Taltz 80 mg solution injectable en stylo prérempli


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Taltz 80 mg solution injectable en seringue préremplie.

Taltz 80 mg solution injectable en stylo prérempli.

2. Composition qualitative et quantitative

Seringue pré-remplie

Chaque seringue préremplie contient 80 mg d’ixekizumab dans 1 ml.

Stylo pré-rempli

Chaque stylo prérempli contient 80 mg d’ixekizumab dans 1 ml.

L’Ixekizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit dans des cellules CHO.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Seringue pré-remplie

Solution injectable en seringue préremplie (injection).

Stylo pré-rempli

Solution injectable en stylo pré-rempli.

La solution est claire et incolore à légèrement jaune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Psoriasis en plaques

Taltz est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave chez les adultes qui sont candidats à un traitement systémique.

Rhumatisme psoriasique

Taltz, seul ou en association avec le méthotrexate, est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les patients adultes qui ont répondu inadéquatement ou qui sont intolérants à un ou plusieurs traitements antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) (voir rubrique 5.1 ).

4.2 Posologie et mode d’administration

Taltz est destiné à être utilisé sous la direction et la supervision d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des conditions pour lesquelles Taltz est indiqué.

Posologie

Psoriasis en plaques

La dose recommandée est de 160 mg par injection sous-cutanée (deux injections de 80 mg) à la semaine 0, suivie de 80 mg (une injection) aux semaines 2, 4, 6, 8, 10 et 12, puis de 80 mg injection) toutes les 4 semaines.

Rhumatisme psoriasique

La dose recommandée est de 160 mg par injection sous-cutanée (deux injections de 80 mg) à la semaine 0, suivie de 80 mg (une injection) toutes les 4 semaines par la suite. Pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique accompagnés d’un psoriasis en plaques concomitant modéré à sévère, le schéma posologique recommandé est le même que pour le psoriasis en plaques.

Il faudrait envisager d’interrompre le traitement chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement après 16 à 20 semaines de traitement. Certains patients avec une réponse initiale partielle peuvent ensuite améliorer avec un traitement continu au-delà de 20 semaines.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2).

L’information est limitée chez les sujets âgés de ≥ 75 ans.

Insuffisance rénale ou hépatique

Taltz n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Taltz chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Taltz chez les enfants de moins de 6 ans dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère.

L’innocuité et l’efficacité de Taltz chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans dans le traitement de l’arthrite psoriasique (une catégorie d’arthrite juvénile idiopathique) n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Taltz chez les enfants de moins de 2 ans pour l’indication de l’arthrite psoriasique.

Méthode d’administration

Utilisation sous-cutanée.

Taltz est pour l’injection sous-cutanée. Les sites d’injection peuvent être alternés. Si possible, les zones de la peau qui montrent le psoriasis doivent être évitées comme sites d’injection. La solution / la seringue / stylo ne doit pas être agitée.

Après une formation adéquate sur la technique d’injection sous-cutanée, les patients peuvent s’auto-injecter Taltz si un professionnel de la santé détermine qu’il est approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi approprié des patients. Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité grave à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infections actives cliniquement importantes (par ex. Tuberculose active, voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Infections

Le traitement par Taltz est associé à une augmentation du taux d’infections telles que l’infection des voies respiratoires supérieures, la candidose buccale, la conjonctivite et les infections de la tinea (voir rubrique 4.8).

Taltz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une infection chronique cliniquement importante. Si une telle infection se développe, surveillez attentivement et arrêtez Taltz si le patient ne répond pas au traitement standard ou si l’infection devient grave. Taltz ne devrait pas être repris jusqu’à ce que l’infection se résout.

Taltz ne doit pas être administré aux patients atteints de tuberculose active. Envisager un traitement antituberculeux avant l’instauration du traitement par Taltz chez les patients atteints de tuberculose latente.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité sérieuses, incluant des cas d’anaphylaxie, d’œdème de Quincke, d’urticaire et, rarement, des réactions d’hypersensibilité graves tardives (10-14 jours après l’injection) incluant urticaire généralisée, dyspnée et titres élevés d’anticorps ont été rapportées. Si une réaction d’hypersensibilité grave survient, l’administration de Taltz doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Maladie inflammatoire de l’intestin

Des cas de nouvelles ou d’exacerbations de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse ont été signalés. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Taltz chez les patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin, y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, et les patients doivent être étroitement surveillés.

Immunisations

Taltz ne doit pas être utilisé avec des vaccins vivants. Aucune donnée n’est disponible sur la réponse aux vaccins vivants; les données sur la réponse aux vaccins inactifs sont insuffisantes (voir rubrique 5.1).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 80 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dans les études sur le psoriasis en plaques, l’innocuité de Taltz en association avec d’autres agents immunomodulateurs ou la photothérapie n’a pas été évaluée.

Aucune étude formelle d’interactions médicamenteuses in vivo n’a été menée. Un rôle de l’IL-17 dans la régulation des enzymes du CYP450 n’a pas été signalé. La formation de certaines enzymes du CYP450 est toutefois supprimée par l’augmentation des taux de cytokines au cours de l’inflammation chronique. Ainsi, les traitements anti-inflammatoires, tels que l’inhibiteur de l’IL-17A ixekizumab, peuvent entraîner une normalisation des taux de CYP450 avec une exposition plus faible des co-médicaments métabolisés par le CYP450. Par conséquent, un effet cliniquement pertinent sur les substrats du CYP450 avec un index thérapeutique étroit, où la dose est ajustée individuellement (par exemple la warfarine), ne peut pas être exclu. Au début du traitement par ixekizumab chez les patients traités avec ces types de médicaments, une surveillance thérapeutique doit être envisagée.

Aucune interaction n’a été observée lorsque Taltz a été administré en concomitance avec le méthotrexate (MTX) et / ou des corticostéroïdes chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après le traitement.

Grossesse

Il existe une quantité limitée de données provenant de l’utilisation d’ixekizumab chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Taltz pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’ixekizumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion. Cependant, l’ixekizumab est excrété à de faibles concentrations dans le lait des singes cynomolgus. Il convient de décider s’il convient d’arrêter l’allaitement ou d’interrompre Taltz en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

L’effet de l’ixekizumab sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Taltz n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les réactions au site d’injection et les infections des voies respiratoires supérieures (le plus souvent la rhinopharyngite).

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions indésirables liées aux études cliniques et aux rapports de pharmacovigilance (tableau 1) sont répertoriées par classe d’organes du système MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les ADR sont classés par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque ADR est basée sur la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000).

