En raison du manque de données à l’état d’équilibre, le contrôle des marqueurs pharmacodynamiques de la warfarine (INR ou PT) après l’instauration du traitement par le nilotinib (au moins pendant les deux premières semaines) est recommandé.

Chez les patients atteints de LMC, le nilotinib administré à 400 mg deux fois par jour pendant 12 jours a augmenté l’exposition systémique (AUC et C max ) du midazolam oral (un substrat du CYP3A4) de 2,6 fois et de 2 fois respectivement. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. En conséquence, l’exposition systémique d’autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase) peut être augmentée en cas d’administration concomitante avec le nilotinib. Une surveillance et un ajustement posologique appropriés peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit (y compris, mais sans s’y limiter, l’alfentanil, la cyclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus).

Médicaments antiarythmiques et autres substances susceptibles de prolonger l’intervalle QT

Le nilotinib doit être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent ou peuvent développer une prolongation de l’intervalle QT, y compris les patients prenant des médicaments antiarythmiques tels que l’amiodarone, le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine et le sotalol ou d’autres médicaments pouvant entraîner un allongement du QT. chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone et moxifloxacine (voir rubrique 4.4).

Interactions alimentaires

L’absorption et la biodisponibilité du nilotinib sont augmentées s’il est pris avec de la nourriture, ce qui entraîne une concentration sérique plus élevée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Le jus de pamplemousse et d’autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par le nilotinib et jusqu’à deux semaines après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du nilotinib chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Tasigna ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par le nilotinib. S’il est utilisé pendant la grossesse, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Si une femme traitée par le nilotinib envisage une grossesse, l’arrêt du traitement peut être envisagé sur la base des critères d’éligibilité pour l’arrêt du traitement, comme décrit dans les rubriques 4.2 et 4.4. Il y a une quantité limitée de données sur les grossesses chez les patients lors d’une tentative de rémission sans traitement (TFR). Si une grossesse est prévue pendant la phase d’ISF, le patient doit être informé du besoin potentiel de reprendre le traitement par le nilotinib pendant la grossesse (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement maternel

On ne sait pas si le nilotinib est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du nilotinib dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. Tasigna ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Tasigna n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il est recommandé aux patients présentant des étourdissements, de la fatigue, une déficience visuelle ou d’autres effets indésirables susceptibles d’avoir un impact sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines en toute sécurité, tant que les effets indésirables persistent (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition au nilotinib chez un total de 717 patients adultes d’une étude randomisée de phase III chez des patients atteints de LMC Ph + nouvellement diagnostiquée en phase chronique et traités à la dose recommandée de 300 mg deux fois par jour (n = 279). étude de phase II multicentrique chez des patients adultes atteints de LMC résistante ou intolérante à l’imatinib en phase chronique (n = 321) et en phase accélérée (n = 137) traités à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. Les informations sur l’innocuité de deux études sur l’arrêt du traitement par Tasigna sont également fournies.

Chez les patients adultes atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique

La durée médiane d’exposition était de 60,5 mois (intervalle de 0,1 à 70,8 mois).

Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (≥10%) ont été les suivants: éruption cutanée, prurit, céphalées, nausées, fatigue, alopécie, myalgie et douleur abdominale haute. La plupart de ces effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée. La constipation, la peau sèche, l’asthénie, les spasmes musculaires, la diarrhée, l’arthralgie, les douleurs abdominales, les vomissements et l’œdème périphérique étaient moins fréquents (<10% et ≥5%), modérés, gérables et ne nécessitaient généralement pas de réduction de dose.

Les toxicités hématologiques associées au traitement comprennent la myélosuppression: thrombocytopénie (18%), neutropénie (15%) et anémie (8%). Effets indésirables biochimiques: augmentation de l’alanine aminotransférase (24%), hyperbilirubinémie (16%), augmentation de l’aspartate aminotransférase (12%), augmentation de la lipase (11%), augmentation de la bilirubine (10%), hyperglycémie (4%), hypercholestérolémie ( 3%) et l’hypertriglycéridémie (<1%). Des épanchements pleuraux et péricardiques, indépendamment de la causalité, sont survenus chez 2% et <1% des patients, respectivement, recevant 300 mg de nilotinib deux fois par jour. Une hémorragie gastro-intestinale, indépendamment de la causalité, a été rapportée chez 3% de ces patients.

La variation par rapport à la ligne de base de l’intervalle QTcF moyen moyenné dans le temps à l’état d’équilibre était de 6 msec. Aucun patient n’avait un QTcF absolu> 500 msec pendant le traitement. Une augmentation de l’intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale supérieure à 60 msec a été observée chez <1% des patients pendant l’étude sur le médicament. Aucune mort subite ou épisodes de torsade de pointes (transitoire ou soutenue) n’a été observée. Aucune diminution par rapport à la valeur initiale de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) n’a été observée à aucun moment pendant le traitement. Aucun patient n’a présenté une FEVG inférieure à 45% pendant le traitement ni une réduction absolue de la FEVG supérieure à 15%.

L’arrêt dû à des réactions défavorables de médicament a été observé dans 10% de patients.

Chez les patients adultes atteints de LMC résistante ou intolérante à l’imatinib en phase chronique et en phase accélérée

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition au nilotinib chez 458 patients adultes dans une étude de phase II multicentrique en ouvert chez des patients atteints de LMC résistante ou intolérante à l’imatinib en phase chronique (n = 321) et en phase accélérée (n = 137) traitée selon les recommandations. dose de 400 mg deux fois par jour.

Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (≥10%) étaient des éruptions cutanées, prurit, nausées, fatigue, céphalées, vomissements, myalgies, constipation et diarrhée. La plupart de ces effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée. L’alopécie, les spasmes musculaires, la diminution de l’appétit, l’arthralgie, les douleurs abdominales, les douleurs osseuses, l’œdème périphérique, l’asthénie, les douleurs abdominales supérieures, la peau sèche, l’érythème et la douleur aux extrémités ont été moins fréquents (<10% et ≥5%). gravité légère à modérée (catégorie 1 ou 2). L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a été observé chez 16% des patients en phase chronique et 10% des patients en phase accélérée.

Les toxicités hématologiques associées au traitement comprennent la myélosuppression: thrombocytopénie (31%), neutropénie (17%) et anémie (14%). Des épanchements pleuraux et péricardiques ainsi que des complications de rétention hydrique sont survenus chez moins de 1% des patients recevant Tasigna. Une insuffisance cardiaque a été observée chez <1% des patients. Des hémorragies gastro-intestinales et du SNC ont été signalées chez 1% et <1% des patients, respectivement.

QTcF excédant 500 msec a été observé chez <1% des patients. Aucun épisode de torsade de pointes (transitoire ou soutenue) n’a été observé.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés en fonction de la fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques de Tasigna

Les effets indésirables non hématologiques (à l’exclusion des anomalies de laboratoire) rapportés chez au moins 5% des patients adultes dans les études cliniques de Tasigna qui servent de base aux indications approuvées sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 Effets indésirables non hématologiques (≥ 5% de tous les patients) *

