Tablettes sublinguales abstral


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1. Nom du médicament

Abstral 100 microgrammes, 200 microgrammes, 300 microgrammes, 400 microgrammes, 600 microgrammes, 800 microgrammes comprimés sublinguaux

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé sublingual contient:

100 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

200 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

300 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

400 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

600 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

800 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette sublinguale

Comprimé sublingual 100 microgrammes est un comprimé rond blanc

Comprimé sublingual de 200 microgrammes est un comprimé ovale blanc

Comprimé sublingual de 300 microgrammes est un comprimé blanc en forme de triangle

Comprimé sublingual 400 microgrammes est un comprimé en forme de diamant blanc

Un comprimé sublingual de 600 microgrammes est un comprimé blanc en forme de «D»

Comprimé sublingual 800 microgrammes est un comprimé blanc en forme de capsule

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Prise en charge des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultes utilisant un traitement opioïde contre la douleur cancéreuse chronique. La douleur percée est une exacerbation transitoire de la douleur de fond chronique autrement contrôlée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Abstral ne doit être administré qu’aux patients qui sont considérés tolérants à leur traitement aux opioïdes contre la douleur persistante due au cancer. Les patients peuvent être considérés comme tolérant aux opioïdes s’ils prennent au moins 60 mg de morphine orale par jour, au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, au moins 8 mg d’hydromorphone par voie orale ou une dose équianalgésique opioïde pendant une semaine ou plus.

Méthode d’administration:

Les comprimés sublinguaux d’Abstral doivent être administrés directement sous la langue au niveau le plus profond. Les comprimés sublinguaux d’Abstral ne doivent pas être avalés, mais peuvent se dissoudre complètement dans la cavité sublinguale sans mâcher ni aspirer. On devrait conseiller aux patients de ne pas manger ou boire n’importe quoi jusqu’à ce que le comprimé sublingual soit complètement dissous.

Chez les patients qui ont la bouche sèche, de l’eau peut être utilisée pour humidifier la muqueuse buccale avant de prendre Abstral.

Dosage de dose:

L’objectif de la titration de la dose est d’identifier une dose d’entretien optimale pour le traitement continu des épisodes douloureux paroxystiques. Cette dose optimale doit fournir une analgésie adéquate avec un niveau acceptable de réactions indésirables.

La dose optimale d’Abstral sera déterminée par la titration à la hausse, sur une base de patient individuel. Plusieurs doses peuvent être utilisées pendant la phase de titration de la dose. La dose initiale d’ABSTRAL utilisée doit être de 100 microgrammes, titrant vers le haut, selon les besoins, dans toute la gamme des dosages disponibles.

Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu’à ce qu’une dose optimale soit atteinte.

Le passage d’autres produits contenant du fentanyl à Abstral ne doit pas se produire selon un rapport de 1: 1 en raison de différents profils d’absorption. Si les patients passent d’un autre produit contenant du fentanyl, une nouvelle dose avec Abstral est nécessaire.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration, bien que dans tous les cas, le médecin doit tenir compte du besoin clinique du patient, de l’âge et de la maladie concomitante.

Tous les patients doivent commencer un traitement avec un seul comprimé sublingual de 100 microgrammes. Si une analgésie adéquate n’est pas obtenue dans les 15 à 30 minutes suivant l’administration d’un seul comprimé sublingual, un comprimé sublingual supplémentaire (deuxième) de 100 microgrammes peut être administré. Si une analgésie adéquate n’est pas obtenue dans les 15-30 minutes suivant la première dose, une augmentation de la dose à la dose la plus élevée suivante doit être envisagée pour le prochain épisode de douleur paroxystique (voir la figure ci-dessous).

L’escalade de la dose doit se poursuivre par étapes jusqu’à l’obtention d’une analgésie adéquate avec des effets indésirables tolérables. L’intensité de la dose pour le comprimé sublingual supplémentaire (deuxième) doit être augmentée de 100 à 200 microgrammes à des doses de 400 microgrammes et plus. Ceci est illustré dans le calendrier ci-dessous. Pas plus de deux (2) doses doivent être administrées pour un seul épisode de douleur paroxystique au cours de cette phase de titration.