Un total de 7339 patients ont été traités avec Taltz dans des études cliniques en aveugle et en ouvert sur le psoriasis en plaques, l’arthrite psoriasique et d’autres maladies auto-immunes. Parmi ceux-ci, 4 500 patients ont été exposés à Taltz pendant au moins un an, ce qui représente cumulativement 13 645,6 années-patients d’exposition.

Dans le psoriasis en plaques, trois études de phase III contrôlées contre placebo ont été intégrées pour évaluer l’innocuité de Taltz par rapport au placebo jusqu’à 12 semaines après le début du traitement. Au total, 3 119 patients ont été évalués (1 161 patients sous 80 mg toutes les 4 semaines (Q4W), 1 167 patients sous 80 mg toutes les 2 semaines (Q2W) et 791 patients sous placebo).

Dans l’arthrite psoriasique, deux études de phase III contrôlées contre placebo ont été intégrées pour évaluer l’innocuité de Taltz par rapport au placebo jusqu’à 24 semaines après le début du traitement. Un total de 678 patients ont été évalués (229 patients sous 80 mg toutes les 4 semaines (Q4W), 225 patients sous 80 mg toutes les 2 semaines (Q2W) et 224 patients sous placebo). Le profil de tolérance observé chez les patients atteints de polyarthrite psoriasique traités par Taltz est en accord avec le profil de tolérance du psoriasis en plaques, à l’exception des fréquences des effets indésirables de la grippe et de la conjonctivite courantes chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique.

Tableau 1. Liste des effets indésirables dans les études cliniques et les rapports post-commercialisation

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

très commun

Infection des voies respiratoires supérieures b

Commun

Infection de la teigne, Herpes simplex (mucocutané) c

Rare

Influenza i , rhinite, candidose buccale d , conjonctivite i , cellulite e

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Neutropénie g , Thrombocytopénie g

Troubles du système immunitaire

Rare

Angioedème

Rare

Anaphylaxie h

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Douleur oropharyngée

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

La nausée

Peau et troubles sous-cutanés

Rare

Urticaire, éruption cutanée, eczéma,

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Réactions au site d’injection f

Études cliniques contrôlées contre placebo (phase III) chez des patients atteints de psoriasis en plaques modérés à sévères exposés à l’ixékizumab à 80 mg Q2W, à l’ixekizumab à 80 mg Q4W ou au placebo pendant une période maximale de 12 semaines ou chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif sous ixekizumab 80 mg Q2W, ixekizumab 80 mg Q4W ou un placebo pendant une durée allant jusqu’à 24 semaines de traitement.

b L’ infection des voies respiratoires supérieures comprend la rhinopharyngite et l’infection des voies respiratoires supérieures

c Herpes simplex (cutanéo-muqueux) est défini comme des événements avec les termes préférés herpès oral, herpès simplex, herpès génital, herpès dermatite et herpès génital

d La candidose buccale est définie comme un événement avec les termes préférés: candidose buccale et infection fongique buccale.

La cellulite comprend la cellulite staphylococcique et externe, et l’érysipèle

f Dans les études sur le psoriasis en plaques, les réactions au site d’injection étaient plus fréquentes chez les sujets de moins de 60 kg que chez ceux de plus de 60 kg (25% contre 14% pour les groupes Q2W et Q4W combinés). Dans les études sur le rhumatisme psoriasique, les réactions au site d’injection étaient plus fréquentes chez les sujets de moins de 100 kg que chez ceux de moins de 100 kg (24% contre 13% pour les groupes combinés Q2W et Q4W). La fréquence accrue des réactions au site d’injection dans les groupes combinés Q2W et Q4W n’a pas entraîné d’augmentation des interruptions dans les études sur le psoriasis en plaques ou l’arthrite psoriasique.

g Basé sur les événements indésirables signalés

h Basé sur les rapports de post-commercialisation

Les effets indésirables observés chez les patients traités par ixekizumab dans les essais cliniques sur le psoriasis en plaques et l’arthrite psoriasique étaient similaires, à l’exception des fréquences de la grippe (commune) et de la conjonctivite (courante) dans les essais cliniques sur l’arthrite psoriasique.

Description des effets indésirables sélectionnés

(D’après les données sur les effets indésirables de 4 204 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à grave [4 729,7 patients-années] et de 1 117 patients atteints de rhumatisme psoriasique actif [1 050,6 années-patients] ayant reçu au moins une dose d’ixekizumab.

Réactions au site d’injection

Les réactions au site d’injection les plus fréquentes observées étaient l’érythème et la douleur. Ces réactions étaient principalement de sévérité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement par Taltz.

Infections

Dans la période contrôlée par placebo des études cliniques de phase III sur le psoriasis en plaques, des infections ont été rapportées chez 27,2% des patients traités par Taltz pendant 12 semaines contre 22,9% des patients sous placebo.

La majorité des infections étaient non graves et de sévérité légère à modérée, la plupart ne nécessitant pas l’arrêt du traitement. Des infections graves sont survenues chez 13 (0,6%) des patients traités par Taltz et chez 3 (0,4%) des patients traités par placebo (voir rubrique 4.4). Pendant toute la durée du traitement, des infections ont été rapportées chez 52,8% des patients traités par Taltz (46,9 pour 100 patients-années). Des infections graves ont été signalées chez 1,6% des patients traités par Taltz (1,5 par 100 patients-années).

Les taux d’infection observés dans les études cliniques sur l’arthrite psoriasique étaient similaires à ceux observés dans les études sur le psoriasis en plaques, à l’exception des fréquences des effets indésirables de la grippe et de la conjonctivite qui étaient courants chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique.

Évaluation en laboratoire de la neutropénie et de la thrombocytopénie

Dans les études sur le psoriasis en plaques, 9% des patients recevant Taltz ont développé une neutropénie. Dans la plupart des cas, le nombre de neutrophiles était ≥ 1000 cellules / mm 3 . De tels niveaux de neutropénie peuvent persister, fluctuer ou être transitoires. 0,1% des patients recevant Taltz ont développé un nombre de neutrophiles <1000 cellules / mm 3 . En général, la neutropénie n’a pas nécessité l’arrêt de Taltz.

3% des patients exposés à Taltz ont eu un passage d’une valeur plaquettaire normale à <150 000 cellules plaquettaires / mm 3 à ≥ 75 000 cellules / mm 3 . La thrombocytopénie peut persister, fluctuer ou être transitoire.

La fréquence des neutropénies et des thrombocytopénies dans les études cliniques sur l’arthrite psoriasique est similaire à celle observée dans les études sur le psoriasis en plaques.

Immunogénicité

Environ 9-17% des patients atteints de psoriasis en plaques traités avec Taltz selon le schéma posologique recommandé ont développé des anticorps anti-drogue, dont la majorité étaient de faibles titres et non associés à une réponse clinique réduite jusqu’à 60 semaines de traitement. Cependant, environ 1% des patients traités par Taltz avaient des anticorps neutralisants confirmés associés à de faibles concentrations de médicament et à une réponse clinique réduite.

Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités avec Taltz selon le schéma posologique recommandé jusqu’à 52 semaines, environ 11% ont développé des anticorps anti-drogue, dont la majorité étaient bas, et environ 8% avaient des anticorps neutralisants confirmés. Aucune association apparente entre la présence d’anticorps neutralisants et l’impact sur la concentration ou l’efficacité du médicament n’a été observée.

Une association entre l’immunogénicité et les événements indésirables liés au traitement n’a pas été clairement établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via l’ Irlande : HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2, téléphone: +353 1 6764971, télécopie: +353 1 6762517; Site Web: www.hpra.ie; e-mail: , ou Royaume-Uni : Yellow Card Scheme; Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des doses allant jusqu’à 180 mg ont été administrées par voie sous-cutanée dans des essais cliniques sans toxicité limitant la dose. Des surdosages allant jusqu’à 240 mg, administrés par voie sous-cutanée en une seule administration dans le cadre d’essais cliniques, ont été signalés sans effets indésirables graves. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe ou symptôme de réaction indésirable et d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs de l’interleukine, code ATC: L04AC13

Mécanisme d’action

L’Ixekizumab est un anticorps monoclonal IgG4 qui se lie avec une forte affinité (<3 pM) et une spécificité à l’interleukine 17A (IL-17A et IL-17A / F). Des concentrations élevées d’IL-17A ont été impliquées dans la pathogenèse du psoriasis en favorisant la prolifération et l’activation des kératinocytes, ainsi que dans la pathogenèse de l’arthrite psoriasique. La neutralisation de l’IL-17A par l’ixekizumab inhibe ces actions. Ixekizumab ne se lie pas aux ligands IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ou IL-17F.

Les tests de liaison in vitro ont confirmé que l’ixekizumab ne se lie pas aux récepteurs Fcyγ humains I, IIa et IIIa ou au complément C1q.

Effets pharmacodynamiques

L’Ixekizumab module les réponses biologiques induites ou régulées par l’IL-17A. Sur la base des données de biopsie cutanée psoriasique d’une étude de phase I, on a observé une tendance à la diminution de l’épaisseur épidermique, au nombre de kératinocytes proliférants, aux lymphocytes T et aux cellules dendritiques, ainsi qu’à des réductions des marqueurs inflammatoires locaux. En conséquence directe, le traitement par ixekizumab réduit l’érythème, l’induration et la desquamation présents dans les lésions du psoriasis en plaques.

Il a été démontré que Taltz abaisse (dans la première semaine de traitement) les taux de protéine C-réactive, qui est un marqueur de l’inflammation.

Efficacité clinique et sécurité

Psoriasis en plaques

L’efficacité et l’innocuité de Taltz ont été évaluées dans trois études de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère candidats à la photothérapie ou à la thérapie systémique (UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER -3). L’efficacité et la tolérance de Taltz ont également été évaluées par rapport à l’étanercept (UNCOVER-2 et UNCOVER-3). Les patients randomisés à Taltz qui étaient des répondeurs sPGA (0,1) (Évaluation Physique Globale Fixe) à la semaine 12 ont été re-randomisés pour recevoir un placebo ou Taltz pendant 48 semaines supplémentaires (UNCOVER-1 et UNCOVER-2); Les patients randomisés pour recevoir un placebo, un étanercept ou un Taltz qui étaient des non répondeurs sPGA (0,1) ont reçu Taltz pendant 48 semaines.

Parmi les 3866 patients inclus dans ces études contrôlées contre placebo, 64% avaient déjà reçu un traitement systémique antérieur (biologie, systémique conventionnel ou psoralène et ultraviolet A (PUVA)), 43,5% avaient déjà reçu une photothérapie, 49,3% avaient déjà reçu un traitement systémique conventionnel, et 26,4% avaient déjà reçu un traitement biologique pour le traitement du psoriasis. De tous les patients, 14,9% avaient reçu au moins un agent anti-TNF alpha, et 8,7% avaient reçu un anti-IL-12 / IL-23. 23,4% des patients avaient des antécédents d’arthrite psoriasique au départ.

Dans les trois études, les paramètres co-primaires étaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 (indice de psoriasis et indice de sévérité) et une réponse sPGA de 0 («clair») ou 1 («minime») à la 12e semaine. placebo. Les patients de tous les groupes de traitement avaient un score PASI médian initial de 17,4 à 18,3; De 48,3% à 51,2% des patients présentaient un score sPGA basal de gravité sévère ou très sévère, et un score de démangeaison moyen moyen (démangeaisons) de 6,3 à 7,1.

Réponse clinique à 12 semaines

UNCOVER-1 a recruté 1 296 patients. Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir soit un placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [Q2W ou Q4W] après une dose initiale de 160 mg) pendant 12 semaines.

Tableau 2. Résultats d’efficacité à la semaine 12 dans UNCOVER-1

Endpoints

Nombre de patients (%)

Différence de placebo dans le taux de réponse (IC de 95%)

Placebo

(N = 431)

Taltz

80 mg Q4W

(N = 432)

Taltz

80 mg Q2W

(N = 433)

Taltz

80 mg Q4W

Taltz

80 mg Q2W

sPGA de “0” (clair) ou “1” (minimal)

14 (3.2)

330 (76,4) a

354 (81,8) a

73,1 (68,8, 77,5)

78,5 (74,5, 82,5)

sPGA de “0” (clair)

0

149 (34,5) a

160 (37,0) a

34,5 (30,0, 39,0)

37,0 (32,4, 41,5)

PASI 75

17 (3,9)

357 (82.6) a

386 (89,1) a

78,7 (74,7, 82,7)

85,2 (81,7, 88,7)

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6) a

307 (70,9) a

64,1 (59,6, 68,7)

70,4 (66,1, 74,8)

PASI 100

0

145 (33,6) a

153 (35.3) a

33,6 (29,1, 38,0)

35,3 (30,8, 39,8)

Réduction de démangeaisons NRS ≥ 4 b

58 (15,5)

305 (80,5) a

336 (85,9) a

65,0 (59,5, 70,4)

70,4 (65,4, 75,5)

Abréviations: N = nombre de patients dans la population en intention de traiter

Note: les patients avec des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs

un p <0,001 par rapport au placebo

b Patients atteints de démangeaison NRS> = 4 au départ: placebo N = 374, Taltz 80 mg Q4W N = 379, Taltz 80 mg Q2W N = 391

UNCOVER-2 a recruté 1 224 patients. Les patients ont été randomisés (1: 2: 2: 2) pour recevoir soit un placebo, soit Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [Q2W ou Q4W] après une dose initiale de 160 mg) ou étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.