CML-CP nouvellement diagnostiqué

300 mg deux fois par jour

n = 279

CML-CP et CML-AP résistants ou intolérants à l’imatinib

400 mg deux fois par jour

n = 458

Analyse de 60 mois

Analyse sur 24 mois

Classe de système d’organe / Réaction indésirable

La fréquence

Toutes les notes

Grade 3-4

La fréquence

Toutes les notes

Grade 3-4

CML-CP

n = 321

Grade 3-4

CML-AP

n = 137

Grade 3-4

%

%

%

%

%

%

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit **

Commun

4

0

Commun

8

<1

<1

0

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Très commun

16

2

Très commun

15

1

2

<1

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Très commun

14

<1

Très commun

20

<1

<1

<1

Constipation

Commun

dix

0

Très commun

12

<1

<1

0

La diarrhée

Commun

9

<1

Très commun

11

2

2

<1

Vomissement

Commun

6

0

Très commun

dix

<1

<1

0

Douleur abdominale supérieure

Très commun

dix

1

Commun

5

<1

<1

0

Douleur abdominale

Commun

6

0

Commun

6

<1

<1

<1

Dyspepsie

Commun

5

0

Commun

3

0

0

0

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Très commun

33

<1

Très commun

28

1

2

0

Prurit

Très commun

18

<1

Très commun

24

<1

<1

0

Alopécie

Très commun

dix

0

Commun

9

0

0

0

Peau sèche

Commun

dix

0

Commun

5

0

0

0

Érythème

Commun

3

0

Commun

5

<1

<1

0

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie

Très commun

dix

<1

Très commun

dix

<1

<1

<1

Spasmes musculaires

Commun

9

0

Commun

8

<1

<1

0

Arthralgie

Commun

8

<1

Commun

7

<1

1

0

Douleur osseuse

Commun

4

0

Commun

6

<1

<1

0

Douleur aux extrémités

Commun

5

<1

Commun

5

<1

<1

<1

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Très commun

12

0

Très commun

17

1

1

<1

Asthénie

Commun

9

<1

Commun

6

<1

0

<1

Oedème périphérique

Commun

5

0

Commun

6

0

0

0

* Les pourcentages sont arrondis à l’entier pour la présentation dans cette table. Cependant, les pourcentages avec une précision décimale sont utilisés pour identifier les termes ayant une fréquence d’au moins 5% et pour classer les termes selon les catégories de fréquence.

** Comprend également l’anorexie à terme préféré

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées dans les patients patients adultes dans les études cliniques de Tasigna qui servent de base pour les indications approuvées à une fréquence de moins de 5%. Pour les anomalies de laboratoire, des réactions défavorables très communes non incluses dans le Tableau 3 sont également annoncées. Ces effets indésirables sont inclus en fonction de la pertinence clinique.

Infections et infestations

Fréquent: folliculite, infection des voies respiratoires supérieures (y compris pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).

Peu fréquent: pneumonie, infection des voies urinaires, gastro-entérite, bronchite, infection par le virus de l’herpès, candidose (y compris la candidose buccale).

Fréquence indéterminée: septicémie, abcès sous-cutané, abcès anal, furoncle, tinea pedis, réactivation de l’hépatite B.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Fréquent: papillome cutané.

Fréquence indéterminée: papillome buccal, paraprotéinémie.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: leucopénie, éosinophilie, neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie.

Peu fréquent: thrombocytémie, leucocytose.

Troubles du système immunitaire

Inconnu: hypersensibilité.

Troubles endocriniens

Peu fréquent: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.

Fréquence indéterminée: hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hypophosphatémie (diminution du phosphore sanguin).

Fréquent: déséquilibre électrolytique (y compris hypomagnésémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), diabète sucré, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie.

Peu fréquent: déshydratation, augmentation de l’appétit, goutte, dyslipidémie.

Fréquence indéterminée: hyperuricémie, hypoglycémie.

Troubles psychiatriques

Fréquent: dépression, insomnie, anxiété.

Fréquence indéterminée: désorientation, état confusionnel, amnésie, dysphorie.

Troubles du système nerveux

Fréquent: vertiges, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésie.

Peu fréquent: hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, accident ischémique transitoire, infarctus cérébral, migraine, perte de conscience (y compris syncope), tremblement, troubles de l’attention, hyperesthésie.

Fréquence indéterminée: accident vasculaire cérébral, œdème cérébral, névrite optique, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos.

Troubles oculaires

Fréquent: hémorragie oculaire, œdème périorbitaire, prurit oculaire, conjonctivite, sécheresse oculaire (y compris xérophtalmie).

Peu fréquent: déficience visuelle, vision trouble, hémorragie conjonctivale, acuité visuelle réduite, œdème des paupières, photopsie, hyperémie (scléral, conjonctival, oculaire), irritation des yeux.

Fréquence indéterminée: œdème papillaire, choriorétinopathie, diplopie, photophobie, œdème, blépharite, douleur oculaire, conjonctivite allergique, maladie de surface oculaire.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent: vertiges.

Inconnu: malentendant, douleur à l’oreille, acouphène.

Troubles cardiaques

Fréquent: angine de poitrine, arythmie (y compris bloc atroventriculaire, flutter cardiaque, extrasystoles, tachycardie, fibrillation auriculaire, bradycardie), palpitations, électrocardiogramme QT prolongé.

Peu fréquent: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, coronaropathie, souffle cardiaque, épanchement péricardique, cyanose.

Fréquence indéterminée: dysfonction ventriculaire, péricardite, fraction d’éjection diminuée.

Troubles vasculaires

Fréquent: hypertension, bouffées de chaleur, sténose de l’artère périphérique.

Peu fréquent: crise hypertensive, maladie occlusive artérielle périphérique, claudication intermittente, membre de sténose artérielle, hématome, artériosclérose.

Fréquence indéterminée: choc hémorragique, hypotension, thrombose.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: dyspnée, dyspnée d’effort, épistaxis, toux, dysphonie.

Peu fréquent: œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurétique, pleurésie, douleur pharyngo-laryngée, irritation de la gorge.

Fréquence indéterminée: hypertension pulmonaire, respiration sifflante, douleur oropharyngée.

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: pancréatite, gêne abdominale, distension abdominale, dysgueusie, flatulence.

Peu fréquent: hémorragie gastro-intestinale, méléna, ulcération buccale, reflux gastro-œsophagien, stomatite, douleur oesophagienne, bouche sèche, gastrite, sensibilité des dents.

Fréquence indéterminée: perforation de l’ulcère gastro-intestinal, hémorragie rétropéritonéale, hématémèse, ulcère gastrique, œsophagite ulcérative, subilée, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.

Troubles hépatobiliaires

Très fréquent: hyperbilirubinémie (augmentation de la bilirubine dans le sang).

Fréquent: fonction hépatique anormale.

Peu fréquent: hépatotoxicité, hépatite toxique, jaunisse.

Fréquence indéterminée: cholestase, hépatomégalie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: sueurs nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhidrose, contusion, acné, dermatite (y compris allergique, exfoliative et acnéiforme).

Peu fréquent: éruption exfoliative, éruption médicamenteuse, douleur cutanée, ecchymose, gonflement du visage.

Fréquence indéterminée: érythème polymorphe, érythème noueux, ulcère cutané, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, pétéchies, photosensibilité, blister, kystes cutanés, hyperplasie sébacée, atrophie cutanée, décoloration de la peau, exfoliation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, hyperkératose, psoriasis.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: douleur thoracique musculo-squelettique, douleur musculo-squelettique, douleur dorsale, douleur au flanc, douleur au cou, faiblesse musculaire.

Peu fréquent: raideur musculo-squelettique, gonflement des articulations.

Inconnu: arthrite.

Troubles rénaux et urinaires

Commun: pollakiurie.

Peu fréquent: dysurie, urgence de la miction, nycturie.

Fréquence indéterminée: insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: douleur mammaire, gynécomastie, dysfonction érectile.

Fréquence indéterminée: induration mammaire, ménorragie, tuméfaction des mamelons.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: douleur thoracique (y compris douleur thoracique non cardiaque), douleur, pyrexie, gêne thoracique, malaise.

Peu fréquent: oedème facial, œdème gravitationnel, syndrome grippal, frissons, sensation de changement de température corporelle (sensation de chaleur, sensation de froid).

Inconnu: œdème localisé.

Enquêtes

Très commun: augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la lipase, cholestérol des lipoprotéines (y compris faible densité et haute densité), augmentation du cholestérol total, augmentation des triglycérides sanguins.

Fréquent: diminution de l’hémoglobine, augmentation de l’amylase sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la créatinine phosphokinase sanguine, diminution du poids, augmentation du poids, augmentation de l’insuline sanguine, diminution des globulines.

Peu fréquent: augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, diminution de la glycémie, augmentation de l’urémie sanguine.

Fréquence indéterminée: augmentation de la troponine, augmentation de la bilirubine sanguine non conjuguée, diminution de l’insuline sanguine, diminution du peptide C de l’insuline, augmentation de l’hormone parathyroïdienne sanguine.