Force (microgrammes) du premier comprimé sublingual par épisode de douleur aiguë

Concentration (microgrammes) de comprimé sublingual supplémentaire (seconde) à prendre 15-30 minutes après le premier comprimé, si nécessaire

100

100

200

100

300

100

400

200

600

200

800

Si une analgésie adéquate est obtenue à la dose la plus élevée, mais que les effets indésirables sont considérés comme inacceptables, une dose intermédiaire (en utilisant le comprimé sublingual de 100 microgrammes le cas échéant) peut être administrée.

Pendant la titration, les patients peuvent être invités à utiliser des multiples de 100 microgrammes de comprimés et / ou de 200 microgrammes de comprimés pour toute dose unique. Pas plus de quatre (4) comprimés devraient être utilisés à la fois.

L’efficacité et l’innocuité des doses supérieures à 800 microgrammes n’ont pas été évaluées dans les études cliniques chez les patients.

Afin de minimiser le risque de réactions indésirables liées aux opioïdes et d’identifier la dose appropriée, il est impératif que les patients soient suivis de près par les professionnels de la santé pendant le processus de titration.

Pendant la titration, les patients doivent attendre au moins 2 heures avant de traiter un autre épisode de douleur aiguë avec Abstral.

Thérapie d’entretien:

Une fois qu’une dose appropriée a été établie, qui peut être plus d’un comprimé, les patients doivent être maintenus à cette dose et doivent limiter la consommation à un maximum de quatre doses d’Abstral par jour.

Pendant la période d’entretien, les patients doivent attendre au moins 2 heures avant de traiter un autre épisode de douleur aiguë avec Abstral.

Réajustement de dose:

Si la réponse (analgésie ou réactions indésirables) à la dose titrée d’ABSTRAL change de façon marquée, un ajustement de la dose peut être nécessaire pour s’assurer qu’une dose optimale est maintenue.

Si plus de quatre épisodes douloureux paroxystiques surviennent par jour sur une période de plus de quatre jours consécutifs, la dose d’opioïde à action prolongée utilisée pour la douleur persistante devrait être réévaluée. Si l’opioïde à action prolongée ou la dose d’opioïde à action prolongée est modifiée, la dose d’Abstral doit être réévaluée et re-titrée au besoin pour s’assurer que le patient est à la dose optimale.

Il est impératif que toute nouvelle dose de tout analgésique soit surveillée par un professionnel de la santé.

Arrêt de la thérapie:

Abstral doit être arrêté immédiatement si le patient ne connaît plus d’épisodes douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur de fond persistante doit être conservé tel que prescrit.

Si l’arrêt de tout traitement opioïde est nécessaire, le médecin doit suivre de près le patient afin d’éviter la possibilité d’effets de sevrage brusques.

Utilisation chez les enfants et les adolescents:

Abstral ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

Utilisez chez les personnes âgées:

La posologie de la dose doit faire l’objet d’une attention particulière et les patients doivent être soigneusement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité du fentanyl (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique

Les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou hépatique doivent être soigneusement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité du fentanyl pendant la phase de titration d’Abstral (voir rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients sans traitement opioïde de maintenance car il existe un risque accru de dépression respiratoire.

Dépression respiratoire sévère ou affections pulmonaires obstructives graves.

Traitement de la douleur aiguë autre que la douleur aiguë.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients et leurs soignants doivent être informés qu’Abstrem contient une substance active en quantité pouvant être mortelle pour un enfant, et donc de garder tous les comprimés hors de la portée et de la vue des enfants.

En raison des effets indésirables potentiellement graves qui peuvent survenir lors de la prise d’un traitement opioïde tel qu’Abstral, les patients et leurs soignants doivent être pleinement conscients de l’importance de prendre Abstral correctement et des mesures à prendre en cas de surdosage.

Avant de commencer le traitement par ABSTRAL, il est important que le traitement opioïde à action prolongée du patient, utilisé pour contrôler sa douleur persistante, soit stabilisé.

En cas d’administration répétée d’opioïdes tels que le fentanyl, une tolérance et une dépendance physique et / ou psychologique peuvent apparaître. La dépendance iatrogène suite à l’utilisation thérapeutique d’opioïdes est rare.

En commun avec tous les opioïdes, il existe un risque de dépression respiratoire cliniquement significative associée à l’utilisation d’Abstral. Chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’autres conditions médicales prédisposant à une dépression respiratoire (par exemple, myasthénie grave), des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration d’Abstral en raison du risque de dépression respiratoire ultérieure pouvant entraîner une insuffisance respiratoire.