Tableau 3. Résultats d’efficacité à la semaine 12 dans UNCOVER-2

Endpoints

Nombre de patients (%)

Différence de placebo dans le taux de réponse (IC de 95%)

Placebo

(N = 168)

Taltz

80 mg Q4W

(N = 347)

Taltz

80 mg Q2W

(N = 351)

Etanercept

50 mg deux fois par semaine

(N = 358)

Taltz

80 mg Q4W

Taltz

80 mg Q2W

sPGA de “0” (clair) ou “1” (minimal)

4 (2.4)

253 (72,9) a

292 (83,2) a

129 (36,0)

70,5 (65,3, 75,7)

80,8 (76,3, 85,4)

sPGA de “0” (clair)

1 (0,6)

112 (32.3) a, b

147 (41,9) a, b

21 (5,9) c

31,7 (26,6, 36,7)

41,3 (36,0, 46,6)

PASI 75

4 (2.4)

269 (77,5) a, b

315 (89,7) a, b

149 (41,6) a

75,1 (70,2, 80,1)

87,4 (83,4, 91,3)

PASI 90

1 (0,6)

207 (59,7) a, b

248 (70.7) a, b

67 (18,7) a

59,1 (53,8, 64,4)

70,1 (65,2, 75,0)

PASI 100

1 (0,6)

107 (30,8) a, b

142 (40,5) a, b

19 (5.3) c

30.2 (25.2, 35.2)

39,9 (34,6, 45,1)

Réduction de démangeaison NRS ≥ 4 d

19 (14,1)

225 (76,8) a, b

258 (85,1) a, b

177 (57,8) a

62,7 (55,1, 70,3)

71,1 (64,0, 78,2)

Abréviations: N = nombre de patients dans la population en intention de traiter

Remarque: les patients avec des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.

un p <0,001 par rapport au placebo

b p <0,001 par rapport à l’étanercept

c p <0,01 par rapport au placebo

d Patients atteints de démangeaison NRS> = 4 au départ: placebo N = 135, Taltz 80 mg Q4W N = 293, Taltz 80 mg Q2W N = 303, étanercept N = 306

UNCOVER-3 a recruté 1 346 patients. Les patients ont été randomisés (1: 2: 2: 2) pour recevoir soit un placebo, soit Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [Q2W ou Q4W] après une dose initiale de 160 mg) ou étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.

Tableau 4. Résultats d’efficacité à la semaine 12 dans UNCOVER-3

Endpoints

Nombre de patients (%)

Différence de placebo dans le taux de réponse (IC de 95%)

Placebo

(N = 193)

Taltz

80 mg Q4W

(N = 386)

Taltz

80 mg Q2W

(N = 385)

Etanercept

50 mg deux fois par semaine

(N = 382)

Taltz

80 mg Q4W

Taltz

80 mg Q2W

sPGA de “0” (clair) ou “1” (minimal)

13 (6,7)

291 (75,4) a, b

310 (80,5) a, b

159 (41,6) a

68,7 (63,1, 74,2)

73,8 (68,5, 79,1)

sPGA de “0” (clair)

0

139 (36,0) a, b

155 (40.3) a, b

33 (8,6) a

36,0 (31,2, 40,8)

40,3 (35,4, 45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2) a, b

336 (87,3) a, b

204 (53.4) a

76,9 (71,8, 82,1)

80,0 (75,1, 85,0)

PASI 90

6 (3.1)

252 (65,3) a, b

262 (68,1) a, b

98 (25,7) a

62,2 (56,8, 67,5)

64,9 (59,7, 70,2)

PASI 100

0

135 (35,0) a, b

145 (37,7) a, b

28 (7.3) a

35 (30.2, 39.7)

37,7 (32,8, 42,5)

Réduction de démangeaison NRS ≥ 4 c

33 (20,9)

250 (79,9) a, b

264 (82,5) a, b

200 (64,1) a

59,0 (51,2, 66,7)

61,6 (54,0, 69,2)

Abréviations: N = nombre de patients dans la population en intention de traiter

Note: les patients avec des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs

un p <0,001 par rapport au placebo

b p <0,001 par rapport à l’étanercept

c Patients atteints de démangeaison NRS> = 4 au départ: placebo N = 158, Taltz 80 mg Q4W N = 313, Taltz 80 mg Q2W N = 320, étanercept N = 312

Taltz a été associé à un début d’efficacité rapide avec une réduction> 50% de PASI moyen à la semaine 2 (Figure 1). Le pourcentage de patients obtenant PASI 75 était significativement plus élevé pour Taltz comparé au placebo et à l’étanercept dès la semaine 1. Environ 25% des patients traités avec Taltz ont obtenu un score PASI <5 à la semaine 2, plus de 55% ont obtenu le score PASI < 5 à la semaine 4, et augmenté à 85% à la semaine 12 (comparé à 3%, 14% et 50% pour l’étanercept). Des améliorations significatives de la sévérité des démangeaisons ont été observées à la semaine 1 chez les patients traités par Taltz.

Figure 1. Score PASI, pourcentage d’amélioration à chaque visite de référence postérieure (mBOCF)) dans la population en intention de traiter pendant la période de dosage par induction – UNCOVER-2 et UNCOVER-3

L’efficacité et l’innocuité de Taltz ont été démontrées indépendamment de l’âge, du sexe, de la race, du poids corporel, de la sévérité initiale du PASI, de l’emplacement des plaques, de l’arthrite psoriasique concomitante et du traitement antérieur avec un agent biologique. Taltz était efficace chez les patients présentant un échec systémique, naïf, biologiquement naïf, biologiquement / anti-TNF et biologique / anti-TNF.

Efficacité chez les patients non répondeurs à l’étanercept: Pour les patients identifiés comme sPGA (0,1) non répondeurs à l’étanercept à la semaine 12 dans UNCOVER-2 (N = 200) et qui ont été transférés à Taltz 80 mg Q4W après un lavage de 4 semaines 73% et 83,5% des patients ont été capables d’atteindre sPGA (0,1) et PASI 75, respectivement, après 12 semaines de traitement avec Taltz.

Dans les 2 études cliniques incluant un comparateur actif (UNCOVER-2 et UNCOVER-3), le taux d’événements indésirables graves était de 1,9% tant pour l’étanercept que pour Taltz et de 1,2% pour l’étanercept et 2,0% pour Taltz. Le taux d’infection était de 21,5% pour l’étanercept et de 26,0% pour Taltz, la majorité des événements étant d’intensité légère à modérée. Le taux d’infections graves était de 0,4% pour l’étanercept et de 0,5% pour Taltz.