Les anomalies cliniquement pertinentes ou sévères des valeurs de laboratoire hématologiques ou biochimiques de routine chez les patients adultes sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4 Anomalies de laboratoire de grade 3-4 *

CML-CP nouvellement diagnostiqué

300 mg deux fois par jour

CML-CP et CML-AP résistants ou intolérants à l’imatinib

400 mg deux fois par jour

n = 279

(%)

CML-CP

n = 321

(%)

CML-AP

n = 137

(%)

Paramètres hématologiques

Myélosuppression

– Neutropénie

12

31

42

– Thrombocytopénie

dix

30

42

– Anémie

4

11

27

Paramètres de biochimie

– Créatinine élevée

0

1

<1

– Lipase élevée

9

18

18

– SGOT élevé (AST)

1

3

2

– SGPT élevé (ALT)

4

4

4

– Hypophosphatémie

7

17

15

– Bilirubine élevée (total)

4

7

9

– Glucose élevée

7

12

6

– Taux élevé de cholestérol (total)

0

**

**

– triglycérides élevés

0

**

**

* Les pourcentages avec une précision décimale sont utilisés et arrondis à l’entier pour la présentation dans ce tableau

** Paramètres non collectés

Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph + en phase chronique qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde soutenue

Après l’arrêt du traitement par le nilotinib dans le cadre de l’ISF, les patients peuvent présenter des symptômes musculo-squelettiques plus fréquemment qu’avant l’arrêt du traitement, par exemple myalgie, douleur aux extrémités, arthralgie, douleur osseuse, douleur rachidienne ou douleurs musculo-squelettiques.

Dans une étude clinique de phase II chez des patients nouvellement diagnostiqués avec une LMC Ph + en phase chronique (N = 190), des symptômes musculo-squelettiques ont été signalés dans l’année suivant l’arrêt du traitement par Tasigna chez 24,7% contre 16,3% l’année précédente.

Dans une étude clinique de phase II chez des patients atteints de LMC Ph + en phase chronique sous traitement au nilotinib et précédemment traités par imatinib (N = 126), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés dans l’année suivant l’arrêt du traitement par 42% contre 14,3% l’année précédente. .

Description des effets indésirables sélectionnés

Mort subite

Des cas peu fréquents (0,1 à 1%) de mort subite ont été signalés dans le cadre d’essais cliniques Tasigna et / ou de programmes d’utilisation compassionnelle chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée avec antécédent d’insuffisance cardiaque ou cardiaques significatives. facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été signalée en association avec les ITK BCR-ABL. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Expérience post-marketing

Les réactions défavorables suivantes ont été dérivées de l’expérience post-marketing avec Tasigna par l’intermédiaire des rapports spontanés de cas, des cas de littérature, des programmes d’accès étendus, et des études cliniques autres que les essais globaux d’enregistrement. Puisque ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir une relation causale avec l’exposition au nilotinib.

Fréquence rare: Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés chez des patients traités par nilotinib.

Population pédiatrique

L’innocuité du nilotinib chez les patients pédiatriques (de 2 à <18 ans) atteints de LMC à chromosome Philadelphie positive en phase chronique (n = 69) a été étudiée dans deux études (voir rubrique 5.1). Chez les patients pédiatriques, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés concordent généralement avec ceux observés chez les adultes, à l’exception des anomalies de laboratoire hyperbilirubinémie (Grade 3/4: 13,0%) et élévation des transaminases (AST Grade 3/4 : 1,4%, ALT Grade 3/4: 8,7%) qui ont été rapportés à une fréquence plus élevée que chez les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être surveillés pendant le traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des rapports isolés de surdosage intentionnel avec le nilotinib ont été rapportés, lorsqu’un nombre indéterminé de gélules de Tasigna ont été ingérées en association avec de l’alcool et d’autres médicaments. Les événements inclus neutropénie, vomissements et somnolence. Aucun changement d’ECG ou hépatotoxicité n’a été rapporté. Les résultats ont été déclarés comme récupérés.

En cas de surdosage, le patient doit être observé et un traitement de soutien approprié doit être administré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE08

Mécanisme d’action

Le nilotinib est un puissant inhibiteur de l’activité tyrosine kinase ABL de l’oncoprotéine BCR-ABL, tant dans les lignées cellulaires que dans les cellules leucémiques à chromosome Philadelphie primaire. La substance se lie avec une grande affinité au site de liaison de l’ATP de telle sorte qu’elle est un puissant inhibiteur de BCR-ABL de type sauvage et maintient son activité contre 32/33 formes mutantes de BCR-ABL mutantes résistantes à l’imatinib. En conséquence de cette activité biochimique, le nilotinib inhibe sélectivement la prolifération et induit l’apoptose dans les lignées cellulaires et dans les cellules leucémiques à chromosome Philadelphie primaire provenant de patients atteints de LMC. Dans les modèles murins de LMC, en tant qu’agent unique, le nilotinib réduit la charge tumorale et prolonge la survie après l’administration orale.

Effets pharmacodynamiques

Le nilotinib a peu ou pas d’effet contre la majorité des autres protéines kinases examinées, y compris la Src, à l’exception des PDGF, KIT et Ephrin receptor kinases, qu’il inhibe à des concentrations proches de l’administration orale aux doses thérapeutiques recommandées pour le traitement de la LMC. (voir le tableau 5).

Tableau 5 Profil de kinase du nilotinib (phosphorylation IC 50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

TROUSSE

20

69

210

Efficacité clinique

Études cliniques sur la LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique

Une étude ouverte, multicentrique, randomisée de phase III a été menée pour déterminer l’efficacité du nilotinib par rapport à l’imatinib chez 846 patients adultes atteints de LMC à chromosome Philadelphie nouvellement diagnostiquée et confirmée par cytogénétique dans la phase chronique. Les patients étaient dans les six mois suivant le diagnostic et n’étaient pas traités auparavant, à l’exception de l’hydroxyurée et / ou de l’anagrélide. Les patients ont été randomisés 1: 1: 1 pour recevoir soit 300 mg de nilotinib deux fois par jour (n = 282), 400 mg de nilotinib deux fois par jour (n = 281) ou 400 mg d’imatinib une fois par jour (n = 283). La randomisation a été stratifiée selon le score de risque de Sokal au moment du diagnostic.

Les caractéristiques de base étaient bien équilibrées entre les trois bras de traitement. L’âge médian était de 47 ans dans les groupes nilotinib et 46 ans dans le groupe imatinib, avec 12,8%, 10,0% et 12,4% des patients âgés de 65 ans et plus dans le nilotinib 300 mg deux fois par jour, le nilotinib 400 mg deux fois par jour et l’imatinib 400 mg une fois par jour les bras de traitement, respectivement. Il y avait un peu plus d’hommes que de femmes (56,0%, 62,3% et 55,8%, dans le nilotinib 300 mg deux fois par jour, 400 mg deux fois par jour et l’imatinib 400 mg une fois par jour, respectivement). Plus de 60% de tous les patients étaient de race blanche et 25% de tous les patients étaient asiatiques.

Le principal moment de l’analyse des données était lorsque tous les 846 patients ont terminé 12 mois de traitement (ou ont été interrompus plus tôt). Les analyses subséquentes indiquent que les patients ont terminé le traitement pendant 24, 36, 48, 60 et 72 mois (ou ont arrêté le traitement plus tôt). La durée médiane de traitement était d’environ 70 mois dans les groupes traités par nilotinib et de 64 mois dans le groupe imatinib. L’intensité médiane réelle de la dose était de 593 mg / jour pour le nilotinib 300 mg deux fois par jour, 772 mg / jour pour le nilotinib 400 mg deux fois par jour et 400 mg / jour pour l’imatinib 400 mg une fois par jour. Cette étude est en cours.