Abstral ne doit être administré qu’avec une extrême prudence chez les patients qui peuvent être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de l’hyperkapnie, tels que ceux qui présentent des signes d’augmentation de la pression intracrânienne, de diminution de la conscience, de coma ou de tumeurs cérébrales. Chez les patients souffrant de traumatismes crâniens, l’évolution clinique peut être masquée par l’utilisation d’opioïdes. Dans ce cas, les opioïdes ne doivent être utilisés que s’ils sont absolument nécessaires.

Maladie cardiaque

Le fentanyl peut produire une bradycardie. Le fentanyl doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des bradyarythmies antérieures ou préexistantes.

Les données provenant d’études intraveineuses avec le fentanyl suggèrent que les patients plus âgés peuvent avoir une clairance réduite, une demi-vie prolongée et ils peuvent être plus sensibles à la substance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés, cachectiques ou affaiblis doivent être surveillés attentivement pour déceler les signes de toxicité du fentanyl et la dose réduite si nécessaire.

Abstral doit être administré avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement hépatique ou rénal, en particulier pendant la phase de titration. L’utilisation d’Abstral chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale peut augmenter la biodisponibilité du fentanyl et diminuer sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une accumulation et des effets opioïdes prolongés et prolongés.

Des précautions doivent être prises pour traiter les patients présentant une hypovolémie et une hypotension.

Abstral n’a pas été étudié chez les patients présentant des plaies buccales ou une mucite. Il peut y avoir un risque d’augmentation de l’exposition systémique au médicament chez ces patients et, par conséquent, une prudence accrue est recommandée pendant la titration de la dose.

Il ne devrait pas y avoir d’effets notables sur l’arrêt du traitement par Abstral, mais les symptômes possibles de sevrage sont l’anxiété, les tremblements, la transpiration, la pâleur, la nausée et les vomissements.

Syndrome de sérotonine

• La prudence est recommandée lorsque Abstral est coadministré avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmetteurs sérotoninergiques.

Le développement d’un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel peut survenir avec l’utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine norepinephrine (IRSN), et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine ( y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]). Cela peut se produire dans la dose recommandée.

Le syndrome sérotoninergique peut comprendre des modifications de l’état mental (agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (tachycardie, tension artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (hyperréflexie, incoordination, rigidité) et / ou des symptômes gastro-intestinaux ( par exemple, nausée, vomissement, diarrhée).

Si le syndrome de sérotonine est suspecté, le traitement par Abstral doit être arrêté.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les substances actives inhibant l’activité du CYP3A4 comme les antibiotiques macrolides (ex. Érythromycine), les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole) ou certains inhibiteurs de la protéase (ritonavir) peuvent augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, augmentant ou prolongeant potentiellement les effets opioïdes. . Le jus de pamplemousse est également connu pour inhiber le CYP3A4. Coadministration avec des agents qui induisent l’activité du CYP3A4 tels que les antimycobactériens (ex: rifampicine, rifabutine), anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital) (p. Ex. Millepertuis, Hypericum perforatum) peuvent réduire l’efficacité du fentanyl. Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de manière dépendante du temps et peuvent prendre au moins 2 semaines pour atteindre un effet maximal après l’introduction. Inversement, à l’arrêt du traitement, l’induction du CYP3A4 peut prendre au moins deux semaines avant de décliner. Les patients recevant du fentanyl qui arrêtent le traitement avec ou diminuent la dose d’inducteurs du CYP3A4 peuvent être exposés à une augmentation de l’activité ou de la toxicité du fentanyl. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence aux patients traités avec des inhibiteurs et / ou des inducteurs du CYP3A4.

L’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du SNC, tels que les autres morphiniques (analgésiques et antitussifs), les anesthésiques généraux, les myorelaxants, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques H1 sédatifs, les barbituriques, les anxiolytiques (benzodiazépines), les hypnotiques, les antipsychotiques, la clonidine et effets dépresseurs du SNC accrus. Une dépression respiratoire, une hypotension et une sédation profonde peuvent survenir.

L’alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques à base de morphine, donc l’administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcool avec Abstral n’est pas recommandée.

Abstral n’est pas recommandé chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) dans les 14 jours, car une potentialisation sévère et imprévisible par les inhibiteurs de la MAO a été rapportée avec les analgésiques opioïdes.

L’utilisation concomitante d’agonistes / antagonistes opioïdes partiels (par exemple buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n’est pas recommandée. Ils ont une forte affinité pour les récepteurs opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible et par conséquent antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.