Maintien de la réponse à la semaine 60

Les patients initialement randomisés à Taltz et qui étaient répondeurs à la semaine 12 (score sPGA de 0,1) dans UNCOVER-1 et UNCOVER-2 ont été re-randomisés à 48 semaines supplémentaires d’un des schémas thérapeutiques suivants: placebo, ou Taltz (80 mg toutes les quatre ou douze semaines [Q4W ou Q12W]).

Tableau 5. Maintien de la réponse et de l’efficacité à la semaine 60

(Études UNCOVER-1 et UNCOVER-2)

Endpoints

Nombre de patients (%)

Différence de placebo dans le taux de réponse (IC de 95%)

80 mg Q4W (induction) / placebo (entretien) (N = 191)

80 mg Q2W (induction) / placebo (entretien) (N = 211)

80 mg Q4W (induction) / 80 mg Q4W (entretien) (N = 195)

80 mg Q2W (induction) / 80 mg Q4W (entretien) (N = 221)

80 mg Q4W (induction) / 80 mg Q4W (entretien)

80 mg Q2W (induction) / 80 mg Q4W (entretien)

SPGA maintenu de “0” (clair) ou “1” (minimal)

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7) a

173 (78.3) a

62,4 (55,1, 69,8)

70,7 (64,2, 77,2)

SPGA maintenu ou atteint “0” (clair)

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49.2) a

130 (58,8) a

47,7 (40,4, 54,9)

56,0 (49,1, 62,8)

Maintenu ou Atteint PASI 75

15 (7,9)

19 (9.0)

145 (74,4) a

184 (83,3) a

66,5 (59,3, 73,7)

74,3 (68,0, 80,5)

Maintenu ou Atteint PASI 90

9 (4,7)

10 (4,7)

130 (66,7) a

169 (76,5) a

62,0 (54,7, 69,2)

71,7 (65,4, 78,0)

Maintenu ou atteint PASI 100

3 (1,6)

6 (2,8)

97 (49,7) a

127 (57,5) a

48,2 (40,9, 55,4)

54,6 (47,7, 61,5)

Abréviations: N = nombre de patients dans la population d’analyse

Note: les patients avec des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs

un p <0,001 par rapport au placebo

Taltz était efficace dans le maintien de la réponse chez les patients présentant un échec systémique, naïf, biologiquement naïf, biologique / anti-TNF et biologique / anti-TNF.

Pour les répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12 re-randomisés au retrait du traitement (ie, placebo), le délai médian de rechute (sPGA ≥ 3) était de 164 jours dans les études intégrées UNCOVER-1 et UNCOVER-2. Parmi ces patients, 71,5% ont regagné au moins une réponse sPGA (0,1) dans les 12 semaines suivant le début du traitement par Taltz 80 mg Q4W.

Comparativement au placebo et à l’étanercept, des améliorations significatives ont été observées par rapport au placebo et à l’étanercept dans le psoriasis des ongles (NAPSI), dans le psoriasis du cuir chevelu (mesuré par l’indice de sévérité du psoriasis [PSSI]) et dans le palmoplantaire. psoriasis (tel que mesuré par Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]). Ces améliorations du psoriasis de l’ongle, du cuir chevelu et du palmoplantaire ont été maintenues à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz qui étaient des répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12.

Qualité de vie / résultats rapportés par les patients

À la 12 e semaine et entre les études, Taltz a été associé à une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par une diminution moyenne par rapport aux valeurs initiales de l’indice DLQI (Taltz 80 mg Q2W de -10,2 à -11,1, Taltz 80 mg Q4W de -9,4 à -10,7, étanercept de -7,7 à -8,0 et placebo -1,0 à -2,0). Une proportion significativement plus élevée de patients traités par Taltz a obtenu un DLQI 0 ou 1. Dans toutes les études, Taltz a été associé à une amélioration statistiquement significative de la sévérité des démangeaisons évaluée par le score Itch NRS. Une proportion significativement plus élevée de patients traités par Taltz a obtenu une réduction de Itch NRS ≥ 4 points à la semaine 12 (84,6% pour Taltz Q2W, 79,2% pour Taltz Q4W et 16,5% pour le placebo) et le bénéfice a été maintenu jusqu’à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz qui répondaient à la sPGA (0 ou 1) à la semaine 12. Il n’y avait aucune évidence d’aggravation de la dépression jusqu’à 60 semaines de traitement par Taltz, tel qu’évalué par l’inventaire rapide de la symptomatologie dépressive.

Post-marketing Phase 3b, étude comparative directe

L’efficacité et la tolérance de l’ixekizumab ont également été étudiées dans une étude en double aveugle comparée à l’ustekinumab, l’ixekizumab étant supérieur à l’objectif de l’étude primaire (réponse PASI 90 à la semaine 12, Tableau 6). Le début de la réponse était supérieur à PASI 75 dès la semaine 2 (p <0,001) et à PASI 90 et PASI 100 à la semaine 4 (p <0,001). La supériorité de l’ixekizumab par rapport à l’ustekinumab a également été démontrée dans les sous-groupes stratifiés en fonction du poids.

Tableau 6. Taux de réponse PASI de l’étude comparative ixekizumab versus ustekinumab

Semaine 12

Semaine 24

Semaine 52

Ixekizumab *

Ustekinumab **

Ixekizumab *

Ustekinumab **

Ixekizumab *

Ustekinumab **

Patients (n)

136

166

136

166

136

166

PASI 75, n (%)

120 (88,2%)

114 (68,7%)

124 (91,2%)

136 (81,9%)

120 (88,2%)

126 (75,9%)

PASI 90, n (%)

99 (72,8%) §

70 (42,2%)

113 (83,1%)

98 (59,0%)

104 (76,5%)

98 (59,0%)

PASI 100, n (%)

49 (36,0%)

24 (14,5%)

67 (49,3%)

39 (23,5%)

71 (52,2%)

59 (35,5%)

* Ixekizumab 160 mg a été administré en dose de charge, suivi de 80 mg aux semaines 2, 4, 6, 8, 10 et 12 et de 80 mg par jour par la suite.

** Dosage selon le poids: Les patients traités par l’ustekinumab ont reçu 45 mg ou 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 52 (dosés en poids selon la posologie approuvée)

§ p <0,001 versus ustekinumab (la valeur de p seulement fournie pour le critère principal)

Rhumatisme psoriasique

L’innocuité et l’efficacité de Taltz ont été évaluées dans deux études de phase III, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo chez 780 patients atteints de polyarthrite psoriasique évolutive (≥ 3 articulations enflées et ≥ 3 articulations douloureuses). Les patients de ces études avaient un diagnostic d’arthrite psoriasique (critères de classification pour l’arthrite psoriasique [CASPAR]) pour une médiane de 5,33 ans. Les patients randomisés présentaient également des lésions cutanées du psoriasis en plaques (94,0%) ou des antécédents documentés de psoriasis en plaques, avec 12,1% des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère au départ. Plus de 58,9% et 22,3% des patients atteints de rhumatisme psoriasique présentaient une enthésite et une dactylite au départ, respectivement. Pour les deux études, le critère d’évaluation principal était la réponse de l’American College of Rheumatology (ACR) 20 à la semaine 24.