Le principal paramètre d’efficacité était la réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois. La MMR était définie comme ≤0,1% BCR-ABL / ABL% par échelle internationale (IS) mesurée par RQ-PCR, ce qui correspond à une réduction ≥3 log du transcrit BCR-ABL à partir de la ligne de base normalisée. Le taux de RMM à 12 mois était statistiquement significativement plus élevé avec le nilotinib 300 mg deux fois par jour qu’avec l’imatinib 400 mg une fois par jour (44,3% contre 22,3%, p <0,0001). Le taux de RMM à 12 mois était aussi statistiquement significativement plus élevé avec 400 mg de nilotinib deux fois par jour qu’avec l’imatinib 400 mg une fois par jour (42,7% contre 22,3%, p <0,0001).

Les taux de RRO à 3, 6, 9 et 12 mois étaient de 8,9%, 33,0%, 43,3% et 44,3% pour le nilotinib 300 mg deux fois par jour, 5,0%, 29,5%, 38,1% et 42,7% pour le nilotinib 400 mg deux fois par jour et 0,7%, 12,0%, 18,0% et 22,3% pour l’imatinib 400 mg une fois par jour.

Le taux de RMM à 12, 24, 36, 48, 60 et 72 mois est présenté au tableau 6.

Tableau 6 Taux MMR

Nilotinib

300 mg deux fois par jour

n = 282

(%)

Nilotinib

400 mg deux fois par jour

n = 281

(%)

Imatinib

400 mg une fois par jour

n = 283

(%)

MMRat 12 mois

Réponse (IC à 95%)

44,3 1 (38,4; 50,3)

42,7 1 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR à 24 mois

Réponse (IC à 95%)

61,7 1 (55,8; 67,4)

59,1 1 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR à 36 mois 2

Réponse (IC à 95%)

58,5 1 (52,5; 64,3)

57,3 1 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

RRO à 48 mois 3

Réponse (IC à 95%)

59,9 1 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

RRO à 60 mois 4

Réponse (IC à 95%)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

RRO à 72 mois 5

Réponse (IC à 95%)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1 Valeur p du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pour le taux de réponse (vs 400 mg d’imatinib) <0,0001

2 Seuls les patients qui étaient en ROR à un moment donné sont inclus comme répondeurs pour ce moment précis. Un total de 199 (35,2%) de tous les patients n’étaient pas évaluables pour la RRO à 36 mois (87 dans le groupe nilotinib 300 mg deux fois par jour et 112 dans le groupe imatinib) en raison d’évaluations PCR manquantes / inévaluables (n = 17), atypiques transcriptions au départ (n = 7), ou l’arrêt avant le point de temps de 36 mois (n = 175).

3 Seuls les patients qui étaient en ROR à un moment donné sont inclus comme répondeurs pour ce moment précis. Un total de 305 (36,1%) de tous les patients n’étaient pas évaluables pour la RRO à 48 mois (98 dans le groupe nilotinib 300 mg BID, 88 dans le groupe nilotinib 400 mg BID et 119 dans le groupe imatinib) en raison de PCR manquante / inappréciable évaluations (n = 18), transcriptions atypiques au départ (n = 8), ou l’arrêt avant le point de temps de 48 mois (n = 279).

4 Seuls les patients qui étaient en ROR à un moment précis sont inclus comme répondeurs pour ce moment précis. Au total, 322 (38,1%) des patients n’étaient pas évaluables pour la RRO à 60 mois (99 dans le groupe nilotinib 300 mg deux fois par jour, 93 dans le groupe nilotinib 400 mg deux fois par jour et 130 dans le groupe imatinib). évaluations de la PCR non évaluables (n = 9), transcriptions atypiques au départ (n = 8) ou abandon avant le délai de 60 mois (n = 305).

5 Seuls les patients qui étaient en ROR à un moment précis sont inclus comme répondeurs pour ce moment précis. Au total, 395 (46,7%) des patients n’étaient pas évaluables pour la RRO à 72 mois (130 dans le groupe nilotinib 300 mg deux fois par jour, 110 dans le groupe nilotinib 400 mg deux fois par jour et 155 dans le groupe imatinib). évaluations de la PCR non évaluables (n = 25), transcriptions atypiques au départ (n = 8) ou arrêt du traitement avant le délai de 72 mois (n = 362).

Les taux de RMM selon différents points temporels (y compris les patients ayant atteint un TMM avant ou après ces moments en tant que répondeurs) sont présentés dans l’incidence cumulative du RRO (voir la figure 1).

Figure 1 Incidence cumulative du ROR

Pour tous les groupes à risque Sokal, les taux de RMM à tous les moments sont demeurés constamment plus élevés dans les deux groupes de nilotinib que dans le groupe de l’imatinib.

Dans une analyse rétrospective, 91% (234/258) des patients sous nilotinib 300 mg deux fois par jour ont obtenu des taux de BCR-ABL ≤ 10% à 3 mois de traitement contre 67% (176/264) des patients sous imatinib 400 mg une fois par jour . Les patients ayant des taux de BCR-ABL ≤ 10% à 3 mois de traitement présentent une survie globale supérieure à 72 mois par rapport à ceux qui n’ont pas atteint ce niveau de réponse moléculaire (94,5% vs 77,1% respectivement [p = 0,0005]).

Selon l’analyse de Kaplan-Meier du premier MMR, la probabilité d’obtenir un TMM à différents moments était plus élevée pour le nilotinib à 300 mg et à 400 mg deux fois par jour que pour l’imatinib à 400 mg une fois par jour (HR = 2,17). p <0,0001 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l’imatinib 400 mg une fois par jour, HR = 1,88 et le log rank stratifié p <0,0001 entre le nilotinib 400 mg deux fois par jour et l’imatinib 400 mg une fois par jour).

La proportion de patients ayant une réponse moléculaire de ≤ 0,01% et ≤ 0,0032% par IS à différents moments est présentée dans le tableau 7 et la proportion de patients ayant une réponse moléculaire de ≤ 0,01% et ≤ 0,0032% par IS par différents les points temporels sont présentés aux figures 2 et 3. Les réponses moléculaires de ≤0,01% et ≤0,0032% par IS correspondent respectivement à une réduction de ≥4 log et à une réduction ≥4,5 log des transcrits BCR-ABL à partir d’une ligne de base normalisée.

Tableau 7 Proportions de patients dont la réponse moléculaire était ≤ 0,01% (réduction de 4 log) et ≤ 0,0032% (réduction de 4,5 log)

Nilotinib

300 mg deux fois par jour

n = 282

(%)

Nilotinib

400 mg deux fois par jour

n = 281

(%)

Imatinib

400 mg une fois par jour

n = 283

(%)

≤0,01%

≤0.0032%

≤0,01%

≤ 0,0032%

≤0,01%

≤0.0032%

À 12 mois

11,7

4.3

8.5

4.6

3.9

0,4

À 24 mois

24.5

12,4

22,1

7.8

10.2

2,8

À 36 mois

29,4

13,8

23,8

12,1

14,1

8.1

À 48 mois

33,0

16,3

29,9

17,1

19,8

10.2

À 60 mois

47,9

32,3

43,4

29,5

31,1

19,8

À 72 mois

44,3

31.2

45,2

28,8

27.2

18,0

Figure 2 Incidence cumulative de la réponse moléculaire ≤ 0,01% (réduction de 4 log)

Figure 3 Incidence cumulative de la réponse moléculaire de ≤ 0,0032% (réduction de 4,5 log)

Selon les estimations de Kaplan-Meier de la durée du premier RRO, les proportions de patients qui ont maintenu la réponse pendant 72 mois chez les patients ayant obtenu un RRO étaient de 92,5% (IC à 95%: 88,6-96,4%) dans le groupe nilotinib 300 mg deux fois par jour , 92,2% (IC 95%: 88,5-95,9%) dans le groupe nilotinib 400 mg deux fois par jour et 88,0% (IC 95%: 83,0-93,1%) dans le groupe recevant 400 mg d’imatinib une fois par jour.