Médicaments sérotoninergiques

L’administration concomitante de fentanyl avec un agent sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique. état potentiellement mortel.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

L’innocuité du fentanyl pendant la grossesse n’a pas été établie. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, avec une altération de la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Le fentanyl ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque cela est clairement nécessaire.

Un traitement à long terme pendant la grossesse peut provoquer des symptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant le travail et l’accouchement (y compris par césarienne), car le fentanyl traverse le placenta et peut provoquer une dépression respiratoire chez le fœtus ou chez le nouveau-né.

Allaitement maternel

Le fentanyl passe dans le lait maternel et peut provoquer une sédation et une dépression respiratoire chez l’enfant allaité. Le fentanyl ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent et l’allaitement ne doit pas être repris avant au moins 5 jours après la dernière administration de fentanyl.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée avec Abstral.

Cependant, on sait que les analgésiques opioïdes altèrent la capacité mentale ou physique à exécuter des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines. Les patients doivent être avisés de ne pas conduire de véhicules ou d’utiliser de la machinerie s’ils deviennent étourdis ou somnolents ou s’ils éprouvent une vision floue ou double lorsqu’ils prennent Abstral.

Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments est dans la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu du paragraphe 5a du Road Traffic Act 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:

• Le médicament est susceptible d’affecter votre capacité à conduire

• Ne conduisez pas jusqu’à ce que vous sachiez comment le médicament vous affecte

• Conduire sous l’influence de ce médicament est une infraction

• Cependant, vous ne commettrez pas d’infraction (appelée «défense statutaire») si:

o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

o Vous l’avez pris selon les instructions données par le prescripteur et dans les informations fournies avec le médicament et

o Cela n’affectait pas votre capacité à conduire en toute sécurité

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables typiques des opioïdes sont à prévoir avec Abstral; ils ont tendance à diminuer en intensité avec l’utilisation continue. Les effets indésirables potentiels les plus graves associés à l’utilisation d’opioïdes sont la dépression respiratoire (pouvant entraîner un arrêt respiratoire), l’hypotension et le choc.

Les essais cliniques d’Abstral ont été conçus pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du traitement des patients atteints de douleur cancéreuse révolutionnaire. tous les patients prenaient des opioïdes concomitants, tels que la morphine à libération prolongée, l’oxycodone à libération prolongée ou le fentanyl transdermique, pour leur douleur persistante. Par conséquent, il n’est pas possible de séparer définitivement les effets d’Abstral seul.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Abstral comprennent les effets indésirables typiques des opioïdes, tels que les nausées, la constipation, la somnolence et les céphalées.

Résumé tabulé des réactions indésirables avec Abstral et / ou d’autres composés contenant du fentanyl:

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Abstral et / ou d’autres composés contenant du fentanyl au cours d’études cliniques et après leur commercialisation. Ils sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence (très fréquent ≥ 1/10; commun ≥ 1/100 à <1/10; peu commun ≥ 1/1000 à <1/100; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles) ). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

Réaction indésirable par fréquence

Très commun

≥ 1/10

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥1 / 1,000 à <1/100

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Dépression

Paranoïa

État confus

Désorientation

Changements d’état mental

Anxiété

Humeur euphorique

Dysphorie

Labilité émotionnelle

Perturbation dans l’attention

Insomnie

Hallucination

Troubles du système nerveux

Vertiges

Mal de tête

Somnolence

Amnésie

Parosmie

Dysgueusie

Tremblement

Léthargie

Hypoesthésie

Troubles du sommeil

Convulsion

Troubles oculaires

Vision floue

Troubles cardiaques

Tachycardie

Bradycardie

Troubles vasculaires

Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Douleur oropharyngée

Étanchéité de la gorge

Dépression respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Stomatite

Vomissement

Constipation

Bouche sèche

Ulcération de la bouche

Ulcération gingivale

Ulcération de la lèvre

Vidange gastrique avec facultés affaiblies

Douleur abdominale

Dyspepsie

Inconfort à l’estomac

Trouble de la langue

Stomatite aphteuse

Langue enflée

La diarrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose

Lésion de la peau

Téméraire

Prurit allergique

Prurit

Sueurs nocturnes

Tendance accrue à l’ecchymose

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Rigidité musculo-squelettique

Raideur articulaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

* Syndrome de sevrage médicamenteux

Asthénie

Malaise

Rinçage et chasse d’eau chaude

Œdème périphérique

Pyrexie

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Surdosage accidentel

Tomber

* Des symptômes de sevrage aux opioïdes tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements et transpiration ont été observés avec le fentanyl transmuqueux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Les symptômes du surdosage de fentanyl sont une extension de ses actions pharmacologiques, l’effet le plus grave étant la dépression respiratoire, qui peut conduire à un arrêt respiratoire.