Dans l’étude d’arthrite psoriasique 1 (SPIRIT-P1), des patients naïfs au traitement biologique avec rhumatisme psoriasique actif ont été randomisés en injections sous-cutanées de placebo, adalimumab 40 mg une fois toutes les 2 semaines (bras témoin actif), Taltz 80 mg une fois toutes les 2 semaines ( Q2W) ou 80 mg une fois toutes les 4 semaines (Q4W). Les deux régimes de Taltz comprenaient une dose initiale de 160 mg. 85,3% des patients de cette étude avaient reçu un traitement antérieur avec ≥ 1 cDMARD. 53% des patients ont eu une utilisation concomitante de MTX à une dose hebdomadaire moyenne de 15,8 mg. 67% des patients ayant eu une utilisation concomitante de MTX avaient une dose de 15 mg ou plus. Les patients dans tous les groupes de traitement avec une réponse inadéquate à la semaine 16 ont reçu un traitement de secours (modification du traitement de fond). Les patients sous Taltz Q2W ou Q4W sont restés à la dose initiale de Taltz. Les patients recevant l’adalimumab ou le placebo ont été re-randomisés 1: 1 à Taltz Q2W ou Q4W à la semaine 16 ou 24 selon le statut du répondeur.

L’étude sur l’arthrite psoriasique 2 (SPIRIT-P2) a recruté des patients préalablement traités par un agent anti-TNF et a arrêté l’anti-TNF soit par manque d’efficacité soit par intolérance (patients anti-TNF-IR). Les patients ont été randomisés pour des injections sous-cutanées de placebo, Taltz 80 mg une fois toutes les 2 semaines (Q2W), ou 80 mg une fois toutes les 4 semaines (Q4W). Les deux régimes de Taltz comprenaient une dose initiale de 160 mg. 56% et 35% des patients étaient des répondeurs inadéquats à 1 anti-TNF ou 2 anti-TNF, respectivement. SPIRIT-P2 a évalué 363 patients, dont 41% ont eu une utilisation concomitante de MTX à une dose hebdomadaire moyenne de 16,1 mg. 73,2% des patients ayant eu une utilisation concomitante de MTX avaient une dose de 15 mg ou plus. Les patients dans tous les groupes de traitement avec une réponse inadéquate à la semaine 16 ont reçu un traitement de secours (modification du traitement de fond). Les patients sous Taltz Q2W ou Q4W sont restés à la dose initialement assignée de Taltz. Les patients recevant le placebo ont été re-randomisés 1: 1 à Taltz Q2W ou Q4W à la semaine 16 ou 24 selon le statut du répondeur.

Signes et symptômes

Le traitement par Taltz a entraîné une amélioration significative des mesures de l’activité de la maladie par rapport au placebo à la semaine 24 (voir le tableau 7).

Tableau 7. Résultats d’efficacité dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2 à la semaine 24

SPIRIT-P1

SPIRIT-P2

Endpoints

Différence de placebo dans le taux de réponse (IC de 95%)

Différence de placebo dans le taux de réponse (IC de 95%)

PBO

(N = 106)

Taltz Q4W

(N = 107)

Taltz Q2W

(N = 103)

ADA

(N = 101)

Taltz Q4W

Taltz Q2W

PBO

(N = 118)

Taltz Q4W

(N = 122)

Taltz Q2W

(N = 123)

Taltz Q4W

Taltz Q2W

Réponse ACR 20, n (%)

Semaine 24

32 (30,2)

62 (57,9)

64 (62,1)

58 (57,4)

27,8 (15,0, 40,6) c

31,9 (19,1, 44,8) c

23 (19,5)

65 (53,3)

59 (48,0)

33,8 (22,4, 45,2) c

28,5 (17,1, 39,8) c

Réponse ACR 50 , n (%)

Semaine 24

16 (15,1)

43 (40,2)

48 (46,6)

39 (38,6)

25,1 (13,6, 36,6) c

31,5 (19,7, 43,3) c

6 (5.1)

43 (35.2)

41 (33,3)

30,2 (20,8, 39,5) c

28,3 (19,0, 37,5) c

Réponse ACR 70 , n (%)

Semaine 24

6 (5,7)

25 (23,4)

35 (34,0)

26 (25,7)

17,7 (8,6, 26,8) c

28,3 (18,2, 38,5) c

0

27 (22,1)

15 (12,2)

22,1 (14,8, 29,5) c

12,2 (6,4, 18,0) c

Activité minime (MDA) n (%)

Semaine 24

16 (15,1)

32 (29,9)

42 (40,8)

32 (31,7)

14,8 (3,8, 25,8) a

25,7 (14,0, 37,4) c

4 (3.4)

34 (27,9)

29 (23,6)

24,5 (15,9, 33,1) c

20,2 (12,0, 28,4) c

ACR 50 et PASI 100 chez les patients présentant une atteinte cutanée du psoriasis BSA ≥ 3% au départ, n (%)

Semaine 24

1 (1,5)

21 (28,8)

19 (32,2)

9 (13.2)

27,3 (16,5, 38,1) c

30,7 (18,4, 43,0) b

0 (0.0)

12 (17,6)

10 (14,7)

17,6 (8,6, 26,7) c

14,7 (6,3, 23,1) c

Abréviations: ACR 20/50/70 = American College of Rheumatology 20% / 50% / 70% de taux de réponse; ADA = adalimumab; BSA = surface corporelle; CI = intervalle de confiance; Q4W = Taltz 80 mg toutes les 4 semaines; Q2W = Taltz 80 mg toutes les 2 semaines; N = nombre de patients dans la population d’analyse; n = nombre de patients dans la catégorie spécifiée; NRI = imputation non-répondeur; PASI 100 = zone de psoriasis et indice de gravité 100% d’amélioration; PBO = placebo.

Remarque: les patients qui ont été sauvés à la semaine 16 ou qui ont été interrompus ou dont les données étaient manquantes ont été imputés comme non-répondeurs pour les analyses de la semaine 24.

Les cDMARD concomitants comprenaient le MTX, le léflunomide et la sulfasalazine.

un p <0,05; b p <0,01; c p <0,001 par rapport au placebo.