La réponse cytogénétique complète (CCyR) a été définie comme 0% de métaphases Ph + dans la moelle osseuse sur la base d’un minimum de 20 métaphases évaluées. Le meilleur taux de CCyR de 12 mois (incluant les patients ayant atteint CCyR au 12 mois ou avant comme répondeurs) était statistiquement plus élevé pour les deux doses de nilotinib 300 mg et 400 mg deux fois par jour comparées à l’imatinib 400 mg une fois par jour, voir le tableau 8.

Le taux de CCyR de 24 mois (incluant les patients ayant atteint le CCyR au 24 mois ou avant comme répondeurs) était statistiquement plus élevé pour les deux groupes: nilotinib 300 mg deux fois par jour et 400 mg deux fois par jour comparé au groupe imatinib 400 mg une fois par jour.

Tableau 8 Meilleur taux de CCyR

Nilotinib

300 mg deux fois par jour

n = 282

(%)

Nilotinib

400 mg deux fois par jour

n = 281

(%)

Imatinib

400 mg une fois par jour

n = 283

(%)

Par 12 mois

Réponse (IC à 95%)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Pas de réponse

19,9

22,1

35,0

Valeur p du test CMH pour le taux de réponse (par rapport à l’imatinib 400 mg une fois par jour)

<0.0001

0,0005

Par 24 mois

Réponse (IC à 95%)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Pas de réponse

13,1

15,3

23,0

Valeur p du test CMH pour le taux de réponse (par rapport à l’imatinib 400 mg une fois par jour)

0,0018

0.0160

Selon les estimations de Kaplan-Meier, les proportions de patients qui ont maintenu la réponse pendant 72 mois chez les patients ayant obtenu un CCyR étaient de 99,1% (IC 95%: 97,9-100%) dans le groupe nilotinib 300 mg deux fois par jour, 98,7% (95% IC: 97,1-100%) dans le groupe nilotinib 400 mg deux fois par jour et 97,0% (IC 95%: 94,7-99,4%) dans le groupe recevant 400 mg d’imatinib une fois par jour.

La progression vers la phase accélérée (AP) ou la crise blastique (BC) sur le traitement est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première progression documentée de la maladie vers une phase accélérée ou une crise blastique ou une mort liée à la LMC. Une progression en phase accélérée ou crise blastique a été observée chez 17 patients: 2 patients sous nilotinib 300 mg 2 fois par jour, 3 patients sous 400 mg deux fois par jour et 12 patients sous imatinib 400 mg une fois par jour. Les taux estimés de patients sans progression en phase accélérée ou crise blastique à 72 mois étaient respectivement de 99,3%, 98,7% et 95,2% (HR = 0,1599 et log-rank stratifié p = 0,0059 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l’imatinib une fois par jour HR = 0,2457 et log-rank stratifié p = 0,0185 entre le nilotinib 400 mg deux fois par jour et l’imatinib une fois par jour). Aucun nouvel épisode de progression vers l’AP / BC n’a été signalé sous traitement depuis l’analyse de 2 ans.

En incluant l’évolution clonale comme critère de progression, un total de 25 patients ont progressé en phase accélérée ou crise blastique à la date limite (3 dans le groupe nilotinib 300 mg deux fois par jour, 5 dans le groupe nilotinib 400 mg deux fois par jour et 17 dans le groupe imatinib 400 mg une fois par jour). Les taux estimés de patients sans progression en phase accélérée ou en crise blastique, y compris l’évolution clonale à 72 mois étaient respectivement de 98,7%, 97,9% et 93,2% (HR = 0,1626 et log rank stratifié p = 0,0009 entre nilotinib 300 mg deux fois par jour et imatinib une fois par jour, HR = 0,2848 et log-rank stratifié p = 0,0085 entre le nilotinib 400 mg deux fois par jour et l’imatinib une fois par jour).

Un total de 55 patients sont morts pendant le traitement ou pendant le suivi après l’arrêt du traitement. (21 dans le groupe nilotinib 300 mg deux fois par jour, 11 dans le groupe nilotinib 400 mg deux fois par jour et 23 dans le groupe imatinib 400 mg une fois par jour). Vingt-six (26) de ces 55 décès étaient liés à la LMC (6 dans le groupe nilotinib 300 mg deux fois par jour, 4 dans le groupe nilotinib 400 mg deux fois par jour et 16 dans l’imatinib 400 mg une fois par jour). Les taux estimés de patients vivants à 72 mois étaient de 91,6%, 95,8% et 91,4%, respectivement (HR = 0,8934 et log rank stratifié p = 0,7085 entre nilotinib 300 mg deux fois par jour et imatinib, HR = 0,4632 et log rank stratifié p = 0,0314 entre le nilotinib 400 mg deux fois par jour et l’imatinib). Considérant uniquement les décès liés à la LMC comme événements, les taux estimés de survie globale à 72 mois étaient respectivement de 97,7%, 98,5% et 93,9% (HR = 0,3694 et log rank stratifié p = 0,0302 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l’imatinib, HR = 0,2433 et log-rank stratifié p = 0,0061 entre le nilotinib 400 mg deux fois par jour et l’imatinib).

Études cliniques sur la LMC résistante ou intolérante à l’imatinib en phase chronique et en phase accélérée

Une étude multicentrique de phase II ouverte, non contrôlée et multicentrique a été menée pour déterminer l’efficacité du nilotinib chez les patients adultes atteints de LMC résistante ou intolérante à l’imatinib avec des bras de traitement distincts pour les maladies chroniques et en phase accélérée. L’efficacité était basée sur 321 patients CP et 137 patients PA recrutés. La durée médiane du traitement était de 561 jours pour les patients CP et de 264 jours pour les patients AP (voir le tableau 9). Tasigna a été administré de façon continue (deux fois par jour, deux heures après un repas et sans nourriture pendant au moins une heure après l’administration), sauf en cas de réponse inadéquate ou de progression de la maladie. La dose était de 400 mg deux fois par jour et l’augmentation de la dose à 600 mg deux fois par jour était autorisée.

Tableau 9 Durée de l’exposition au nilotinib

Phase chronique

n = 321

Phase accélérée

n = 137

Durée médiane de la thérapie en jours

(25e-75e percentiles)

561

(196-852)

264

(115-595)

La résistance à l’imatinib comprenait l’incapacité à obtenir une réponse hématologique complète (à 3 mois), une réponse cytogénétique (à 6 mois) ou une réponse cytogénétique majeure (à 12 mois) ou une progression de la maladie après une réponse cytogénétique ou hématologique antérieure. L’intolérance à l’imatinib incluait les patients qui ont arrêté l’imatinib en raison de la toxicité et qui n’étaient pas en réponse cytogénétique majeure au moment de l’entrée dans l’étude.

Dans l’ensemble, 73% des patients étaient résistants à l’imatinib, tandis que 27% étaient intolérants à l’imatinib. La majorité des patients avaient une longue histoire de LMC qui comprenait un traitement antérieur extensif avec d’autres agents antinéoplasiques, y compris l’imatinib, l’hydroxyurée, l’interféron, et certains avaient même échoué une greffe d’organe (tableau 10). La dose médiane d’imatinib la plus élevée avait été de 600 mg / jour. La dose d’imatinib la plus élevée était ≥600 mg / jour chez 74% de tous les patients, avec 40% des patients recevant des doses d’imatinib ≥ 800 mg / jour.

Tableau 10 Caractéristiques de l’histoire de la maladie de la LMC

Phase chronique

(n = 321)

Phase accélérée

(n = 137) *

Temps médian depuis le diagnostic en mois

(gamme)

58

(5-275)

71

(2-298)

Imatinib

Résistant

Intolérant sans MCyR

226 (70%)

95 (30%)

109 (80%)

27 (20%)

Temps médian de traitement imatinib en jours

(25e-75e percentiles)

975

(519-1,488)

857

(424-1 497)

Hydroxyurée antérieure

83%

91%

Interféron antérieur

58%

50%

Greffe de moelle osseuse antérieure

7%

8%

* Manque d’information sur le statut de résistant à l’imatinib / intolérant pour un patient.