La prise en charge immédiate du surdosage d’opioïdes comprend l’ablation de tout comprimé sublingual Abstral restant de la bouche, la stimulation physique et verbale du patient et une évaluation du niveau de conscience. Une voie aérienne de brevet devrait être établie et maintenue. Si nécessaire, insérer une voie respiratoire oropharyngée ou endotrachéale, administrer de l’oxygène et pratiquer une ventilation mécanique, selon le cas. La température corporelle adéquate et l’apport de liquide parentéral doivent être maintenus.

Pour le traitement du surdosage accidentel chez les personnes n’ayant jamais reçu d’opioïdes, la naloxone ou d’autres antagonistes opioïdes doivent être utilisés selon les indications cliniques et conformément à leur résumé des caractéristiques du produit. L’administration répétée de l’antagoniste des opioïdes peut être nécessaire si la durée de la dépression respiratoire est prolongée.

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de la naloxone ou d’autres antagonistes opioïdes pour traiter un surdosage chez les patients opioïdes, en raison du risque de précipitation d’un syndrome de sevrage aigu.

En cas d’hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et l’affection doit être prise en charge par un traitement par fluide parentéral approprié.

Une rigidité musculaire interférant avec la respiration a été rapportée avec le fentanyl et d’autres opioïdes. Dans cette situation, une intubation endotrachéale, une ventilation assistée et l’administration d’antagonistes opioïdes ainsi que des myorelaxants peuvent être demandés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Analgésiques; Les opioïdes; Dérivés de phénylpipéridine.

Code ATC: N02AB03

Le fentanyl est un puissant analgésique μ-opioïde avec un début d’analgésie rapide et une courte durée d’action. Le fentanyl est environ 100 fois plus puissant que la morphine comme analgésique. Les effets secondaires du fentanyl sur le système nerveux central (SNC), la fonction respiratoire et gastro-intestinale sont typiques des analgésiques opioïdes et sont considérés comme des effets de classe. Ceux-ci peuvent inclure la dépression respiratoire, la bradycardie, l’hypothermie, la constipation, le myosis, la dépendance physique et l’euphorie.

Les effets analgésiques du fentanyl sont liés au taux sanguin de la substance active; chez les patients naïfs d’opioïdes, les concentrations sériques analgésiques efficaces minimales de fentanyl vont de 0,3 à 1,2 ng / ml, tandis que les concentrations sanguines de 10 à 20 ng / ml produisent une anesthésie chirurgicale et une dépression respiratoire profonde.

Chez les patients souffrant de douleurs chroniques avec des doses stables d’opioïdes, une amélioration statistiquement significative de la différence d’intensité de la douleur a été observée avec Abstral versus placebo 10 minutes après l’administration (voir figure 1 ci-dessous), avec un besoin nettement moindre de traitement analgésique de secours.

Figure 1 Différence moyenne d’intensité de la douleur par rapport à la valeur initiale (± écart-type) pour Abstral par rapport au placebo (mesurée par une échelle de Likert de 0-10)

L’innocuité et l’efficacité d’Abstral ont été évaluées chez des patients prenant le médicament au début de l’épisode douloureux paroxystique. L’utilisation préventive d’Abstral pour des épisodes de douleur prévisibles n’a pas été étudiée dans les essais cliniques.

Le fentanyl, comme tous les agonistes des récepteurs μ-opioïdes, produit une dépression respiratoire dose-dépendante. Ce risque est plus élevé chez les sujets n’ayant jamais reçu d’opioïdes que chez les patients souffrant de douleurs sévères ou recevant un traitement opioïde chronique. Le traitement à long terme par les opioïdes entraîne généralement le développement d’une tolérance à leurs effets secondaires.

Alors que les opioïdes augmentent généralement le tonus du muscle lisse du tractus urinaire, l’effet net a tendance à être variable, dans certains cas produisant une urgence urinaire, dans d’autres, une difficulté à uriner.