Chez les patients présentant une dactylite ou une enthésite préexistante, le traitement par Taltz Q4W a entraîné une amélioration de la dactylite et de l’enthésite à la semaine 24 par rapport au placebo (résolution: 78% vs 24%, p <0,001 et 39% vs 21%; <0,01, respectivement).

Chez les patients ayant ≥ 3% de SAB, l’amélioration de la clairance cutanée à la semaine 12 mesurée par une amélioration de 75% de l’indice de sévérité du psoriasis (PASI 75) était de 67% (94/141) chez les patients traités par Q4W; 9% (12/134) pour ceux traités avec le placebo (p <0,001). La proportion de patients obtenant une réponse PASI 75, PASI 90 et PASI 100 à la semaine 24 était plus élevée avec Taltz Q4W qu’avec le placebo (p <0,001). Chez les patients atteints de psoriasis concomitant modéré à sévère et de rhumatisme psoriasique, la posologie de Taltz Q2W a montré un taux de réponse significativement plus élevé avec PASI75, PASI 90 et PASI 100 qu’avec le placebo (p <0,001) et démontré un bénéfice cliniquement significatif par rapport au régime Q4W.

Les réponses au traitement sur Taltz étaient significativement plus élevées que celles sur le placebo dès la première semaine pour l’ACR 20, la semaine 4 pour l’ACR 50 et la semaine 8 pour l’ACR 70 et ont persisté jusqu’à la semaine 24.

Figure 2. Réponse ACR 20 dans SPIRIT-P1 au cours du temps jusqu’à la semaine 24

Pour Taltz Q2W et Q4W: b p <0,01 et c p <0,001 par rapport au placebo.

Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, des réponses similaires pour ACR 20/50/70 ont été observées chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, qu’ils aient ou non reçu des cDMARD concomitants, y compris un traitement par MTX.

Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, des améliorations ont été démontrées dans tous les composants des scores ACR, y compris l’évaluation de la douleur par le patient. À la semaine 24, la proportion de patients ayant obtenu une réponse aux Critères de réponse à l’arthrite psoriasique modifiée (PsARC) était plus élevée chez les patients traités par Taltz que chez ceux recevant le placebo.

Dans SPIRIT-P1, l’efficacité a été maintenue jusqu’à la semaine 52, évaluée par ACR 20/50/70, MDA, résolution de l’enthésite, résolution de la dactylite et taux de réponse PASI 75/90/100.

L’efficacité et l’innocuité de Taltz ont été démontrées indépendamment de l’âge, du sexe, de la race, de la durée de la maladie, du poids initial, de l’atteinte initiale du psoriasis, de la CRP initiale, de la DAS28-CRP initiale, de l’utilisation concomitante de corticostéroïdes et d’un traitement antérieur. Taltz était efficace chez les patients naïfs d’un point de vue biologique, chez ceux qui étaient exposés à un agent biologique et chez ceux qui présentaient un échec biologique.

Réponse radiographique

Dans SPIRIT-P1, l’inhibition de la progression des dommages structuraux a été évaluée radiographiquement et exprimée comme la variation du score de Sharp total modifié (mTSS) et de ses composants, le score d’érosion (ES) et le score de rétrécissement interstitiel (JSN) aux semaines 24 et 52, par rapport à la ligne de base. Les données de la semaine 24 sont présentées au tableau 8.

Tableau 8. Changement du Score Total Sharp modifié dans SPIRIT-P1

Différence par rapport au placebo (IC à 95%)

PBO

(N = 106)

Taltz Q4W

(N = 107)

Taltz Q2W

(N = 103)

ADA

(N = 101)

Taltz Q4W

Taltz Q2W

Score de base, moyenne (SD)

17,6 (28,62)

19,2 (32,68)

15,2 (28,86)

15,9 (27,37)

N / A

N / A

Changement par rapport aux valeurs de référence à la semaine 24, LSM (SE)

0,51 (0,092)

0,18 (0,090)

0,09 (0,091)

0,13 (0,093)

-0,33

(-0,57, -0,09) b

-0,42

(-0,66, -0,19) c

Abréviations: ADA = adalimumab; CI = intervalle de confiance; Q4W = Taltz 80 mg toutes les 4 semaines; Q2W = Taltz 80 mg toutes les 2 semaines; LSM = moyenne des moindres carrés; N = nombre de patients dans la population d’analyse; PBO = placebo; SE = erreur standard; SD = écart-type.

b p <0,01; c p <0,001 par rapport au placebo.

La progression des lésions articulaires radiographiques était inhibée par Taltz (tableau 8) à la semaine 24, et le pourcentage de patients sans progression radiographique des lésions articulaires (définie comme une variation de ≤ 0,5 de la randomisation à la semaine 24) était de 94,8% pour Taltz. Q2W (p <0,001), 89,0% pour Taltz Q4W (p = 0,026), 95,8% pour adalimumab (p <0,001), tous comparativement à 77,4% pour le placebo. À la semaine 52, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales de la mTSS était de 0,27 pour le placebo / Taltz Q4W, de 0,54 pour Taltz Q4W / Taltz Q4W et de 0,32 pour l’adalimumab / Taltz Q4W. Le pourcentage de patients sans progression radiographique de la randomisation à la semaine 52 était de 90,9% pour le placebo / Taltz Q4W, de 85,6% pour Taltz Q4W / Taltz Q4W et de 89,4% pour l’adalimumab / Taltz Q4W.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé

Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, les patients traités avec Taltz Q2W (p <0,001) et Q4W (p <0,001) ont montré une amélioration significative de la fonction physique par rapport aux patients traités par placebo, évaluée par Health Assessment Questionnaire-Handicap Index (HAQ -DI) à la semaine 24, et maintenu à la semaine 52 dans SPIRIT-P1.

Les patients traités par Taltz ont rapporté des améliorations dans la qualité de vie liée à la santé, telles que mesurées par le Résumé de la composante physique du score de l’Enquête sur la santé des personnes âgées (SF-36) (p <0,001). Il y avait aussi des améliorations démontrées dans la fatigue évaluée par les scores NRS de sévérité de la fatigue (p <0,001).

Immunisations

Lors d’une étude chez des sujets sains, aucun problème de sécurité n’a été identifié pour deux vaccins inactivés (le tétanos et le pneumocoque), reçus après deux doses d’ixekizumab (160 mg suivi d’une seconde dose de 80 mg deux semaines plus tard). Cependant, les données concernant l’immunisation étaient insuffisantes pour conclure à une réponse immunitaire adéquate à ces vaccins après l’administration de Taltz.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Taltz dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du psoriasis en plaques et du rhumatisme psoriasique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration d’une dose unique d’ixékizumab par voie sous-cutanée chez des patients atteints de psoriasis, les concentrations maximales moyennes ont été atteintes en 4 à 7 jours, pour des doses allant de 5 à 160 mg. La concentration plasmatique maximale (C max ) moyenne d’ixekizumab, après la dose initiale de 160 mg, était de 19,9 (8,15) μg / ml.