Le critère de jugement principal chez les patients CP était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), définie comme l’élimination (CCyR, réponse cytogénétique complète) ou la réduction significative à moins de 35% de métaphases Ph + (réponse cytogénétique partielle) des cellules Ph + hématopoïétiques. La réponse hématologique complète (RHC) chez les patients CP a été évaluée comme un critère d’évaluation secondaire. Le critère principal d’évaluation chez les patients atteints de PA était la réponse hématologique (HR) globale confirmée, définie soit comme une réponse hématologique complète, soit sans évidence de leucémie, soit comme retour à la phase chronique.

Phase chronique

Le taux de MCyR chez 321 patients CP était de 51%. La plupart des répondeurs ont rapidement obtenu leur MCyR dans les 3 mois (en moyenne 2,8 mois) après le début du traitement par le nilotinib, et ceux-ci ont été maintenus. Le temps médian pour atteindre CCyR était juste après 3 mois (médiane 3,4 mois). Parmi les patients qui ont atteint MCyR, 77% (IC 95%: 70% – 84%) maintenaient la réponse à 24 mois. La durée médiane de MCyR n’a pas été atteinte. Parmi les patients qui ont atteint la RCyC, 85% (IC à 95%: 78% – 93%) maintenaient la réponse à 24 mois. La durée médiane de CCyR n’a pas été atteinte. Les patients avec un CHR au départ ont obtenu un MCyR plus rapidement (1,9 versus 2,8 mois). Parmi les patients CP sans CHR de base, 70% ont obtenu un RCH, le temps médian à la RCH était de 1 mois et la durée médiane de la RHC était de 32,8 mois. Le taux de survie global estimé de 24 mois chez les patients atteints de LMC-PC était de 87%.

Phase accélérée

Le taux global confirmé de HR chez 137 patients AP était de 50%. La plupart des répondeurs ont atteint une HR précoce avec un traitement au nilotinib (médiane 1,0 mois) et ceux-ci ont été durables (la durée médiane de HR confirmée était de 24,2 mois). Parmi les patients qui ont atteint HR, 53% (IC 95%: 39% – 67%) maintenaient la réponse à 24 mois. Le taux de RCyM était de 30% avec un délai médian de réponse de 2,8 mois. Parmi les patients qui ont atteint MCyR, 63% (IC 95%: 45% – 80%) maintenaient la réponse à 24 mois. La durée médiane de MCyR était de 32,7 mois. Le taux de survie global estimé de 24 mois chez les patients atteints de LMC-AP était de 70%.

Les taux de réponse pour les deux bras de traitement sont indiqués dans le tableau 11.

Tableau 11 Réponse en LMC

(Meilleur taux de réponse)

Phase chronique

Phase accélérée

Intolérant

(n = 95)

Résistant

(n = 226)

Total

(n = 321)

Intolérant

(n = 27)

Résistant

(n = 109)

Total*

(n = 137)

Réponse hématologique (%)

Dans l’ensemble (IC à 95%)

Achevée

NEL

Retour à CP

87 (74-94)

65 (56-72)

70 1 (63-76)

48 (29-68)

37

7

4

51 (42-61)

28

dix

13

50 (42-59)

30

9

11

Réponse cytogénétique (%)

Majeur (IC à 95%)

Achevée

Partiel

57 (46-67)

41

16

49 (42-56)

35

14

51 (46-57)

37

15

33 (17-54)

22

11

29 (21-39)

19

dix

30 (22-38)

20

dix

NEL = aucun signe de réponse leucémique / médullaire

1 114 patients CP avaient une CHR au départ et ne pouvaient donc pas être évalués pour une réponse hématologique complète

* Manque d’information sur le statut de résistant à l’imatinib / intolérant pour un patient.

Les données d’efficacité chez les patients atteints de LMC-BC ne sont pas encore disponibles. Des bras de traitement séparés ont également été inclus dans l’étude de phase II pour étudier Tasigna dans un groupe de patients CP et AP qui avaient été largement prétraités avec des thérapies multiples, y compris un inhibiteur de la tyrosine kinase en plus de l’imatinib. Parmi ces patients, 30/36 (83%) étaient résistants au traitement et non intolérants. Chez 22 patients CP évalués pour l’efficacité, le nilotinib a induit un taux de MCyR de 32% et un taux de CHR de 50%. Chez 11 patients atteints d’AP, évalués pour leur efficacité, le traitement a induit un taux global de HR de 36%.

Après l’échec de l’imatinib, 24 mutations BCR-ABL différentes ont été notées chez 42% des patients atteints de LMC en phase chronique et chez 54% des patients atteints d’une LMC en phase accélérée et dont les mutations ont été évaluées. Tasigna a démontré son efficacité chez des patients porteurs de diverses mutations BCR-ABL associées à la résistance à l’imatinib, à l’exception de T315I.

Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph + en phase chronique qui ont été traités par le nilotinib en première intention et qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde soutenue

Dans une étude en ouvert, à bras unique, 215 patients adultes atteints de LMC Ph + en phase chronique et traités au nilotinib en première ligne depuis au moins deux ans et ayant atteint le MR4.5 selon le test MolecularMD MRDx BCR-ABL ont été inscrits pour continuer traitement au nilotinib pendant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation du nilotinib). 190 des 215 patients (88,4%) sont entrés dans la phase de TFR après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde soutenue pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:

– les 4 dernières évaluations trimestrielles (prises toutes les 12 semaines) étaient au moins MR4 (BCR-ABL / ABL ≤ 0,01% IS), et maintenues pendant un an

– la dernière évaluation étant MR4.5 (BCR-ABL / ABL ≤0.0032% IS)

– pas plus de deux évaluations entre MR4 et MR4.5 (0,0032% IS <BCR-ABL / ABL ≤ 0,01% IS).

Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients dans le RRO à 48 semaines après le début de la phase d’ISF (en considérant tout patient nécessitant une ré-initiation du traitement en tant que non-répondeur). Sur les 190 patients qui sont entrés dans la phase d’ISF, 98 patients (51,6% [IC 95%: 44,2, 58,9]) étaient dans le RRO à 48 semaines.

Quatre-vingt-huit patients (46,3%) ont interrompu la phase de TFR en raison de la perte de MMR, et 1 (0,5%), 1 (0,5%) et 3 patients (1,6%) en raison d’une cause inconnue, d’une décision du médecin , respectivement. Parmi ces 88 patients, 86 patients ont repris le traitement par nilotinib et 2 patients ont arrêté définitivement l’étude. Quatre-vingt-cinq de ces 86 patients (98,8%) ont retrouvé la RMM (un patient a abandonné définitivement l’étude en raison de la décision du sujet) et 76 patients (88,4%) ont retrouvé la MR4,5 au moment de la date limite.

La durée moyenne du traitement par le nilotinib a été estimée par Kaplan-Meier (KM) à 7,9 semaines (IC à 95%: 5,1, 8,0) et 13,1 semaines (IC à 95%: 12,3, 15,7), respectivement. Les taux de MMR et MR4.5 estimés par KM à 24 semaines de ré-initiation étaient de 98,8% (IC à 95%: 94,2, 99,9) et de 90,9% (IC à 95%: 83,2, 96,0), respectivement.

L’estimation de KM de la médiane de survie sans traitement (TFS) n’a pas encore été atteinte (Figure 4); 99 des 190 patients (52,1%) n’ont pas eu un événement TFS.

Figure 4 Estimation de Kaplan-Meier de la survie sans traitement après le début de l’ISF (ensemble d’analyse complète)

Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC en phase chronique qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde et soutenue au traitement par le nilotinib après un traitement antérieur par l’imatinib

Au cours d’une étude ouverte en un seul bras, 163 patients adultes atteints de LMC Ph + en phase chronique prenaient des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) pendant ≥ 3 ans (imatinib en tant que traitement initial par ITK pendant plus de 4 semaines sans MR4.5 documenté sur l’imatinib). le moment du passage au nilotinib, puis au nilotinib pendant au moins deux ans), et qui ont atteint le traitement nilotinib à la dose de MR4,5 mesurée avec le test MolecularMD MRDx BCR-ABL pour poursuivre le traitement au nilotinib pendant 52 semaines supplémentaires (consolidation du nilotinib phase). 126 des 163 patients (77,3%) sont entrés dans la phase de TFR après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde soutenue pendant la phase de consolidation, définie par le critère suivant:

– Les 4 dernières évaluations trimestrielles (prises toutes les 12 semaines) n’ont montré aucune perte confirmée de MR4.5 (BCR-ABL / ABL ≤ 0,0032% IS) au cours d’une année.

Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients n’ayant pas confirmé la perte de MR4.0 ou la perte de la RRO dans les 48 semaines suivant l’arrêt du traitement. Sur les 126 patients qui sont entrés dans la phase d’ISF, 73 patients (57,9%, [IC 95%: 48,8, 66,7]) n’ont présenté aucune perte de MMR, aucune perte confirmée de MR4.0 et aucune ré-initiation du nilotinib dans les 48 semaines. .

Parmi les 53 patients qui ont arrêté la phase d’ISF en raison d’une perte confirmée de MR4.0 ou d’une perte de RRO, 51 patients ont repris le nilotinib et 2 patients ont arrêté l’étude. Quarante-huit de ces 51 patients (94,1%) ont retrouvé une RM4.0 et 47 (92,2%) ont retrouvé la MR4,5 au moment de la date butoir.

Le temps moyen médian sur le nilotinib pour retrouver le MR4.0 et le MR4.5 était de 12,0 semaines (IC à 95%: 8,3, 12,7) et de 13,1 semaines (IC à 95%: 12,4, 16,1), selon Kaplan-Meier (KM). Les taux estimés de MR4.0 et de MR4.5 à 48 semaines de ré-initiation étaient de 100,0% (IC à 95%: non estimé) et de 94,8% (IC à 95%: 85,1, 99,0), respectivement.

Le TFS médian n’a pas encore été atteint (Figure 5); 74 des 126 patients (58,7%) n’ont pas eu d’événement TFS.

Figure 5 Estimation de Kaplan-Meier de la survie sans traitement après le début de l’ISF (ensemble d’analyse complète)

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph + en phase chronique ont été étudiées dans deux études. Un total de 69 patients pédiatriques (âgés de 2 à <18 ans) présentant une LMC Ph + nouvellement diagnostiquée en phase chronique (n = 25) ou une LMC Ph + résistante à l’imatinib / dasatinib ou à l’imatinib en phase chronique (n = 44) traitement au nilotinib à la dose de 230 mg / m 2 deux fois par jour, arrondi à la dose de 50 mg la plus proche (jusqu’à une dose unique maximale de 400 mg).

Dans la population de patients atteints de LMC, l’intensité médiane réelle de la dose était de 435,5 mg / m 2 / jour (de 149 à 517 mg / m 2 / jour) et l’intensité médiane de la dose relative de 94,7% (de 32 à 112%). ). Quarante patients (58,0%) avaient une intensité de dose relative supérieure à 90%. La durée médiane de traitement par le nilotinib était de 13,80 mois (extrêmes: 0,7-30,9 mois).

Chez les patients atteints de LMC résistante ou intolérante, le taux de réponse moléculaire majeure (RMA, BCR-ABL / ABL ≤ 0,1% IS) était de 40,9% (IC à 95%: 26,3, 56,8) à 12 cycles, 18 patients étant en ROR. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués, le taux de RMM était de 60,0% (IC à 95%: 38,7, 78,9) à 12 cycles, 15 patients ayant obtenu une RMM. Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le taux de RMM cumulatif était de 47,7% au cycle 12. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués, le taux de RMM cumulatif était de 64,0% au cycle 12.

Parmi les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants qui étaient traités par MMR à un moment quelconque du traitement, le délai médian avant le premier RRO était de 2,76 mois (IC à 95%: 0,03, 5,55). Chez les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués qui ont obtenu un RRO, le délai médian avant le premier RRO était de 5,55 mois (IC à 95%: 5,52; 5,75).

Parmi les patients atteints de LMC résistante ou intolérante, le pourcentage de patients ayant atteint BCR-ABL / ABL ≤0,01% IS (MR4.0) à la date limite était de 11,4%, tandis que 4,5% des patients avaient un score BCR-ABL / ABL ≤ 0,0032% IS (MR4,5). Parmi les patients nouvellement diagnostiqués, le pourcentage de patients ayant atteint MR4.0 était de 32%, tandis que 28,0% ont atteint MR4.5.

Aucun des 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants qui étaient traités par MMR sous traitement n’avait confirmé la perte de la RRO. Parmi les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués qui ont obtenu un RRO, un patient a confirmé la perte de RRO (le patient a perdu la RCH en raison d’une augmentation du nombre de basophiles, mais n’a pas progressé vers l’AP / BC).

Un patient atteint de LMC résistante ou intolérante a progressé vers l’AP / BC après environ 10 mois de traitement.

Aucun décès n’a été signalé lors du traitement ou après l’arrêt du traitement dans les deux études.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations maximales de nilotinib sont atteintes 3 heures après l’administration orale. L’absorption du nilotinib après l’administration orale était d’environ 30%. La biodisponibilité absolue du nilotinib n’a pas été déterminée. Par rapport à une solution de boisson orale (pH de 1,2 à 1,3), la biodisponibilité relative de la capsule de nilotinib est d’environ 50%. Chez les volontaires sains, la C max et l’aire sous la courbe de concentration sérique (ASC) du nilotinib augmentent respectivement de 112% et de 82% par rapport aux conditions à jeun lorsque Tasigna est administré avec de la nourriture. L’administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise alimentaire a augmenté la biodisponibilité du nilotinib de 29% ou 15%, respectivement (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

L’absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) pourrait être réduite d’environ 48% et de 22% chez les patients ayant une gastrectomie totale et une gastrectomie partielle, respectivement.

Distribution

Le rapport sang / plasma du nilotinib est de 0,71. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98% sur la base d’expériences in vitro .

Biotransformation

Les principales voies métaboliques identifiées chez les sujets sains sont l’oxydation et l’hydroxylation. Le nilotinib est le principal composant circulant du sérum. Aucun des métabolites ne contribue significativement à l’activité pharmacologique du nilotinib. Le nilotinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, avec une contribution mineure possible du CYP2C8.

Élimination

Après une dose unique de nilotinib radiomarqué chez des sujets sains, plus de 90% de la dose a été éliminée dans les 7 jours, principalement dans les fèces (94% de la dose). Le nilotinib inchangé représentait 69% de la dose.

La demi-vie d’élimination apparente estimée à partir de la pharmacocinétique à doses multiples avec un dosage quotidien était d’environ 17 heures. La variabilité inter-patients dans la pharmacocinétique du nilotinib était modérée à élevée.

Linéarité / non-linéarité

L’exposition au nilotinib à l’état d’équilibre était dose-dépendante, avec des augmentations moins que proportionnelles à la dose de l’exposition systémique à des doses supérieures à 400 mg administrées une fois par jour. L’exposition systémique quotidienne au nilotinib avec une posologie de 400 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre était de 35% supérieure à celle de 800 mg une fois par jour. L’exposition systémique (ASC) du nilotinib à l’état d’équilibre à une dose de 400 mg deux fois par jour était supérieure d’environ 13,4% à celle d’une dose de 300 mg deux fois par jour. Le creux moyen du nilotinib et les concentrations maximales sur 12 mois étaient d’environ 15,7% et 14,8% plus élevés après l’administration de 400 mg deux fois par jour, comparativement à 300 mg deux fois par jour. Il n’y a pas eu d’augmentation significative de l’exposition au nilotinib lorsque la dose a été augmentée de 400 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.

Les conditions à l’état d’équilibre ont été essentiellement atteintes au huitième jour. Une augmentation de l’exposition sérique au nilotinib entre la première dose et l’état d’équilibre était d’environ deux fois pour la posologie quotidienne et de 3,8 fois pour la posologie biquotidienne.

Etudes de biodisponibilité / bioéquivalence

On a montré que l’administration d’une dose unique de 400 mg de nilotinib, en utilisant 2 gélules de 200 mg en dispersant le contenu de chaque gélule dans une cuillère à café de compote de pommes, était bioéquivalente avec une dose unique de 2 gélules intenses de 200 gélules. mg.