Les opioïdes augmentent le tonus et diminuent les contractions propulsives du muscle lisse du tractus gastro-intestinal conduisant à une prolongation du temps de transit gastro-intestinal, qui peut être responsable de l’effet constipant du fentanyl.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le fentanyl est un médicament hautement lipophile absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Le fentanyl administré par voie orale subit des effets hépatiques et intestinaux de premier passage prononcés.

Abstral est une formulation de comprimé sublingual à dissolution rapide. L’absorption rapide du fentanyl survient environ 30 minutes après l’administration d’Abstral. La biodisponibilité absolue d’Abstral a été calculée à 54%. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl vont de 0,2 à 1,3 ng / m l (après administration de 100 à 800 μg d’Abstral) et sont atteintes en 22,5 à 240 minutes.

Environ 80 à 85% du fentanyl est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l’α1-glycoprotéine et, dans une moindre mesure, à l’albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl à l’état d’équilibre est d’environ 3 à 6 l / kg.

Le fentanyl est principalement métabolisé par le CYP3A4 en un certain nombre de métabolites pharmacologiquement inactifs, y compris le norfentanyl. Dans les 72 heures suivant l’administration intraveineuse de fentanyl, environ 75% de la dose est excrétée dans l’urine, principalement sous forme de métabolites, avec moins de 10% sous forme inchangée. Environ 9% de la dose est récupérée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d’environ 0,5 l / h / kg.

Après l’administration d’Abstral, la demi-vie d’élimination principale du fentanyl est d’environ 7 heures (intervalle de 3 à 12,5 heures) et la demi-vie terminale est d’environ 20 heures (intervalle de 11,5 à 25 heures).

La pharmacocinétique d’Abstral s’est révélée proportionnelle à la dose pour l’intervalle de dose de 100 à 800 μg. Des études pharmacocinétiques ont montré que les comprimés multiples sont bioéquivalents à des comprimés uniques de la dose équivalente.

Insuffisance rénale / hépatique

Une altération de la fonction hépatique ou rénale pourrait entraîner une augmentation des concentrations sériques. Les patients plus âgés, cachectiques ou présentant une altération générale de l’équilibre peuvent présenter une clairance du fentanyl plus faible, ce qui pourrait allonger la demi-vie terminale du composé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme qui ne soit pas déjà couvert par d’autres sections de ce RCP. Des études animales ont montré une fertilité réduite et une mortalité accrue chez les fœtus de rats. Les effets tératogènes n’ont cependant pas été démontrés.

Les tests de mutagénicité chez les bactéries et chez les rongeurs ont donné des résultats négatifs. Comme d’autres opioïdes, le fentanyl a montré des effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Un risque mutagène à usage thérapeutique semble improbable puisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations très élevées.

Les études de cancérogénicité (essai biologique dermique alternatif de 26 semaines sur des souris transgéniques Tg.AC, étude de cancérogénicité sous-cutanée de deux ans sur des rats) avec le fentanyl n’ont révélé aucun résultat indiquant un potentiel oncogène. L’évaluation de lames de cerveau provenant de l’étude de cancérogénicité chez des rats a révélé des lésions cérébrales chez des animaux ayant reçu de fortes doses de citrate de fentanyl. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline silicifiée

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver dans l’emballage blister d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés sublinguaux d’Abstral sont emballés dans des blisters résistants aux enfants de poches d’OPA / aluminium / PVC avec la couverture de papier / polyester / aluminium contenue dans un carton externe de carton. L’emballage est codé par couleur pour chaque force de comprimé sublingual Abstral.

Conditionnement: Paquets de 10 ou 30 comprimés sublinguaux. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients / soignants doivent être encouragés à retourner tout produit non utilisé à la pharmacie, où il doit être éliminé conformément aux exigences nationales et locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Kyowa Kirin Ltd

Galabank Business Park

Galashiels

TD1 1QH

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Comprimés sublinguaux Abstral 100 microgrammes: PL 16508/0030

Comprimés sublinguaux Abstral 200 microgrammes: PL 16508/0031

Comprimés sublinguaux Abstral 300 microgrammes: PL 16508/0032

Comprimés sublinguaux Abstral 400 microgrammes: PL 16508/0033

Comprimés sublinguaux Abstral 600 microgrammes: PL 16508/0034

Comprimés sublinguaux Abstral 800 microgrammes: PL 16508/0035

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19/09/2008

Date du dernier renouvellement: 28/02/2013

10. Date de révision du texte

Mars 2018