Après la dose initiale de 160 mg, l’état d’équilibre a été atteint à la semaine 8 avec le schéma posologique à 80 mg de Q2W. Les valeurs moyennes (SD) C max, ss et C du creux, ss sont de 21,5 (9,16) μg / ml et de 5,23 (3,19) μg / ml.

Après le passage du schéma posologique à 80 mg Q2W au régime posologique à 80 mg Q4W à la semaine 12, l’état d’équilibre serait atteint après environ 10 semaines. Les valeurs moyennes (SD) C max, ss et C du creux, ss sont de 14,6 (6,04) μg / ml et de 1,87 (1,30) μg / ml.

La biodisponibilité moyenne d’ixekizumab après administration sous-cutanée était de 54% à 90% dans toutes les analyses.

Distribution

D’après les analyses pharmacocinétiques de population, le volume total moyen de distribution à l’état d’équilibre était de 7,11 L.

Biotransformation

L’Ixekizumab est un anticorps monoclonal qui devrait se dégrader en petits peptides et en acides aminés via les voies cataboliques de la même manière que les immunoglobulines endogènes.

Élimination

Dans l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance sérique moyenne était de 0,0161 L / h. La clairance est indépendante de la dose. La demi-vie d’élimination moyenne, estimée à partir de l’analyse pharmacocinétique de population, est de 13 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques.

Linéarité / non-linéarité

L’exposition (ASC) a augmenté proportionnellement à une dose de 5 à 160 mg administrée par injection sous-cutanée.

Rhumatisme psoriasique

Les propriétés pharmacocinétiques de Taltz observées chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique étaient similaires à celles observées chez les patients atteints de psoriasis en plaques. La biodisponibilité de Taltz chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique était de l’ordre de 61 à 84% sur la base du modèle pharmacocinétique de population.

Personnes âgées

Parmi les 4 204 patients atteints de psoriasis en plaques exposés à Taltz au cours d’études cliniques, 301 avaient 65 ans ou plus et 36 patients avaient 75 ans ou plus. Parmi les 1 118 patients atteints d’arthrite psoriasique exposés à Taltz dans les études cliniques, 122 patients avaient 65 ans ou plus et 6 patients avaient 75 ans ou plus.

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population avec un nombre limité de patients âgés (n = 94 pour l’âge ≥ 65 ans et n = 12 pour l’âge ≥ 75 ans), la clairance chez les patients âgés et les patients de moins de 65 ans était similaire.

Insuffisance rénale ou hépatique

Des études de pharmacologie clinique spécifiques visant à évaluer les effets de l’insuffisance rénale et de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’ixékizumab n’ont pas été menées. L’élimination rénale de l’ixekizumab intact, un anticorps monoclonal IgG, devrait être faible et d’importance mineure; de même, les anticorps monoclonaux IgG sont principalement éliminés par catabolisme intracellulaire et l’insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la clairance de l’ixékizumab.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des données non cliniques sur des singes cynomolgus n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après des études de toxicité à doses répétées, des évaluations pharmacologiques d’innocuité et des études de toxicité pour la reproduction et le développement.

L’administration d’Ixekizumab à des singes cynomolgus pendant 39 semaines à des doses sous-cutanées allant jusqu’à 50 mg / kg par semaine n’a produit aucune toxicité organique ni effet indésirable sur la fonction immunitaire (par exemple réponse immunitaire aux lymphocytes T et activité des cellules NK). Une dose hebdomadaire sous-cutanée de 50 mg / kg aux singes est approximativement 19 fois la dose initiale de 160 mg de Taltz et chez les singes entraîne une exposition (AUC) au moins 61 fois supérieure à l’exposition le schéma posologique recommandé.

Des études non cliniques n’ont pas été menées pour évaluer le potentiel cancérogène ou mutagène de l’ixekizumab.

Aucun effet sur les organes reproducteurs, les cycles menstruels ou les spermatozoïdes n’a été observé chez des macaques de Buffon à maturité sexuelle qui ont reçu de l’ixekizumab pendant 13 semaines à une dose hebdomadaire sous-cutanée de 50 mg / kg.

Dans les études de toxicité pour le développement, l’ixekizumab a traversé le placenta et était présent dans le sang de la progéniture jusqu’à l’âge de 6 mois. Une incidence plus élevée de mortalité postnatale est survenue chez la progéniture de singes ayant reçu l’ixékizumab par rapport aux témoins simultanés. Cela était principalement lié à l’accouchement précoce ou à la négligence de la progéniture par la mère, aux découvertes courantes dans les études sur les primates non humains et considérée comme cliniquement non pertinente.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Citrate de sodium

Acide citrique anhydre

Chlorure de sodium

Polysorbate 80

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Taltz peut être conservé non réfrigéré jusqu’à 5 jours à une température ne dépassant pas 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Seringue pré-remplie

1 ml de solution dans une seringue en verre transparent de type I. Conditionnement de 1, 2 ou 3 seringues préremplies.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Stylo pré-rempli

1 ml de solution dans une seringue en verre transparent de type I. La seringue est enfermée dans un stylo jetable à dose unique. Paquets de 1, 2 ou 3 stylos pré-remplis.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Mode d’emploi

Seringue pré-remplie

Les instructions d’utilisation de la seringue, incluses avec la notice, doivent être suivies attentivement.

La seringue préremplie est à usage unique seulement.

Taltz ne doit pas être utilisé si des particules apparaissent ou si la solution est trouble et / ou distinctement brune.

Taltz qui a été congelé ne doit pas être utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Stylo pré-rempli

Les instructions d’utilisation du stylo, incluses avec la notice, doivent être suivies attentivement.

Le stylo prérempli est à usage unique seulement.

Taltz ne doit pas être utilisé si des particules apparaissent ou si la solution est trouble et / ou distinctement brune.

Taltz qui a été congelé ne doit pas être utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Seringue pré-remplie

EU / 1/15/1085/004

Lot de 1 seringue pré-remplie

EU / 1/15/1085/005

Lot de 2 seringues préremplies

EU / 1/15/1085/006

Lot de 3 seringues pré-remplies

Stylo pré-rempli

EU / 1/15/1085/001

Lot de 1 stylo prérempli

EU / 1/15/1085/002

Lot de 2 stylos pré-remplis

EU / 1/15/1085/003

Lot de 3 stylos pré-remplis

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 25 avril 2016

10. Date de révision du texte

19 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM

TA5M