Population pédiatrique

Après l’administration de nilotinib à 230 mg / m 2 deux fois par jour, à raison de 230 mg / m 2 arrondie à la dose de 50 mg la plus proche (jusqu’à une dose unique maximale de 400 mg), l’exposition et l’élimination du nilotinib à l’état d’équilibre ont été similaires. -fold) aux patients adultes traités avec 400 mg deux fois par jour. L’exposition pharmacocinétique du nilotinib après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples s’est révélée comparable chez les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 10 ans et de 10 ans à moins de 18 ans.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le nilotinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de cancérogénicité (rats et souris).

Le nilotinib n’a eu aucun effet sur le SNC ou les fonctions respiratoires. Des études de sécurité cardiaque in vitro ont démontré un signal préclinique d’allongement de l’intervalle QT, basé sur le blocage des courants hERG et la prolongation de la durée du potentiel d’action dans les cœurs de lapins isolés par le nilotinib. Aucun effet n’a été observé dans les mesures ECG chez les chiens ou les singes traités pendant 39 semaines ou dans une étude de télémétrie spéciale chez le chien.

Des études de toxicité à doses répétées chez des chiens d’une durée maximale de 4 semaines et chez des macaques de Buffon d’une durée allant jusqu’à 9 mois ont révélé que le foie était le principal organe cible de la toxicité du nilotinib. Les altérations comprenaient une augmentation de l’activité de l’alanine aminotransférase et de l’activité de la phosphatase alcaline et des résultats histopathologiques (principalement des cellules sinusoïdales ou une hyperplasie / hypertrophie des cellules de Kupffer, une hyperplasie des voies biliaires et une fibrose périportale). En général, les changements de la chimie clinique étaient complètement réversibles après une période de récupération de quatre semaines et les altérations histologiques ont montré une réversibilité partielle. Les expositions aux plus faibles doses auxquelles les effets sur le foie ont été observés étaient inférieures à l’exposition chez les humains à une dose de 800 mg / jour. Seules des altérations hépatiques mineures ont été observées chez des souris ou des rats traités pendant 26 semaines. Des augmentations principalement réversibles du taux de cholestérol ont été observées chez les rats, les chiens et les singes.

Les études de génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro et dans des systèmes in vitro et in vivo chez des mammifères avec ou sans activation métabolique n’ont révélé aucune preuve d’un potentiel mutagène du nilotinib.

Dans l’étude de cancérogénicité sur deux ans chez le rat, l’organe cible principal des lésions non néoplasiques était l’utérus (dilatation, ectasie vasculaire, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et / ou hyperplasie épithéliale). Il n’y avait aucune preuve de cancérogénicité lors de l’administration de nilotinib à raison de 5, 15 et 40 mg / kg / jour. Les expositions (en termes d’AUC) à la dose la plus élevée représentaient environ 2 à 3 fois l’exposition quotidienne à l’état d’équilibre (selon l’ASC) du nilotinib à la dose de 800 mg / jour.

Au cours de l’étude de 26 semaines sur la carcinogénicité chez la souris Tg.rasH2, dans laquelle le nilotinib a été administré à 30, 100 et 300 mg / kg / jour, des papillomes / carcinomes cutanés ont été détectés à 300 mg / kg. ASC) l’exposition humaine à la dose maximale approuvée de 800 mg / jour (administrée à raison de 400 mg deux fois par jour). Le niveau sans effet observé pour les lésions néoplasiques cutanées était de 100 mg / kg / jour, soit environ 10 à 20 fois l’exposition humaine à la dose maximale approuvée de 800 mg / jour (administrée à raison de 400 mg deux fois par jour). Les principaux organes cibles des lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence / atrophie de l’organe de l’émail des incisives supérieures et inflammation de la gencive / épithélium odontogène des incisives) et le thymus (incidence accrue et / ou gravité des lymphocytes diminués).

Le nilotinib n’a pas induit de tératogénicité, mais a montré une embryotoxicité et une foetotoxicité à des doses qui ont également montré une toxicité maternelle. Une perte post-implantation accrue a été observée à la fois dans l’étude de fertilité, qui impliquait un traitement des mâles et des femelles, et dans l’étude sur l’embryotoxicité, qui impliquait le traitement des femelles. L’embryo-létalité et les effets fœtaux (diminution du poids fœtal, fusion prématurée des os du visage (maxillaire / zygomatique fusionné) viscéral et squelettique) chez les rats et résorption accrue des fœtus et variations squelettiques chez les lapins étaient présents dans les études d’embryotoxicité. Dans une étude sur le développement pré- et postnatal chez le rat, l’exposition maternelle au nilotinib a entraîné une diminution du poids corporel des petits avec des changements associés aux paramètres de développement physique ainsi qu’une réduction des indices d’accouplement et de fertilité chez les descendants. L’exposition au nilotinib chez les femelles aux concentrations sans effet nocif observé était généralement inférieure ou égale à celle observée chez les humains à raison de 800 mg / jour.

Dans une étude sur le développement des juvéniles, le nilotinib a été administré par gavage oral à des rats juvéniles de la première semaine post-partum à un jeune adulte (jour 70 post-partum) à des doses de 2, 6 et 20 mg / kg / jour. En plus des paramètres d’étude standard, des évaluations des repères de développement, des effets sur le SNC, de l’accouplement et de la fertilité ont été effectuées. Basé sur une réduction du poids corporel chez les deux sexes et une séparation préputiale retardée chez les mâles (qui peut être associée à une réduction de poids), le niveau sans effet observé chez les rats juvéniles a été estimé à 6 mg / kg / jour . Les animaux juvéniles n’exercent pas une sensibilité accrue au nilotinib par rapport aux adultes. De plus, le profil de toxicité chez les rats juvéniles était comparable à celui observé chez les rats adultes.

Aucun effet sur la numération ou la motilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité n’a été observé chez les rats mâles et femelles jusqu’à la dose la plus élevée testée, soit environ 5 fois la dose recommandée pour les humains.

Le nilotinib a été montré pour absorber la lumière dans les UV-B et UV-A, est distribué dans la peau et a montré un potentiel phototoxique in vitro , mais aucun effet n’a été observé in vivo . Par conséquent, le risque que le nilotinib provoque une photosensibilisation chez les patients est considéré comme très faible.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tasigna 50 mg gélules

Contenu de la capsule

Lactose monohydraté

Crospovidone Type A

Poloxamer 188

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Encre à imprimer

Gomme laque

Oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol

L’hydroxyde d’ammonium

Tasigna 200 mg gélules

Contenu de la capsule

Lactose monohydraté

Crospovidone Type A

Poloxamer 188

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Encre à imprimer

Shellac (E904)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Tasigna est disponible dans les tailles de paquet suivantes:

Tasigna 50 mg gélules

Plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Alu

• Boîte contenant 120 (3 paquets de 40) gélules.

Tasigna 200 mg gélules

Plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Alu

• Unités contenant 28 gélules dans un porte-monnaie.

• Unités contenant 28 gélules (7 gélules quotidiennes contenant chacune 4 gélules) ou 40 gélules (5 gélules contenant chacune 8 gélules).

• Multipacks contenant 112 (4 portefeuilles de 28) gélules.

• Multipacks contenant 112 (4 boîtes de 28) gélules, 120 (3 boîtes de 40) gélules ou 392 (14 boîtes de 28) gélules.

Pellicules PA / Alu / PVC / Alu

• Unités contenant 28 gélules dans un porte-monnaie.

• Multipacks contenant 112 (4 paquets de 28) gélules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Tasigna 50 mg gélules

EU / 1/07/422/015

Tasigna 200 mg gélules

EU / 1/07/422 / 001-004

EU / 1/07/422 / 007-008

EU / 1/07/422 / 011-012

EU / 1/07/422/014

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 novembre 2007

Date du dernier renouvellement: 19 novembre 2012

10. Date de révision du texte

26 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM